הרשמה ל-JoVE נדרשת לצפייה בתוכן זה. התחברו או התחילו בגרסת ניסיון בחינם.

מאמר מחקר

ביואינפורמטיקה וניתוח תגובת שרשרת פולימראז כמותית בזמן אמת של SUCNR1 ו-GPR37L1 בסכיזופרניה

33 צפיות

⸱

DOI:

10.3791/71356

⸱

11 באוגוסט 2026

 ,  ,  ,  , 
1Department of Psychiatry and Neuroscience, Wuhan Rongjun Youfu Hospital, 2Department of Respiratory and Critical Care Medicine, Department of Internal Medicine, Tongji Hospital, Tongji Medical College, Huazhong University of Science and Technology

במאמר זה

סיכום

מחקר זה מעריך את SUCNR1 ו-GPR37L1 כסמנים מולקולריים מועמדים הקשורים לסכיזופרניה באמצעות ניתוח ביואינפורמטיקה משולב של מאגר הנתונים GSE54913, אימות כמותי בזמן אמת של תגובת שרשרת פולימראז (qRT-PCR), וניתוח קורלציה עם זיכרון מילולי בקבוצה עצמאית.

תקציר

סכיזופרניה היא הפרעה נפשית חמורה, מורכבת ורב-גורמית הכוללת מרכיבים גנטיים רבים, המובילה לנכות משמעותית, תחלואה ותמותה. למרות התקדמות משמעותית בהבנת הפתופיזיולוגיה והאטיולוגיה שלה, סמנים אבחנתיים ספציפיים לסכיזופרניה נותרו חמקמקים. מחקר זה נועד לזהות סמנים מולקולריים מועמדים הקשורים לסכיזופרניה. בוצע ניתוח ביואינפורמטיקה משולב על מאגר הנתונים הציבורי של מיקרו-מערך GSE54913. ניתוחי מסלולי אונטולוגיית גנים (GO) ואנציקלופדיה של קיוטו לגנים וגנומים (KEGG) חשפו כי מונחי GO המועשרים ביותר היו קשורים לפעילות ערוצים, כולל פעילות מעביר ממברנה פסיבית, פעילות ערוצי יונים, פעילות ערוצי שער, פעילות ערוצים סגורים ופעילות תעלה ספציפית למצע. חמשת המסלולים המועשרים ביותר ב-KEGG היו הפרשת אינסולין, מסלול איתות cAMP, תיקון כריתת נוקלאוטידים, מסלול איתות TNF ומטבוליזם גלוטתיון. האימות בוצע באמצעות תגובת שרשרת פולימראז כמותית בזמן אמת (qRT-PCR) על מערך דגימה עצמאי מבית החולים ווהאן רונגג'ון יופו. תוצאות qRT-PCR היו תואמות ברובן לניתוח המיקרו-מערך (Pearson r = 0.89, CI 95%: 0.66–0.97). ניתוח רשת אינטראקציה בין חלבון לחלבון (PPI) זיהה שני גנים מרכזיים, SUCNR1 ו-GPR37L1, שהיו קשורים באופן משמעותי למונח GO 'פעילות תעלת היונים' והועשרו בהפרשת האינסולין של מסלול KEGG. יתרה מזאת, ביטוי SUCNR1 הראה מתאם שלילי עם ציוני זיכרון מילולי (r = -0.54, P = 0.015), בעוד שהביטוי GPR37L1 הראה מתאם חיובי (r = 0.59, P = 0.0034). ממצאים אלו מצביעים על כך ששינוי בביטוי SUCNR1 ובביטוי GPR37L1 עשוי להיות קשור לסכיזופרניה ויכול להוות סמנים מולקולריים מועמדים להמשך חקירה.

מבוא

סכיזופרניה היא הפרעה נפשית כרונית ומורכבת בעלת אטיולוגיה לא מזוהה, המאופיינת בתפקוד מוחי לקוי חמור, פגיעה קוגניטיבית וליקויים פסיכו-סוציאליים1. היא מציבה נטל בריאותי עולמי משמעותי, ומשפיעה על יותר מ-21 מיליוןאנשים ברחבי העולם. למרות שהגישות האבחנתיות והטיפוליות התפתחו משמעותית ב-50 השנים האחרונות, הפתוגנזה המרכזית נותרה לא ברורה, והתוצאות ארוכות הטווח הקשורות לנכות משמעותית, תחלואה ותמותה לא השתפרו באופן ניכר3. לכן, הכרחי לזהות גנים מרכזיים פוטנציאליים ויעדים רגולטוריים.

