מחקר זה מעריך את SUCNR1 ו-GPR37L1 כסמנים מולקולריים מועמדים הקשורים לסכיזופרניה באמצעות ניתוח ביואינפורמטיקה משולב של מאגר הנתונים GSE54913, אימות כמותי בזמן אמת של תגובת שרשרת פולימראז (qRT-PCR), וניתוח קורלציה עם זיכרון מילולי בקבוצה עצמאית.
מאמר מחקר
ביואינפורמטיקה וניתוח תגובת שרשרת פולימראז כמותית בזמן אמת של SUCNR1 ו-GPR37L1 בסכיזופרניה
נפתח בלשונית חדשה
במאמר זה
סיכום
Loading...
$$\rightleftharpoonup{xx}$$
$$\longleftharp{xx}$$,
$$\longrightharp{xx}$$,
תקציר
Loading...
$$\rightleftharpoonup{xx}$$
$$\longleftharp{xx}$$,
$$\longrightharp{xx}$$,
סכיזופרניה היא הפרעה נפשית חמורה, מורכבת ורב-גורמית הכוללת מרכיבים גנטיים רבים, המובילה לנכות משמעותית, תחלואה ותמותה. למרות התקדמות משמעותית בהבנת הפתופיזיולוגיה והאטיולוגיה שלה, סמנים אבחנתיים ספציפיים לסכיזופרניה נותרו חמקמקים. מחקר זה נועד לזהות סמנים מולקולריים מועמדים הקשורים לסכיזופרניה. בוצע ניתוח ביואינפורמטיקה משולב על מאגר הנתונים הציבורי של מיקרו-מערך GSE54913. ניתוחי מסלולי אונטולוגיית גנים (GO) ואנציקלופדיה של קיוטו לגנים וגנומים (KEGG) חשפו כי מונחי GO המועשרים ביותר היו קשורים לפעילות ערוצים, כולל פעילות מעביר ממברנה פסיבית, פעילות ערוצי יונים, פעילות ערוצי שער, פעילות ערוצים סגורים ופעילות תעלה ספציפית למצע. חמשת המסלולים המועשרים ביותר ב-KEGG היו הפרשת אינסולין, מסלול איתות cAMP, תיקון כריתת נוקלאוטידים, מסלול איתות TNF ומטבוליזם גלוטתיון. האימות בוצע באמצעות תגובת שרשרת פולימראז כמותית בזמן אמת (qRT-PCR) על מערך דגימה עצמאי מבית החולים ווהאן רונגג'ון יופו. תוצאות qRT-PCR היו תואמות ברובן לניתוח המיקרו-מערך (Pearson r = 0.89, CI 95%: 0.66–0.97). ניתוח רשת אינטראקציה בין חלבון לחלבון (PPI) זיהה שני גנים מרכזיים, SUCNR1 ו-GPR37L1, שהיו קשורים באופן משמעותי למונח GO 'פעילות תעלת היונים' והועשרו בהפרשת האינסולין של מסלול KEGG. יתרה מזאת, ביטוי SUCNR1 הראה מתאם שלילי עם ציוני זיכרון מילולי (r = -0.54, P = 0.015), בעוד שהביטוי GPR37L1 הראה מתאם חיובי (r = 0.59, P = 0.0034). ממצאים אלו מצביעים על כך ששינוי בביטוי SUCNR1 ובביטוי GPR37L1 עשוי להיות קשור לסכיזופרניה ויכול להוות סמנים מולקולריים מועמדים להמשך חקירה.
מבוא
Loading...
$$\rightleftharpoonup{xx}$$
$$\longleftharp{xx}$$,
$$\longrightharp{xx}$$,
סכיזופרניה היא הפרעה נפשית כרונית ומורכבת בעלת אטיולוגיה לא מזוהה, המאופיינת בתפקוד מוחי לקוי חמור, פגיעה קוגניטיבית וליקויים פסיכו-סוציאליים1. היא מציבה נטל בריאותי עולמי משמעותי, ומשפיעה על יותר מ-21 מיליוןאנשים ברחבי העולם. למרות שהגישות האבחנתיות והטיפוליות התפתחו משמעותית ב-50 השנים האחרונות, הפתוגנזה המרכזית נותרה לא ברורה, והתוצאות ארוכות הטווח הקשורות לנכות משמעותית, תחלואה ותמותה לא השתפרו באופן ניכר3. לכן, הכרחי לזהות גנים מרכזיים פוטנציאליים ויעדים רגולטוריים.
הפתופיזיולוגיה של סכיזופרניה, אף שאינה מובהרת במלואה, מיוחסת באופן נרחב לפולימורפיזמים גנטיים ולשינויים בביטוי4. לדוגמה, שונות גנטית בגן האסטרוגן אלפא עשויה להשפיע על הרגישות לסכיזופרניה באמצעות ויסות גנים חלופיועיבוד תמלול. באופן דומה, וריאנט פרומוטר פונקציונלי של NRG1 נקשר לסכיזופרניה והיה קשור לביטוי מופחת שלאיזופורם 6 מסוג III NRG1. מחקרים לאחר המוות הראו ירידה משמעותית בביטוי של איזופורמי PDE4B במוחות סכיזופרניים, מה שמרמז על פוטנציאל חיזוי7. מועמדים נוספים כוללים את נשא הדופמין (DAT), נשא מונואמין וזיקולרי (VMAT2) ומונואמין אוקסידאז (MAO), המווסתים את רמות הדופמין הסינפטיות ועשויים לשמש כסמנים ביולוגיים8. בנוסף, TCP1 עשוי לתרום לליקויים בתאי השלד באמצעות קיפול אקטין לא תקין בסכיזופרניה9. לכן, הבהרת פרופילי ביטוי גנים בפתוגנזה של סכיזופרניה יכולה לספק תובנות לחיזוי סיכונים, הבנה מכנית והערכה טיפולית.
