סקירת היקף זו בוחנת את הסיכון לדימום במטופלים המקבלים נוגדי קרישה חדשים דרך הפה ביחידת טיפול נמרץ (ICU), עם דגש עיקרי על גורמי סיכון ייחודיים לתוכניות טיפול נמרץ וניהול, וכן את הצורך במודלים להערכת סיכונים ספציפיים לטיפול נמרץ.
מאמר סקירה
סיכון לדימום הקשור לנוגדי קרישה דרך הפה חדשים אצל חולים במצב קריטי: סקירת היקף
במאמר זה
סיכום
תקציר
נוגדי קרישה חדשים דרך הפה (NOACs) משמשים באופן נרחב למניעה וטיפול במחלת תרומבואמבולית; עם זאת, מטופלים במצב קריטי הוצאו ברובם מהניסויים הקליניים האקראי החשובים. מטרת סקירת ההיקף הזו היא למפות ולסנתז באופן שיטתי את הראיות הזמינות לגבי סיכון לדימום הקשור לשימוש ב-NOACs בחולים קריטיים. יתרה מזאת, התמקדנו גם בגורמי סיכון ייחודיים לטיפול נמרץ, מנגנונים פתופיזיולוגיים ואסטרטגיות ניהול. מחלה קריטית מאופיינת בפתופיזיולוגיה דינמית, תפקוד לקוי של איברים ודלקת מערכתית שעלולה לשנות את החשיפה לנוגדי קרישה ואת הסיכון לדימום. שיטת סקירת היקף שימשה לסינתזה ממצאים של סקירות, מחקרים תצפיתיים, ניסויים קליניים ומסמכי הנחיות על דימום הקשור ל-NOAC. הדגש היה על אוכלוסיות הקשורות ליחידות במצב קריטי, כגון מטופלים עם תפקוד לקוי של איברים, אלח דם, ממאירויות וניתוחים פולשניים. סיכום הראיות לא נערך באופן כמותי. דימום תמיד נוטה לבעיות בתפקוד כליות וכבד, זקנה, ממאירויות, פוליפרמצבטיקה וטיפול נלווה נגד טסיות. התסמינים הקליניים החשובים ביותר של דימום הם דימומים במערכת העיכול ובתוך-גולגולתיים. הסיכון לדימום בחולים קריטיים המקבלים NOAC הוא הטרוגני ודינמי מאוד, עם מספר גורמים ספציפיים למטופל ולמחלה המשפיעים על התוצאה, אך הראיות הנוכחיות אינן מספקות או מותאמות ללכוד הטרוגניות בין הקשרים קליניים. מחקרים פרוספקטיביים של דימום ספציפי לטיפול נמרץ יגדירו טוב יותר את סיכון הדימום וינחו שימוש בנוגדי קרישה וסיווג סיכון בקרב קבוצה זו.
מבוא
נוגדי הקרישה החדשים החדשים (NOACs) הנפוצים ביותר הם מעכבי טרומבין ישירים (dabigatran) ומעכבי פקטור Xa (אפיקסאבן, ריווארוקסבן ואדוקסאבן). ניסויים קליניים מבוקרים אקראיים גדולים בחולים עם פרפור פרוזדורים ותסחיף ורידי הראו כי תרופות אלו מספקות יעילות לא נחותה עם וורפרין באמצעות שיעורי דימום משמעותי דומים או נמוכים יותר ושיעורי דימום תוך-גולגולתי מופחתים, בהתאמה 1,2,3. ממצאים אלו נתמכים עוד יותר על ידי מטא-אנליזה בין מחלקות NOACs4.
למרות היתרונות הללו, היישום של נתוני בטיחות מניסויים על מטופלים במצב קריטי מוטל בספק. אי ספיקת כליות חריפה, תפקוד כבדי לקוי ודלקת מערכתית מתרחשים לעיתים קרובות אצל מטופלים המאושפזים ביחידת טיפול נמרץ (ICU). תנאים אלו יכולים לשנות את נפח התפוצה ואת קשירת חלבוני הפלזמה. לכן, יש להם השפעה משמעותית על פרמקודינמיקה נוגדת קרישה (אפקט תרופתי) ופרמקוקינטיקה (חשיפה לתרופות)5,6. בנוסף, חולים במצב קריטי נחשפים לעיתים קרובות לפוליפרמצבטיות, טיפול אנטי-טסיות והליכים פולשניים, שכולם מגבירים את הסיכון לדימום7. בנוסף, ספיגת תרופות אנטרליות עלולה להיפגע במחלות קשות בשל היפופרפוזיה במערכת העיכול, שינוי בתנועתיות ומתן וסופרסור, מה שמוסיף שונות נוספת לחשיפה ל-NOAC8.
ראוי לציין שרוב החולים במצב קריטי הוצאו מניסויים מרכזיים של NOAC, ולכן לא ניתן להכליל את הערכות הסיכון לדימום הזמינות ל-ICU4. לכן, כאשר מטפלים במחלה חריפה באמצעות NOACs, הרופאים נוטים להסיק מידע מקבוצות אמבולטוריות יציבות. הראיות המצטברות ממחקרים תצפיתיים ובדיקות פרמקולוגיות מצביעות על כך שההשפעות המשולבות של דלקת ותפקוד לקוי באיברים במחלה קשה, יכולות לשנות באופן עצמאי את הסיכון לדימום ולחשיפה לנוגדי קרישה, אך לא בשילוב עם גורמי סיכון מסורתיים ברמת המטופל9. השימוש בכלים סטנדרטיים לחיזוי סיכון לדימום, שפותחו באוכלוסיות אמבולטוריות, מגביל ביצועים בחולים קריטיים ואינו כולל משתנים דינמיים ספציפיים לטיפול נמרץ10.
מטרת סקירת ההיקף הזו היא למפות את הראיות הנוכחיות לגבי סיכון לדימום הקשור ל-NOACs בשימוש במטופלים חולים קריטיים, עם דגש על גורמי סיכון ספציפיים לטיפול נמרץ וגורמים פרמקולוגיים.
סקירה ופרספקטיבה
סקירת היקף זו בוצעה באמצעות מסגרות מתודולוגיות מבוססות למיפוי ראיות11,12, עם הליכים מתודולוגיים מפורטים שסופקו בחומרים המשלימים להבטחת שקיפות ושחזור. הפרוטוקול לסקירת היקף זו לא נרשם באופן פרוספקטיבי. עם זאת, סקירת היקף זו התמקדה במסגרת של ארקסי ואומאלי, עם שיפורים מתודולוגיים בהנחיית לוואק ואחרים והנחיות מכון ג'ואנה בריגס.
גישה זו נבחרה כדי לאפשר זיהוי רחב של פערי ידע ושונות בראיות הזמינים, במיוחד לאור העובדה שאוכלוסיות חולות במצב קריטי לעיתים קרובות מודרות מניסויים אקראיים13,14.
