הרשמה ל-JoVE נדרשת לצפייה בתוכן זה. התחברו או התחילו בגרסת ניסיון בחינם.

דיווח מקרה

קרצינומה נוירואנדוקרינית של תאים גדולים (LCNEC) בשלפוחית השתן: דיווח על מקרה של ציטולוגיה של תאים מלוחים ומאפיינים פתולוגיים

137 צפיות

⸱

DOI:

10.3791/71325

⸱

18 בספטמבר 2026

 ,  ,  ,  ,  ,  ,  ,  , 
1Liuyang Hospital of Traditional Chinese Medicine, 2Chaoyang Branch of Libo County People's Hospital Medical Community, 3People's Hospital of Dafang, 4Wuzhou Red Cross Hospital, 5Fujian Pingtan Comprehensive Experimental Area Hospital

* These authors contributed equally

במאמר זה

סיכום

כאן אנו מציגים פרוטוקול אבחוני סטנדרטי המשלב ציטולוגיה של שתן, היסטופתולוגיה ואימונוהיסטוכימיה לאבחון קרצינומה נוירואנדוקרינית של תאים גדולים בשלפוחית השתן אצל מטופלים קשישים.

תקציר

קרצינומה נוירואנדוקרינית של תאים גדולים (LCNEC) ראשונית של השלפוחית היא גידול ממאיר נדיר ביותר ואגרסיבי מאוד עם פרוגנוזה גרועה, המציבה אתגרים משמעותיים לאבחנה קלינית ולטיפול. אנו מדווחים על מקרה של גבר בן 77 שהתקין עם המטוריה גסה חוזרת במשך יותר מ-8 חודשים, המלווה בתכיפות במתן, דחיפות במתן וכאבים לומבסקראליים. בדיקות דימות חשפו מסת רקמה רכה גדולה בדופן האחורית של השלפוחית ללא ממצאים דימויים פתוגנומיים. ציטולוגיה של תאי קילוף משתן חשפה תאי גידול אטיפיים עם גודל תאי גדול, יחס גרעין-ציטופלזמה גבוה, ציטופלזמה דלילה ואטיפיה גרעינית בולטת. בהתחשב בגילו המתקדם ובמספר מחלות רקע נלוות, המטופל עבר כריתה של גידול השלפוחית דרך הש尿ה (TURBT). מבחינה היסטופתולוגית, הגידול היה מאורגן בלוחות דיפוזיים בעל ארכיטקטורה אורגנואידית, המורכבת מתאים פוליגונליים גדולים עם אטיפיה בולטת, מיטוזה פעילה, נמק מוקדי ותסלילים גידוליים תוך-כליים. בבדיקה אימונוהיסטוכימית, CK-Pan הראה דפוס ביטוי נקודתי פרא-גרעיני; סממנים נוירואנדוקריניים INSM1, Syn ו-CD56 היו חיוביים באופן דיפוזי; Ki-67 הראה מדד פרוליפרציה גבוה; ו-P53 הראה ביטוי חזק ודיפוזי. האבחנה הסופית של LCNEC ראשוני של השלפוחית אושרה על ידי ממצאים מורפולוגיים ואימונוהיסטוכימיים משולבים, כאשר CT עם חומר ניגוד טרום ניתוחי הגדיר שלב קליני מתקדם של cT3N0M0 (לפי American Joint Committee on Cancer, AJCC מהדורה 8). המטופל קיבל כימותרפיה אדג'ובנטית לאחר הניתוח, וחזרת הגידול זוהתה במעקב לאחר 3 חודשים, עם מצב כללי יציב במהלך תקופת התצפית. מקרה זה מצביע על כך ש-LCNEC של השלפוחית חסר ביטויים קליניים ודימויים ספציפיים. ציטולוגיה של תאי קילוף משתן היא כלי עזר לא פולשני בעל ערך לזיהוי תאים ממאירים בדרגה גבוהה בדרכי השתן, בעוד ששילוב של היסטופתולוגיה ואימונוהיסטוכימיה נותרe gold standard לאבחנה ודאית. כריתה כירורגית בשילוב עם כימותרפיה מותאמת אישית מהווים את משטר הטיפול העיקרי, ומעקב ארוך טווח וצמוד הוא הכרחי עבור גידול אגרסיבי זה. נדרשים מחקרים קליניים נוספים כדי למטב את אסטרטגיות הטיפול ולשפר את הפרוגנוזה של המטופלים.