גישות חישוביות עדכניות קידמו את זיהוי גנים הקשורים למחלה באמצעות ניתוח רשת משולב ושיטות למידת מכונה 10,11,12. למרות מחקרים גנטיים רבים, לא תורגמו סמנים אבחנתיים אמינים מבוססי דם לפרקטיקה קלינית לסכיזופרניה. כדי להתמודד עם פער זה, המחקר הנוכחי השתמש בגישה ביואינפורמטית משולבת לניתוח מחדש של מאגר הנתונים GSE54913, הכולל נתונים טרנסקריפטומיים שמקורם בדם ממטופלים מאופיינים היטב עם סכיזופרניה וביקורת בריאה. מערך הנתונים נבחר משום ש-(1) דגימות דם היקפיות הן זעיר-פולשניות ומעשיות קלינית, (2) היא כוללת גודל מדגם יחסית גדול בין מאגרי מיקרו-מערך סכיזופרניה הזמינים לציבור, ו-(3) היו זמינים נתונים גולמיים לניתוח מחדש. מטרות המחקר היו: (1) לזהות גנים בעלי ביטוי שונה בחולי סכיזופרניה בהשוואה לביקורת בריאה באמצעות מערך הנתונים GSE54913; (2) לבצע ניתוחי העשרה פונקציונלית ורשת PPI לזיהוי גני האב; (3) לאמת את ביטוי הגנים המועמדים באמצעות qRT-PCR בקבוצה עצמאית; ו-(4) לבחון את הקשר בין ביטוי גן ה-hub לבין ביצועי זיכרון מילולי. למיטב ידיעת המחברים, זהו המחקר הראשון שמזהה את SUCNR1 ו-GPR37L1 כסמנים מולקולריים מבוססי דם מועמדים לסכיזופרניה.
פרוטוקול
Loading...
$$\rightleftharpoonup{xx}$$
$$\longleftharp{xx}$$,
$$\longrightharp{xx}$$,
מחקר זה אושר על ידי ועדת האתיקה של בית החולים ווהאן רונגג'ון יופו (קוד זיהוי פרויקט, YF-IRB202310215) ונערך בהתאם לעקרונות הצהרת הלסינקי. כל המשתתפים היו תושבי הקהילה הסינית ונתנו הסכמה מדעת בכתב.
נבדקים ודגימות דם
עשרה מבוגרים שאובחנו עם סכיזופרניה ועשרה מתנדבים בריאים ללא היסטוריה משפחתית של מחלות נפש בתוך שלושה דורות נרשמו. קריטריוני הכללה לחולי סכיזופרניה: (1) אבחנה של סכיזופרניה לפי קריטריוני DSM-5 שאושרו על ידי שני פסיכיאטרים בכירים עצמאיים; (2) גיל 18–65; (3) אין שינוי בתרופות אנטי-פסיכוטיות לפחות 4 שבועות לפני דגימת דם; (4) נכונות להעניק הסכמה מדעת בכתב. קריטריוני החריגה: (1) מחלות רפואיות קשות קשות (למשל, סוכרת, מחלות לב וכלי דם, סרטן); (2) שימוש לרעה או תלות בחומרים במהלך 6 החודשים האחרונים; (3) מוגבלות שכלית; (4) הריון או הנקה. קריטריוני הכללה לביקורת בריאה: (1) אין היסטוריה אישית או משפחתית (בתוך שלושה דורות) של מחלת נפש; (2) אין שימוש נוכחי או בעבר בתרופות אנטי-פסיכוטיות; (3) התאמה לגיל ולמין לקבוצת הסכיזופרניה; (4) אין מחלות רפואיות חמורות. משך המחלה הממוצע של חולי סכיזופרניה היה 12.5 ± 6.8 שנים; כל המטופלים קיבלו תרופות אנטי-פסיכוטיות יציבות (6 על ריספרידון, 4 על אולנזאפין); ממוצע הציון הכולל של PANSS היה 76.4 ± 12.3. הביקורות הותאמו מבחינת גיל (±5 שנים) ומין (5 גברים, 5 נשים בכל קבוצה). הזיכרון המילולי הוערך באמצעות ציון הזיכרון הכולל במבחן הלמידה המילולית של הופקינס – מתוקן (HVLT-R). כל הנבדקים גויסו מבית החולים ווהאן רונגג'ון יופו בין 1 בינואר ל-31 ביולי 2025. הדמוגרפיה הבסיסית מסוכמת בטבלה 1.
גודל המדגם נקבע באמצעות תוכנת חישוב גודל המדגם עבור מבחן t עצמאי דו-זנבי עם גודל אפקט של 1.2, α = 0.05, והספק (1-β) = 0.80, מה שהניב מינימום של תשעה נבדקים בכל קבוצה.
דם ורידי נלקח לצינורות נוגדי קרישה של EDTA ועובד ללא דיחוי. תאי הדם המונו-גרעיניים ההיקפיים (PBMCs) הופרדו מהדגימות באמצעות צנטריפוגציה של גרדיאנט צפיפות באמצעות מדיום גרדיאנט צפיפות. בקצרה, הדם דולל ביחס 1:1 עם תמיסת מלח מפוספט (PBS, pH 7.4), הוצב על מדיום גרדיאנט הצפיפות, וצנטריפוגה ב-400 × גרם למשך 30 דקות בטמפרטורה של 20 מעלות צלזיוס עם הבלם כבוי. לאחר הצנטריפוגה, הממשק המכיל PBMC הועבר בזהירות לצינור חדש. התאים נשטפו פעמיים עם PBS, כאשר כל שטיפה בוצעה צנטריפוגה ב-300 × גרם במשך 10 דקות ב-4 מעלות צלזיוס, והכדור האחרון הושעה ב-PBS. הערכה הקיימת באמצעות שיטת הדרת צבע כחול טרייפן, ורק תכשירים עם תאים ברי קיימא של ≥95% השתמשו. PBMCs מבודדים נלקחו ואוחסנו בטמפרטורה של −80°C למשך מקסימום של 3 חודשים לפני חילוץ ה-RNA.
נתוני מיקרו-מערך
תהליך העבודה של המחקר מוצג באיור 1. מערך הנתונים של מיקרו-מערך GSE54913 הורד ממסד הנתונים GEO (http://www.ncbi.nlm.nih.gov/geo/). מערך נתונים זה נבחר משום ש-(1) הוא מכיל נתונים טרנסקריפטומיים מדגימות דם היקפיות, שהן זעיר-פולשניות ומעשיות קלינית לגילוי סמנים ביולוגיים; (2) הוא כולל גודל מדגם יחסית גדול בקרב מאגרי הנתונים הזמינים לציבור של מיקרואריי סכיזופרניה (18 מטופלים, 12 בביקורת); (3) הנתונים הגולמיים היו זמינים לניתוח מחדש. לפי רשומת GEO, הדגימות נגזרו מתאי דם חד-גרעיניים היקפיים (PBMCs), ולא מפלזמה. התיאור המקורי 'דגימות פלזמה' בגרסה הקודמת היה שגיאה ותוקן.