ההיגיון במתודולוגיה זו היה לשלב ראיות מאוכלוסיות טיפול נמרץ הטרוגניות ועיצובים על קובעי סיכון לדימום מבלי לבצע סינתזה כמותית או ניתוח יעילות השוואתי. הדיווח הונחה על ידי פריטי דיווח מועדפים לסקירות שיטתיות והרחבת המטא-אנליזה לסקירות סקופינג14. פריטי דיווח מועדפים לסקירות שיטתיות ודיאגרמת זרימה מטא-אנליזה המתארת את תהליך בחירת המחקרים מוצגת בחומרים המשלימים הזו.
קריטריוני זכאות
הזכאות כללה סקירות, ניסויים מבוקרים אקראיים וניסויים מבוקרים לא אקראיים, מחקרים תצפיתיים, הנחיות או מסמכי קונצנזוס המתארים נקודות קצה של דימום הקשורות ל-NOACs. המחקרים נדרשו לכלול מטופלים מבוגרים עם מחלות קריטיות, אוכלוסיות ביחידות טיפול נמרץ, או מצבים קליניים הקשורים ישירות למחלה קריטית (למשל, אלח דם, תפקוד לקוי של איברים חריפים) או פרוצדורות פולשניות. מחקרים שהתמקדו באוכלוסיות אמבולטוריות יציבות הוצאו. טבלה 1 מסכמת את קריטריוני הזכאות.
| תחום | קריטריוני הכללה | קריטריוני החרגה | מקור |
| אוכלוסייה | מטופלים בוגרים המקבלים NOAC במחלות קשות, במסגרות טיפול נמרץ | אוכלוסיות ילדים, מטופלות בהריון ואוכלוסיות אמבולטוריות יציבות | 11, 13 |
| התערבות/חשיפה | שימוש ב-NOACs (אפיקסאבן, ריברוקסאבן, דביגטרן, אדוקסבן), כולל המשך, הפסקה או ניהול במהלך מחלה קשה. | מחקרים המתמקדים באנטגוניסטים של ויטמין K או נוגדי קרישה פרנטרליים ללא נתוני NOAC | 12 |
| תוצאות מעניינות | אירועי דימום, גורמי סיכון לדימום, אסטרטגיות הפיכה וחזרת נוגדי קרישה | מחקרים שלא מדווחים על תוצאות הקשורות לדימום | 13 |
| עיצוב המחקר | ניסויים מבוקרים אקראיים, מחקרים תצפיתיים, סקירות והנחיות | דוחות מקרה, מאמרי מערכת, תקצירי כנסים ופרשנויות | 11, 12 |
| הקשר קליני | אוכלוסיות ומצבים בטיפול נמרץ הרלוונטיים למחלות קריטיות (ספסיס, הליכים פולשניים, תפקוד לקוי באיברים) | מחקרים שאינם רלוונטיים לפרקטיקה של מחלות קשות או טיפול נמרץ | 13 |
| שפה וסוג פרסום | פרסומים באנגלית ובביקורת עמיתים | פרסומים שאינם באנגלית ומקורות שאינם שעברו ביקורת עמיתים | 12 |
טבלה 1: קריטריוני זכאות לבחירת מחקר סיכום קריטריוני הכללה והחרגה המיושמים על מחקרים המבוססים על אוכלוסייה, התערבות או חשיפה (שימוש ב-NOAC), תוצאות מעניינות, עיצוב מחקר, הקשר קליני ומאפייני פרסום..
אסטרטגיית חיפוש ומקורות מידע
שאילתות חיפוש מובנות (שגדלו במורכבותן) שימשו לחיפוש מאגרי מידע ביו-רפואיים מרכזיים (PubMed, Embase ו-Web of Science), שמכסים את ינואר 2009 עד מרץ 2025. חיפוש מעודכן נערך עד מרץ 2025 כדי למצוא מחקרים עדכניים יותר. אסטרטגיית החיפוש הייתה שילוב של אוצר מילים מבוקר (MeSH/Emtree) ומונחים חופשיים ל-NOAC, סיבוכי דימום או דימום, ומחלות קריטיות או טיפול נמרץ, בשילוב באמצעות אופרטורים בוליאניים. מאמרים נוספים נבדקו ברשימות המקורות של המאמרים הרלוונטיים. כפילויות הוסרו באמצעות תוכנת ניהול הפניות לפני הסינון. אסטרטגיה מלאה (כולל אופרטורים בוליאניים, מסננים ספציפיים למסד נתונים ומגבלות תאריכים) זמינה בחומרים המשלימים (Supplementary Materials). החיפוש הוגבל למחקרים שפורסמו באנגלית וכללו נבדקים אנושיים. בהתחשב באופי ההיקף של הסקירה, לא הוטלו מגבלות על עיצוב המחקר. יתרה מזאת, סקירה זו לא כללה באופן מקיף מקורות ספרות אפורים כגון תקצירי כנסים, תזות ודוחות שאינם מדעי עמיתים. הכללת מסמכי הנחיות והצהרות קונצנזוס, במידת הצורך, הבטיחה גישה מקיפה להמלצות קליניות.
בחירת מחקר ורישום נתונים.
שני מבקרים ביצעו באופן עצמאי בחירת מחקרים הן בשלבי סינון כותרת/תקציר והן בסקירת הטקסט המלא. הסתירות בין המבקרים נפתרו באמצעות דיון ואם היה צורך, התייעצות עם מבקר שלישי. שני סוקרים חילצו נתונים באופן עצמאי באמצעות טופס מפות נתונים סטנדרטי ואימתו אותם כדי להבטיח עקביות. יתרה מזאת, סינון ובחירת המחקר התאפשרו באמצעות תוכנת ניהול הפניות לארגון רשומות והסרת כפילויות.
התוצאות סונתזו באופן נרטיבי תוך יישום מתודולוגיית סקירת היקף בשל הטרוגניות משמעותית בעיצוב המחקרים, באוכלוסיות המטופלים ובתוצאות המדווחות.
חיפוש במאגרי מידע וסינון הפניות
חיפוש במאגרי מידע וסינון הפניות זיהו 1,050 רשומות. לאחר שהעותקים הוסרו (n = 607), בהתבסס על הכותרת והתקציר, נבדקו 443 מחקרים, מתוכם 139 הוצאו. בדקנו 304 מאמרים מלאים לזכאות, למעט 254 עקב רלוונטיות נמוכה לסביבות טיפול נמרץ או לתוצאות דימום. סקירה זו כללה בסופו של דבר 50 מחקרים (איור משלים 1S).
המחקרים שנכללו היו בעיקר תצפיתיים, עם ניסויים אקראיים וספרות משנית (סקירות נרטיביות והנחיות קליניות). רוב הראיות הגיעו מאוכלוסיות שאינן חולות באופן קריטי או מניתוח רטרוספקטיבי, ויש מעט נתונים פרוספקטיביים ספציפיים לטיפול נמרץ. המחקרים שנכללו היו שונים בעיצוב המחקר, באוכלוסיות המטופלים ובהגדרות לתוצאות דימום.
