הרשמה ל-JoVE נדרשת לצפייה בתוכן זה. התחברו או התחילו בגרסת ניסיון בחינם.
מאמר סקירה
אוסטיאוארתריטיס היא מחלת מפרקים ניוונית הנגרמת בחלקה על ידי דלקת המתווכת על ידי IL-1β. IL-1β מקדם פירוק סחוס דרך מסלולי NF-κB, MAPK ו-Wnt. למרות שטיפולים אנטי-IL-1 מראים השפעות כונדרופרוטקטיביות קדם-קליניות חזקות, היעילות הקלינית נותרה לא עקבית בשל הטרוגניות באוסטיאוארתריטיס ואינטראקציות מורכבות עם ציטוקינים, מה שמגביל את היעילות הטיפולית של אסטרטגיות טיפוליות חד-מטרה בלבד.
אוסטיאוארתריטיס (OA) היא מחלת מפרקים ניוונית נפוצה ואחת הסיבות המובילות לכאב כרוני ולנכות באוכלוסייה המזדקנת ברחבי העולם. הפתוגנזה שלו מאופיינת בנייוון סחוס מפרקי מתקדם, דלקת סינוביאלית נלווה, ועיצוב עצם תת-כונדרלי חריג. בעוד שהאטיולוגיה המדויקת היא רב-גורמית ואינה מובהרת במלואה, דלקת כרונית בדרגה נמוכה מוכרת כגורם קריטי להתקדמות המחלה. הסביבה הדלקתית הזו מפריעה לאיזון ההומאוסטטי בין תהליכים אנבוליים וקטבוליים ברקמת המפרק. רשת מורכבת של ציטוקינים וכמוקינים שומרת על מצב פתולוגי זה, כאשר אינטרלוקין-1 (IL-1) מתגלה כמתווך מרכזי. IL-1, ובמיוחד IL-1β, מפעיל השפעות קטבוליות עוצמתיות על ידי קידום ביטוי של אנזימים מפרקים מטריציות (כגון MMPs, ADAMTS) תוך דיכוי סינתזה של רכיבים חיוניים במטריצה חוץ-תאית, כגון קולגן מסוג II ואגרקן. פעולה כפולה זו מאיצה את פירוק הסחוס ופוגעת ביכולת התיקון שלו, ומזהה את איתות IL-1 כמטרה טיפולית מבטיחה אך מוגבלת קלינית. סקירה זו מפרטת את התפקיד המרכזי של IL-1 בפתופיזיולוגיה של OA ומנתחת את מסלולי האיתות המרכזיים שלו במורד הזרם, כולל NF-κB והפעלת MAPK. יתרה מזאת, הוא מספק סיכום מקיף והערכה ביקורתית של אסטרטגיות טיפוליות עדכניות ומתפתחות המכוונות למסלול IL-1, תוך הערכת הפוטנציאל שלהן לשנות את התקדמות המחלה ולהקל על התסמינים.
אוסטיאוארתריטיס (OA) היא מחלת מפרקים ניוונית נפוצה בקרב אנשים בגיל העמידה וקשישים ברחבי העולם, והיא מהווה סיבה מובילה לנכות, המטילה נטל משמעותי הן על הפרט והן על החברה. OA מאופיין בהתדרדרות סחוס, דלקת סינוביאלית ועיצוב מחדש של עצם תת-כונדרלית1. גוף הולך וגדל של ראיות מצביע על כך ש-OA קשור לגורמי סיכון שונים, כולל מאפיינים דמוגרפיים, רגישות גנטית, גיל, השמנת יתר, תזונה וגורמים חיסוני אישיים. הוא גם קשור באופן משמעותי ללחץ מפרקי חריג ופציעה 2,3,4,5,6. אסטרטגיות הטיפול הנוכחיות ל-OA כוללות בעיקר טיפולים פרמקולוגיים ופיזיקליים שמטרתם להקל על כאב ונוקשות ולשמור על ניידות פונקציונלית. עם זאת, טיפולים קליניים מרכזיים, כולל NSAIDs ופיזיותרפיה, מקלים רק על תסמינים קליניים ולא מבטלים נזק בלתי הפיך לסחוס המפרקים, ולא אושרו תרופות לדלקת אוסטיאוארתריטיס בוגרת (DMOADs) לשימוש קליני נרחב 6,7. כתוצאה מכך, התוצאה הסופית עבור מטופלים חמורים רבים נשארת ניתוח החלפת מפרקים 1,8,9.