עיבוד נתונים מוקדם וסריקת גנים מבוטאים באופן שונה (DEG)
נתונים גולמיים (. קבצי CEL) עובדו מראש באמצעות תוכנת עיבוד מיקרוארי. תיקון הרקע בוצע באמצעות שיטת ממוצע רב-שבבים חזק (RMA), ואחריו נרמול קוונטילי וטרנספורמציה log2. הפרובסטים ללא כל הערות גנטיות סיננו החוצה. גשושים עם ערכים חסרים של >20% בין המדגימות הוצאו; ערכים חסרים לגלאים שנותרו הונחו באמצעות אלגוריתם השכנים הקרובים ל-k (k = 10) שמיושם בתוכנת איפוטציה של ערכים חסרים. אפקטי אצווה לא היו קיימים שכן כל הדגימות עובדו באצווה אחת לפי רשומת GEO. לאחר עיבוד מוקדם, התקבלו ערכי ביטוי ל-17,200 גנים לניתוח במורד הזרם. זוהו DEGs בין חולי סכיזופרניה לביקורת בריאה באמצעות תוכנת ניתוח ביטויים שונים. גנים עם שיעור גילוי שגוי (FDR) < 0.05, שינוי קפל מוחלט (FC) > 1.2, ו-P < 0.05 נחשבו כביטויים דיפרנציאליים. נבחר סף FC נמוך יחסית (FC מוחלט > 1.2) משום שסכיזופרניה היא הפרעה פסיכיאטרית מורכבת שבה ההבדלים בביטוי גנים בודדים לעיתים עדינים ולא דרמטיים.
ניתוחי העשרת GO ומסלולים
ניתוחי העשרה פונקציונלית עבור מונחי אונטולוגיית גנים (GO) ומסלולי אנציקלופדיה של גנים וגנומים בקיוטו (KEGG) בוצעו באמצעות תוכנת ניתוח העשרה פונקציונלית. מערך הגנים הרקעי כלל את כל הגנים שעברו עיבוד מוקדם (17,200 גנים). דווחו מונחי העשרה ונתיבים עם ערכי P גולמיים < 0.05. מכיוון שערכי P גולמיים שימשו לפלטי העשרת GO ו-KEGG, יש לפרש תוצאות אלו כחוקריות.
ניתוח רשתות PPI וזיהוי גנים מרכזיים
מאגר אינטראקציות חלבון-חלבון שימש לבניית רשת PPI, כאשר ציון אינטראקציה משולב > 0.9 נקבע כסף. הרשת הודגמה באמצעות תוכנת ויזואליזציה של רשת. גני Hub זוהו באמצעות תוסף זיהוי גן hub באמצעות אלגוריתם Degree. עשרת הצמתים המובילים עם הציונים הגבוהים ביותר נבחרו כגנים מרכזיים. תת-הרשת של גני מרכזי המרכז הופקה באמצעות תוסף חילוץ תת-רשת עם פרמטרים ברירת מחדל (חיתוך דרגה = 2, חיתוך ניקוד צומת = 0.2, K-core = 2, עומק מקסימלי = 100).
בידוד RNA מלא ו-qRT-PCR
β-אקטין שימש כגן ייחוס פנימי (ניקיון בית). היציבות של ביטוי β-אקטין בין דגימות אושרה על ידי היעדר הבדל משמעותי בערכי Ct בין קבוצות הסכיזופרניה לקבוצת הביקורת (P > 0.05). כימות יחסי בוצע באמצעות שיטת 2−ΔΔCt . כל התגובות בוצעו בשלוש פעמים, וערך ה-Ct הממוצע שימש לחישוב (ראו רצפי פריימר בטבלה 2). עשרת ה-DEGs המובילים (חמישה מהם שהועלו בצורה משמעותית וחמישה המופחתת ביותר על ידי שינוי קיפול) נבחרו לאימות ראשוני של qRT-PCR כדי לאשר את האמינות הכוללת של נתוני המיקרוארי. בהמשך, SUCNR1 ו-GPR37L1 נבחרו לאימות ממוקד על בסיס שלושה קריטריונים: (1) זוהו כגנים מרכזיים בניתוח רשת PPI (דרגה ≥ 7); (2) הם היו קשורים באופן משמעותי למונח ה-GO העשיר ביותר 'פעילות ערוץ יונים' ולמסלול KEGG 'הפרשת אינסולין'; (3) שניהם מקודדים GPCRs, שהם יעדים ידועים לתרופות בסכיזופרניה.
ניתוח סטטיסטי
הנורמליות הוערכה באמצעות מבחן שפירו–וילק. משתנים שהראו התפלגות נורמלית בקירוב (P > 0.05) נותחו בשיטות פרמטריות, כולל מבחן t של סטודנט להשוואות בין שתי קבוצות ו-ANOVA חד-כיווני להשוואות הכוללות יותר משתי קבוצות. כאשר הנחת הנורמליות לא התקיימה, נעשה שימוש במבחני Mann–Whitney U או Kruskal–Wallis לפי הצורך. כל המבחנים הסטטיסטיים היו דו-זנביים. בהשוואות מרובות (למשל, במבחני פוסט-הוק של ANOVA), שיטת שיעור גילוי השגוי של בנג'מיני-הוכברג (FDR), עם סף FDR של 0.05. בניתוחי קורלציה, לא יושמו תיקון השוואות מרובות, שכן בוצעו רק שתי קורלציות; ערכי ה-P הגולמיים מדווחים בזהירות.
תוצאות
Loading...
$$\rightleftharpoonup{xx}$$
$$\longleftharp{xx}$$,
$$\longrightharp{xx}$$,
זיהוי DEGs ואשכול היררכי
ניתוח מאגר הנתונים של GSE54913 זיהה 473 גנים מבוטאים באופן שונה (DEGs), כולל 357 גנים מופרזים ו-116 גנים מופחתים, בין חולי סכיזופרניה לקבוצת ביקורת (איור 2A,B). קיבוץ היררכי של DEGs אלו הבחין בין דגימות סכיזופרניה לבין הביקורות (איור 2C).
ניתוח העשרה פונקציונלית של DEGs
ניתוח העשרת GO זיהה מונחים הקשורים לפעילות ערוצים, כולל פעילות נשא טרנסממברנלי פסיבי, פעילות תעלת יונים, פעילות ערוצים סגורים ופעילות תעלה ספציפית למצע (P גולמי < 0.05; טבלה 3). ניתוח מסלולי KEGG זיהה הפרשת אינסולין, מסלול האיתות cAMP, תיקון כריתת נוקלאוטידים, מסלול האיתות של TNF ומטבוליזם הגלוטתיון כמסלולים העשירים ביותר (P גולמי < 0.05; איור 3C וטבלה 4).