הפתופיזיולוגיה של סכיזופרניה, אף שאינה מובהרת במלואה, מיוחסת באופן נרחב לפולימורפיזמים גנטיים ולשינויים בביטוי4. לדוגמה, שונות גנטית בגן האסטרוגן אלפא עשויה להשפיע על הרגישות לסכיזופרניה באמצעות ויסות גנים חלופיועיבוד תמלול. באופן דומה, וריאנט פרומוטר פונקציונלי של NRG1 נקשר לסכיזופרניה והיה קשור לביטוי מופחת שלאיזופורם 6 מסוג III NRG1. מחקרים לאחר המוות הראו ירידה משמעותית בביטוי של איזופורמי PDE4B במוחות סכיזופרניים, מה שמרמז על פוטנציאל חיזוי7. מועמדים נוספים כוללים את נשא הדופמין (DAT), נשא מונואמין וזיקולרי (VMAT2) ומונואמין אוקסידאז (MAO), המווסתים את רמות הדופמין הסינפטיות ועשויים לשמש כסמנים ביולוגיים8. בנוסף, TCP1 עשוי לתרום לליקויים בתאי השלד באמצעות קיפול אקטין לא תקין בסכיזופרניה9. לכן, הבהרת פרופילי ביטוי גנים בפתוגנזה של סכיזופרניה יכולה לספק תובנות לחיזוי סיכונים, הבנה מכנית והערכה טיפולית.

גישות חישוביות עדכניות קידמו את זיהוי גנים הקשורים למחלה באמצעות ניתוח רשת משולב ושיטות למידת מכונה 10,11,12. למרות מחקרים גנטיים רבים, לא תורגמו סמנים אבחנתיים אמינים מבוססי דם לפרקטיקה קלינית לסכיזופרניה. כדי להתמודד עם פער זה, המחקר הנוכחי השתמש בגישה ביואינפורמטית משולבת לניתוח מחדש של מאגר הנתונים GSE54913, הכולל נתונים טרנסקריפטומיים שמקורם בדם ממטופלים מאופיינים היטב עם סכיזופרניה וביקורת בריאה. מערך הנתונים נבחר משום ש-(1) דגימות דם היקפיות הן זעיר-פולשניות ומעשיות קלינית, (2) היא כוללת גודל מדגם יחסית גדול בין מאגרי מיקרו-מערך סכיזופרניה הזמינים לציבור, ו-(3) היו זמינים נתונים גולמיים לניתוח מחדש. מטרות המחקר היו: (1) לזהות גנים בעלי ביטוי שונה בחולי סכיזופרניה בהשוואה לביקורת בריאה באמצעות מערך הנתונים GSE54913; (2) לבצע ניתוחי העשרה פונקציונלית ורשת PPI לזיהוי גני האב; (3) לאמת את ביטוי הגנים המועמדים באמצעות qRT-PCR בקבוצה עצמאית; ו-(4) לבחון את הקשר בין ביטוי גן ה-hub לבין ביצועי זיכרון מילולי. למיטב ידיעת המחברים, זהו המחקר הראשון שמזהה את SUCNR1 ו-GPR37L1 כסמנים מולקולריים מבוססי דם מועמדים לסכיזופרניה.

הגישה מוגבלת. התחברו או התחילו תקופת ניסיון כדי לצפות בתוכן זה.

פרוטוקול

מחקר זה אושר על ידי ועדת האתיקה של בית החולים ווהאן רונגג'ון יופו (קוד זיהוי פרויקט, YF-IRB202310215) ונערך בהתאם לעקרונות הצהרת הלסינקי. כל המשתתפים היו תושבי הקהילה הסינית ונתנו הסכמה מדעת בכתב.