הראיות שנכללו היו בעיקר בצורת ספרות משנית (למשל, סקירות נרטיביות והנחיות קליניות), כאשר מספר קטן יותר של מחקרים ראשוניים שעסקו ישירות באירועי דימום הקשורים ל-NOACs בחולים קריטיים. משמעות הדבר היא שהראיות הקיימות נדירות ומבוססות בעיקר על נתונים מורחבים או חוות דעת מומחים.
מצבים קליניים של שימוש NOAC ביחידת טיפול נמרץ
טיפול ב-NOAC יכול להינתן למטופלים בטיפול נמרץ כהמשך טיפול כרוני או לאירועים טרומבואמבוליים חריפים במסגרת אשפוז. תרחישים נפוצים בטיפול נמרץ כוללים פרפור פרוזדורים, טרומבואמבוליזם ורידי, טרומבוזה הקשורה לסרטן וניהול אנטי-קרישה סביב הניתוח15,16. לעיתים קרובות, הטיפול ב-NOAC נמשך במסגרת פשרה פיזיולוגית חריפה בשל היעדר הנחיות ספציפיות לטיפול נמרץ ותחושת אי נוחות בנוגע להישנות תרומבואמבולית17.
מחלה קריטית דורשת לעיתים הליכים פולשניים, הפסקה זמנית של נוגדי קרישה או אסטרטגיות גישור, שכולם הופכים את ניהול NOAC למאתגר7. יתרה מזאת, שינויים בספיגה במערכת העיכול, באי-סבילות להזנה מעיתית, וכן אינטראקציות בין תרופות לתרופות עם תרופות אנטי-מיקרוביאליות, אנטי-פטרייתיות ואנטי-הפרעות קצב פגעו בשימוש בטוח ב-NOACs בטיפול נמרץ 5,18. גורמים אלו מובילים לשונות משמעותית בין מטופלים בחשיפה לנוגדי קרישה, מה שיוצר אי-ודאות רבה במינון ובסיכון לדימוםבקרב חולים קריטיים. שונות כזו מדגישה את היעדר אסטרטגיות טיפול אנטי-קרישה סטנדרטיות ייעודיות לטיפול נמרץ, ומרמזת שכל החולים במצב קריטי צריכים לעבור הערכת סיכון מותאמת אישית. ברוב המחקרים הזמינים, תרחישים קליניים אלו מציגים הטרוגניות מבחינת סיכון לטרומבואמבוליה ומושפעים בעיקר ממידת תפקוד לקוי באיברים, טיפולים נלווים וחשיפה פרוצדורלית. שונות זו עשויה לנבוע מהיעדר הנחיות מבוססות נתונים ספציפיות לנוגדי קרישה בחולי טיפול נמרץ, ומחזקת את הסטרטיפיקציה המשמעותית של סיכון עבור חולים קריטיים. סעיף זה מסכם ממצאים משבעה מחקרים שנכללו העוסקים בנושא זה. כדי להבין את התרחישים או המצבים הקליניים הללו נדרש התחשבות במנגנונים פתופיזיולוגיים בסיסיים שממלאים תפקיד מרכזי בסיכון לדימום במחלות קשות.
מנגנונים פתופיזיולוגיים של סיכון לדימום במחלות קריטיות
מחלה קריטית מאופיינת בהפרעות עמוקות בהמוסטזיס הנובעות מדלקת מערכתית, תפקוד לקוי של האנדותל ומסלולי קרישה לא מאוזנים. הפעלה משתנה כזו של מסלולי הפרוקאגולנט והנוגדי קרישה, שלעיתים קרובות מתווכים על ידי ספסיס ודלקת מערכתית20, מובילה להפרעה במערכת ההמוסטטית עם נטייה מוגברת לדימום. דימום מיקרווסקולרי נשלט על ידי דימום מפוזר ברמה הקפילרית ולא על ידי דימום כלי דם גדול, ומתרחש כתוצאה מנזק לאנדותל ואובדן גליקוקליקס. התופעה רלוונטית במיוחד בקבוצת טיפול נמרץ כגון ספסיס, דלקת מערכתית ושוק. בהיעדר פגיעת כלי דם מוקדית, תפקוד לקוי של האנדותל עלול לגרום לנזילות, דימום רירי ודימום הקשור לפרוצדורות. במסגרת מחלה קשה21, פגיעה באנדותל ופירוק הגליקוקליקס מחמירים עוד יותר את הסיכון לדימום מיקרווסקולרי.
תפקוד לקוי של האיברים משפיע גם על הפרמקודינמיקה והפרמקוקינטיקה של NOAC. אי ספיקת כליות חריפה עלולה לגרום להצטברות תרופות, במיוחד במקרה של תרופות מופרשות בכליה כגון דביגטרן, בעוד שתפקוד כבדי לקוי עלול להפחית את חילוף החומרים של מעכב פקטור Xa 5,22. היפואלבומינמיה, הנראית לעיתים קרובות אצל חולים קשים, עשויה להגדיל את החלק החופשי של התרופות ובהתאם לכך להגדיל את הדימום. מנגנונים אלה מצביעים על כך שדימום בחולים קריטיים הנוטלים NOAC אינו ניתן לייחס פשוט לעוצמת נוגדי הקרישה, אלא משקף את האינטראקציה בין חשיפה לתרופות לבין פתופיזיולוגיה ספציפית למחלה קריטית. עם זאת, רוב הראיות למנגנונים אלו מגיעות ממחקרים תצפיתיים או מוסקות מאוכלוסיות שאינן חולות באופן קריטי, מה שמגביל את עוצמת המסקנות ומדגיש את הצורך בחקירות מכניות וקליניות ייחודיות לטיפול נמרץ. ארבעה מחקרים נכללו כדי לסנתז את החלק הזה. הסינתזה האיכותנית המבוססת על מושג של הגורמים מוצגת באיור 1, המדגיש כיצד טרנספורמציות פתופיזיולוגיות הקשורות למחלה קריטית ושינויים פרמקוקינטיים-פרמקודינמיים עשויים לקיים אינטראקציה וליצור סיכון דימום דינמי, תלוי הקשר אצל מטופלים הנוטלים NOAC בטיפול נמרץ. שינויים פתופיזיולוגיים אלו מתבטאים בהופעה הקלינית של הדימום, מה שמרמז על שונות ודפוס וחומרת הדימום בקרב מטופלים במצב קריטי שמקבלים NOAC.
איור 1. המסגרת המושגית של קובעי סיכון לדימום בחולים קריטיים המקבלים NOAC (A–D) ממחישה את האינטראקציה בין פתופיזיולוגיה הקשורה למחלה קריטית לבין שינויים פרמקוקינטיים-פרמקודינמיים התורמים לסיכון לדימום. (א) מסכם דלקת מערכתית, הפרעות באנדותל ובגליקוקליקס, קרישה קרישתית ותפקוד לקוי של האיברים. (ב) מתאר שינויים פרמקוקינטיים, כולל שינוי בספיעה, עלייה בנפח ההפצה, הפחתת ניקוי והיפואלבומינמיה. (C ו-D) מציגים תופעות עיקריות של דימום, כולל דימום במערכת העיכול, תוך-גולגולתי ודימום הקשור לפרוצדורות. דימום מיקרווסקולרי מתייחס לדימום מפוזר ברמת הנימים הקשור לתפקוד לקוי של האנדותל. אנא לחצו כאן כדי לצפות בגרסה מוגדלת של הדמות הזו.