מחקרים קודמים הציעו כי לחץ מכני חריג הוא גורם הסיכון המשמעותי ביותר להרס סחוס10. עומס מכני חריג גורם לנזק מיקרו-נזק לכונדרוציטים ומפעיל עוד יותר את מפל הדלקת המתווך על ידי IL-1β, ויוצר לולאת ויסות דו-כיוונית בין פגיעה מכנית לדלקת ב-OA11,12. מחקרים עדכניים הראו כי גורמים דלקתיים ממלאים תפקיד מרכזי בשינויים הפתולוגיים של OA, והם קשורים באופן הדוק להריסה הדרגתית של הסינוביום והסחוס 4,13,14,15. כונדרוציטים, כאשר הם נחשפים לגירויים חריגים, מפרישים כמויות גדולות של גורמים דלקתיים, כגון IL-1 ופקטור נמק הגידול אלפא (TNF-α), אשר בתורם מעודדים הפרשת אנזימים הידרוליטיים, כולל מטריקס מטלופרוטינאזים (MMPs). ל-MMPs יש יכולת מיוחדת לפרק קולגן מסוג II, מה שמוביל להרס סחוס ולהפרת האיזון בין תהליכים אנבוליים לקטבוליים בכונדרוציטים16,17. בשלבים הראשונים של OA, הסחוס מנסה באופן פעיל לתקן את עצמו; עם זאת, גורמים דלקתיים עלולים לשנות את התפקוד התקין של הסינוביום, הסחוס והעצם התת-כונדרלית, ולפגוע משמעותית ביכולת התיקון שלהם. בסופו של דבר, הדבר מוביל להפחתה ברכיבי המטריצה החוץ-תאית ובתכולת המים בסחוס, מה שגורם לשינויים מבניים במפרק, כגון היצרות מרחב המפרק, טרשת תת-כונדרלית בעצם והיווצרות זי עצם. קלינית, זה מתבטא בכאב, עיוותים והגבלה משמעותית בתנועה18.
למרות מחקרים רבים, האטיולוגיה והפתוגנזה המדויקת של OA נותרו לא ברורים. מקובל להאמין כי ציטוקינים דלקתיים ומסלולי האיתות הנלווים אליהם ממלאים תפקיד מרכזי בהתפתחות ובהתקדמות של OA 19,20,21. הציטוקינים הדלקתיים החשובים ביותר כוללים את IL-1, TNF-α ו-IL-622, וציטוקינים מינוריים נוספים, כולל IL-15, IL-17, IL-18 ו-IL-21, משתתפים גם הם בהתקדמות המחלה כמתווכים דלקתיים משניים23,24, כאשר IL-1 נחקר באופן נרחב הן במודלים OA במבחנה והן במודלים של OA בחיים. IL-1β מאופיין בפעילות קטבולית חזקה וביכולת להגביר מפל25. הוא מפעיל דלקת סינוביאלית ופירוק סחוס בשלב המוקדם של OA ופועל כרגולטור עליון, הגורם לשחרור של מתווכים דלקתיים משניים שונים, מה שהופך את IL-1 למתווך הדלקתי המייצג והראוי ביותר למחקר לחקר ופיתוח טיפולי של OA 26,27. סקירה זו דנה בתפקידם של ציטוקינים פרו-דלקתיים בפתופיזיולוגיה של OA, עם דגש מיוחד על משפחת IL-1. בנוסף, הוא בוחן את מסלולי האיתות הדלקתיים העיקריים ואת ההתקדמות הנוכחית בטיפולים נגד IL-1 לדלקת מפרקים מיותרת, ומספק תובנות חדשות על מנגנוני דלקת מיונית וטיפולים פוטנציאליים.
איסוף הספרות לסקירה זו בוצע במאגרי PubMed, Web of Science ו-Embase, תוך שימוש במונחי חיפוש הבאים: "אוסטיאוארטריטיס", "אינטרלוקין-1", "כונדרוציט", "מסלול איתות דלקתי" ו"טיפול אנטי-IL-1". מאמרים מקוריים באנגלית, סקירות שיטתיות וניסויים מבוקרים אקראיים (RCTs) שהתמקדו במנגנוני OA בתיווך IL-1 ובטיפול ממוקד נכללו, בעוד שדוחות מקרה, תקצירי כנסים וספרות שאינה אנגלית הוצאו. בסך הכל נאספו תחילה 155 מאמרים, ו-134 מקורות תקפים נבדקו לאחר הסרת שכפול והערכת איכות.