אימות DEGs מובילים באמצעות qRT-PCR
חמשת הגנים המובילים עם ירידה בוויסות (HCN3, OLFML2A, NOX1, MRGPRX1 ו-BRIP1) וחמשת הגנים המוגברים העליונים ביותר (CCL22, PNMA2, TBX20, ERAS ו-C12orf68) אומתו על ידי qRT-PCR. הגנים המאומתים וערכי המיקרו-מערך logFC המתאימים מפורטים בטבלה 5, אימות qRT-PCR מוצג באיור 4, וערכי Ct גולמיים מסופקים בטבלה משלימה S1. שינויים בקיפול qRT-PCR היו תואמים כיווונית לנתוני מיקרו-מערך עבור כל עשרת הגנים (כל P < 0.05 לפי מבחן Mann-Whitney U). הקורלציה של פירסון בין מיקרואריי logFC ל-qRT-PCR logFC הייתה r = 0.89 (רווח סמך 95%: 0.66–0.97, P = 0.0004), מה שמעיד על הסכמה חזקה. הבדלים בביטוי SUCNR1 ו-GPR37L1 אושרו גם הם (איור 5A,B).
ניתוח רשתות PPI
רשת PPI נבנתה מכל ה-DEGs (ציון אינטראקציה > 0.9; איור 6A). עשרת החלבונים המרכזיים המבוססים על דרגת קישוריות היו RTP5 (דרגה = 14), CXCL1 (דרגה = 8), CXCL10, GPR37L1, HCAR1, OPRL1, P2RY4, SSTR4, SUCNR1 (דרגה = 7), ו-ATM (דרגה = 5) (איור 6B וטבלה 6). תת-רשת של גנים מרכזיים הופקה באמצעות תוסף חילוץ תת-רשת עם פרמטרים ברירת מחדל. אלגוריתם חילוץ תת-הרשת זיהה אשכול מחובר צפוף הכולל RTP5, CXCL1, CXCL10, GPR37L1, HCAR1, OPRL1, P2RY4, SSTR4 ו-SUCNR1, עם ציון אשכול של 6.2. ATM לא נכלל בתת-הרשת משום שהייתה לו קישוריות נמוכה יותר עם אשכול הליבה (איור 6C).
הקשר בין זיכרון מילולי ל-SUCNR1/GPR37L1
ביטוי SUCNR1 היה גבוה משמעותית, בעוד שהביטוי GPR37L1 ירד בקרב חולי סכיזופרניה בהשוואה לביקורת בריאה (איור 5A,B). ביטוי SUCNR1 הראה מתאם שלילי עם ציוני זיכרון מילולי (r = -0.54, רווח בר-סמך 95%: -0.79 עד -0.13, R2 = 0.287, P = 0.015; איור 5C), בעוד שהביטוי GPR37L1 הראה מתאם חיובי עם ציוני זיכרון מילולי (r = 0.59, רווח בר-סמך 95%: 0.20 עד 0.82, R2 = 0.349, P = 0.0034; איור 5D). בוצעו ניתוחי קורלציה על כל 20 הנבדקים, כולל 10 חולי סכיזופרניה ו-10 בקרים בריאים. עם גודל מדגם של 20, למחקר היה 80% כוח לזהות מקדם קורלציה של |r| > 0.6 ב-α = 0.05. בהינתן גודל המדגם הצנוע, ממצאים מתאמיים אלו הם ראשוניים ודורשים אימות בקבוצות עצמאיות גדולות יותר.
הצהרת זמינות נתונים
מערך הנתונים GSE54913 שנותח במחקר זה זמין לציבור באוסף ביטוי הגנים. ערכי ct גולמיים של qRT-PCR מסופקים בטבלה המשלימים S1. סקריפטים לניתוח, קבצי פלט DEG, תוצאות העשרה, קבצי רשת PPI וקבצי מקור איור זמינים ב-https://sandbox.zenodo.
איור 1: דיאגרמת זרימה: איסוף נתונים, עיבוד מוקדם, ניתוח ואימות. ניתוחי מיקרו-מערך mRNA על PBMCs שהושגו GSE54913. בוצעו ניתוחי פונקציונליות והעשרת מסלולים ב-DEGs. עשרת הגנים המובילים שדורגו לפי שינוי קיפול נבחרו לאימות נתוני מיקרו-מערך באמצעות qRT-PCR. ניתוח רשת PPI זיהה שני גני מרכזים. לבסוף, בוצע ניתוח אקס ויבו של שני גני המרכז SUCNR1 ו-GPR37L1 . קיצורים: DEGs = גנים המבוטאים באופן שונה; mRNA = RNA שליח; PBMCs = תאים חד-גרעיניים היקפיים בדם; qRT-PCR = תגובת שרשרת פולימראז כמותית בזמן אמת; PPI = אינטראקציה בין חלבון. אנא לחצו כאן כדי לצפות בגרסה מוגדלת של הדמות הזו.
איור 2: בחירת DEG וניתוח אשכולות היררכיים. (א) חלקת הר געש של DEGs. הציר האופקי מייצג log₂ (שינוי קפל), והציר האנכי מייצג –log₁₀(ערך P). נקודות ירוקות ואדומות מייצגות גנים המובעים באופן שונה, ונקודות שחורות מייצגות גנים שאינם מבוטאים באופן שונה. (ב) מספר ה-DEGs המופחתת והמוגדרת. (C) מפת חום של גנים מבוטאים באופן דיפרנציאלי. אדום מסמן רגולציה מוגברת וירוק מציין רגולציה נמוכה. קיצור: DEGs = גנים המובעים באופן שונה. אנא לחצו כאן כדי לצפות בגרסה מוגדלת של הדמות הזו.
איור 3: ניתוחי העשרת GO ו-KEGG של DEGs. (A,B) העשרת GO ו-(C) העשרת KEGG מוצגות בהתבסס על ערכי P גולמיים. קיצורים: DEGs = גנים המבוטאים באופן שונה; GO = אונטולוגיית גנים; KEGG = אנציקלופדיית קיוטו לגנים וגנומים; BP = תהליך ביולוגי; CC = רכיב תאי; MF = פונקציה מולקולרית. אנא לחצו כאן כדי לצפות בגרסה מוגדלת של הדמות הזו.
איור 4: אימות נתוני מיקרו-מערך עבור עשרת הגנים המובילים עם חוסר ויסות באמצעות qRT-PCR. (א) חמשת ה-DEGs המובילים שהורידו רגולציה. (ב) חמשת ה-DEGs המובילים בפיקוח. הנתונים הם ממוצע ± שגיאת תקן של הממוצע. ערכי P מוצגים בלוחות המתאימים. קיצורים: DEGs = גנים המבוטאים באופן שונה; qRT-PCR = תגובת שרשרת פולימראז כמותית בזמן אמת. אנא לחצו כאן כדי לצפות בגרסה מוגדלת של הדמות הזו.