דפוס וסוג הדימום בקרב חולים במצב קריטי המטופלים ב-NOAC.
סיבוכי דימום בחולים קריטיים המקבלים NOAC כוללים דפוסים שונים מאלו של אוכלוסיות יציבות. דימום במערכת העיכול הוא הסיבוך הדימומי המדווח ביותר ומתרחש לרוב אצל חולים עם ממאיריות, מחלת כבד או לאחר הליכים אנדוסקופיים או ניתוחיים 23,24. דימום במערכת העיכול אצל חולים קריטיים עשוי להיות נוסף למחלות ריריות הקשורות ללחץ, שינוי בפרפוזיה ספלנצ'נית ושימוש נלווה בתרופות נוגדות טסיות25. למרות שאינו נפוץ, דימום תוך-גולגולתי קשור לתחלואה ותמותה גבוהה בטיפול נמרץ26.
יתרה מזאת, דפוסי דימום קליניים משמעותיים נוספים כוללים דימום הקשור לאתר גישה, דימום רטרופריטוניאלי ודימום הקשור להתערבויות אצל אלו שעברו ניתוח או לאחר הכנסת קטטרים ורידיים מרכזיים27. תופעות אלו קשורות לנטיות דימום מיקרווסקולריות הנגרמות על ידי תפקוד לקוי של האנדותל וקרישת דם הקשורה למחלה קשה, מה שמוביל להפחתת הסיכון לדימום מקרווסקולרי בזמן קבלת נוגדי קרישה. דימום פרוצדורלי הוא נושא רלוונטי במיוחד בחולים קריטיים בשל הפוטנציאל הגבוה להליכים דחופים וההזדמנויות המוגבלות לשטוף נוגדי קרישה18. באופן מרשים, כלים מסורתיים להערכת סיכון לדימום כמו יתר לחץ דם, תפקוד כלייתי/כבד לא תקין, שבץ, היסטוריה או נטייה לדימום, יחס בינלאומי לא יציב, ציון קשישים וסמים/אלכוהול וגורמי נוגד קרישה וסיכון בציון פרפור פרוזדורים אינם פועלים כמצופה אצל חולים קריטיים ולכן השימוש המוגבל בהם להערכת סיבוכי דימום בקרב מטופלי טיפול נמרץ23. נתונים אלה מצביעים על כך שגורמים אפידמיולוגיים ופרוצדורליים שניהם מווסתים דפוסי דימום אצל חולים קשים, וכלי חיזוי סיכון אינם מסבירים כראוי את ההטרוגניות הזו. דבר זה מדגיש את חשיבות הקמת מודלים ייעודיים לטיפול נמרץ לאופטימיזציה של סיכון דימום ולהכוונת השימוש בנוגדי קרישה. טבלה 2 מציגה סקירה מובנית של תופעי הדימום השכיחים ביותר עם מאפייניהם הקליניים. לסינתזה של סעיף זה נכללו שישה מחקרים. יתרה מזאת, בשל המגוון בתסמיני דימום, אסטרטגיות ניהול קליני נכונות הן הכרחיות כדי להקל על קבלת החלטות אצל חולים במצב קריטי.
| סוג הדימום | הקשר קליני | גורמי נטייה | חשיבות קלינית | מקורות |
| דימום במערכת העיכול | ממאירויות, מחלת כבד, הליך לאחר אנדוסקופיה או ניתוח | מחלת רירית הקשורה ללחץ, שינוי בפרפוזיה ספלנצ'נית, שימוש באנטי-טסיות | המדווח הנפוץ ביותר | 23, 25 |
| דימום תוך-גולגולתי | הגדרות טיפול נמרץ | גורמים קריטיים הקשורים למחלות | תחלואה ותמותה גבוהה | 26 |
| דימום הקשור לפרוצדורה | הכנסת קטטר ורידי מרכזי, ניתוח | התערבויות דחופות, היעדר שטיפה של נוגדי קרישה | משמעותי קלינית | 18, 27 |
| דימום באתר הגישה | קטטריזציה | נוגדי קרישה, פגיעה וסקולרית | משמעותי קלינית | 27 |
| דימום רטרופריטוניאלי | מחלה קריטית | קרישה קרישה, נוגד קרישה | פחות נפוץ אבל משמעותי | 27 |
טבלה 2: סיכום דפוסי דימום בחולים קריטיים המקבלים NOAC. סקירה של סוגי דימום עיקריים, הקשרים קליניים נלווים וגורמים מסוכנים הרלוונטיים לחולים במצב קריטי.
הנחיות לדימום הקשור ל-NOAC במחלות קשות.
יש להעריך במהירות דימום חריף בחולים קריטיים שטופלו ב-NOAC מבחינת חומרת הדימום, מצב ההמודינמי, תפקוד האיברים ותזמון המנה האחרונה של נוגד הקרישה. בסך הכול, אמצעים תומכים נותרו מרכזיים, כולל החייאה המודינמית, עירויי דם, תיקון קרישה ושליטה המוסטית מקומית כאשר ניתן28,29. בדימום קל, הפסקה זמנית של נוגדי הקרישה עשויה להספיק, בהתחשב במחצית החיים הקצרה הקשורה ל-NOACs; עם זאת, דימום משמעותי או מסכן חיים דורש אסטרטגיות הפיכה ממוקדת. מעורבות מוקדמת של צוות רב-תחומי, הכולל צוותי טיפול נמרץ, המטולוגיה והתערבותיות, היא מפתח בניסיון למקסם שליטה בדימום ולצמצם סיבוכים30.
הניהול נעשה קשה יותר בחולים קריטיים בשל תפקוד לקוי של האיברים והצורך בהליכים דחופים. תפקוד כליה לקוי עלול להאט את ניקוי התרופות, בעוד פגיעה בכבד ודלקת מערכתית משבשות עוד יותר את ההומאוסטזיס של קרישתהקרישה. יתרה מזאת, אנמיה ותרומבוציטופניה וקרישת דם הקשורות למחלה קריטית עשויות להעלות באופן עצמאי את הסיכון לדימום33. בהתבסס על הנתונים הזמינים, אסטרטגיות הניהול הן ברובן תומכות ומותאמות אישית, מה שמדגיש את היעדר פרוטוקולים סטנדרטיים המיועדים למטופלי טיפול נמרץ. הקלה נשענת במידה רבה על שיקול דעת קליני, וחושפת פערים שבהם הראיות מראות צורך בגישות מובנות ומבוססות ראיות המיועדות לאוכלוסיות חולות קשה. בנוסף, במקרים של דימום מסכן חיים, אימוץ אסטרטגיות הפיכה ספציפיות לגבי חידוש נוגדי קרישה הופך למרכיב החשוב ביותר בניהול. שישה מחקרים נכללו לסינתזה של סעיף זה.
