סקירה זו בוחנת כיצד אסטרטגיות הרדמה והתערבויות סביבתיות הקשורות לצירקדיה משפיעות על ארגון השינה, רמות המלטונין, סיכון לדליריום וההחלמה הנוירולוגית אצל מטופלים המקבלים טיפול הנשמה מכני ביחידת טיפול נמרץ (ICU).
מאמר סקירה
הרדמה ממוקדת והתערבויות צירקדיות אצל מטופלי טיפול נמרץ מאווררים מכנית: סקירה נרטיבית
במאמר זה
סיכום
תקציר
קצב צירקדי מווסת את מחזורי השינה-ערות, הפרשת הורמונים, תפקודי מערכת החיסון ופעילות הלב וכלי הדם. עם זאת, הן מופרעות לעיתים קרובות אצל מטופלים בטיפול נמרץ מאושרים מכנית בשל מחלה קשה, גורמים סביבתיים וחשיפה לסדטי. סקירה נרטיבית זו שואפת לבחון את האינטראקציה בין שיטות הרדמה, התערבויות סביבתיות והפרעות צירקדיות. בוצע חיפוש מובנה ולא שיטתי ב-MEDLINE/PubMed, Web of Science ו-Scopus (200-2025) לזיהוי מחקרים מכניים וקליניים. הראיות מצביעות על כך שהרדמה עמוקה וממושכת קשורה לירידה בהפרשת המלטונין, להפרעה במבנה השינה ולעלייה בסיכון לדליריום, בעוד שהרדמה מינימלית בשילוב עם התערבויות לא פרמקולוגיות צירקדיות, כגון ויסות אור ורעש וקיבוץ טיפול, עשויה לתמוך בארגון. עם זאת, הממצאים נותרו סותרים והם בעיקר נגזרים ממחקרים תצפיתיים. השימוש באסטרטגיית טיפול משולבת של הרדמה וקצב צירקדי מייצג גישה חדשנית ובלתי נבדקת. מחקרים עתידיים צריכים לשלב תוצאות צירקדיות סטנדרטיות ועיצובים מבוקרים כדי לקבוע סיבתיות ולהעריך יעילות קלינית.
מבוא
קצב צירקדי הוא מחזורים ביולוגיים אנדוגניים בני 24 שעות המווסתים שינה-ערות, הפרשת הורמונלית, תפקוד מערכת החיסון וקצב הלב. הקצבים הצירקדיים מווסתים על ידי שעון ראשי בגרעין הסופרכיאזמטי ומניעים את הקצב ההיקפי באמצעות דפוסי פעילות עצבית והורמונלית 1,2.
קצב צירקדי מופרע לעיתים קרובות אצל מטופלי טיפול נמרץ. יחידות טיפול נמרץ מאופיינות בחשיפה מתמדת לתאורה מלאכותית, רעש, טיפול סיעודי תכוף ופיזיופתולוגיה קיצונית, שמפריעה לקצב הצירקדי. האחרון קשור לפיצול שינה, אובדן הדומיננטיות של השינה בלילה, ותנודות הורמונים צירקדיים 3,4. פוליסומנוגרפיה ומחקרי אקטיגרפיה מראים שמטופלים בטיפול נמרץ חווים ירידה בשינת גלים איטיים ו-REM ומבלים את רוב שינתםבמהלך היום. מחקרים עדכניים על אקטיגרפיה, מלוטונין ו-EEG מראים הפרעות צירקדיות מתמשכות אצל חולים עם דליריום ומטופלים עם שהייה ממושכת בטיפול נמרץ. הפרעה צירקדית עשויה להימשך גם לאחר שחרור מהטיפול הנמרץ ולגרום לפגיעה קוגניטיבית 5,6,7,8.
הפרעות צירקדיות קשורות להנשמה מכנית ותרופות מרגיעות. פרופופול ובנזודיאזפינים משנים את האלקטרואנצפלוגרם וחוסמים שינה 3,9. מטופלים מורדמים במצב קריטי על מכונת הנשמה מפחיתים את הפרשת המלטונין במהלך הלילה וסיכון גבוה יותר לדליריוםמאשר מטופלים אחרים. שינויים בתהליכי השינה ובהפרשת המלטונין קשורים לדליריום ולדיספונקציה קוגניטיאלית 1,3,10. בפרט, דליריום קשור לירידה בעוצמת המלטונין ולשינוי פאזה, מה שעשוי להעיד על תפקיד לשינויים אלו בתפקוד המוחי.
תפקוד צירקדי של מחלות קריטיות כולל גם תהליכי שעון מולקולרי. זה כולל ביטוי משתנה של גני שעון מפתח כמו חלבון-1 דמוי ARNT במוח ובשריר (BMAL1), מחזור (PER) וקריפטורום (CRY) עם חומרת מחלה מוגברת, אשפוז לטיפול נמרץ, וחוסר יציבות המודינמית12,13. שינויים אלו מעידים על דה-סינכרון בין השעונים המרכזיים וההיקפיים. ישנן סיבות נוספות להפרעות צירקדיות. אור לילה מפחית את רמות המלטונין ואור עמום במהלך היום פוגע בשידור 1,14. אזעקות, רעש ולוחות זמנים משתנים של פעילויות טיפול מפריעים לשינה ולקצב הצירקדי 3,15. התערבויות רגישות לצירקדיאן, כמו טיפול באיסוף ומתן סביבה רגישה לצירקדיאן, משפרות את השינה ומפחיתות דליריום16.
מחקר כרונוביולוגי שאינו בטיפול נמרץ הראה כי שעת ההתערבויות הטיפוליות (כרונותרפיה) משפיעהעל תוצאות פיזיולוגיות וקליניות. אך אלו אינם מפותחים מספיק אצל מטופלים בטיפול נמרץ מאוורר מכנית. תהליכים אלו מספקים גישה לשילוב הרדמה והתערבויות צירקדיות עבור מטופלי טיפול נמרץ בהנשמה מכנית. סקירה זו שואפת לעשות יותר מאשר רק להציג תיאור נרטיבי של מדע ההרדמה, הביולוגיה הצירקדית והסביבה, ולשלב את מדע ההרדמה עם ביולוגיה צירקדית והסביבה במסגרת מושגית, תוך הדגשת מנגנונים מרכזיים, רלוונטיות קלינית והזדמנויות מחקר.
סקירה ופרספקטיבה
סקירה נרטיבית זו בוחנת ראיות מכניות וקליניות על הרדמה, הפרעות צירקדיות והתערבות סביבתית אצל מטופלי טיפול נמרץ מאושרים מכנית. נערך חיפוש ספרות מובנה אך לא שיטתי לזיהוי פרסומים מתאימים. חיפשו מחקרים רלוונטיים ב-PubMed/MEDLINE, Scopus ו-Web of Science. כדי להגביר את השקיפות המתודולוגית ואת השחזור, מוצגות אסטרטגיות חיפוש מפורטות ייעודיות למסד נתונים בחומרים המשלימים החיפושים השתמשו באופרטורים בוליאניים ומילות מפתח הקשורות לביולוגיה צירקדית וטיפול נמרץ. המגבלות כללו לימודי שפה אנגלית באוכלוסיות טיפול נמרץ בוגרים (2000-2025). מחרוזות החיפוש המלאות מסופקות בקובץ המשלים. מונחי חיפוש כללו: "קצב צירקדי", "כרונוביולוגיה", "מלטונין", גנים של שעון, BMAL1, PER, CRY, שינה, הנשמה מכנית, יחידת טיפול נמרץ, טיפול נמרץ, הרדמה, פרופופול, בנזודיאזפינים, דקסמדטומידין, דליריום, חשיפה לאור ורעש.