איור 5: ביטוי SUCNR1 ו-GPR37L1 בחולי סכיזופרניה ובביקורת בריאה. (A) ביטוי SUCNR1 ו-(B) GPR37L1 שנקבע על ידי qRT-PCR. קורלציה בין זיכרון מילולי לבין (C) SUCNR1 ו-(D) ביטוי GPR37L1. הנתונים מוצגים כממוצע ± שגיאת תקן של הממוצע כאשר הדבר רלוונטי. ערכי P עבור קורלציות מוצגים בלוחות המתאימים. אנא לחצו כאן כדי לצפות בגרסה מוגדלת של הדמות הזו.
איור 6: ניתוח רשת אינטראקציה בין חלבון. (A) רשת PPI שנותחה באמצעות מאגר נתונים של אינטראקציה בין חלבון. (B) חלבונים המדורגים לפי דרגת אסוציאציה ברשת PPI. (ג) תת-רשת המוצגת באמצעות תוכנת ויזואליזציה של רשת לאחר ניתוח חילוץ תת-רשת. קיצור: PPI = אינטראקציה בין חלבון. אנא לחצו כאן כדי לצפות בגרסה מוגדלת של הדמות הזו.
| משתנה | נבדקי ביקורת (n = 10) | חולי סכיזופרניה (n = 10) |
| גיל (שנה) | 36.5 ± 10.6 | 44.5 ± 9.5 |
| מין נשי, n (%) | 5 (50) | 5 (50) |
| זמן שינה יומי (h) | 5.4 ± 3.1 | 7.5 ± 1.2 |
| מדד מסת גוף (BMI; ק"ג/מ"ר) | 25.2 ± 4.1 | 22.9 ± 2.3 |
| ציון זיכרון מילולי | 61 ± 18 | 30.2 ± 10.8 |
| הנתונים מוצגים כסטיית תקן ממוצעת ± או כמספר (%). | ||
טבלה 1: מאפייני בסיס של חולי סכיזופרניה ונבדקים בביקורת.
| סמל גן | רצף פריימר קדמי (5'→3') | רצף פריימר הפוך (5'→3') |
| HCN3 | GTCCGCCGGGGGGTGGT | CCTCCCACTGGTGTGTATGTAGC |
| OLFML2A | קאגגאגאג | AATATTTGCGGACTGGGTCA |
| NOX1 | CACCCCAAGTCTGTGAGTGGGAG | CCAGACTGGAATATCGGTGACA |
| MRGPRX1 | CTAGGGTACCAGGAGGATT | TGGTTGGGGCTCCTTGC |
| BRIP1 | CAGATGGGCG-TAAGTGA | CGTCCTCCGGCTCTCTAG |
| CCL22 | TCCATCATCTCTCTGACTCTGA | CTGTGTCAGAGTCAGAGA |
| PNMA2 | GCGGGTCAATTCTCGGGACA | GTCCTGCCCCAGGTGTGTt |
| TBX20 | גאגגק | AAGGCTGACCCTCGATGGGG |
| ERAS | AGTCTATTTTCGGGCACC | CCTTCGTGGTTCCCTGAGAC |
| C12orf68 | TTCAACCACCACCGAGTT | CTTGAACGTGGACTGCAGC |
| GPR37L1 | ATGTTTCTTGCCGAGCAGTG | CCACATGGAATCGGTCTAT |
| SUCNR1 | אקאגאט | GCACAGGAAGCAAAGTCAG |
| β-אקטין | CTAAGGCCAACCGTGAAAG | GCATACAGGGACAACACAG |
| qRT-PCR: תגובת שרשרת פולימראז כמותית בזמן אמת. | ||
טבלה 2: פריימרים PCR ל-qRT-PCR.
| מזהה GO | מונח | ערך P גולמי | רוזן |
| GO:0015267 | פעילות הערוץ | 0.000000056 | 13 |
| GO:0022803 | פעילות נשא טרנסממברנלי פסיבי | 5.78E-08 | 13 |
| GO:0005216 | פעילות תעלת יונים | 0.000000127 | 12 |
| GO:0022839 | פעילות תעלת שערי יונים | 0.000000131 | 11 |
| GO:0022836 | פעילות בערוץ סגור | 0.000000136 | 11 |
| GO:0022838 | פעילות תעלה ספציפית למצע | 0.00000017 | 12 |
| GO:0005261 | פעילות תעלת הקטיון | 0.00000668 | 9 |
| GO:0015276 | פעילות תעלת יונים עם שערי ליגנד | 0.000315 | 5 |
| GO:0022834 | פעילות תעלה עם שערי ליגנד | 0.000315 | 20 |
| GO:0022890 | פעילות טרנסמברנציה של קטיון אנאורגני | 0.000487 | 20 |
| GO:0008324 | פעילות נשאי ממברנה של קטיון | 0.0009 | 18 |
| GO:0099094 | פעילות ערוץ קטיון עם שערי ליגנד | 0.00128 | 16 |
| GO:0005244 | פעילות ערוץ יונים עם שער מתח | 0.001382 | 16 |
| GO:0022832 | פעילות ערוצי מתח-שער | 0.001382 | 18 |
| GO:0046873 | פעילות נשא טרנסממברנה של יוני מתכת | 0.001836 | 21 |
| GO:0022824 | פעילות ערוצי יונים עם שער משדר | 0.002762 | 19 |
| GO:0022835 | פעילות ערוץ משודר עם שער משדר | 0.002762 | 13 |
| הערה: ערכי P הם גולמיים ולא מותאמים; המשמעות הוגדרה כ-P גולמי < 0.05. | |||
טבלה 3: ניתוח אונטולוגיה גנטית של גנים מבוטאים באופן שונה (P גולמי < 0.05).
| ID | תיאור | ערך P גולמי | רוזן |
| HSA04911 | הפרשת אינסולין | 0.007066 | 6 |
| HSA04024 | נתיב איתות cAMP | 0.010661 | 10 |
| HSA03420 | תיקון כריתה בנוקלאוטידים | 0.013724 | 4 |
| HSA04668 | מסלול איתות TNF | 0.023694 | 6 |
| HSA00480 | מטבוליזם גלוטתיון | 0.02466 | 4 |
| HSA04740 | המרה ריחנית | 0.032104 | 15 |
| HSA05222 | סרטן ריאות תאים קטנים | 0.03572 | 5 |
| HSA00590 | מטבוליזם של חומצה ארכידונית | 0.035991 | 4 |
| HSA04080 | אינטראקציה נוירואקטיבית בין ליגנד לקולטן | 0.037546 | 12 |
| HSA05031 | התמכרות לאמפטמינים | 0.045653 | 4 |
| HSA05203 | קרצינוגנזה ויראלית | 0.046404 | 8 |
| HSA04933 | מסלול איתות זעם גילאי בסיבוכי סוכרת | 0.04831 | 5 |
| הערה: ערכי P הם גולמיים ולא מותאמים; המשמעות הוגדרה כ-P גולמי < 0.05. | |||
טבלה 4: אנציקלופדיית קיוטו להעשרת גנים וגנומים (P גולמי < 0.05).