סקירות מקיפות קיימות בנוגע ל-IL-1 ב-OA התמקדו בעיקר במסלולי איתות קלאסיים ובתרופות טיפוליות מסורתיות27,28. סקירה זו ממלאת את פערי הידע הקיימים על ידי: (1) סיכום תוצאות שליליות של ניסויים קליניים של תרופות אנטי-IL-1 שפורסמו בין 2023 ל-2025; (2) השלמת מנגנון הרגולציה העליון של אינפלמזום NLRP3 ופירופטוזיס כונדרוציטים; (3) הצעת אסטרטגיות טיפול מותאמות אישית ושכבתיות מונחות סמנים ביולוגיים; (4) עדכון ההתקדמות המחקרית האחרונה בטיפול גנטי ובמערכות העברת חומרים ביולוגיים.
הגישה מוגבלת. התחברו או התחילו תקופת ניסיון כדי לצפות בתוכן זה.
תפקידו של IL-1 בהתקדמות ה-OA
IL-1 והקשר ההדוק שלו עם הופעת OA
מחקרים נרחבים במבחנה הראו כי IL-1 גורם לשינויים פתולוגיים בדומה לאלו שנראו בסחוס OA29. מחקרים ב-vivo הראו בבירור את ההשפעות השליליות של IL-1 לאחר הזרקה תוך-מפרקית, ובמודלים של בעלי חיים OA, אנטגוניסטים של IL-1 מאטים למעשה את השינויים הניווניים במטריצת הסחוס30. קלינית, חולי OA הרשומים מחולקים למטופלים עם OA ברך לא טראומטי (גיל ממוצע 60) ומטופלים עם OA ברך פוסט-טראומטי (גיל ממוצע 56 שנים)31. מחקרים קליניים מצביעים על כך שביטוי מוגבר של IL-1β בלויקוציטים היקפיים בדם (PBL) של חולי OA קשור לעלייה בכאב, ירידה תפקודית וסיכון גבוה יותר להתקדמות רדיוגרפית של OA 32,33,34. בין אם במצב חי או במבחנה, ברור שרמות הביטוי של IL-1β קשורות באופן חיובי לחומרה פתולוגית של OA ולכאב קליני35. הפונקציות הביולוגיות החשובות של IL-1 ב-OA מתווכות בעיקר דרך שני מסלולים מולקולריים מרכזיים9 (איור 1).
גורמי וקולטנים ממשפחת IL-1
משפחת IL-1 כוללת את IL-1α, IL-1β, IL-36, IL-37, IL-38 ואנטגוניסט קולטני IL-1 (IL-1Ra). תכונות ביולוגיות מובחנות קיימות בין IL-1α ל-IL-1β: IL-1α מתבטא באופן יציב ומשתחרר לאחר מות כונדרוציטים, בעוד ש-IL-1β בוגר מקבל פעילות ביולוגית רק לאחר חיתוך36 המתווכת על ידי אינפלמסומים. כמגשר מרכזי בעד דלקת37. IL-1β נקשר לממברנת IL-1RI כדי להפעיל אותות במורד הזרם. קולטן זה מתבטא באופן נרחב ברקמות ברך תקינות ומווסת באופן משמעותי בכונדרוציטים OA ופיברובלסטים סינוביאליים38,39. בהינתן שציטוקינים ממשפחת IL-1 יכולים לעורר תגובות דלקתיות חזקות, נוכחות אנטגוניסטים וקולטני פיתיון ציטוקינים היא קריטית לעיכוב העברת אותות משפחת IL-140. IL-1RII נקשר ל-IL-1β מבלי להפעיל אותות תוך-תאיים כדי לצמצם תגובות דלקתיות41. IL-1Ra אנדוגני המופרש על ידי תאי מפרקים גם הוא מפעיל השפעות אנטי-דלקתיות חזקות42. רמות IL-1Ra בפלזמה מתואמות לנזק רנטגן ב-OA43 הברך הסימפטומטי, מה שמשקף איזון דינמי בין מתווכים פרו-דלקתיים ואנטי-דלקתיים לאורך התקדמות המחלה.