רשימת המקורות של המחקרים שנכללו נבדקה גם היא למחקרים נוספים. המחקרים נבחרו בהתבסס על רלוונטיותם להפרעות צירקדיות ושיקום אצל מטופלים עם הנשמה מכנית. בנוסף, נכללו גם מחקרים תצפיתיים, התערבותיים ומכניסטיים קשורים. קריטריוני ההכללה כללו מחקרים שהתמקדו במטופלים מבוגרים בטיפול נמרץ, במיוחד מטופלים שקיבלו הנשמה מכנית, ומחקרים שחקרו קצב צירקדי, הרגעה, מבנה השינה, דליריום או גורמים סביבתיים. נכללו גם מחקרים תצפיתיים וגם מחקרים התערבותיים, ונדרשו מחקרים מכניים ותרגומיים נבחרים. מחקרים מבוססי ילדים, לא בטיפול נמרץ, מחקרים לא אנושיים (למעט מקרים שרלוונטיים מבחינה מכנית), או מחקרים שאינם ביולוגיה צירקדית (אי-הרדמה בטיפול נמרץ) לא נלקחו בחשבון. עקב הפורמט הנרטיבי של הסקירה הנוכחית, לא בוצעו הערכת סיכון הטיה רשמית או דירוג איכות מחקר; עם זאת, המחקרים סיננו על פי רלוונטיותם ותרומתם למסגרת המושגית.
בחירת המחקרים נערכה באמצעות סינון ראשוני של כותרות ותקצירים ואימות טקסט מלא בהתבסס על רלוונטיות למסגרת המושגית; כל מחלוקת בפרשנות נפתרה בהסכמה. מכיוון שמדובר בסקירה נרטיבית, הערכת סיכון ההטיה לא נערכה באופן פורמלי; המחקר לא נמדרג, ולא בוצעה סינתזה כמותית. מטרתה הייתה להציע סינתזה אינטגרטיבית, יוצרת השערות, של ראיות קיימות ולהציע מודל קונספטי של הרדמה מבוססת צירקדי וטיפול נמרץ.
מנגנון ההפרעה הצירקדית אצל חולי טיפול נמרץ מאווררים מכנית
הביטוי של הפרעות צירקדיות אצל מטופלים ביחידות טיפול נמרץ מאווררות מכנית נובע מאינטראקציות מורכבות בין גורמי לחץ סביבתיים, הנשמה מכנית, שימוש בסדציה וגורמים נוספים, ולא מגורם יחיד בלבד. גורמים סביבתיים, קליניים ופיזיולוגיים משבשים את הארגון הצירקדי אצל מטופלים מאושרים מכנית בטיפול נמרץ. אצל אנשים בריאים, התזמון הצירקדי נשלט על ידי הגרעין הסופראכיאזמטי, שמסנכרן את השעונים ההיקפיים דרך אור, הורמונים והתנהגות1. סנכרון זה מופרע בסביבת טיפול נמרץ. חוסר יישור צירקדי מונע מאוד מגורמים סביבתיים. אותות יום-לילה מופרעים על ידי אור מלאכותי רציף, חשיפה לא מספקת לאור ביום, ותאורת לילה מופרזת, שכולם מעכבים את הפרשת המלטונין1. רעש, אזעקות וטיפול בלילה משבשים עוד יותר את רצף השינה ואת הקצב הצירקדי3.
אוורור מכני משבש עוד יותר את ארכיטקטורת השינה ואת הקצב הצירקדי. בדיקות פוליסומנוגרפיות מראות כי אצל מטופלים המונחים על מכונת הנשמה, שלבי השינה בגל איטי ותנועת עיניים מהירות, הקשורים ליציבות צירקדית, יורדים משמעותית3. האסינכרוניות בין מכשירי הנשמה של המטופלים לבין מצבי הנשמה מסוימים מגבירה את תדירות העוררות, ובכך מחמירה את פיצול השינה ואת הסינכרון הצירקדי. תרופות מרגיעות משפיעות גם הן על ויסות הצירקדי. פרופופול ובנזודיאזפינים משנים את פעילות האלקטרואנצפלוגרפיה ומדכאים את דפוסי השינה הפיזיולוגיים3. הרדמה פוגעת באותות הורמונליים צירקדיים, עם ירידה ברמות המלטונין הלילי וסיכון מוגבר לדליריום במטופלים עם הנשמה מכנית10. ראיות השוואתיות עדכניות מראות כי חומרי הרדמה משפיעים באופן ברור על דפוסי השינה ועל ויסות הצירקדי. דקסמדטומידין, שהוא אגוניסט α2-אדרנרגי, דווח כמעורר מצב פיזיולוגי יותר דמוי שינה עם חיסכון יחסי של שינת גלים איטיים ופחות שכיחות דליריום מאשר בנזודיאזפינים ופרופופול. לעומת זאת, בנזודיאזפינים ופרופופול קשורים בעקביות לדיכוי תנועת עיניים מהירה, רמזים הורמונליים צירקדיים ונטייה לדליריום. יתרה מזאת, עדויות חדשות מצביעות על כך שדרגת ומשך ההרדמה הם גורמים מרכזיים לאי-התאמה צירקדית, כאשר הרדמה עמוקה וממושכת היא גורם תורם להפרעה גדולה יותר של קצב הצירקדי והמשכיות השינה 18,19,20,21. דקסמדטומידין קשור לדפוסי שינה פיזיולוגיים יותר ולשכיחות נמוכה יותר לדליריום מאשר בנזודיאזפינים ופרופופול, אם כי הוא עדיין עלול להפריע למבנה השינה התקין ולקצב ההורמונים הצירקדי.
בנוסף לתרופות מרגיעות, תרופות משככות כאבים, במיוחד אופיאטים, יכולות להשפיע באופן עצמאי על מבנה השינה והוויסות הצירקדי אצל חולים קריטיים. ידוע כי אופיאטים מדכאים תנועות עיניים מהירות ושינה בגל איטי, מעוותים את הפרשת המלטונין ותורמים לפיצול השינה. יתרה מזאת, טיפול חסר בכאב וכן חשיפה מופרזת לאופיאטים נקשרו לסיכון מוגבר לדליריום ולהפרעה במחזורי מנוחה באוכלוסיות בטיפול נמרץ. לכן, האינטראקציה בין הקלה לסדציה מעניינת קלינית, וחשיפה משולבת עשויה להשפיע גם על חוסר יישור צירקדי ועל התוצאה הנוירוקוגניטיבית. למרות הרלוונטיות, תפקיד האנלגזה בהפרעות הצירקדיות אינו נחקר מספיק ודורש חקירות נוספות בהקשרים משולבים של טיפול צירקדי 8,22,23.
הפרעה צירקדית מתרחשת ברמה המולקולרית, כפי שניתן לראות בביטוי המשתנה של גני שעון הליבה. דווח על חוסר ויסות של גנים BMAL1, PER ו-CRY בקרב מטופלי טיפול נמרץ ומקושר לחומרת המחלה, משך השהייה בטיפול נמרץ וחוסר יציבות קרדיווסקולרית12. עדויות אלו מצביעות על חוסר סדר בשעונים המרכזיים וההיקפיים, וכן לעלייה במתח ובאותות דלקתיים בתאים. חוסר יישור צירקדי קשור לתוצאות נוירולוגיות וקרדיווסקולריות ירועות. ירידה במשרעת השינה והפרעות שינה קשורים לסיכון מוגבר לדליריום ולפגיעה קוגניטיבית אצל מטופלים מאושרים מכנית 1,10. שונות לא תקינה בקצב הלב ובקצב לחץ הדם קשורים גם הם להפרעה צירקדית, שהיא סימפטום של חוסר איזון אוטונומי וקרדיווסקולרי12.