מבוא

סרטן השלפוחית כולל מגוון של תת-סוגים היסטולוגיים, ביניהם קרצינומה נוירואנדוקרינית ראשונית של השלפוחית, המהווה פחות מ-1% מכלל מקרי סרטן השלפוחית. על פי הסיווג החמישי של ארגון הבריאות העולמי (WHO) לגידולי מערכת השתן ואיברי המין הזכריים, קרצינומה נוירואנדוקרינית של השלפוחית מחולקת לארבעה תת-סוגים: קרצינומה נוירואנדוקרינית של תאים קטנים (SCCB), קרצינומה נוירואנדוקרינית של תאים גדולים (LCNEC), גידול נוירואנדוקריני מובחן היטב, ופראגנגליומה. מרבית הקרצינומות הנוירואנדוקריניות של השלפוחית הן מהסוג של תאים קטנים, בעוד ש-LCNEC ראשוני של השלפוחית הוא קרצינומה נוירואנדוקרינית נדירה ביותר, בדרגה גבוהה (high-grade), המתאפיינת בפולשנות חזקה, התקדמות מהירה וסיכון גבוה לגרורות. מחלה זו מאובחנת בדרך כלל בשלב קליני מתקדם והיא קשורה לפרוגנוזה לטווח ארוך גרועה ביותר1,2. בשל שכיחותה הנמוכה, הביטויים הקליניים והמאפיינים הדימוייים הלא-ספציפיים, והמחסור בנתונים קליניים שפורסמו, האבחנה והניהול של LCNEC בשלפוחית נותרו מאתגרים.

בהשוואה לטומוגרפיה ממוחשבת של האגן, ציסטוסקופיה וביופסיה כירורגית, ציטולוגיה של תאי שלשית מכלול השתן היא לא פולשנית, זולה ומתאימה לגילוי ראשוני של תאים ממאירים ולמעקב לאחר ניתוח, במיוחד עבור חולים קשישים עם מספר מחלות רקע שאינם יכולים לשאת בדיקות פולשניות, אם כי היא אינה יכולה להגדיר את שלב הגידול באופן עצמאי.

לאחרונה קלטנו למסגרת הטיפולית מטופל קשיש עם LCNEC של שלפוחית השתן, ואנו מדווחים על כך להלן, במטרה להגביר את מודעותם של קלינאיים למחלה נדירה זו ולספק נקודת ייחוס לזרימה האבחנתית הסטנדרטית של גידול זה.

הצגת מקרה:

מטופל זכר בן 77 הוכנס למסגרת טיפולית ב-16 בנובמבר 2024, עם תלונה על המטוריה גלויה (gross hematuria) חוזרת שנמשכה יותר מ-8 חודשים. הוא סבל מהמטוריה גלויה בנפח בינוני עם קרישי דם מזדמנים, בליווי תכיפות במתן שתן, דחיפות במתן שתן וכאבים לומבוסקראליים, אך ללא דיסוריה, נפיחות בבטן, צמרמורות או חום. התסמינים חזרו לאחר טיפול אמפירי אנטי-זיהומי ועצירת דימומים. למטופל היה היסטוריה של מחלת ריאות חסימה כרונית (COPD) ושבץ מוחי עם ליקויים מוטוריים שיוריים בגפה השמאלית, ללא אלרגיה לתרופות או היסטוריה כירורגית קודמת. לא נצפתה ירידה ניכרת במשקל הגוף במהלך המחלה.

בדיקה גופנית עם הקבלה

סימני החיים בעת הקבלה היו כדלקמן: טמפרטורת הגוף 36.6 °C, קצב לב של 82 beats/min, קצב נשימה של 20 breaths/min, ולחץ דם של 140/79 mmHg. בדיקה גופנית העלתה בית חזה בצורת חבית ללא רעלי ריאה חריגים. הבטן הייתה שטוחה ורכה, ללא רגישות, רגישות לדריכה (rebound tenderness), מסה מישית או עמעום נייד (shifting dullness). לא זוהתה רגישות להקשה מעל הכליות. לא נמצאה רגישות באזורי השלפוחית והשופכנים, ולא נצפתה דימום בפתח השופכה החיצוני. בדיקה רקטלית עם אצבע העלתה היפרפלזיה שפירה של הערמונית בדרגה II, ללא מסות אגן מישית או דימום רקטלי חריג.