נבדקים ודגימות דם
עשרה מבוגרים שאובחנו עם סכיזופרניה ועשרה מתנדבים בריאים ללא היסטוריה משפחתית של מחלות נפש בתוך שלושה דורות נרשמו. קריטריוני הכללה לחולי סכיזופרניה: (1) אבחנה של סכיזופרניה לפי קריטריוני DSM-5 שאושרו על ידי שני פסיכיאטרים בכירים עצמאיים; (2) גיל 18–65; (3) אין שינוי בתרופות אנטי-פסיכוטיות לפחות 4 שבועות לפני דגימת דם; (4) נכונות להעניק הסכמה מדעת בכתב. קריטריוני החריגה: (1) מחלות רפואיות קשות קשות (למשל, סוכרת, מחלות לב וכלי דם, סרטן); (2) שימוש לרעה או תלות בחומרים במהלך 6 החודשים האחרונים; (3) מוגבלות שכלית; (4) הריון או הנקה. קריטריוני הכללה לביקורת בריאה: (1) אין היסטוריה אישית או משפחתית (בתוך שלושה דורות) של מחלת נפש; (2) אין שימוש נוכחי או בעבר בתרופות אנטי-פסיכוטיות; (3) התאמה לגיל ולמין לקבוצת הסכיזופרניה; (4) אין מחלות רפואיות חמורות. משך המחלה הממוצע של חולי סכיזופרניה היה 12.5 ± 6.8 שנים; כל המטופלים קיבלו תרופות אנטי-פסיכוטיות יציבות (6 על ריספרידון, 4 על אולנזאפין); ממוצע הציון הכולל של PANSS היה 76.4 ± 12.3. הביקורות הותאמו מבחינת גיל (±5 שנים) ומין (5 גברים, 5 נשים בכל קבוצה). הזיכרון המילולי הוערך באמצעות ציון הזיכרון הכולל במבחן הלמידה המילולית של הופקינס – מתוקן (HVLT-R). כל הנבדקים גויסו מבית החולים ווהאן רונגג'ון יופו בין 1 בינואר ל-31 ביולי 2025. הדמוגרפיה הבסיסית מסוכמת בטבלה 1.

גודל המדגם נקבע באמצעות תוכנת חישוב גודל המדגם עבור מבחן t עצמאי דו-זנבי עם גודל אפקט של 1.2, α = 0.05, והספק (1-β) = 0.80, מה שהניב מינימום של תשעה נבדקים בכל קבוצה.

דם ורידי נלקח לצינורות נוגדי קרישה של EDTA ועובד ללא דיחוי. תאי הדם המונו-גרעיניים ההיקפיים (PBMCs) הופרדו מהדגימות באמצעות צנטריפוגציה של גרדיאנט צפיפות באמצעות מדיום גרדיאנט צפיפות. בקצרה, הדם דולל ביחס 1:1 עם תמיסת מלח מפוספט (PBS, pH 7.4), הוצב על מדיום גרדיאנט הצפיפות, וצנטריפוגה ב-400 × גרם למשך 30 דקות בטמפרטורה של 20 מעלות צלזיוס עם הבלם כבוי. לאחר הצנטריפוגה, הממשק המכיל PBMC הועבר בזהירות לצינור חדש. התאים נשטפו פעמיים עם PBS, כאשר כל שטיפה בוצעה צנטריפוגה ב-300 × גרם במשך 10 דקות ב-4 מעלות צלזיוס, והכדור האחרון הושעה ב-PBS. הערכה הקיימת באמצעות שיטת הדרת צבע כחול טרייפן, ורק תכשירים עם תאים ברי קיימא של ≥95% השתמשו. PBMCs מבודדים נלקחו ואוחסנו בטמפרטורה של −80°C למשך מקסימום של 3 חודשים לפני חילוץ ה-RNA.

נתוני מיקרו-מערך
תהליך העבודה של המחקר מוצג באיור 1. מערך הנתונים של מיקרו-מערך GSE54913 הורד ממסד הנתונים GEO (http://www.ncbi.nlm.nih.gov/geo/). מערך נתונים זה נבחר משום ש-(1) הוא מכיל נתונים טרנסקריפטומיים מדגימות דם היקפיות, שהן זעיר-פולשניות ומעשיות קלינית לגילוי סמנים ביולוגיים; (2) הוא כולל גודל מדגם יחסית גדול בקרב מאגרי הנתונים הזמינים לציבור של מיקרואריי סכיזופרניה (18 מטופלים, 12 בביקורת); (3) הנתונים הגולמיים היו זמינים לניתוח מחדש. לפי רשומת GEO, הדגימות נגזרו מתאי דם חד-גרעיניים היקפיים (PBMCs), ולא מפלזמה. התיאור המקורי 'דגימות פלזמה' בגרסה הקודמת היה שגיאה ותוקן.