הפרשנות של הפרעות צירקדיות בין מחקרים מוגבלת על ידי הטרוגניות בשיטות ההערכה הצירקדית, כפי שמתואר בסעיף ההגבלות. לבסוף, השימוש בראיות השוואתיות ישירות לבידוד השפעות של התערבויות משולבות המיואמות לצירקדיאנים, במקום לבחון היבטים בודדים, מוגבל. רוב המידע הנוכחי נאסף באמצעות שיטות טיפול משולבות או עיצובים תצפיתיים במקום עיצובים פקטוריאליים מבוקרים, ולכן לא ניתן להשתמש בו להסקת מסקנות חד-משמעיות לגבי ההשפעות התוספות או הסינרגטיות של שילוב הרדמה עם ההתערבות הסביבתית. ניסויים פקטוריאליים ספציפיים לצירקדיה צריכים לשמש לחשיפת השפעות אינטראקציה ולתמיכה בייחס סיבתי. איור 1 מציג סינתזה מושגית של הקשרים בין גורמי לחץ סביבתיים, אוורור מכני, חשיפה לסדטיב ואינדיקטורים צירקדיים התנהגותיים, הורמונליים ומולקולריים, שמקורם בראיות משלימות ולא ממודל סיבתי יחיד מותאם כמותית. מנגנונים אלו מדגישים שההפרעה הצירקדית היא רב-ממדית, ולכן ההתערבויות חייבות לטפל באופן מקיף בגורמים הסביבתיים, ההתנהגותיים והפרמקולוגיים התורמים להפרעה זו.
איור 1: מסגרת מושגית של הפרעה צירקדית אצל מטופלי טיפול נמרץ מאווררים מכנית הסכימה ממחישה את הקשרים בין גורמי לחץ סביבתיים (כגון אור, רעש, דלקת), הנשמה מכנית וחשיפה מרגיעה, לבין ההשפעות ההתנהגותיות שלהם בהמשך הזרם (הפרעה לשינה-ערות), הורמונליות (דיכוי מלוטונין) ומולקולריות (דיסרגולציה של גני שעון הליבה כגון BMAL1, PER ו-CRY). הפרעה בין תחומים אלו קשורה להשפעות נוירולוגיות וקרדיווסקולריות שליליות, כגון דליריום, פגיעה קוגניטיבית וחוסר יציבות אוטונומית. מודל זה הוא מבנה המבוסס על נתונים עקביים (ראו מגבלות) ונתמך בראיות משלימות. מסגרת זו משלבת ראיות תצפיתיות ומכניות ויש לפרש אותה כמודל מושגי ולא כמסלול סיבתי מאושר. אנא לחצו כאן לצפייה בגרסה רחבה יותר של איור זה.
התערבויות לא פרמקולוגיות מבוססות צירקדיאן בטיפול נמרץ
בהרחבה על האופי הרב-גורמי של ההפרעה הצירקדית, טיפולים לא-פרמקולוגיים עוסקים בהיבטים של הסביבה וההתנהגות שניתן לשנות ולהתקשר עם שיטות הרדמה ורגולציה צירקדית טבועה. כמו כן, התערבויות לא-פרמקולוגיות חשובות לשמירה ושיקום סינכרון צירקדי אצל מטופלי טיפול נמרץ מאווררים מכנית, לצד תרגול הרדמה. רמזי זמן חיצוניים (zeitgebers), כגון חשיפה לאור, קול, פעילות גופנית וסוציאליזציה, מווסתים את הקצב הצירקדי1. שינויים באותות אלו בסביבת טיפול נמרץ הם בין הגורמים שמוסיפים לאי-התאמה צירקדית. המווסת של תזמון הצירקדי הוא בעיקר חשיפה לאור. אור יום בהיר מחזק את ההתאמה הצירקדית אצל אנשים בריאים, והחושך הלילי מעודד הפרשת מלטונין. לעומת זאת, התנאים ביחידות טיפול נמרץ צפויים להיות תאורה ירודה ביום וחשיפה גבוהה לאור לילי, מה שמוביל להפרשה מלטונין מעכבת ולירידה בעוצמה הצירקדית1. ניסויים קליניים הראו כי חשיפה של חולים קריטיים לאור בלילה קשורה להפרעות במחזורי המלטונין ולנטייה לדליריום3.
טיפול מותאם לצירקדיאן דורש גם הפחתת רעש וניהול סביבתי. רמות הרעש ביום ובלילה ביחידות טיפול נמרץ לעיתים קרובות גבוהות מהגבולות המומלצות, מה שמוסיף לפיצול השינה ולהפרעה של הקצב הצירקדי3. אמצעים מאורגנים להפחתת רעש, כגון אופטימיזציה של אזעקות ותקופות שקט מוגדרות, נקשרו לשיפור המשכיות השינה ולפחות פרקי דליריום באוכלוסיות חולות קשה, בעיקר במחקרים תצפיתיים ומרכזיים בודדים16. היציבות הצירקדית מושפעת גם מהתזמון והמבנה של הסיעוד והטיפול הרפואי. התערבויות לילה בלתי פוסקות פוגעות באותות יום-לילה. כמו כן הוכח כי ארגון פעילויות טיפול והתאמת התערבויות סיעודיות עם עקרונות שיפור איכות השינה הצירקדית והפחתת חרדה ודליריום אצל מטופלי טיפול נמרץ16, ולכן ארגון הטיפול הוא גורם צירקדי שניתן למניפולציה.
הזייטגברים המשניים שמקדמים את ההתאמה הצירקדית הם מוביליזציה יומית והתעוררות מוקדמת. מוביליזציה משפרת את דפוסי הפעילות-מנוחה הרגילים ויכולה להגדיל את ארגון השינה-ערות אצל מטופלים בטיפול נמרץ3. למרות שחלק מהמטופלים עשויים להיות מוגבלים בתנועה עקב הנשמה מכנית, תוכניות מוביליזציה פסיבית ואקטיביות מפורטות יכולות לסייע בחיזוק צירקדי, בתנאי ששיטות אלו מיושמות באופן קבוע. למרות ששיטות אלו צפויות לקדם שחרור מלטונין ותהליכי שינה-ערות, יש לאמת תהליכים אלה באמצעות מדידות צירקדיות סטנדרטיות. ראיות מתפתחות מיוזמות שיפור איכות ומחקרים התערבותיים קטנים מצביעות על כך שאסטרטגיות טיפול נמרץ הכוללות התאמת אור, הפחתת רעש, קיבוץ טיפול ופעילות יומית עשויות להיות קשורות להפחתת דליריום ולשיפור תוצאות קוגניטיביות ארוכות טווח; עם זאת, ניסויים אקראיים גדולים בצורת צרקדיה לא בוצעוספציפית 23. מודלים אלה אינם מתמקדים בשיקום קצב סביבתי; במקום זאת, הם מתמקדים במסלולים צירקדיים בודדים מבודדים זה מזה.