אסטרטגיית הפיכה והתחדשות של נוגדי קרישה.
הוכח כי סוכני הפיכה ספציפיים יכולים לנהל דימום חמור הקשור ל-NOACs. אידרוציזומאב מאפשר הפיכה מהירה של דביגטרן, ואקסנט אלפא מונע מהרצון להפוך את מעכבי XAאם מתרחשים אירועי דימום בלתי נשלטים או מסכני חיים. בעוד שהראיות הקיימות מראות היפוך יעיל של פעילות נוגדי קרישה, יש מעט מאוד מה שמאשר שיפור בתוצאות קליניות באוכלוסיות חולות קשות, והסיכון לאירועים טרומבואמבוליים לאחר הפיכה נותרדאגה מתמשכת.
כאשר אין נוגדנים ספציפיים זמינים, ניתן לנסות תרופות לא ספציפיות (למשל מרוכז פרותרומבין קומפלקס), אם כי הראיות לתועלתם אינן עקביות. שיקום נוגדי קרישה לאחר דימום הוא דילמה קלינית מאתגרת אצל החולה הקריטי. נתוני תצפית עדכניים מצביעים על כך שחידוש מאוחר נושא סיכון גבוה יותר לתרומבואמבוליה ועלול להוביל לדימום חוזר כאשר הוא מתחדש במהירות יתרה, במיוחד אצל מטופלים עם מקורות דימום בלתי פתורים מתמשכים או תפקוד לקוי של איברים23. הצורך בתוכניות חידוש אישיות המבוססות על חומרת הדימום, הסיכון לקרישה ומסלול התאוששות האיברים במקום מרווחי זמן קבועים, מאושר כיום על ידי מומחים35. עם זאת, הנחיות אלו מבוססות בעיקר על נתוני תצפית ודעות מומחים, עם מחסור במחקרים פרוספקטיביים בסביבת טיפול נמרץ שינחו את התזמון והאסטרטגיה האופטימליים לחידוש נוגדי קרישה. זה מייצג פער ראיות קריטי וצורך במסגרות קליניות מאומתות החלות על אוכלוסיות חולות קשה. לכן, יש להפרטט את ההחלטות ולהעריך אותן מחדש באופן רציף במהלך קורס הטיפול הנמרץ. איור 2 הוא מסגרת החלטה מוצעת למניפולציה של NOACs בחולים קריטיים, תוך איחוד תחומים חשובים (כגון חומרת דימום, סיכון לקרישה, תפקוד לקוי של האיברים, ותזמון הפיכה או חידוש) ליצירת השערות. יישום קליני נוסף של מסגרת זו דורש אימות במחקרים פרוספקטיביים. בסך הכל, ממצאים אלו מדגישים את המורכבות וההטרוגניות של סיכון לדימום בקרב חולים במצב קריטי המקבלים NOAC, ולכן מספקים בסיס לפרשנות נוספת. חמישה מחקרים נכללו לסינתזה של סעיף זה.
איור 2: מסגרת מושגית לקבלת החלטות קליניות בניהול NOACs בקרב חולים במצב קריטי. התרשים מסכם תחומים מרכזיים המשפיעים על ניהול נוגדי קרישה, כולל סיכון לדימום, סיכון לקרישה, תפקוד לקוי של איברים, ותזמון הפיכת וחידוש נוגדי קרישה, ומדגיש את האינטראקציה הדינמית ביניהם בסביבות טיפול נמרץ. אנא לחצו כאן כדי לצפות בגרסה מוגדלת של הדמות הזו.
דיון
סקירת היקף זו מדגישה את המורכבות, הדינמיות והאינטראקציה בין פתופיזיולוגיה הקשורה למחלות קשות לבין שינויים פרמקוקינטיים-פרמקודינמיים הנראים בשימוש ב-NOACs שמגבירים את הסיכון לדימום אצל חולים קשים, במקום זהות נוגדי קרישה בלבד. חמישים מחקרים סונתזו, כולם מראים שהראיות הנוכחיות הן הטרוגניות וברובן ממחקרים תצפיתיים או ספרות משנית, עם מעט נתונים פרוספקטיביים ספציפיים לטיפול נמרץ. ראיות מופשטות כאלה הן כמובן מגבלה יסודית של התחום ומדגישות הסתייגות חשובה כאשר הן מיושמות על אוכלוסיות חולות קשות.
ממצא מרכזי בסקירה זו הוא שמטופלים עם מחלה קריטית מהווים תת-קבוצה קלינית מובחנת שהאיזון בין טרומבוזה לדימום הוא רעוע במיוחד. השילוב של גורמים דלקתיים מערכתיים, תפקוד לקוי של האנדותל, הפרעות גליקוקליקס וגורמי קרישה הקשורים לספסיס מערער את האיזון בין קרישה לליזה, ומסכן את המטופלים הן לאירועים טרומבוטיים והן לדימום. שינויים אלו מוסיפים להשפעות של הפרעות באיברים, בעיקר תפקוד לקוי בכליות ובכבד, שמשפיעות על הפרמקוקינטיקה של NOACs וחשיפה לתרופות36,37. באופן דומה, קיים מצב סיכון כפול כללי אצל חולים קריטיים המונעים על ידי מנגנונים דלקתיים ואנדותליאליים, בדומה לזה שנצפה בקריקת דם הקשורה לסרטן, שבה הקרישה המונעת על ידי גידול מתקיימת במקביל לנטיית דימום24. דבר זה מדגיש עוד יותר כי דימום באוכלוסיות אלו אינו מיוחס רק להשפעה נוגדת קרישה, אלא יש לראות אותו בהקשר הרחב יותר של תפקוד המוסטטי הקשור למחלות.
שיעור הדימום במערכת העיכול שדווח בסקירה זו תואם גם הוא נתונים רחבים יותר על פרופילי הבטיחות של NOACs. דימום במערכת העיכול ממשיך להיות הסיבוך השכיח ביותר של נוגדי קרישה דרך הפה ומושפע הן מגורמים רפואיים והן מגורמים הקשורים לפונדקאי. בעוד שהוכחו ראיות לסיכון מופחת לדימום תוך-גולגולתי, סוכנים מסוימים (כגון ריברוקסאבן ודביגטרן במינון גבוה יותר) קשורים לסיכון גבוה יותר לדימום במערכת העיכול בהשוואה לוורפרין בניסויים אקראיים גדולים 2,3,4. מנקודת מבט מכנית, ספיגת לא יעילה של מעכבי פקטור Xa וחשיפה מקומית לריר עלולות להעלות את הסיכון לדימום, במיוחד בסביבה רירית רגישה זו23. אצל המטופל במצב קריטי, הסיכון הזה מוגבר עוד יותר בשל מחלת רירית הקשורה ללחץ, פגיעה בפרפוזיה ספלנצ'נית, ותרופות נלוות תכופות, כולל תרופות נוגדות טסיות. בעוד שדימום תוך-גולגולתי פחות נפוץ, התמותה הגבוהה הנלווית לו מדגישה את המשמעות הקלינית של זיהוי וטיפול מהירים.