עיבוד נתונים מוקדם וסריקת גנים מבוטאים באופן שונה (DEG)
נתונים גולמיים (. קבצי CEL) עובדו מראש באמצעות תוכנת עיבוד מיקרוארי. תיקון הרקע בוצע באמצעות שיטת ממוצע רב-שבבים חזק (RMA), ואחריו נרמול קוונטילי וטרנספורמציה log2. הפרובסטים ללא כל הערות גנטיות סיננו החוצה. גשושים עם ערכים חסרים של >20% בין המדגימות הוצאו; ערכים חסרים לגלאים שנותרו הונחו באמצעות אלגוריתם השכנים הקרובים ל-k (k = 10) שמיושם בתוכנת איפוטציה של ערכים חסרים. אפקטי אצווה לא היו קיימים שכן כל הדגימות עובדו באצווה אחת לפי רשומת GEO. לאחר עיבוד מוקדם, התקבלו ערכי ביטוי ל-17,200 גנים לניתוח במורד הזרם. זוהו DEGs בין חולי סכיזופרניה לביקורת בריאה באמצעות תוכנת ניתוח ביטויים שונים. גנים עם שיעור גילוי שגוי (FDR) < 0.05, שינוי קפל מוחלט (FC) > 1.2, ו-P < 0.05 נחשבו כביטויים דיפרנציאליים. נבחר סף FC נמוך יחסית (FC מוחלט > 1.2) משום שסכיזופרניה היא הפרעה פסיכיאטרית מורכבת שבה ההבדלים בביטוי גנים בודדים לעיתים עדינים ולא דרמטיים.

ניתוחי העשרת GO ומסלולים
ניתוחי העשרה פונקציונלית עבור מונחי אונטולוגיית גנים (GO) ומסלולי אנציקלופדיה של גנים וגנומים בקיוטו (KEGG) בוצעו באמצעות תוכנת ניתוח העשרה פונקציונלית. מערך הגנים הרקעי כלל את כל הגנים שעברו עיבוד מוקדם (17,200 גנים). דווחו מונחי העשרה ונתיבים עם ערכי P גולמיים < 0.05. מכיוון שערכי P גולמיים שימשו לפלטי העשרת GO ו-KEGG, יש לפרש תוצאות אלו כחוקריות.

ניתוח רשתות PPI וזיהוי גנים מרכזיים
מאגר אינטראקציות חלבון-חלבון שימש לבניית רשת PPI, כאשר ציון אינטראקציה משולב > 0.9 נקבע כסף. הרשת הודגמה באמצעות תוכנת ויזואליזציה של רשת. גני Hub זוהו באמצעות תוסף זיהוי גן hub באמצעות אלגוריתם Degree. עשרת הצמתים המובילים עם הציונים הגבוהים ביותר נבחרו כגנים מרכזיים. תת-הרשת של גני מרכזי המרכז הופקה באמצעות תוסף חילוץ תת-רשת עם פרמטרים ברירת מחדל (חיתוך דרגה = 2, חיתוך ניקוד צומת = 0.2, K-core = 2, עומק מקסימלי = 100).

בידוד RNA מלא ו-qRT-PCR
β-אקטין שימש כגן ייחוס פנימי (ניקיון בית). היציבות של ביטוי β-אקטין בין דגימות אושרה על ידי היעדר הבדל משמעותי בערכי Ct בין קבוצות הסכיזופרניה לקבוצת הביקורת (P > 0.05). כימות יחסי בוצע באמצעות שיטת 2−ΔΔCt . כל התגובות בוצעו בשלוש פעמים, וערך ה-Ct הממוצע שימש לחישוב (ראו רצפי פריימר בטבלה 2). עשרת ה-DEGs המובילים (חמישה מהם שהועלו בצורה משמעותית וחמישה המופחתת ביותר על ידי שינוי קיפול) נבחרו לאימות ראשוני של qRT-PCR כדי לאשר את האמינות הכוללת של נתוני המיקרוארי. בהמשך, SUCNR1 ו-GPR37L1 נבחרו לאימות ממוקד על בסיס שלושה קריטריונים: (1) זוהו כגנים מרכזיים בניתוח רשת PPI (דרגה ≥ 7); (2) הם היו קשורים באופן משמעותי למונח ה-GO העשיר ביותר 'פעילות ערוץ יונים' ולמסלול KEGG 'הפרשת אינסולין'; (3) שניהם מקודדים GPCRs, שהם יעדים ידועים לתרופות בסכיזופרניה.