קיימים מחקרים התערבותיים מוגבלים אך אינפורמטיביים על התערבויות טיפול נמרץ מבוססות צירקדיאן. קצב המלטונין והיישור הצירקדי נמצא מושפעים אצל חולים קריטיים באמצעות טיפול דינמי באור, שמטרתו לחקות מחזורי אור-חושך פיזיולוגיים. באופן דומה, התערבויות רב-רכיביות הכוללות הנחיות לקידום שינה, הפחתת רעש ואשכול טיפול הראו שיפור באיכות השינה הנתפסת ובהפחתת דליריום. עם זאת, ההטרוגניות הצירקדית (למשל, הפרשת מלוטונין, אקטיגרפיה, EEG) בעיצוב המחקר, מתן ההתערבות ומדדי התוצאה אינה מאפשרת השוואה ישירה בין המחקרים, וגם אינה מספקת ממצא סופי על ההשפעה הצירקדית 8,23,24,25,26,27 . התערבות צירקדית נחקרה גם כתוספת מלטונין. בעוד שההפרשה האנדוגנית של מלוטונין נפגעת לעיתים קרובות אצל מטופלי טיפול נמרץ, מלוטונין חיצוני הראה השפעות משתנות על איכות השינה ומניעת דליריום, כאשר התוצאות תלויות במינון, תזמון וגורמי מטופל28. הראיות הקיימות, בעיקר על מלוטונין, אך גם על תזמון צירקדי, מצביעות על כך שיש לקחת אותו באופן קבוע.
בנוסף לניהול הרדמה, טיפולים לא תרופתיים מבוססי צירקדיאן יכולים להיחשב כגישה משלימה לארגון הקצב הביולוגי של מטופלים מאווררים מכנית בטיפול נמרץ. טבלה 1 היא אוסף קצר של הגורמים החשובים ביותר להפרעה צירקדית, ההתערבויות הפרמקולוגיות והלא-פרמקולוגיות שהוצעו לטיפול בהם, והתוצאות הקליניות, וסביר להניח שאינה מדריך התערבות מרשם ליד מיטת המטופל (אך ניתן להשתמש בה ליצירת השערות וכתיבת פרוטוקולים). הסיווג המוצע לא יושם כאלגוריתם החלטה קלינית שנבדק; לא הוגדרו ונבדקו ספים ספציפיים, עדיפות התערבויות ואמינות בין מעריכים ליישום במיטת המטופל. יתרה מזאת, לא בוצעה הבנצ'מרקינג כמותי או אימות חיזוי של הסיווג בטבלה 1 באמצעות חבילות טיפול נמרץ מבוססות, הנחיות קליניות או ביג דאטה. הם לא העריכו גדלי אפקט, מרווחי ביטחון או מדדים של ביצועים יחסיים; לכן, העליונות ההשוואתית החיזוי או קבלת ההחלטות של מסגרת זו על מודלי הטיפול הנפוצים כיום טרם נקבעה [טבלה 1 כאן]. למרות שהתערבויות בודדות משמשות לתיקון גורם אחד או יותר של הפרעה צירקדית, השילוב שלהן עשוי להיות יעיל יותר, לפי מודלים של אינטגרציה בין הרדמה לטיפול צירקדי.
מודלים משולבים של הרדמה וטיפול צירקדי ותוצאות קליניות.
למרות שמחקרים רבים מדווחים על קשרים בין שיטות הרדמה, הפרעות צירקדיות ותוצאות קליניות, המאגר די הטרוגני ובעיקר תצפיתי. אי-עקביות כזו בממצאים מיוחסת לשונות בעיצוב המחקר, אוכלוסיות המטופלים, משטרי הרדמה ומדידת קצב צירקדי. באופן אינדיקטיבי, הרדמה קלה יותר עשויה להיות קשורה להפחתת שכיחות הדליריום ולשיפור בקצב ההתנהגות, אך לא ברור אם יתרונות אלו מיוחסים להשפעות שיקומיות צירקדיות מסוימות או להשפעות שיקומיות נוירולוגיות כלליות יותר. באופן דומה, ההשפעות של התערבויות סירקדיות סביבתיות, כגון חשיפה לאור וקידום שינה, אינן עקביות, המשפיעות על קצב המלטונין ועל מבנה השינה, ככל הנראה בשל הבדלים בתזמון ההתערבות ובהליכי המדידה. בסך הכל, הראיות המוצגות הן מרמזות ולא חד-משמעיות, ומדגישות את הצורך בנקודות קצה צירקדיות סטנדרטיות ובמחקרים התערבותיים מבוקריים.
יש להקפיד להבדיל בין רמות שונות של ראיות שעליהן מבוססות המסקנות הנוכחיות. מנגנוני ההפרעה הצירקדית נתמכים על ידי סבירות ביולוגית ומחקרים מכניים ותרגומיים, אך רוב הממצאים הקליניים מבוססים על מחקרים תצפיתיים שמגלים רק קשרים ולא סיבתיות. עדיין אין ראיות התערבוניות, והראיות הזמינות הן הטרוגניות, עם שונות בשיטות ההערכה הצירקדית, כולל פרופיל מלטונין, אקטיגרפיה וניתוח שינה מבוסס ECG. הבדלים מתודולוגיים אלו מובילים לממצאים לא עקביים ומקשים על פרשנות בין מחקרים חוצה מחקרים. בהתבסס על כך, יש להסיק מסקנות בזהירות, ונדרשים מחקרים עתידיים כדי לתקן את נקודות הקצה הצירקדיות ולהגביר את ההסקה הסיבתית באמצעות תכנון מחקר מבוקר.
יתרה מזאת, מומלץ שמודל טיפול משולב ישלב גישות סביבתיות והתנהגותיות, יחד עם הרדמה מבוססת צירקדי. המודל המושגי של יישור צירקדי רואה בפרקטיקות הרדמה, הפרעות שינה, דליריום ותפקוד לקוי נוירולוגי, קרדיווסקולרי וחיסון במורד הזרם כחלק ממסלול פיזיולוגי יחיד. מודלים משולבים כאלה ניתנים להערכה רק במונחים של גודל, הכללה ואורך החיים של תועלתם באמצעות מחקרים פורמליים של הערכה שיטתית ויעילות השוואתית29,30. הראיות ממחקרים תצפיתיים וניתוחים משניים של חבילות טיפול נמרץ מצביעות על כך שהפחתת חשיפה למרגיעים, בשילוב עם שיפור הרמזים הצירקדיים החיצוניים, יכולה להיות בעלת השפעה מצטברת, אף על פי שזה לא נבדק ישירות בניסויים אקראיים פקטוריאליים. רמות נמוכות יותר של הרדמה נראות קשורות לשחרור מלטונין משומר ולערנות התנהגותית, בעוד שהתערבויות סביבתיות ניטרליות ביום נתמכות על ידי התערבויות עם זמן צירקדי 1,10.