סינתזת IL-1 וסחוס ומטבוליזם קטבולי
IL-1β ו-TNF מדכאים פעילות אנאבולית של כונדרוציטים, ומפחיתים את מרכיבי המטריקס החוץ-תאיים (ECM) החיוניים כגון קולגן מסוג II (Col-II) ואגרקן 44,45,46,47. לעומת זאת, ציטוקינים אלו מעודדים שינוי קטבולי על ידי גירוי כונדרוציטים להפרשת אנזימים פרוטאוליטיים מרכזיים, כולל MMP-1, MMP-3 ו-MMP-13 48,49, ו-ADAMTS-450.51. ביטוי זה נשמר בין מינים ונצפה בסינוביום OA אנושי. במודל OA של ברך חזירית, רמות IL-1 גבוהות הגבירו את ייצור MMP וחנקן תחמוצת (NO), מה שהאיץ את פירוק Col-II ופרוטאוגליקנים בסחוס ובמניסקוס, אשר קשור לירידה במכניקת הרקמות ובהתקדמות מחלת הרנטגן52.
ביחד, ראיות ב-vivo וב-in vitro מאשרות כי IL-1β ו-TNF משבשים הומאוסטזיס מטבולי של כונדרוציטים על ידי הגברת שחרור האנזימים הקטבוליים תוך עיכוב סינתזת מטריצה, מניעת הרס ECM ועיצוב מחדש1. ממצאים אלו קובעים כי איתות IL-1 ו-TNF הם גורמים מרכזיים לניוון סחוס ב-OA, ומדגישים את הפוטנציאל הטיפולי של מיקוד במסלולים אלו.
IL-1 וציטוקינים פרו-דלקתיים וכמוקינים
חוסר איזון מתווך דלקתי שולט בפתוגנזה של דלקת אוקסיות. IL-1β, TNF-α ו-IL-6 מפעילים מפלי איתות להגברת אנזימים קטבוליים וכמוקינים, מגייסים תאים דלקתיים ומחמירים פגיעות מפרקים22. IL-1β ו-TNF מופרשים על ידי כונדרוציטים, מונוציטים ותאי סינוביאלים, מתגברים ברקמות הנגעים ושולטים בהרס הסחוס ובהתקדמות דלקתית19. IL-1β מפעיל השפעות כפולות על הומאוסטזיס סחוס53. תופעה סותרת זו נצפית בעיקר במודל ה-DMM של C57BL/6 לחוסר יציבות המניסקוס המדיאלי. רמות פיזיולוגיות נמוכות מקיימות אוטופגיה ונוגדי חמצון של כונדרוציטים, אך עודף IL-1β גורם לניוון דלקתי. דיכוי מלא של IL-1 עלול לשבור את יציבות מערכת החיסון, מה שמסביר את התוצאות הקליניות המוגבלות של טיפול אנטי-IL-1 יחיד במינון גבוה54.
קיים מעגל קסמים ב-OA: תוצרי פירוק הסחוס מגבירים את ביטוי הציטוקינים הפרו-דלקתי, מה שמאיץ את התדרדרות מבני המפרקים55. IL-1β ו-TNF מעוררים כימוקינים (למשל, IL-856, MCP-1/CCL257, CCL5/RANTES58, MIP-1a19) וציטוקינים אחרים (למשל IL-6, IL-17, IL-1859,60), מה שמקדם עוד יותר קטבוליזם. ציטוקינים אלו גם מגבירים את הוויסות מתווכים דלקתיים כמו PGE2, NO, אנזים ציקלוקסיגנז-2 (COX-2) ופוספוליפאז מסיס A219,59. NO ו-PGE2 מסייעים בפירוק ECM על ידי הפעלת MMP13 ו-ADAMTS-5, עיכוב ה-IL-1Ra האנטי-דלקתי, וקידום אפופטוזיס כונדרוציטים 9,19,61. בנוסף, IL-1β ו-TNF מעוררים ייצור מיני חמצן תגובתי(ROS) 62 תוך הפחתת ויסות של אנזימי נוגדי חמצון (למשל, סופראוקסיד דיסמוטאז, קטלז)63, ובכך מגבירים את הנזק החמצוני לסחוס. DAMPs המשתחררים על ידי כונדרוציטים פגועים יכולים להפעיל את TLR4, ולהגביר עוד יותר את ביטוי IL-1β64. ביחד, IL-1β ו-TNF מווסתים באופן שלילי את הסחוס דרך מסלולים מרובי פנים הכוללים גורמים דלקתיים, כימוקינים, מתווכים ולחץ חמצוני.