| סמל גן | שם מלא רשמי | logFC | ערך P גולמי |
| מופחת רגולציה | |||
| HCN3 | ערוץ 3 המופעל על ידי היפרפולריזציה מחזורית עם שערי נוקלאוטידים | -1.489 | 0.0001 |
| OLFML2A | חלבון דמוי אולפקטומדין 2A | -1.521 | 0.0042 |
| NOX1 | NADPH אוקסידאז 1 | -1.522 | 0.0022 |
| MRGPRX1 | חבר קולטני G-חלבון קשור ל-Mas X1 | -1.526 | 0.0003 |
| BRIP1 | חלבון J של קבוצת אנמיה פנקוני | -1.699 | 0.0018 |
| הגברת רגולציה | |||
| CCL22 | כימוקין מוטיב C-C 22 | 2.517 | 0.0041 |
| PNMA2 | אנטיגני Ma פרניאופלסטיים | 2.159 | 0.0062 |
| TBX20 | פקטור שעתוק T-box TBX20 | 1.866 | 0.0001 |
| ERAS | עידן GTPase | 1.846 | 0.0008 |
| C12orf68 | תחום סליל מפותל המכיל 184 | 1.839 | 0.0002 |
| הערה: logFC וערכי P גולמיים הם מניתוח ביטוי דיפרנציאלי של מיקרוארי. | |||
טבלה 5: עשרת ה-DEGs המובילים מדורגים לפי שינוי קיפול בגנים מופרזים ופחות מווסתים.
| סמל גן | תיאור | קו-גנים (n) | ערך P |
| RTP5 | חלבון נשא קולטנים 5 | 14 | 0.000276 |
| CXCL1 | חלבון אלפא מווסת בצמיחה 1 | 8 | 0.011423 |
| CXCL10 | כימוקין מוטיב C-X-C 10 | 7 | 0.046144 |
| GPR37L1 | קולטני פרוסאפוסין GPR37L1 | 7 | 0.003792 |
| HCAR1 | קולטן חומצה הידרוקסיקרבוקסילית 1 | 7 | 0.046572 |
| OPRL1 | קולטן נוציספטין 1 | 7 | 0.039753 |
| P2RY4 | פורינוצפטור P2Y 4 | 7 | 0.001279 |
| SSTR4 | קולטן סומטוסטטין סוג 4 | 7 | 0.006742 |
| SUCNR1 | קולטן סוקסינאט 1 | 7 | 0.000105 |
| כספומט | סרין-חלבון קינאז כיום | 5 | 0.004961 |
| PPI: אינטראקציה בין חלבון; DEGs: גנים מבוטאים באופן שונה. | |||
טבלה 6: עשרת הגנים המרכזיים המובילים שזוהו ברשת PPI עבור DEGs.
טבלה משלימה 1: ערכי ct גולמיים של qRT-PCR, תהליך עבודה מלא של ניתוח ביואינפורמטיקה, ותוצאות מעובדות (DEG, GO/KEGG ו-PPI) עבור המחקר אנא לחצו כאן להורדת קובץ זה.
דיון
Loading...
$$\rightleftharpoonup{xx}$$
$$\longleftharp{xx}$$,
$$\longrightharp{xx}$$,
סכיזופרניה היא הפרעה חמורה ורב-גורמית הכוללת גורמי רגישות גנטיים רבים13,14. למרות שהושגה התקדמות בהבנת הפתופיזיולוגיה שלו, עדיין חסרים סמנים אבחנתיים אמינים. במחקר זה, גישה משולבת לביואינפורמטיקה זיהתה 473 DEGs בדגימות דם של חולים עם סכיזופרניה. ניתוחי GO ו-KEGG הדגישו העשרה במונחים ובמסלולים הקשורים לפעילות ערוצים, כולל הפרשת אינסולין, איתות cAMP, תיקון כריתה בנוקלאוטידית, איתות TNF ומטבוליזם גלוטתיון. ניתוח רשת PPI זיהה עוד יותר את SUCNR1 ו-GPR37L1 כגנים מרכזיים, והביטוי שלהם היה קשור לביצועי זיכרון מילולי, מה שמרמז על רלוונטיותם הפוטנציאלית כסמנים מולקולריים הקשורים לסכיזופרניה.
העשרת מונחי "פעילות ערוץ" GO תואמת את מחקרי הסכיזופרניה הקודמים. תעלות סידן עם שערי מתח (למשל, CACNA1C, CACNB2) ותעלות אשלגן (למשל, Kv3, Kv2.1) היו מעורבות ברגישות לסכיזופרניה ולעוררות נוירונית 15,16. באופן דומה, מסלולי KEGG המובילים שזוהו תואמים לספרות הקיימת. היפראינסולינמיה והפרשות אינסולין דווחו בסכיזופרניהמוקדמת 17. מסלול האיתות של cAMP מקושר יותר ויותר לפתופיזיולוגיה של מחלה18. מנגנוני תיקון כריתה בנוקלאוטידים, כולל שינוי H2AX, עשויים גם הם למלא תפקיד 19,20,21,22. יתרה מזאת, איתות TNF ומטבוליזם גלוטתיון נקשרו לפתוגנזה של סכיזופרניה23,24.
פגיעה בזיכרון מילולי היא ליקוי קוגניטיבי מרכזי בסכיזופרניה, קיימת בתחילת המחלה, וקשורה לתוצאות פונקציונליות. מבחן הלמידה המילולית של הופקינס – מתוקן (HVLT-R) הוא מדד מאומת היטב ללמידה מילולית וזיכרון. הערכת המתאם בין ביטוי הסמן המועמד לבין ביצועי הזיכרון המילולי מסייעת לקבוע רלוונטיות קלינית, שכן פגיעה קוגניטיבית היא גורם מרכזי לנכות בסכיזופרניה.