הראיות הנוכחיות מדגישות את האינטראקציה בין שיטות הרדמה, חשיפות סביבתיות וביולוגיה צירקדית פנימית במקום ההשפעות העצמאיות שלהן. השפעות התרופות המרגיעות על פעילות מערכת העצבים המרכזית והאיתות ההורמונלי, והשפעת הגורמים החיצוניים שמסנכרנים את הקצב הצירקדי, הן גורמים סביבתיים, כגון חשיפה לאור, רעש ושעת היום שבה ניתנת הטיפול. ההשפעה המצטברת או הסינרגטית של רגולטורים פנימיים וחיצוניים אלו עשויה להיות על חוסר יישור צירקדי, ארכיטקטורת השינה, והשלכות נוירולוגיות וקרדיווסקולריות במורד הזרם. לחילופין, פעולות משלימות, כמו הפחתת הרדמה והגברת החשיפה לאור במהלך היום ובחשכה בלילה, עשויות לסייע בשיקום הארגון הצירקדי. עם זאת, קיימות מעט אינדיקציות ישירות להשפעות כאלה של אינטראקציה, שכן רוב המחקרים מדדו אותן בנפרד 1,3,30. דבר זה מצביע על פער משמעותי בספרות ומדגיש את החשיבות של לקיחת תכנוני מחקרים פקטוריאליים ואינטגרטיביים כדי לקבוע האם לתוכניות משולבות של הרדמה צירקדית יש ערך קליני כמותי מעל ומעבר לכל אחד מהרכיבים המרכיבים. התערבויות סביבתיות והתנהגותיות רגישות לצירקדיאן בשילוב עם הרדמה ממוקדת נקשרו לשיפור בסמנים צירקדיים נבחרים ובתוצאות המטופלים בהשוואה לטיפול במשתמשים במחקריםבודדים 10,16. עם זאת, ממצאים אלו, שמקורם בעיצובים הטרוגניים, מובנים כיצירת השערות. טיפול מבוסס צירקדי יכול להיות שימושי ליציבות קרדיווסקולרית, בהתבסס על ראיות אסוציאטיביות המקשרות בין הפרעה צירקדית לתנודות אוטונומיות והמודינמיות במחקר תצפיתי. ויסות צירקדי חשוב לשונות קצב הלב ולקצב לחץ הדם, ודי-ויסות של קצבים אלו נקשר לאי-יציבות המודינמית בחולים קריטיים12. אסטרטגיות שמטרתן לשמור על תזמון צירקדי נקשרו לדפוסים אוטונומיים יציבים יותר ולהתאוששות של שונות פיזיולוגית קרדיווסקולרית בניתוחים תצפיתיים, אך הקשרים הסיבתיים טרם אושרו.
הרדמה מונחית צירקדית יכולה לשפר תוצאות נוירולוגיות, אך מחקרים אקראיים ספציפיים שמעריכים ישירות משטרי הרדמה עקביים לצירקדיה נדירים. דה-סינכרון צירקדי במתן סדטיב משבש דפוסי פעילות קורטיקלית הקשורים לשינה עמוקה ולפלסטיות סינפטית3. גישות השוקלות עומק הרדמה ותזמון צירקדי עשויות להפחית חשיפה בתקופות של פגיעות ביולוגית ולעיתים להועיל להתאוששות קוגניטיבית ולהפחית פגיעה נוירוקוגניטיביתבטווח הארוך. אסטרטגיות משולבות עשויות להשפיע על ויסות גן השעון ברמה המולקולרית. הוכחו עדויות לדיסינכריזציה צירקדית בחולים קריטיים, כולל שינויים בביטוי גני השעון המרכזי כגון BMAL1, PER ו-CRY, כי הן נמשכות גם לאחר שחרור בטיפול נמרץ12. מודלים טיפוליים עקביים לצירקדי עשויים להקל על החזרה מולקולרית במהלך ההחלמה על ידי הפחתת עומס המרגיע וחיזוק סימני זמן סביבתיים; פרשנות זו מבוססת בעיקר על נתונים מכניים ותרגומיים ולא על ניסויים התערבותיים ישירים באוכלוסיות טיפול נמרץ.
הסבירות הביולוגית להשפעה מצטברת נתמכת על ידי שיפור בהישרדות ובתוצאות תפקודיות שנצפו בחבילות טיפול נמרץ מודרניות, הכוללות מזעור הרדמה, קידום ניידות מוקדמת, קידום שינה ומעקב אחרי דליריום31. עם זאת, חבילות אלו לא נועדו להתערבויות ספציפיות לצירקדיה, וההשפעות הספציפיות שלהן הן אינדוקטיביות. פרדיגמות חדשות של טיפול כרונוביולוגי בטיפול נמרץ מבוססות על קוהרנטיות של טיפול פרמקולוגי, סיעוד והתערבויות סביבתיות עם פיזיולוגיה צירקדית, עם דגש על תזמון ובחירת התערבות1. באופן כללי, המושג של מודלים משולבים של סדציה-טיפול צירקדי הוא גישה רחבה ומונחית השערות לסוגיית הרגישות הפיזיולוגית בקרב מטופלי יחידת טיפול נמרץ מאוורר מכנית. מודלים אלו יכולים לסייע בהתאוששות נוירולוגית ופיזיולוגית על ידי התמודדות עם גורמים סביבתיים, פרמקולוגיים ומולקולריים של הפרעות צירקדיות. איור 2 מציג מודל טיפול משולב מוצע המקשר בין הרדמה ספציפית לטיפול סביבתי מותאם צירקדי לבין ארגון הקצבים הביולוגיים והתוצאות הקליניות. הסבירות הביולוגית של המודל נתמכת על ידי קשרים בסיסיים בין דליריום, פגיעה קוגניטיבית, עיכוב בהחלמה, הפרעות בארכיטקטורת השינה ושינוי בקצב המלטונין 1,3.
עם זאת, המסגרת מניחה כי שיפורים בקצב המלטונין, בארגון השינה ובביטוי גן השעון הם תחליפים תקפים לתוצאות דליריום, קוגניטיביות וכלי דם. קיים חוסר בניתוח תיווך פורמלי המקשר בין יישור סמן ביולוגי צירקדי לתוצאות קליניות, כפי שאושר בקבוצות טיפול נמרץ מאוורר מכנית, ונדרש מחקר עתידי כדי לקבוע קשרים סיבתיים ויעילות קלינית.
איור 2: מודל משולב של הרדמה-טיפול צירקדי במטופלי טיפול נמרץ מאושרים מכנית. מודל מושגי זה מתאר כיצד ניתן להקל על יישור צירקדי על ידי שילוב פרקטיקות הרדמה ספציפיות (למשל, מזעור עומק ההרדמה כאשר אפשרי) עם התערבויות צירקדיות בקו (למשל, חשיפה לאור במהלך היום, הפחתת רעש לילה, ריכוז טיפול ומוביליזציה מוקדמת). משופר בארגון הצירקדי משוער כקשור להפחתת דליריום, תוצאות קוגניטיביות משופרות, יציבות קרדיווסקולרית משופרת וקיצור משך השהייה בטיפול נמרץ; עם זאת, קשרים אלו נותרו ברובם לא נבדקו ודורשים אישור עתידי. המודל מייצג סינתזה של ראיות זמינות ומצביע על אינטראקציות פוטנציאליות, אך רוב הקשרים לא אושרו במחקרים התערבותיים מאוחרים יותר. המודל מיועד גם ליצירת השערות ולהתמקד בתכנון המחקר העתידי (ראו מגבלות). אנא לחצו כאן כדי לצפות בגרסה מוגדלת של הדמות הזו.
קלינית, גישה צירקדית להרדמה יכולה לכלול הפחתת עומק ההרדמה כאשר זה מתאים, התאמת הרדמה למחזורי יום-לילה, ובמקביל מקסום גירויים סביבתיים מתאימים, כמו חשיפה לאור במהלך היום ומזעור רעש בלילה. חלק מהיישומים המעשיים כוללים הפסקה יומית של הרדמה, מניעת התערבויות לא מוצדקות בלילה, והקמת תוכניות קידום שינה מאורגנות. עם זאת, יש לאזן בין אסטרטגיות אלו לצורך קליני, שכן הרדמה עמוקה עדיין נחוצה במצבים מסוימים כמו כשל נשימתי חמור או אסינכרון במכונת הנשמה. לכן, טיפול מבוסס צירקדי ניתן לראות כפרקטיקה גמישה וממוקדת מטופלים ולא כמערכת הנחיות נוקשה, והשינויים בו צריכים להיות מותאמים לחומרת המחלה ולמגבלות היחידה לטיפול נמרץ.