ניתוח סטטיסטי
הנורמליות הוערכה באמצעות מבחן שפירו–וילק. משתנים שהראו התפלגות נורמלית בקירוב (P > 0.05) נותחו בשיטות פרמטריות, כולל מבחן t של סטודנט להשוואות בין שתי קבוצות ו-ANOVA חד-כיווני להשוואות הכוללות יותר משתי קבוצות. כאשר הנחת הנורמליות לא התקיימה, נעשה שימוש במבחני Mann–Whitney U או Kruskal–Wallis לפי הצורך. כל המבחנים הסטטיסטיים היו דו-זנביים. בהשוואות מרובות (למשל, במבחני פוסט-הוק של ANOVA), שיטת שיעור גילוי השגוי של בנג'מיני-הוכברג (FDR), עם סף FDR של 0.05. בניתוחי קורלציה, לא יושמו תיקון השוואות מרובות, שכן בוצעו רק שתי קורלציות; ערכי ה-P הגולמיים מדווחים בזהירות.

הגישה מוגבלת. התחברו או התחילו תקופת ניסיון כדי לצפות בתוכן זה.

תוצאות

זיהוי DEGs ואשכול היררכי
ניתוח מאגר הנתונים של GSE54913 זיהה 473 גנים מבוטאים באופן שונה (DEGs), כולל 357 גנים מופרזים ו-116 גנים מופחתים, בין חולי סכיזופרניה לקבוצת ביקורת (איור 2A,B). קיבוץ היררכי של DEGs אלו הבחין בין דגימות סכיזופרניה לבין הביקורות (איור 2C).

ניתוח העשרה פונקציונלית של DEGs
ניתוח העשרת GO זיהה מונחים הקשורים לפעילות ערוצים, ...

הגישה מוגבלת. התחברו או התחילו תקופת ניסיון כדי לצפות בתוכן זה.

דיון

סכיזופרניה היא הפרעה חמורה ורב-גורמית הכוללת גורמי רגישות גנטיים רבים13,14. למרות שהושגה התקדמות בהבנת הפתופיזיולוגיה שלו, עדיין חסרים סמנים אבחנתיים אמינים. במחקר זה, גישה משולבת לביואינפורמטיקה זיהתה 473 DEGs בדגימות דם של חולים עם סכיזופרניה. ניתוחי GO ו-KEGG הדגישו העשרה במונחים ובמסלולים הקשורים לפעילות ערוצים, כולל הפרשת אינסולין, איתות cAMP, תיקון כריתה בנוקלאוטידית, איתות TNF ומטבוליזם גלוטתיון. ניתוח רשת PPI זיהה עוד יות...

הגישה מוגבלת. התחברו או התחילו תקופת ניסיון כדי לצפות בתוכן זה.

גילויים

למחברים אין ניגודי עניינים להצהיר עליהם.

תודות

מחקר זה נתמך על ידי פרויקט המדע והטכנולוגיה הלאומי של סין (2025ZD0549004) למחלות כרוניות לא מדבקות.

הגישה מוגבלת. התחברו או התחילו תקופת ניסיון כדי לצפות בתוכן זה.