למרות שעשרת ה-DEGs המובילים שאומתו על ידי qRT-PCR התאימו לנתוני מיקרו-מערכים, הם לא תאמו במדויק את ממצאי GO/KEGG הראשוניים. לעומת זאת, SUCNR1 (מופרז) ו-GPR37L1 (מופחת) היו קשורים באופן משמעותי ל"פעילות תעלת יונים" והועשרו ב"הפרשת אינסולין". שני הגנים מקודדים קולטני G-חלבון מקושרים (GPCRs), שהם יעדים קריטיים לאנטי-פסיכוטיים ומווסתים את פעילות ערוצי היונים25.
SUCNR1 (GPR91) מקשר בין לחץ מטבולי להפרשת אינסולין ועמידות26,27, ועמידות לאינסולין היא גורם סיכון ידוע לסכיזופרניה28. GPR37L1, קולטן יתום המתבטא מאוד במוח, מעורב בהתפתחות המוחון ובתפקוד המוטורי29, והיה מעורב במחלת פרקינסון30 ובהעברת נתרן בכליה31. תפקידו בסכיזופרניה עשוי לכלול ויסות פעילות תעלת היונים.
פגיעה בזיכרון מילולי היא תכונה מרכזית של סכיזופרניה, המשקפת אחריות גנטית וחומרת מחלה32,33. המתאם ההפוך בין ביטוי SUCNR1 לבין הקורלציה החיובית בין הביטוי GPR37L1 לציוני זיכרון מילולי תומכים עוד יותר ברלוונטיות הפוטנציאלית שלהם בסכיזופרניה.
יש להכיר בכמה מגבלות. ראשית, גודל המדגם של קבוצת האימות (n = 10 לקבוצה) היה קטן, מה שמגביל את עוצמת הסטטיסטיקה ואת הכללות. שנית, כל חולי הסכיזופרניה קיבלו תרופות אנטי-פסיכוטיות, ולכן השינויים בביטוי שנצפו עשויים לשקף השפעות תרופתיות ולא פתולוגיה של המחלה. מחקרים עתידיים אמורים לכלול מטופלים תמימים לסמים בפרק ראשון. שלישית, קבוצת האימות לא קיבלה אישור RNA-seq; ריצוף רחב של טרנסקריפטום בקוהורטים עצמאיים גדולים יותר מוצדק. רביעית, העיצוב החתך מונע הערכה של קשרים סיבתיים בין רמות הסמנים הביולוגיים להתקדמות המחלה. חמישית, ניתוחי המתאם עם זיכרון מילולי היו חקרניים ודורשים שכפול. שישית, מערך הנתונים GSE54913 נוצר על פלטפורמת מיקרו-מערך עם רגישות נמוכה יותר מ-RNA-seq. כיוונים עתידיים כוללים מחקרים אורך למעקב אחר רמות SUCNR1 ו-GPR37L1 במהלך המחלה והטיפול, מחקרים פונקציונליים להבהרת התפקידים המכניסטיים של GPCRs אלו בפתופיזיולוגיה של סכיזופרניה, ופיתוח מבחן מאומת קלינית לסמנים הביולוגיים הללו.
לסיכום, ניתוח משולב זה מציע כי שינוי ב-SUCNR1 ובביטוי GPR37L1 קשור לסכיזופרניה ולביצועי זיכרון מילולי. גנים אלה עשויים לייצג סמנים מולקולריים מועמדים הקשורים לסכיזופרניה. עם זאת, מגבלות כוללות גודל מדגם קטן יחסית והערכה חלקית של חומרת הסכיזופרניה באמצעות זיכרון מילולי. נדרשים מחקרים נוספים כדי לאמת ממצאים אלו.
גילויים
Loading...
$$\rightleftharpoonup{xx}$$
$$\longleftharp{xx}$$,
$$\longrightharp{xx}$$,
למחברים אין ניגודי עניינים להצהיר עליהם.
תודות
Loading...
$$\rightleftharpoonup{xx}$$
$$\longleftharp{xx}$$,
$$\longrightharp{xx}$$,
מחקר זה נתמך על ידי פרויקט המדע והטכנולוגיה הלאומי של סין (2025ZD0549004) למחלות כרוניות לא מדבקות.
חומרים
| שם | חברה | מספר קטלוג | הערות |
|---|---|---|---|
| affy | Bioconductor | https://bioconductor.org/packages/affy/ | microarray preprocessing software. Description: R package for microarray preprocessing |
| clusterProfiler | Bioconductor | https://bioconductor.org/packages/clusterProfiler/ | functional enrichment analysis software. Description: R package for functional enrichment analysis |
| CytoHubba | National Institute of Bioinformatics | https://apps.cytoscape.org/apps/cytohubba | hub gene identification plugin. Description: Cytoscape plugin for hub gene identification |
| Cytoscape | Cytoscape Consortium | https://cytoscape.org/ | network visualization software. Description: Software for network visualization and analysis |
| G*Power | Heinrich Heine University Düsseldorf | https://www.psychologie.hhu.de/arbeitsgruppen/allgemeine-psychologie-und-arbeitspsychologie/gpower | sample size calculation software. Description: Sample size calculation software |
| GraphPad Prism | GraphPad Software | https://www.graphpad.com/ | statistical analysis and graphing software. Description: Statistical analysis and graphing software |
| Histopaque-1077 | Sigma-Aldrich | 10771 | density gradient medium. Description: Density gradient medium for PBMC isolation |
| impute | Bioconductor | https://bioconductor.org/packages/impute/ | missing-value imputation software. Description: R package for missing-value imputation |
| Limma | Bioconductor | https://bioconductor.org/packages/limma/ | differential expression analysis software. Description: R package for differential expression analysis |
| MCODE | Cytoscape app | https://apps.cytoscape.org/apps/mcode | subnetwork extraction plugin. Description: Cytoscape plugin for subnetwork extraction |
| R/Bioconductor | R Foundation | https://www.r-project.org/ | statistical computing environment. Description: Statistical computing environment |
| STRING | EMBL | https://string-db.org/ | protein-protein interaction database. Description: Protein-protein interaction database |
| SYBR Green | Takara | RR820A | fluorescent dye for qRT-PCR. Description: Fluorescent dye for qRT-PCR |
| TRIzol | Takara | 9109 | RNA extraction reagent. Description: Reagent for RNA extraction |
מקורות
Loading...
$$\rightleftharpoonup{xx}$$
$$\longleftharp{xx}$$,
$$\longrightharp{xx}$$,
- Memetoglu O, Du F, Chouinard VA, Öngür D. Reductive stress and dysregulated energy metabolism in schizophrenia: mechanisms and therapeutic targets. Biol Psychiatry. 2025. doi:10.1016/j.biopsych.2025.10.008.