בדיקת CT עם חומר ניגוד של החזה והבטן-אגן לפני הניתוח הדגימה נגע רך ונפחי שמקורו בדופן האחורית של השלפוחית, עם חשד לחדירה טראנס-מורלית של דופן השלפוחית וממצאים המצביעים על התפשטות גידול חוץ-שלפוחיתית אפשרית, בליווי מעורבות של הפיה העreterית השמאלית. לא זוהו לימפדנופתיה באגן או גרורות באיברים רחוקים בבדיקת הדימות המלאה של בית החזה והבטן. בהתאם לכך, לגידול של המטופל הוקצה שלב TNM קליני (cT3N0M0) בהתבסס על קריטריוני הדירוג של סרטן השלפוחית לפי המהדורה השמינית של AJCC. ראוי לציין כי רק דגימות רקמה מקוטעות הושגו באמצעות כריתה דרך השופכה של גידול השלפוחית (TURBT), ואלו לא הכילו רקמה שלמה של דופן השלפוחית בכל עוביה; לפיכך, לא ניתן היה להשלים דירוג pTNM פתולוגי פורמלי לאחר הניתוח.

אבחנה, הערכה ותכנית טיפול:

בהתחשב בהמטוריה גסה חוזרת ובביטויים הקליניים של המטופל, נקבעו תחילה בדיקות דימות כדי לזהות נגעים תוך-שלפוחיים. כמו כן, בוצעו בדיקות שתן שגרתיות וציטולוגיה של משקע השתן כדי לסרוק לתאים ממאירים. נוכח גילו המתקדם של המטופל ומחלות לב וריאות נלוות, בשילוב עם סבילות כירורגית נמוכה, נקבעה פרוצדורה של כריתה בשפפית של גידול בשלפוחית השתן (TURBT) במטרה להשיג המוסטזיס ולהבהיר את טבעו הפתולוגי של הנגע. לאחר הניתוח, נקבעו בדיקות היסטופתולוגיות ואימונוהיסטוכימיות כדי לאשר את האבחנה הסופית ולהנחות את קביעת אסטרטגיית הטיפול הבאה.

הגישה מוגבלת. התחברו או התחילו תקופת ניסיון כדי לצפות בתוכן זה.

פרוטוקול

מחקר זה אושר על ידי ועדת האתיקה של בית החולים המסונף (מספר אישור 2026-015) ונתמך על ידי פרויקט הכשרת כוח אדם למדע וטכנולוגיה לשנת 2025 של מחלקת המדע והטכנולוגיה של מחוז פוג'יאן (מספר מענק 2025350709). הסכמה מדעת בכתב התקבלה מהמטופל ומבני משפחתו לפני כל הבדיקות הקליניות וההתערבויות הכירורגיות.

כל הרכיבים, המכשירים והחומרים המתכלים שנעשה בהם שימוש לאורך פרוטוקול זה מפורטים ב- טבלת חומרים.

1. בדיקת דימות

  1. בדיקת סי.טי (CT) של החזה והבטן השלמה בוצעה באמצעות סורק CT ספירלי בעל 64 פרוסות. פרמטרי הסריקה הוגדרו באופן הבא: 120 kVp, שדה ראייה של 37.5 × 37.5 cm, ועובי פרוסה של 5.0 mm. הוחל שימוש בשיחזור איטרטיבי (Iterative reconstruction), ובוצע שיחזור רב-מישורי (MPR) במישוריים הקורונלי והסגיטלי כדי להעריך נגעים בדופן השלפוחית, את היקף הגידול ואת הפוטנציאל לגרורות באיברים מרוחקים.
  2. כל נתוני הדימות פוענחו באופן בלתי תלוי על ידי שני רדיולוגים בכירים, ומסקנה אבחנתית מאוחדת הושגה באמצעות דיון והסכמה.