אתגרים ומגבלות בטיפול נמרץ מותאם לצירקדיה
למרות שיש עדויות גוברות לשימוש באסטרטגיות צירקדיות בהרדמה ובטיפול, קיימות מגבלות רבות לשימוש הנרחב בהן במטופלים המקבלים הנשמה מכנית ביחידות טיפול נמרץ. מחלה קריטית עצמה גורמת לחוסר יציבות פיזיולוגית משמעותית, דלקת מערכתית ולחץ מטבולי שאינם בלתי תלויים בחשיפה סביבתית או בהתערבויות פרמקולוגיות 1,3. משמעות הדבר היא ששיקום הארגון הצירקדי בטיפול נמרץ הוא תהליך מורכב במהותו, וסביר שידרוש התערבויות רב-מודליות לאורך זמן. חיסרון משמעותי הוא שיש דרישה קלינית בקבוצות נבחרות של מטופלים לעבור הרדמה עמוקה או ארוכת טווח. הרדמה עמוקה היא גם פרקטיקה נפוצה אצל חולים עם תסמונת מצוקה נשימתית חריפה חמורה, היפוקסמיה עמידה או דרישה גבוהה למכשירי הנשמה, כדי לקדם סינכרון של מכשירי הנשמה ולמנוע פגיעות ריאות עצמיות אצל מטופלים. במצבים כאלה, אסטרטגיות הרדמה עם חיסכון צירקדי עשויות שלא להיות ישמות, ולכן עיכוב שחרור המלטונין וארגון השינה הפיזיולוגי עשויים להיות בלתי נמנעים 10,32,33.
אתגרים מעשיים נתקלים גם בשינויים סביבתיים בתוך יחידת טיפול נמרץ. היכולת לשלוט בחשיפה לאור ולרעש מוגבלת על ידי גורמים מבניים, כגון גישה מוגבלת לאור טבעי, שיתוף חדרי מטופלים, והצורך לעקוב אחרי מטופלים מסביב לשעון. למרות שקיימים פרוטוקולים למודולציית אור והפחתת רעש, ייתכן שיישומם אינו עקבי בשל דרישות כוח אדם, התערבות חירום ועומס עבודה משתנהביחידות 10,15,34, ובכך פוגע ביעילות האסטרטגיות הסביבתיות הצירקדיות-תואמנות. ישנה הערכה מועטה של פעילות צירקדית בקרב חולים קריטיים. למרות שהן אינפורמטיביות בהקשרים מחקריים, פרופילי מלוטונין רגילים, אקטיגרפיה או מדידות שלב שינה נדירים בפרקטיקה קלינית. הערכה מכנית של סמנים צירקדיים מולקולריים, כולל ביטוי גן השעון, דורשת טכניקות מעבדה מיוחדות ואינה ישימהבמיטת המטופל. היעדר מדידות צירקדיות סטנדרטיות וסימולטניות מגביל את ההערכה בזמן אמת של מצב הצירקדי ואת התגובה להתערבויות.
הטרוגניות של מטופלים גם מסבכת את הטיפול המיושר לצירקדיאן. גיל, מצבים נלווים, כרונוטיפ בסיסי והפרעות שינה קיימות הם גורמים לשליטה צירקדית ועשויים לשנות את התגובות להתערבות סדטיבית וסביבתית1. יתרה מזאת, חוסר ויסות צירקדי עשוי להימשך גם לאחר שחרור מהטיפול הנמרץ ולתרום לפגיעה נוירולוגית ותפקודית ארוכת טווח שאינה מוערכת באופן שגרתי במסגרת טיפול אקוטי. חולשה שנייה היא היעדר נהלים סטנדרטיים שנועדו במיוחד לשלב מושגי קצב צירקדי בניהול הרדמה. רוב חבילות הטיפול הנמרץ הזמינות כיום נועדו לשפר את הבטיחות ולהפחית סיבוכים כמו דליריום, ולא כדי לשחזר את הביולוגיה הצירקדית31. כתוצאה מכך, השפעות צירקדיות הן לעיתים קרובות נקודות הסיום בניסויים קליניים שאינם כמותיים ככאלה. יתרה מזאת, הסינתזה המוצגת באיור 1, באיור 2 ובטבלה 1 מבוססת על סקירה נרטיבית ואינה כוללת הערכת סיכון הטיה פורמלית; לכן, הטיית בחירה ופרסום, והטרוגניות לא מדודה, עשויות להשפיע על המסקנה שהתקבלה.
לבסוף, מגוון עיצובי המחקרים, אוכלוסיות המטופלים ומדדי התוצאה מונע השוואות ישירות בין מחקרים והערכת עוצמת הראיות מאחורי התערבויות מבוססות צירקדיות בודדות23. נדרשים ניסויים פרוספקטיביים רחבי היקף הכוללים נקודות קצה צירקדיות סטנדרטיות ועיצובים פקטוריאליים כדי להגדיר אסטרטגיות אופטימליות ולהבהיר סיבה ותוצאה. באופן מקיף, אף שטיפול נמרץ בעקביות צירקדית הוא שיטה יעילה פוטנציאלית, השימוש בו מוגבל על ידי צורך קליני, מגבלות סביבתיות ומבניות, סוגיות מדידה ופערים בראיות סטנדרטיות. התמודדות עם אתגרים אלו תהיה הכרחית כדי לתרגם התקדמות בביולוגיה צירקדית לטיפול נמרץ שגרתי.
כיוונים עתידיים בהרדמה צירקדית ובטיפול נמרץ
עתיד הטיפול בטיפול נמרץ המותאם לצירקדי תלוי בשילוב פיזיולוגיה צירקדית בפרקטיקה הנפוצה של הרדמה וטיפול. יוזמות ההרדמה הנוכחיות מבוססות בעיקר על נוחות ובטיחות, ללא התחשבות בשעות היום. מחקרים על כרונופרמקולוגיה הראו שתגובות פרמקודינמיות ופרמקוקינטיות עשויות להשתנות בין מחזורים צירקדיים, מה שמרמז כי תזמון ההרדמה עשוי להשפיע על ההתאוששות הנוירולוגיתוהשימור הצירקדי. עם זאת, רעיון זה הוא בעיקר הסקה מקבוצות שאינן בטיפול נמרץ ויש לאמת אותו במחקר פרוספקטיבי הכולל מטופלים על הנשמה מכנית. ייתכן ששילוב תזמון צירקדי בתוכניות הרדמה יכול להפחית את הדיכוי ההורמונלי תוך שמירה על היעילות הקלינית.
ההזדמנויות לטיפול צירקדי אישי נהנו מההתקדמות הטכנולוגית במעקב. חיישנים לבישה, אקטיגרפיה וניתוח קצב פיזיולוגי הוכחו כיעילים להערכת שלב צירקדי ושלמות קצב בחולים מאושפזים36. האמינות, התגובה והתועלת הקלינית של כלים אלה באוכלוסיות חולות קריטיות ומאווררות מכנית הן שאלות שיש להבהיר במחקר עתידי. השימוש בכלים אלו במערכת הניטור של יחידת טיפול נמרץ עשוי לספק הזדמנות לתאם הרדמה, מוביליזציה וטיפול עם המצב הצירקדי של המטופל. אפילו מחלה חריפה ברמה המולקולרית אינה מונעת הפרעות צירקדיות. השינוי בביטוי גן השעון, שנצפה בטיפול נמרץ, מרמז על חוסר ויסות צירקדי12. מודלים ניסיוניים מציעים כי מודולציה של מסלולי השעון המולקולרי עשויה לשפר את עמידות הלחץ ואת ההתאוששות37. היכולת של התערבויות קליניות סינכרוניות צירקדיות לנרמל את השינויים המולקולריים הללו, והאם הנורמליזציה שלהם יכולה להוביל לתוצאות טובות יותר ממוקדות מטופל, נותרה שאלות ללא מענה שיש לטפל בהן באמצעות מחקרים מכניים והתערבותיים.