תצפית שנייה בולטת היא חוסר התועלת של כלים מסורתיים לחיזוי סיכון לדימום, כולל יתר לחץ דם, תפקוד כליה/כבד לא תקין, שבץ, היסטוריה או נטייה לדימום, חוסר יציבות, קשישים, ציון סמים/אלכוהול, וגורמי נוגדת קרישה וסיכון בדירוגי פרפור פרוזדורים באוכלוסיות טיפול נמרץ. בעוד שכלים אלו הראו ביצועים חיזויים מתונים באוכלוסיות הכלליות, הם יכולים להיות בעלי תועלת מועטה בסביבות המאופיינות בחוסר יציבות פיזיולוגית חריפה ובמצבים קליניים מתפתחים במהירות38,39. עד כה, מגבלה זו הודגשה עוד יותר על ידי נתונים מאוכלוסיות אונקולוגיות, שמראים כי מודלי סיכון זמינים אינם חוזים במדויק דימום ספציפי למחלה24,40. בסך הכול, ממצאים אלו תומכים בשקילת מודלים מסווגי סיכון ספציפיים לטיפול נמרץ המשלבים גורמים דינמיים כגון ביצועי איברים, מצב דלקתי וחשיפה פרוצדורלית.
היעדר ראיות מוצקות ספציפיות לטיפול נמרץ אומר שהניהול של דימום הקשור ל-NOAC בחולים קריטיים נשאר בעיקר אישי. הגישות הנוכחיות נותנות עדיפות להערכה קלינית מוקדמת, ייצוב המודינמי והפסקה זמנית של נוגדי קרישה, כאשר חומרי הפיכה שמורים לדימום מסכן חיים. הניהול של דימום חמור משתפר כיום באמצעות תרופות הפיכה ספציפיות כגון אידרוצ'יזומאב ואנדקסנט אלפא, למרות חששות סביב אירועים טרומבואמבוליים לאחר ההיפוך30,41. גישה עסקית של רופאי אינטנסיב, המטולוגים ומומחים התערבותיים יכולה להביא לתוצאות מיטביות. חשוב לציין כי ראיות מתפתחות מצביעות על כך שחידוש מוקדם של נוגדי קרישה לאחר שליטה בדימום עשוי להעניק יתרון הישרדות על ידי הפחתת סיבוכי תרומבואמבוליה23, אם כי מועד החידוש צריך להיות מותאם אישית בקפידה בהתאם להיקף וחומרת הדימום ולשיקום התפקוד האורגני.
למרות השימוש הקליני הגובר בהם, נותרו פערי ידע משמעותיים בנוגע ל-NOACs. חשוב לציין שאף אחד מהמחקרים שזוהו בסקירה זו לא עסק בדימום הקשור ל-NOACs בחולים קריטיים המקבלים טיפולים חוץ-גופניים (למשל, טיפול בהחלפת כליות רציפה או חמצון ממברנה חוץ-גופי). בשל השינויים המשמעותיים בפרמקוקינטיקה של התרופות ובהמוסטזיס הקשורים להתערבויות אלו, זהו תחום למחקר נוסף. יתרה מזאת, היעדר השוואות ראש בראש בין סוכני NOAC ביחידות טיפול נמרץ מקשה לקבוע האם תרופות בודדות מספקות פרופיל בטיחות טוב יותר באוכלוסיות חולות קריטיות. כמו כן, הבטיחות במחלות מתקדמות נותרה לא ודאית בשל שינוי במטבוליזם וקושי בקבלת נתונים קליניים ברורים מניסויי DOAC באוכלוסיות מחלות כבד42,43.
לסיכום, קבלת ההחלטות הקליניות צריכה להתפתח מעבר למודלים פסיביים וסטטיים לגישה דינמית ואישית שמשלבת מאפייני ליבה של המטופל, הפתופיזיולוגיה הבסיסית של המצבים המטופלים, והסטטוס הקליני המתפתח. מחקרים פרוספקטיביים מבוססי טיפול נמרץ, פיתוח כלים מותאמים לשכבת סיכון, והערכת אסטרטגיות נוגדי קרישה בקבוצות בסיכון גבוה צריכים לקבל עדיפות במחקרים עתידיים לשיפור הבטיחות והיעילות של השימוש ב-NOAC בסביבות טיפול נמרץ.
מגבלות
למרות מספר תובנות חשובות, יש לשקול מגבלות סקירה זו בעת פרשנות הממצאים. כסקירת היקף, סיכום הראיות היה נרטיבי, ולא בוצעו ניתוחי יעילות השוואתיים של תרופות נוגדי קרישה. לכן לא בוצע ניתוח חלוקת סיכון לדימום בין גורמים הקשורים למטופל או מחלה ותכונות נוגדי קרישה באמצעות מודלים כמותיים, רגרסיה או פירוק שונות, והמסגרת המושגית נותרה בלתי נבדקת סטטיסטית. לכן, לא היה אפשרי לאפיין את דרגת ההטרוגניות או להעריך את החשיבות היחסית של קובעי סיכון לדימום בקבוצות טיפול נמרץ.
הספרות הקיימת היא הטרוגנית ולעיתים מבוססת על מחקרים שנערכו באוכלוסיות חולות קריטיות או על עיצובים רטרוספקטיביים, מה שמגביל את ההשלכה הישירה ליחידת טיפול נמרץ. בנוסף, לא הייתה השוואה ישירה בין תוצאות דימום בין סוכני NOAC השונים באוכלוסיות חולות קשה. שונות בהגדרות של דימום ודיווח תוצאות בין מחקרים מגבילה עוד יותר את ההשוואה.
כאן, לא ננקטו צעדים פורמליים בפיתוח הנחיות, כגון דירוג ראיות מובנה באמצעות מסגרת הערכת ההערכה וההערכה של דירוג המלצות, או תהליכי הסכמה פורמליים בין מומחים, והמסגרת המוצעת לא אושרה באופן פרוספקטיבי בקרב אוכלוסיות טיפול נמרץ.
מגבלות אלו מדגישות את המגבלות הטבועות בבסיס הראיות הנוכחי, כולל הסתמכות על נתונים עקיפים, הטרוגניות מתודולוגית והגבלת אימות פרוספקטיבי, אשר יחד מגבילים את כוח המסקנות ואת תרגומן לפרקטיקה קלינית.
לבסוף, תוצאות סקירה זו עשויות להיות מושפעות מהטיית פרסום וזמינות מוגבלת למחקרים פרוספקטיביים מבוססי טיפול נמרץ. הראיות סונתזו באופן נרטיבי, וסופק מידע על אלמנטים מתודולוגיים שהנחתו שקיפות ושחזור.