2. בדיקת שתן וגילוי בציטולוגיה אקספוליאטיבית

  1. בצורה שגרתית בוצעה בדיקת שתן כדי לזהות את רמות הבילירובינוגן, גופי קטון, דם נסתר, חלבון ומדדים אחרים, וכדי לבחון את התכונות הפיזיקליות והכימיות של השתן.
  2. לבדיקה ציטולוגית של תאי משכתי במשקע השתן (צביעת Wright-Giemsa), סובב את השתן בצנטריפוגה בכוח צנטריפוגלי יחסי של 400 g למשך 5 min בטמפרטורת החדר; ששפו את הנוזל העליון והשליכו אותו, והשאירו 0.2 mL ממשקע השתן להכנת משטח.
  3. הכנת המשטח בוצעה לפי שיטת משטח דם, תוך התחשבות בצמיגות. לאחר ייבוש טבעי של המשטח באוויר, בוצעה צביעת Wright-Giemsa: מרחו את תמיסה A על המשטח למשך 3 min של קיבוע, ולאחר מכן הוסיפו את תמיסת באפר B ביחס של 1:2 והדגירו למשך 5 min.
  4. לשטיפה, השתמשו במי ברז הזורמים לאט ובמקביל למשך 2 min; הימנעו משטיפה אנכית ישירה של פני השטח של המשטח ומזמן שטיפה ממושך מדי כדי למנוע התנשקות תאים ודהיית הצביעה. אין לשפוך את תמיסת הצביעה לפני השטיפה.
  5. המשטחים הצבועים נבחנו תחת מיקרוסקופ אור על ידי שני ציטולוגים בכירים, ומאפייני המורפולוגיה של התאים תועדו ונותחו.

3. בדיקה היסטופתולוגית

  1. רקמת הגידול שהוסרה קובעה בפורמלין ניטרלי בבלט 10%, עובדה באופן שגרתי ונטמעה בפרפין. נחתכו חתכים סדרתיים בעובי של 3–5 µm ולאחר מכן הוכשקו ב-60 °C למשך 120 min.
  2. לאחר הסרת פרפין והידרציה סטנדרטיים באמצעות xylene ואתנול בריכוזים מדורגים, נצבעו החתכים ב-hematoxylin-eosin (HE) ונבחנו תחת מיקרוסקופ אור כדי להעריך מאפיינים מורפולוגיים היסטופתולוגיים.

4. זיהוי אימונוהיסטוכימי

מטא-נתונים מלאים עבור כל הנוגדנים הראשוניים (כולל מספר השיבוב, שם היצרן, מספר קטלוגי, דילול עבודה, מערכת זיהוי ובקרות רקמה חיוביות/שליליות תואמות) מפורטים במלואם בנספח. טבלת חומרים.

  1. צביעה אימונוהיסטוכימית (IHC) בוצעה על חיתכים סריאליים בפרפין עבור הסמנים CK-Pan, CK8/18, INSM1, Synaptophysin (Syn), CD56, Ki-67 ו-P53. שחזור אנטיגן בוצע באמצעות בופר EDTA (pH 8.0) בסיר לחץ; חימום ב-1600 W/210 °C עד לבריחת קיטור, ולאחר מכן שמירה על 800 W/130 °C למשך 260 min.
  2. לאחר חסימת פעילות פרוקסידאז אנדוגנית, כל הנוגדנים הראשוניים דגרו בטמפרטורת החדר למשך 30 min, ולאחריהם דגירה של הנוגדן המשני המתאים. תגובה כרומוגנית של DAB בוצעה בטמפרטורת החדר למשך 1–10 min תוך ניטור מיקרוסקופי רציף לשליטה על עוצמת הצביעה.
  3. כל החיתכים הצבועים הוערכו באופן עצמאי על ידי שני פתולוגים בכירים כדי לקבוע את מיקום הביטוי החיובי ואת שיעור החיוביות של כל ביו-מרקר.