עיצוב סביבתי הוא תחום חשוב לפיתוח. הסיבה לכך היא שתאורה דינמית המדמה את מחזור האור-חושך הטבעי משפרת את יציבות הקצב הצירקדי ואת איכות השינה בבתי חולים. כדי לקבוע את ההשפעות התוספות או הסינרגטיות של יישור צירקדי על התוצאות הקליניות של התערבויות סביבתיות אלו, נדרשים ניסויים ספציפיים לטיפול נמרץ כדי לקבוע האם התערבויות אלו, לבדן או בשילוב עם אסטרטגיות הפחתת הרדמה, בעלות השפעות תוספתיות או סינרגטיות. ניסויים קליניים עתידיים צריכים גם הם להשתמש בנקודות קצה צירקדיות וקליניות סטנדרטיות. נקודות סיום צירקדיות כמו הערכה סדרתית של קצב המלטונין (אמפליטודה ותזמון פאזה), ארכיטקטורת שינה אובייקטיבית, הערכת קצב פעילות מנוחה מבוססת אקטיגרפיה, וכאשר ניתן, פרופילי ביטוי גנים בשעון היקפי מומלצות לשימוש. מומחים הציעו כי מדדי תוצאה צירקדיים, כגון קצב מלטונין ותזמון שינה, צריכים לשמש להערכת יעילות ההתערבויות הכרונוביולוגיות בטיפול נמרץ39. צעדים אלו יהיו חשובים בחיזוק הראיות וביישום.
אתגרים ומגבלות בטיפול נמרץ מותאם לצירקדיה
הממצאים של סקירה נרטיבית זו מוגבלים בכמה דרכים, שיש לקחת בחשבון בעת פרשנות ממצאים אלו. דיסרגולציה צירקדית של חולים קריטיים היא מורכבת ותלויה בדלקת מערכתית, נזק לאיברים, מגע סביבתי, הנשמה מכנית וטיפולים פרמקולוגיים. מערכות אלו התומכות זו בזו מסבכות את ההפרדה בין ההשפעות העצמאיות של עומק ההרדמה והשינוי הסביבתי על יישור הצירקדי. בסיס הראיות הזמין הוא הטרוגני בעיצוב המחקרים ובמתודולוגיית המדידה הצירקדית. הם מספקים הערכות המבוססות על דגימת מלוטונין, אקטיגרפיה, מדדי שינה מבוססי EEG וביטוי גנים של שעון היקפי, שאף אחד מהם אינו סטנדרטי בין מחקרים. ההטרוגניות הזו הופכת השוואה לבלתי אפשרית ושוללת סינתזה כמותית.
חשוב לציין שרוב המידע המקשר בין הפרעות צירקדיות לתוצאות נוירולוגיות וקרדיווסקולריות הוא בעל אופי אסוציאטיבי. ממצאים ממחקרים תצפיתיים וניתוח משני של התערבויות משולבות בטיפול נמרץ מצביעים על כך שחשיפה להרגעה, רמזים סביבתיים, סמנים ביולוגיים צירקדיים ותוצאות קליניות היו קשורים, אך לא קשורים סיבתית. קיימות ראיות השוואתיות ישירות מוגבלות שמעריכות את ההשפעות הנוספות או הסינרגטיות של הרדמה ממוקדת והתערבויות סביבתיות מתואמות לצירקדיאנית, וניסויים אקראיים פקטוריאליים אינם זמינים. היישום מוגבל גם מסיבות מעשיות. האינדיקציות הקליניות להרדמה עמוקה יכולות להיות מותאמות לקבוצות מטופלים ספציפיות, בעוד שההתאמות הסביבתיות יכולות להיות מוגבלות על ידי תנאי המבנה והתפעול של יחידת הטיפול הנמרץ. לבסוף, זו סקירה נרטיבית, כך שאין הערכת סיכון להטיות או דירוג ראיות. לכן, יש לפרש את הממצאים כהשערות ניסיוניות ולא כעבודה סופית על יעילות השוואתית.
מסקנות
מחקר זה תומך בגישה משולבת שבה הרדמה והתערבויות צירקדיות ממלאות תפקיד משלים בטיפול נמרץ. מטופלי טיפול נמרץ המקבלים הנשמה מכנית פגיעים במיוחד להפרעות צירקדיות עקב השפעות משולבות של מחלה, הרדמה וסביבה. התערבויות משולבות של הרדמה וצירקדיאן הן התערבות מבטיחה אך לא נבדקה, שיש להעריך אותה בקפדנות במחקרים ניסיוניים המתמקדים בסמנים צירקדיים סטנדרטיים.
| סוג הלימוד | גורמים תורמים | גורמים שתרמו לוויסות הצירקדי | השלכות קליניות | מקורות |
| סביבת טיפול נמרץ | רמת רעש גבוהה, תאורה מופרזת בלילה, תאורה מלאכותית רציפה והפרעות טיפול תכופות | שינה לסירוגין, אובדן איתות יום-לילה, דיכוי הפרשת המלטונין | תפקוד קוגניטיבי לקוי, איכות שינה ירודה, ודליריום | 3,16 |
| אוורור מכני | הגדרות תמיכה נשימתית, מצב הנשמה, ואסינכרון בין מטופל למכונת הנשמה | שינה לסירוגין, הפחתת שינת גלים איטיים ושנת REM | שהייה ממושכת בטיפול נמרץ ופגיעה בהתאוששות נוירולוגית | 6 |
| תרופות מרגיעות | הרדמה ממושכת או עמוקה, פרופופול, בנזודיאזפינים | הפחתת שחרור הורמונים צירקדיים, שינוי במבנה השינה | חוסר יציבות נוירולוגית, סיכון מוגבר לדליריום | 8 |
| ויסות צירקדי מולקולרי | ביטוי שונה של גני שעון כמו BMAL1, PER ו-CRY | דה-סינכרוניזציה של שעונים מרכזיים ופריפריים | חוסר ויסות פיזיולוגי ממושך, חוסר יציבות קרדיווסקולרית | 1,12 |
| התערבויות לא פרמקולוגיות | הפחתת רעש, ויסות אור, מוביליזציה מוקדמת, ריכוז טיפול | חיזוק ההתאמה הצירקדית ומשרעת הקצב | הפחתת דליריום, שיפור איכות השינה | 1,12 |
| גישות טיפול משולבות | שילוב של הרדמה ממוקדת והתערבויות מבוססות צירקדי | שיקום מוצע של קצב התנהגותי, הורמונלי ומולקולרי | שיפור בתוצאות קרדיווסקולריות ונוירולוגיות | 6,8 |
טבלה 1: טבלה זו מספקת סיכומים של הממצאים מבוססי הראיות, יחד עם רעיון יצירת השערות, ואינה נחשבת לכלי קבלת החלטות קליניות מבוסס.
גילויים
המחברים מצהירים כי אין להם אינטרסים מנוגדים או ניגודי עניינים הקשורים לכתב היד הזה.
תודות
המחברים לא קיבלו מימון לעבודה זו. המחברים ערכו סקירה זו ללא תמיכה כספית מכל סוכנות מימון ציבורית, מסחרית או ללא מטרות רווח
מקורות
- McKenna, H., van der Horst, G. T. J., Reiss, I., Martin, D. Clinical chronobiology: a timely consideration in critical care medicine. Critical care (London, England). 22 (1), 124(2018).
- Moore, R. Y. The suprachiasmatic nucleus and the circadian timing system. Progress in molecular biology and translational science. 119, 1-28 (2013).