- GBD 2023 Intimate Partner Violence and Sexual Violence against Children Collaborators. Disease burden attributable to intimate partner violence against females and sexual violence against children in 204 countries and territories, 1990-2023: a systematic analysis for the Global Burden of Disease Study 2023. Lancet. 2025;407(10523):31-52.
- Raaphorst J, et al. Non-targeted immunosuppressive and immunomodulatory therapies for idiopathic inflammatory myopathies. Cochrane Database Syst Rev. 2025;8(8).
- Richetto J, Meyer U. Epigenetic modifications in schizophrenia and related disorders: molecular scars of environmental exposures and source of phenotypic variability. Biol Psychiatry. 2021;89(3):215-26.
- Martorell L, et al. Analyses of variants located in estrogen metabolism genes (ESR1, ESR2, COMT and APOE) and schizophrenia. Schizophr Res. 2008;100(1-3):308-15.
- Zieba J, Morris MJ, Weickert CS, Karl T. Behavioural effects of high fat diet in adult Nrg1 type III transgenic mice. Behav Brain Res. 2020;377:112217.
- Luo N, et al. Exploring different impaired speed of genetic-related brain function and structures in schizophrenic progress using multimodal analysis. Annu Int Conf IEEE Eng Med Biol Soc. 2018;2018:4126-9.
- Garcia-Alvarez L, et al. Differential blood-based biomarkers of psychopathological dimensions of schizophrenia. Rev Psiquiatr Salud Ment. 2016;9(4):219-27.
- Chu TT, Liu Y. An integrated genomic analysis of gene-function correlation on schizophrenia susceptibility genes. J Hum Genet. 2010;55(5):285-92.
- Gardner A, Mitchell B, Beckingham W, Fasugba O. A point prevalence cross-sectional study of healthcare-associated urinary tract infections in six Australian hospitals. BMJ Open. 2014;4(7).
- Bindu NJ, et al. Discovery of biomarkers and drug targets in different kidney diseases by explainable AI and functional genomics [conference paper]. Presented at: 2025 7th International Conference on Electrical Information and Communication Technology; 2025 Dec 17-19.
- Saha S, et al. Unveiling common biomarkers and therapeutic targets in T2DM, AMI, and Alzheimer’s disease using XAI and bioinformatics approaches [conference paper]. Presented at: 2025 7th International Conference on Electrical Information and Communication Technology; 2025 Dec 17-19.
- Ferraro F, et al. Correcting differential gene expression analysis for cyto-architectural alterations in substantia nigra of Parkinson’s disease patients reveals known and potential novel disease-associated genes and pathways. Cells. 2022;11(2):198.
- Reay WR, et al. Polygenic disruption of retinoid signalling in schizophrenia and a severe cognitive deficit subtype. Mol Psychiatry. 2020;25(4):719-31.
- Ma D, Gu C. Discovering functional interactions among schizophrenia-risk genes by combining behavioral genetics with cell biology. Neurosci Biobehav Rev. 2024;167:105897.
- Gawande DY, et al. GluN2D subunit in parvalbumin interneurons regulates prefrontal cortex feedforward inhibitory circuit and molecular networks relevant to schizophrenia. Biol Psychiatry. 2023;94(4):297-309.
- Baez-Nieto D, et al. Analysing an allelic series of rare missense variants of CACNA1I in a Swedish schizophrenia cohort. Brain. 2022;145(5):1839-53.
- Calovi S, et al. P2X7 receptor-dependent layer-specific changes in neuron-microglia reactivity in the prefrontal cortex of a phencyclidine-induced mouse model of schizophrenia. Front Mol Neurosci. 2020;13:566251.
- Petruzzelli MG, et al. Hyperprolactinemia and insulin resistance in drug-naive patients with early onset first episode psychosis. BMC Psychiatry. 2018;18(1):246.
- Fan R, et al. Gα13 overexpression in the medial prefrontal cortex disrupts social behavior through the Adcyap1/cAMP/PKA/NMDAR pathway. Schizophr Bull. 2025. doi:10.1093/schbul/sbaf131.
- Ershova ES, et al. Antipsychotics affect satellite III (1q12) copy number variations in the cultured human skin fibroblasts. Int J Mol Sci. 2023;24(14):11283.
- Wei Y, et al. Unraveling cannabidiol’s dual modulatory role in schizophrenia: network pharmacology and in vivo validation of neuroinflammatory and behavioral modulation. Mol Neurobiol. 2026;63:278.
- Górny M, Lorenc-Koci E, Iciek M. Deficyt glutationu i zaburzenia homeostazy związków siarkowych w patofizjologii schizofrenii. Postepy Biochem. 2025;71(3):228-37.
- Boczek T, et al. The role of G protein-coupled receptors and calcium signaling in schizophrenia: focus on GPCRs activated by neurotransmitters and chemokines. Cells. 2021;10(5):1228.
- Sabadell-Basallote J, et al. SUCNR1 regulates insulin secretion and glucose elevates the succinate response in people with prediabetes. J Clin Invest. 2024;134(12).
- van Diepen JA, et al. SUCNR1-mediated chemotaxis of macrophages aggravates obesity-induced inflammation and diabetes. Diabetologia. 2017;60(7):1304-13.
- Guest PC. Insulin resistance in schizophrenia. Adv Exp Med Biol. 2019;1134:1-16.
- Bang S, et al. Satellite glial GPR37L1 and its ligand maresin 1 regulate potassium channel signaling and pain homeostasis. J Clin Invest. 2024;134(9).
- Massimi M, Di Pietro C, La Sala G, Matteoni R. Mouse mutants of Gpr37 and Gpr37l1 receptor genes: disease modeling applications. Int J Mol Sci. 2022;23(8):4288.
- Zheng X, Asico LD, Ma X, Konkalmatt PR. G protein-coupled receptor 37L1 regulates renal sodium transport and blood pressure. Am J Physiol Renal Physiol. 2019;316(3).
- Tranfa M, et al. Neural substrates of verbal memory impairment in schizophrenia: a multimodal connectomics study. Hum Brain Mapp. 2023;44(7):2829-40.
- Sumiyoshi T. Verbal memory. Handb Exp Pharmacol. 2015;228:237-47.
- Grimes KM, Zanjani A, Zakzanis KK. Memory impairment and the mediating role of task difficulty in patients with schizophrenia. Psychiatry Clin Neurosci. 2017;71(9):600-11.
הדפסות חוזרות והרשאות
בקש הרשאה לשימוש חוזר בטקסט או באיורים של מאמר JoVE זה
בקש הרשאה