פרספקטיבות עתידיות
לאור פערי הראיות והמגבלות הקיימים, יש צורך בכיווני מחקר עתידיים לקידום ההבנה בתחום זה. מחקרים פרוספקטיביים של הפרמקוקינטיקה, פנוטיפים של דימום ותוצאות קליניות של NOACs נדרשים בחולים במצב קריטי. במיוחד, יש צורך ברור במחקרי קבוצה פרוספקטיביים מבוססי טיפול נמרץ ומתוכננים היטב ובחקירות אקראיות כדי לאפיין בצורה מלאה יותר חשיפה לתרופות, סיכון לדימום ותוצאות קליניות באוכלוסייה זו.
פיתוח ואימות של כלים ספציפיים לטיפול נמרץ בסיכון לדימום ומסגרות החלטה קליניות דינמיות עשויים לשפר את ניהול נוגדי הקרישה בחולים קריטיים. נדרשים מחקרים נוספים כדי להגדיר את האסטרטגיות הטובות ביותר להפסקה, הפיכה וחידוש נוגדי קרישה בחולים במצב קריטי. מחקר עתידי צריך לתת עדיפות לזיהוי תזמון מבוסס ראיות לחידוש נוגדי קרישה, הערכת בטיחות ויעילות של סוכני הפיכה באוכלוסיות חולות קשות, ופיתוח פרוטוקולים סטנדרטיים כאמצעי קבלת החלטות קליניים בנקודת הטיפול.
מסקנות
הסיכון לדימום הקשור לשימוש ב-NOAC בחולים קריטיים הוא הטרוגני מאוד ומונע על ידי אינטראקציות מורכבות בין מאפייני המטופל, חומרת המחלה ושינויים פתופיזיולוגיים דינמיים. סקירה זו מדגישה כי הראיות הנוכחיות עדיין מוגבלות ואינן מספקות כדי להסביר באופן מלא את השונות בסיכון לדימום בסביבות טיפול נמרץ, במיוחד בנוגע להשפעות ספציפיות לתרופות ולגורמים קליניים משתנים בזמן.
התופעות הקליניות המשמעותיות והמסכנות ביותר באוכלוסייה זו הן דימומים במערכת העיכול ובתוך-גולגולתיים. לממצאים אלו יש השלכות חשובות לקבלת החלטות קליניות בטיפול נמרץ, ומדגישים את הצורך בהערכת סיכונים מותאמת אישית, ניטור זהיר ואסטרטגיות נוגדי קרישה ספציפיות להקשר.
מבחינה קלינית ומחקרית, היעדר מודלים מאומתים לסיכון דימום ספציפיים לטיפול נמרץ ופרוטוקולי ניהול סטנדרטיים מהווים פער משמעותי בפרקטיקה הנוכחית. המאמצים העתידיים צריכים להתמקד במחקרים פרוספקטיביים מבוססי טיפול נמרץ, בפיתוח כלים דינמיים לסיכון ובחקירות פרמקוקינטיות לשיפור השימוש בנוגדי קרישה בחולים קריטיים.
קידום ראיות בתחום זה יהיה חיוני לשיפור בטיחות המטופל, לאופטימיזציה של אסטרטגיות נוגדי קרישה, ולתמוך בפיתוח הנחיות מבוססות ראיות המותאמות למטופלים במצב קריטי.
איור משלים S1: איור משלים זה מציג את דיאגרמת הזרימה של המחקרים שנבחרו לסקירת ההיקף. דיאגרמת הזרימה מציגה את בחירת או זיהוי המחקר, הסינון וההערכה שלו, וקריטריוני הכללה. כ-1,047 מחקרים או רשומות זוהו באמצעות מסד הנתונים (למשל, Scopus, PubMed, Web of Science ו-Embase). עם זאת, זוהו 3 מחקרים נוספים במהלך סינון ייחוס, שהובילו ל-1,050 רשומות בסך הכל. לאחר ההקרנה, נבחרו רק 443 על פי הכותרת והתקציר, מתוכם 139 הוצאו בשל חוסר תקציר בשל תקציר. בהערכת הזכאות, מתוך 304 מאמרים, 254 הוסרו או הוצאו מ-254 בשל רלוונטיות נמוכה לתוצאת הדימום והקשר טיפול נמרץ. לבסוף, 50 מחקרים נכללו בסקירת היקף זו.אנא לחצו כאן להורדת הקובץ.
גילויים
ניגוד עניינים
המחברים מצהירים כי אין להם אינטרסים מנוגדים או ניגודי עניינים הקשורים לכתב היד הזה.
מימון
המחברים לא קיבלו מימון לעבודה זו. המחברים ערכו סקירה זו ללא תמיכה כספית מכל סוכנות מימון ציבורית, מסחרית או ללא מטרות רווח.
זמינות נתונים
כתב יד זה הוא סקירת היקף, ולא נוצרו או נותחו נתונים חדשים.
תודות
לא רלוונטי
מקורות
- Connolly, S. J., et al. Dabigatran versus warfarin in patients with atrial fibrillation. New England journal of medicine. 361 (12), 1139-1151 (2009).
- Patel, M. R., et al. Rivaroxaban versus warfarin in nonvalvular atrial fibrillation. New England Journal of Medicine. 365 (10), 883-891 (2011).
- Granger, C. B., et al. Apixaban versus warfarin in patients with atrial fibrillation. New England Journal of Medicine. 365 (11), 981-992 (2011).
- Ruff, C. T., et al. Comparison of the efficacy and safety of new oral anticoagulants with warfarin in patients with atrial fibrillation: a meta-analysis of randomised trials. The Lancet. 383 (9921), 955-962 (2014).
- Udy, A. A., Roberts, J. A., Lipman, J. Implications of augmented renal clearance in critically ill patients. Nature Reviews Nephrology. 7 (9), 539-543 (2011).
- Russell, L., Holst, L. B., Kjeldsen, L., Stensballe, J., Perner, A. Risks of bleeding and thrombosis in intensive care unit patients with haematological malignancies. Annals of Intensive Care. 7 (1), 119(2017).
- Lauzier, F., et al. Risk factors and impact of major bleeding in critically ill patients receiving heparin thromboprophylaxis. Intensive care medicine. 39 (12), 2135-2143 (2013).
- Roberts, J. A., et al. Individualised antibiotic dosing for patients who are critically ill: challenges and potential solutions. The Lancet infectious diseases. 14 (6), 498-509 (2014).
- Yi, G., Deane, A. M., Ankravs, M., Sharrock, L., Anstey, J., et al. A fixed dose approach to thrombosis chemoprophylaxis may be inadequate in heavier critically ill patients. Critical Care and Resuscitation. 23 (1), 94-102 (2021).