- Telias, I., Wilcox, M. E. Sleep and circadian rhythm in critical illness. Annual Update in Intensive Care and Emergency Medicine 2019. , 651-664 (2019).
- Kamdar, B. B., Needham, D. M., Collop, N. A. Sleep deprivation in critical illness: its role in physical and psychological recovery. Journal of intensive care medicine. 27 (2), 97-111 (2012).
- Delaney, L. J., Elliott, R. Sleep disturbance in ICU: a pathway to delirium. Intensive and Critical Care Nursing. 90, 104138(2025).
- Kieswick, S., Gibbison, B. Critical care delirium: prevention, identification and management: a narrative review. Anaesthesia. , (2026).
- Marchasson, L., et al. Impact of sleep disturbances on outcomes in intensive care units. Critical Care. 28 (1), 331(2024).
- Boyko, Y., Ørding, H., Jennum, P. Sleep disturbances in critically ill patients in ICU: how much do we know? Acta anaesthesiologica scandinavica. 56 (8), 950-958 (2012).
- Brown, E. N., Purdon, P. L., Van Dort, C. J. General anesthesia and altered states of arousal: a systems neuroscience analysis. Annual review of neuroscience. 34 (1), 601-628 (2011).
- Oxlund, J., Knudsen, T., Strøm, T., Lauridsen, J. T., Jennum, P. J., et al. Serum melatonin concentration in critically ill patients randomized to sedation or non-sedation. Annals of Intensive Care. 11 (1), 40(2021).
- Gehlbach, B. K., et al. Temporal disorganization of circadian rhythmicity and sleep-wake regulation in mechanically ventilated patients receiving continuous intravenous sedation. Sleep. 35 (8), 1105-1114 (2012).
- Jiménez-Pastor, J. M., et al. Interaction between clock genes, melatonin and cardiovascular outcomes from ICU patients. Intensive Care Medicine Experimental. 13 (1), 19(2025).
- Archer, S. N., et al. Mistimed sleep disrupts circadian regulation of the human transcriptome. Proceedings of the National Academy of Sciences. 111 (6), E682-E691 (2014).
- Brainard, G. C., et al. Action spectrum for melatonin regulation in humans: evidence for a novel circadian photoreceptor. Journal of Neuroscience. 21 (16), 6405-6412 (2001).
- Vreman, J., Lemson, J., Lanting, C., van der Hoeven, J., van den Boogaard, M. The Effectiveness of the Interventions to Reduce Sound Levels in the ICU: A Systematic Review. Critical care explorations. 5 (4), e0885(2023).
- Pelin, M., Sert, H. The effect of nursing care provided to coronary intensive care patients according to their circadian rhythms on sleep quality, pain, anxiety, and delirium: a randomised controlled trial. BMC nursing. 24 (1), 1-14 (2025).
- Smolensky, M. H., Siegel, R. A., Haus, E., Hermida, R., Portaluppi, F. Biological rhythms, drug delivery, and chronotherapeutics. Fundamentals and applications of controlled release drug delivery. , 359-443 (2011).
- Celis-Rodríguez, E., et al. Evidence-based clinical practice guidelines for the management of sedoanalgesia and delirium in critically ill adult patients. Medicina Intensiva (English Edition). 44 (3), 171-184 (2020).
- Liu, H., et al. Effects of dexmedetomidine on postoperative sleep quality: a systematic review and meta-analysis of randomized controlled trials. BMC anesthesiology. 23 (1), 88(2023).
- Lewis, K., et al. Dexmedetomidine vs other sedatives in critically ill mechanically ventilated adults: a systematic review and meta-analysis of randomized trials. Intensive care medicine. 48 (7), 811-840 (2022).
- Daou, M., Telias, I., Younes, M., Brochard, L., Wilcox, M. E. Abnormal sleep, circadian rhythm disruption, and delirium in the ICU: are they related? Frontiers in Neurology. 11, 549908(2020).
- Devlin, J. W., et al. Clinical practice guidelines for the prevention and management of pain, agitation/sedation, delirium, immobility, and sleep disruption in adult patients in the ICU. Critical care medicine. 46 (9), e825-e873 (2018).
- Kamdar, B. B., et al. The effect of a quality improvement intervention on perceived sleep quality and cognition in a medical ICU. Critical care medicine. 41 (3), 800-809 (2013).
- Simons, K. S., et al. Dynamic light application therapy to reduce the incidence and duration of delirium in intensive-care patients: a randomised controlled trial. The lancet Respiratory medicine. 4 (3), 194-202 (2016).
- Engwall, M., Fridh, I., Johansson, L., Bergbom, I., Lindahl, B. Lighting, sleep and circadian rhythm: An intervention study in the intensive care unit. Intensive and Critical Care Nursing. 31 (6), 325-335 (2015).
- Patel, J., Baldwin, J., Bunting, P., Laha, S. The effect of a multicomponent multidisciplinary bundle of interventions on sleep and delirium in medical and surgical intensive care patients. Anaesthesia. 69 (6), 540-549 (2014).
- Elliott, R., McKinley, S., Cistulli, P. The quality and duration of sleep in the intensive care setting: an integrative review. International journal of nursing studies. 48 (3), 384-400 (2011).
- Anderson, G., Maes, M. Melatonin: an overlooked factor in schizophrenia and in the inhibition of anti-psychotic side effects. Metabolic Brain Disease. 27 (2), 113-119 (2012).
- Spies, C., Piazena, H., Deja, M., Wernecke, K. -D., Willemeit, T., et al. Modification in ICU Design May Affect Delirium and Circadian Melatonin: A Proof of Concept Pilot Study. Critical care medicine. 52 (4), e182-e192 (2024).
- Perry, H., Alight, A., Wilcox, M. E. Light, sleep and circadian rhythm in critical illness. Current opinion in critical care. 30 (4), 283-289 (2024).
- Balas, M. C., et al. Effectiveness and safety of the awakening and breathing coordination, delirium monitoring/management, and early exercise/mobility bundle. Critical care medicine. 42 (5), 1024-1036 (2014).
- Shah, F. A., Girard, T. D., Yende, S. Limiting sedation for patients with acute respiratory distress syndrome - time to wake up. Current opinion in critical care. 23 (1), 45-51 (2017).
- Grasselli, G., et al. ESICM guidelines on acute respiratory distress syndrome: definition, phenotyping and respiratory support strategies. Intensive care medicine. 49 (7), 727-759 (2023).
- Souza, R. C., da, S., Calache, A. L. S. C., Oliveira, E. G., Nascimento, J. C., Silva, N. D., et al. Noise reduction in the ICU: a best practice implementation project. JBI evidence implementation. 20 (4), 385-393 (2022).
- Smolensky, M. H., Peppas, N. A. Chronobiology, drug delivery, and chronotherapeutics. Advanced drug delivery reviews. 59 (9-10), 828-851 (2007).
- De Rui, M., et al. Sleep and circadian rhythms in hospitalized patients with decompensated cirrhosis: effect of light therapy. Neurochemical research. 40 (2), 284-292 (2015).
- Cederroth, C. R., et al. Medicine in the fourth dimension. Cell metabolism. 30 (2), 238-250 (2019).
- Manfredini, R., Cappadona, R., Tiseo, R., Bagnaresi, I., Fabbian, F. Light, circadian rhythms and health. Therapeutic Landscape Design: Methods, Design Strategies and New Scientific Approaches. , 81-92 (2023).
- Vetter, C., Fischer, D., Matera, J. L., Roenneberg, T. Aligning work and circadian time in shift workers improves sleep and reduces circadian disruption. Current Biology. 25 (7), 907-911 (2015).