5. בטיחות ביולוגית וסילוק פסולת

  1. כל הדגימות הביולוגיות, כולל דגימות שתן של מטופלים ורקמות גידול שנכרתו, טופלו בהתאם להנחיות ניהול הבטיחות הביולוגית של בית החולים. כל הפרוצדורות הניסיוניות בוצעו במעבדה פתולוגית סטנדרטית, תוך שימוש בציוד מגן אישי לאורך כל התהליך.
  2. פסולת ביולוגית, כגון שאריות דגימות שתן, שברי פאראפין, סליידים צבועים ומוצרים מתכלים מזוהמים, סווגה, נחתמה והושלכה כפסולת ביולוגית מסוכנת. פסולת כימית, כולל מקבע פורמלין, xylene, ethanol, בופר EDTA, תמיסת צביעה Wright-Giemsa ותמיסת DAB כרומוגנית, נאספה בנפרד במכלי פסולת כימית ייעודיים כדי למנוע זיהום סביבתי.
  3. כל הפסולת מומחזרה ועובדה באופן אחיד על ידי מוסד מוסמך לפינוי פסולת רפואית, תוך הבטחת ציות מלא לתקנות הבטיחות הביולוגית והגנת הסביבה.

הגישה מוגבלת. התחברו או התחילו תקופת ניסיון כדי לצפות בתוכן זה.

תוצאות

ממצאים משולבים מדימות, ציטולוגיה אקספוליאטיבית של שתן, היסטופתולוגיה ואימונוהיסטוכימיה אפשרו אבחנה ודאית של קרצינומה נוירואנדוקרינית של תאים גדולים (LCNEC) ראשונית בשלפוחית השתן. ציטולוגיה של השתן אפשרה זיהוי לא פולשני של תאים אטיפיים ממאירים, היסטופתולוגיה הדגימה מורפולוגיה אופיינית לגידול נוירואנדוקריני, ואימונוהיסטוכימיה איששה דיפרנציאציה נוירואנדוקרינית ופעילות פרוליפרטיבית גבוהה. טבלת סיכום האבחנה משלבת תוצאות מפתח מכל המודליות כדי לתמוך באבחנה מדויקת וניתנת לשחזור (טבלה 1).

הגישה מוגבלת. התחברו או התחילו תקופת ניסיון כדי לצפות בתוכן זה.

דיון

סרטן השלפוחית הוא אחד מהגידולים הממאירים השכיחים ביותר במערכת השתן והמין, והוא מופיע לעיתים קרובות בגברים מבוגרים. במהלך שלושת העשורים האחרונים, השכיחות של סרטן השלפוחית עלתה בהדרגה בסין, ועברה את הממוצע העולמי, וסיכון התמותה עולה באופן משמעותי עם הגיל3,4,5. קרצינומה נוירונדוקרינית של תאים גדולים (LCNEC) ראשונית של השלפוחית היא תת-סוג נדיר בדרגה גבוהה, שתואר לראשונה בשנת 1986, והיא מאופיינת באגרסיביות גבוהה ובפרוגנוזה כללית גרוע...

הגישה מוגבלת. התחברו או התחילו תקופת ניסיון כדי לצפות בתוכן זה.

גילויים

המחברים מצהירים כי אין ניגודי עניינים.

תודות

מחקר זה נתמך על ידי פרויקט הדרכת כוח אדם מדעי וטכנולוגי לשנת 2025 של מחלקת המדע והטכנולוגיה של מחוז פוג'יאן (מס' 2025350709). ברצוננו להודות לצוות הרפואי שהשתתף באבחון ובטיפול של המטופל, וכן למטופל ולבני משפחתו על שיתוף הפעולה שלהם.

הגישה מוגבלת. התחברו או התחילו תקופת ניסיון כדי לצפות בתוכן זה.

חומרים

רשימת החומרים שנעשה בהם שימוש במאמר זה
שםחברהמספר קטלוגהערות
סורק CT ספירלי בעל 64 פרוסות (LightSpeed VCT)GE Medical Systems, LLCSFDA(I)20113300100; מספר סידורי: VCTC1001CT
נוגדן Anti-CD56AnBiPing1216241224
נוגדן Anti-CK-PanAnBiPing0714251118
נוגדן Anti-CK8/18AnBiPing0827240911
נוגדן Anti-INSM1AnBiPing1122241126
נוגדן Anti-Ki-67AnBiPing0209260320
נוגדן Anti-P53AnBiPing0105260121
נוגדן אנטי-סינפטופיזין (Syn)AnBiPing0819250901
ערכה כרומוגנית ל-DABAnBiPingT2603001
בופר EDTAAnBiPing1224251225
ציסטוסקופ גמישRUIDE069772520300066
ערכה לצביעת המטוקסילין-אאוזין (HE)JinShengLai2025102178, 2025061277
מקבע פורמלין ניטרלי ומבופרTongHe Bio20260301
מערכת רזקטוסקופ (Resectoscope system)Zhuhai Simai Technology Co., Ltd.1550085C
תמיסת צביעה רייט-גימזה (Wright-Giemsa)BASO Diagnostics Inc., ז'והאיC240807
קסילןFuYu Chemical20260201F