- Costa, F., et al. Antithrombotic therapy according to baseline bleeding risk in patients with atrial fibrillation undergoing percutaneous coronary intervention: applying the PRECISE-DAPT score in RE-DUAL PCI. European Heart Journal-Cardiovascular Pharmacotherapy. 8 (3), 216-226 (2022).
- Arksey, H., O’malley, L. Scoping studies: towards a methodological framework. International journal of social research methodology. 8 (1), 19-32 (2005).
- Levac, D., Colquhoun, H., O’brien, K. K. Scoping studies: advancing the methodology. Implementation science. 5 (1), 69(2010).
- Peters, M. D. J., Godfrey, C., McInerney, P., Munn, Z., Tricco, A. C., et al. 10. Scoping reviews. JBI manual for evidence synthesis. , (2020).
- Tricco, A. C., et al. PRISMA extension for scoping reviews (PRISMA-ScR): checklist and explanation. Annals of internal medicine. 169 (7), 467-473 (2018).
- Mosarla, R. C., Vaduganathan, M., Qamar, A., Moslehi, J., Piazza, G., et al. Anticoagulation strategies in patients with cancer: JACC review topic of the week. Journal of the American College of Cardiology. 73 (11), 1336-1349 (2019).
- Heidbuchel, H., et al. Updated European Heart Rhythm Association practical guide on the use of non-vitamin-K antagonist anticoagulants in patients with non-valvular atrial fibrillation: executive summary. European heart journal. 38 (27), 2137-2149 (2017).
- Spyropoulos, A. C., Ageno, W., Cohen, A. T., Gibson, C. M., Goldhaber, S. Z., et al. Prevention of venous thromboembolism in hospitalized medically ill patients: a US perspective. Thrombosis and Haemostasis. 120 (06), 924-936 (2020).
- Neuenfeldt, F. S., Weigand, M. A., Fischer, D. Coagulopathies in intensive care medicine: balancing act between thrombosis and bleeding. Journal of clinical medicine. 10 (22), 5369(2021).
- Foerster, K. I., Hermann, S., Mikus, G., Haefeli, W. E. Drug–drug interactions with direct oral anticoagulants. Clinical pharmacokinetics. 59 (8), 967-980 (2020).
- Singer, M., et al. The third international consensus definitions for sepsis and septic shock (Sepsis-3). Jama. 315 (8), 801-810 (2016).
- Ince, C., et al. The endothelium in sepsis. Shock. 45 (3), 259-270 (2016).
- Qamar, A., Vaduganathan, M., Greenberger, N. J., Giugliano, R. P. Oral anticoagulation in patients with liver disease. Journal of the American College of Cardiology. 71 (19), 2162-2175 (2018).
- Martin, A. -C., Benamouzig, R., Gouin-Thibault, I., Schmidt, J. Management of gastrointestinal bleeding and resumption of oral anticoagulant therapy in patients with atrial fibrillation: a multidisciplinary discussion. American Journal of Cardiovascular Drugs. 23 (4), 407-418 (2023).
- Wan, T., Song, J., Zhu, D. Cancer-associated venous thromboembolism: a comprehensive review. Thrombosis Journal. 23 (1), 35(2025).
- MacLaren, R., et al. Society of Critical Care Medicine and American Society of Health-System Pharmacists guideline for the prevention of stress-related gastrointestinal bleeding in critically ill adults. Critical Care Medicine. 52 (8), e421-e430 (2024).
- Christensen, H., et al. Principles of reversal of anticoagulation in patients with intracerebral hemorrhage related to oral anticoagulants. European Stroke Journal. 10 (1_suppl), 4-13 (2025).
- Wolfe, K. S., Kress, J. P. Risk of procedural hemorrhage. Chest. 150 (1), 237-246 (2016).
- Frank Peacock, W., Gearhart, M. M., Mills, R. M. Emergency management of bleeding associated with old and new oral anticoagulants. Clinical Cardiology. 35 (12), 730-737 (2012).
- Al Aseri, Z., AlGahtani, F. H., Bakheet, M. F., Al-Jedai, A. H., Almubrik, S. Evidence-based Management of Major Bleeding in patients receiving direct oral anticoagulants: an updated narrative review on the role of specific reversal agents. Journal of Cardiovascular Pharmacology and Therapeutics. 28, 10742484231202656(2023).
- Pollack, C. V. Jr, et al. Healthcare resource utilization in patients receiving idarucizumab for reversal of dabigatran anticoagulation due to major bleeding, urgent surgery, or procedural interventions: interim results from the RE-VERSE AD TM study. Journal of Medical Economics. 20 (5), 435-442 (2017).
- Morales Castro, D., Dresser, L., Granton, J., Fan, E. Pharmacokinetic alterations associated with critical illness. Clinical Pharmacokinetics. 62 (2), 209-220 (2023).
- Cho, J., et al. Bleeding complications in critically ill patients with liver cirrhosis. The Korean journal of internal medicine. 31 (2), 288(2016).
- Levi, M., Scully, M. How I treat disseminated intravascular coagulation. Blood, The Journal of the American Society of Hematology. 131 (8), 845-854 (2018).
- Connolly, S. J., et al. Andexanet alfa for acute major bleeding associated with factor Xa inhibitors. New England Journal of Medicine. 375 (12), 1131-1141 (2016).
- Amaraneni, A., Chippa, V., Goldin, J., Rettew, A. C. Anticoagulation safety. StatPearls. , (2024).
- Levi, M., van der Poll, T. Coagulation in patients with severe sepsis. Seminars in thrombosis and hemostasis. 41 (01), 9-15 (2015).
- Iba, T., Levy, J. H., Levi, M., Thachil, J. Coagulopathy in COVID-19. Journal of thrombosis and haemostasis. 18 (9), 2103-2109 (2020).
- Pisters, R., Lane, D. A., Nieuwlaat, R., De Vos, C. B., Crijns, H. J. G. M., et al. A novel user-friendly score (HAS-BLED) to assess 1-year risk of major bleeding in patients with atrial fibrillation: the Euro Heart Survey. Chest. 138 (5), 1093-1100 (2010).
- Lip, G. Y. H., Skjøth, F., Nielsen, P. B., Kjældgaard, J. N., Larsen, T. B. The HAS-BLED, ATRIA, and ORBIT bleeding scores in atrial fibrillation patients using non-vitamin K antagonist oral anticoagulants. The American journal of medicine. 131 (5), 574-e13(2018).
- Khorana, A. A., McCrae, K. R. Risk stratification strategies for cancer-associated thrombosis: an update. Thrombosis research. 133, S35-S38 (2014).
- Connolly, S. J., et al. Full study report of andexanet alfa for bleeding associated with factor Xa inhibitors. New England Journal of Medicine. 380 (14), 1326-1335 (2019).
- Intagliata, N. M., Caldwell, S. H. Coagulation in Cirrhosis. Sherlock’s Diseases of the Liver and Biliary System. , 53-61 (2018).
- Tripodi, A. Liver disease and hemostatic (dys) function. Seminars in thrombosis and hemostasis. 41 (05), 462-467 (2015).