חומרים

רשימת החומרים שנעשה בהם שימוש במאמר זה
שםחברהמספר קטלוגהערות
affyBioconductorhttps://bioconductor.org/packages/affy/microarray preprocessing software.
Description: R package for microarray preprocessing
clusterProfilerBioconductorhttps://bioconductor.org/packages/clusterProfiler/functional enrichment analysis software.
Description: R package for functional enrichment analysis
CytoHubbaNational Institute of Bioinformaticshttps://apps.cytoscape.org/apps/cytohubbahub gene identification plugin.
Description: Cytoscape plugin for hub gene identification
CytoscapeCytoscape Consortiumhttps://cytoscape.org/network visualization software.
Description: Software for network visualization and analysis
G*PowerHeinrich Heine University Düsseldorfhttps://www.psychologie.hhu.de/arbeitsgruppen/allgemeine-psychologie-und-arbeitspsychologie/gpower sample size calculation software.
Description: Sample size calculation software
GraphPad PrismGraphPad Softwarehttps://www.graphpad.com/statistical analysis and graphing software.
Description: Statistical analysis and graphing software
Histopaque-1077Sigma-Aldrich10771density gradient medium.
Description: Density gradient medium for PBMC isolation
imputeBioconductorhttps://bioconductor.org/packages/impute/missing-value imputation software.
Description: R package for missing-value imputation
LimmaBioconductorhttps://bioconductor.org/packages/limma/differential expression analysis software.
Description: R package for differential expression analysis
MCODECytoscape apphttps://apps.cytoscape.org/apps/mcodesubnetwork extraction plugin.
Description: Cytoscape plugin for subnetwork extraction
R/BioconductorR Foundationhttps://www.r-project.org/statistical computing environment.
Description: Statistical computing environment
STRINGEMBLhttps://string-db.org/protein-protein interaction database.
Description: Protein-protein interaction database
SYBR GreenTakaraRR820A fluorescent dye for qRT-PCR.
Description: Fluorescent dye for qRT-PCR
TRIzolTakara9109RNA extraction reagent.
Description: Reagent for RNA extraction