מקורות

  1. Moch H, et al. The 2022 World Health Organization Classification of Tumors of the Urinary System and Male Genital Organs-Part A. Eur Urol. 2022;82(5):458–468.
  2. Raspollini MR, et al. News in the classification of WHO 2022 bladder tumors. Pathologica. 2023;115(1):32–40.
  3. Wei YG, et al. Analysis of the incidence and mortality of bladder cancer in urban and rural residents of Shandong Cancer Registry in 2018. Chin J Cancer Prev Treat. 2024;31(20):1240–1244.
  4. Yu L, et al. Incidence and mortality trends of bladder cancer in China based on age-period-cohort model. Mod Prev Med. 2022;49(23):4253–4258.
  5. Ji XC, Guo HY, Wang W. Incidence trend of bladder cancer in China from 1990 to 2019: an age-period-cohort analysis. J Jining Med Univ. 2023;46(2):90–95.
  6. Pusol T, Zorzi MG, Morichetti D. "Pure" primary large cell neuroendocrine carcinoma of the urinary bladder. Turk Patoloji Derg. 2013;29:241–245.
  7. Gupta S, et al. High grade neuroendocrine carcinoma of the urinary bladder treated by radical cystectomy: a series of small cell, mixed neuroendocrine and large cell neuroendocrine carcinoma. Pathology. 2015;47(6):533–542.
  8. Hata S, Tasaki Y. A case of the large cell neuroendocrine carcinoma of the urinary bladder. Case Rep Med. 2013;2013:804136.
  9. Li HM, Ni JY, Zheng ZG. Clinical and pathological analysis of 6 cases of neuroendocrine carcinoma of the bladder. Zhejiang Pract Med. 2019;24(4):266–270.
  10. Gong ZX, Xu QG. A case report of primary large cell neuroendocrine carcinoma of the bladder. J Mod Urol. 2022;27(4):59–60.
  11. Zeng Z, Zhou XJ. Meta-analysis of the diagnostic value of fluorescence in situ hybridization in bladder cancer. Chin J Pathol. 2010;39(2):75–78.
  12. Yang B, et al. A case report of large cell neuroendocrine carcinoma of the ureter and bladder with literature review. Chin J Urol. 2018;39(2):95–98.
  13. Colarossi C, Pino P, Giuffrida D. Large cell neuroendocrine carcinoma (LCNEC) of the urinary bladder: a case report. Diagn Pathol. 2013;8:19.
  14. Xia K, et al. Clinical characteristics, treatment strategy, and outcomes of primary large cell neuroendocrine carcinoma of the bladder: a case report and systematic review of the literature. Front Oncol. 2020;10:1291.
  15. He ZL, Liu LL, Chen SL. A case report of primary large cell neuroendocrine carcinoma of the bladder accompanied by urothelial carcinoma. Chin J Urol. 2024;45(1):59–60.
  16. Martín IJ, Vilar DG, Aguado JM. Large cell neuroendocrine carcinoma of the urinary bladder. Arch Esp Urol. 2011;64(2):105–113.
  17. Zare A, Aminirad O, Binesh F. A case of large-cell undifferentiated carcinoma of the bladder. J Surg Case Rep. 2023;2023(12).

הגישה מוגבלת. התחברו או התחילו תקופת ניסיון כדי לצפות בתוכן זה.

הדפסות חוזרות והרשאות

גלה מאמרים נוספים

LCNEC של השלפוחיתציטולוגיה אקספוליאטיביתציטולוגיה של שתןמאפיינים היסטופתולוגייםסמנים אימונוהיסטוכימייםסמנים נוירואנדוקרינייםכריתה כירורגיתכימותרפיה עזרחזרת גידול
צרו קשר
המליצו לספרייה

פרטיות

תנאי שימוש

מדיניות

זכויות יוצרים © 2026 MyJoVE Corporation. כל הזכויות שמורות.