מקורות

  1. Memetoglu O, Du F, Chouinard VA, Öngür D. Reductive stress and dysregulated energy metabolism in schizophrenia: mechanisms and therapeutic targets. Biol Psychiatry. 2025. doi:10.1016/j.biopsych.2025.10.008.
  2. GBD 2023 Intimate Partner Violence and Sexual Violence against Children Collaborators. Disease burden attributable to intimate partner violence against females and sexual violence against children in 204 countries and territories, 1990-2023: a systematic analysis for the Global Burden of Disease Study 2023. Lancet. 2025;407(10523):31-52.
  3. Raaphorst J, et al. Non-targeted immunosuppressive and immunomodulatory therapies for idiopathic inflammatory myopathies. Cochrane Database Syst Rev. 2025;8(8).
  4. Richetto J, Meyer U. Epigenetic modifications in schizophrenia and related disorders: molecular scars of environmental exposures and source of phenotypic variability. Biol Psychiatry. 2021;89(3):215-26.
  5. Martorell L, et al. Analyses of variants located in estrogen metabolism genes (ESR1, ESR2, COMT and APOE) and schizophrenia. Schizophr Res. 2008;100(1-3):308-15.
  6. Zieba J, Morris MJ, Weickert CS, Karl T. Behavioural effects of high fat diet in adult Nrg1 type III transgenic mice. Behav Brain Res. 2020;377:112217.
  7. Luo N, et al. Exploring different impaired speed of genetic-related brain function and structures in schizophrenic progress using multimodal analysis. Annu Int Conf IEEE Eng Med Biol Soc. 2018;2018:4126-9.
  8. Garcia-Alvarez L, et al. Differential blood-based biomarkers of psychopathological dimensions of schizophrenia. Rev Psiquiatr Salud Ment. 2016;9(4):219-27.
  9. Chu TT, Liu Y. An integrated genomic analysis of gene-function correlation on schizophrenia susceptibility genes. J Hum Genet. 2010;55(5):285-92.
  10. Gardner A, Mitchell B, Beckingham W, Fasugba O. A point prevalence cross-sectional study of healthcare-associated urinary tract infections in six Australian hospitals. BMJ Open. 2014;4(7).
  11. Bindu NJ, et al. Discovery of biomarkers and drug targets in different kidney diseases by explainable AI and functional genomics [conference paper]. Presented at: 2025 7th International Conference on Electrical Information and Communication Technology; 2025 Dec 17-19.
  12. Saha S, et al. Unveiling common biomarkers and therapeutic targets in T2DM, AMI, and Alzheimer’s disease using XAI and bioinformatics approaches [conference paper]. Presented at: 2025 7th International Conference on Electrical Information and Communication Technology; 2025 Dec 17-19.
  13. Ferraro F, et al. Correcting differential gene expression analysis for cyto-architectural alterations in substantia nigra of Parkinson’s disease patients reveals known and potential novel disease-associated genes and pathways. Cells. 2022;11(2):198.
  14. Reay WR, et al. Polygenic disruption of retinoid signalling in schizophrenia and a severe cognitive deficit subtype. Mol Psychiatry. 2020;25(4):719-31.
  15. Ma D, Gu C. Discovering functional interactions among schizophrenia-risk genes by combining behavioral genetics with cell biology. Neurosci Biobehav Rev. 2024;167:105897.
  16. Gawande DY, et al. GluN2D subunit in parvalbumin interneurons regulates prefrontal cortex feedforward inhibitory circuit and molecular networks relevant to schizophrenia. Biol Psychiatry. 2023;94(4):297-309.
  17. Baez-Nieto D, et al. Analysing an allelic series of rare missense variants of CACNA1I in a Swedish schizophrenia cohort. Brain. 2022;145(5):1839-53.
  18. Calovi S, et al. P2X7 receptor-dependent layer-specific changes in neuron-microglia reactivity in the prefrontal cortex of a phencyclidine-induced mouse model of schizophrenia. Front Mol Neurosci. 2020;13:566251.
  19. Petruzzelli MG, et al. Hyperprolactinemia and insulin resistance in drug-naive patients with early onset first episode psychosis. BMC Psychiatry. 2018;18(1):246.
  20. Fan R, et al. Gα13 overexpression in the medial prefrontal cortex disrupts social behavior through the Adcyap1/cAMP/PKA/NMDAR pathway. Schizophr Bull. 2025. doi:10.1093/schbul/sbaf131.
  21. Ershova ES, et al. Antipsychotics affect satellite III (1q12) copy number variations in the cultured human skin fibroblasts. Int J Mol Sci. 2023;24(14):11283.
  22. Wei Y, et al. Unraveling cannabidiol’s dual modulatory role in schizophrenia: network pharmacology and in vivo validation of neuroinflammatory and behavioral modulation. Mol Neurobiol. 2026;63:278.
  23. Górny M, Lorenc-Koci E, Iciek M. Deficyt glutationu i zaburzenia homeostazy związków siarkowych w patofizjologii schizofrenii. Postepy Biochem. 2025;71(3):228-37.
  24. Boczek T, et al. The role of G protein-coupled receptors and calcium signaling in schizophrenia: focus on GPCRs activated by neurotransmitters and chemokines. Cells. 2021;10(5):1228.
  25. Sabadell-Basallote J, et al. SUCNR1 regulates insulin secretion and glucose elevates the succinate response in people with prediabetes. J Clin Invest. 2024;134(12).
  26. van Diepen JA, et al. SUCNR1-mediated chemotaxis of macrophages aggravates obesity-induced inflammation and diabetes. Diabetologia. 2017;60(7):1304-13.
  27. Guest PC. Insulin resistance in schizophrenia. Adv Exp Med Biol. 2019;1134:1-16.
  28. Bang S, et al. Satellite glial GPR37L1 and its ligand maresin 1 regulate potassium channel signaling and pain homeostasis. J Clin Invest. 2024;134(9).
  29. Massimi M, Di Pietro C, La Sala G, Matteoni R. Mouse mutants of Gpr37 and Gpr37l1 receptor genes: disease modeling applications. Int J Mol Sci. 2022;23(8):4288.
  30. Zheng X, Asico LD, Ma X, Konkalmatt PR. G protein-coupled receptor 37L1 regulates renal sodium transport and blood pressure. Am J Physiol Renal Physiol. 2019;316(3).
  31. Tranfa M, et al. Neural substrates of verbal memory impairment in schizophrenia: a multimodal connectomics study. Hum Brain Mapp. 2023;44(7):2829-40.
  32. Sumiyoshi T. Verbal memory. Handb Exp Pharmacol. 2015;228:237-47.
  33. Grimes KM, Zanjani A, Zakzanis KK. Memory impairment and the mediating role of task difficulty in patients with schizophrenia. Psychiatry Clin Neurosci. 2017;71(9):600-11.

הגישה מוגבלת. התחברו או התחילו תקופת ניסיון כדי לצפות בתוכן זה.

הדפסות חוזרות והרשאות

תגיות

SUCNR1GPR37L1PCRMicroarrayGene OntologyKEGG
צרו קשר
המליצו לספרייה

פרטיות

תנאי שימוש

מדיניות

זכויות יוצרים © 2026 MyJoVE Corporation. כל הזכויות שמורות.