NLRP3 IL-1 β מתווך אינפלמזום ופירופטוזיס כונדרוציטים
ה-NLRP3 (חלבון 3 המקושר לתחום חלבון תרמי דמוי קולטן NOD) הוא הקומפלקס המולקולרי הקנוני במעלה הזרם המתווך את ייצור IL-1β הבוגר65. במיקרו-סביבה דלקתית של OA, דפוסים מולקולריים נלווים לנזק (DAMPs) מפעילים את הרכבת אינפלמזום NLRP3, שמפעילה קספאז-1. קספס-1 המופעל חותך את ה-pro-IL-1β הלא פעיל ל-IL-1β בוגר ביולוגית, ובמקביל חותך את GSDMD ליצירת נקבוביות ממברנת התא, מה שגורם לפירופטוזיס של כונדרוציטים. פירופטוזיס משחרר עוד גורמים דלקתיים תוך-תאיים, ויוצר מעגל דלקתי בלתי הפיך במפרקים66. יתרה מזאת, כונדרוציטים מזדקנים מציגים פנוטיפ הפרשה הקשור להזדקנות (SASP), המפרישים באופן רציף רמות גבוהות של IL-1β ומחזיקים דלקת כרונית בדרגה נמוכה אצל חולי OA מבוגרים67.
מסלולי איתות מרכזיים של IL-1 בהתקדמות OA
IL-1β ו-TNF מתווכים השפעות פרו-דלקתיות וקטבוליות על ידי קישור לקולטנים שלהם והפעלת מסלולי איתות מרובים, ומאיצים יחד את התקדמות דלקת ה-OA. מסלולי האיתות העיקריים המעורבים כוללים את מסלול MAPK (קינאז חלבון מופעל על ידי מיטוגן), את מסלול הגורם הגרעיני kappa-light-chain-enhancer של תאי B מופעלים (NF-κB), ואת מסלול משפחת אינטגרציית אתרי MMTV מסוגWNT מסוג 68,69.
נתיב איתות MAPK
IL-1β משרה תהליכים קטבוליים דרך מסלול האיתות של MAPK, מה שמוביל לפירוק מטריצת הסחוס. משפחת MAPK כוללת את הקינאז המווסת על ידי אות חוץ-תאית (ERK), קינאז c-Jun N-terminal (JNK) ו-p38 MAPK. קינאזות אלו מווסתות את התרבות התאים, התמיינות, תגובות לחץ ותהליכים מטבוליים באמצעות מנגנונים שונים (איור 2).
מסלול איתות ERK
מחקרים הראו כי IL-1β מפעיל את מסלול MAPK/ERK1, ומקדם את הזרחון וההפעלה של ERK דרך מפל האיתות התוך-תאי Ras-Raf-MEK-ERK. לאחר ההפעלה, ERK מווסת עוד יותר את הביטוי של גורמי שעתוק, כגון חלבון מפעיל 1 (AP-1) ו-c-Fos, אשר בתורם משפרים את ביטוי MMP. דבר זה מוביל להגברת ביטוי MMP3 ו-MMP13, לעיכוב ביטוי Col-II ואגרקן, ולדיכוי התרבות כונדרוציטים70,71. בנוסף ליצירת תהליכים קטבוליים בסחוס המפרקים, IL-1β גם מגרה הפרשת גורמים דלקתיים כמו LIF ו-IL-6, ובכך מגביר עוד יותר את ההשפעות הקטבוליות של IL-1β72.
מחקרים הראו כי השתקת ERK1 או ERK2 לבדה יכולה לדכא עליות בתיווך IL-1β בייצור COX-2 ו-PGE2, בעוד שהפיל המשולב מציג אפקט סינרגטי. דבר זה מרמז ש-ERK1 או ERK2 עשויים להיות מטרות טיפוליות פוטנציאליות לתגובה דלקתית ב-OA. בנוסף, מסלול ERK יכול להיות מופעל גם על ידי PGE2, NO ו-COX-2, ומספק מנגנון משוב חיובי שמגביר את השפעות IL-1βעצמו 73.
נתיב איתות MAPK p38
IL-1β יכול גם להפעיל סדרת גורמי שעתוק דרך מסלול MAPK של p38. הפעלת מסלול ה-MAPK של p38 מקדמת ישירות את הביטוי של MMPs, כולל MMP3 ו-MMP13, אשר מפרקים רכיבי ECM כמו קולגן ופרוטאוגליקנים. בדומה להשפעות מסלול ERK, ניתן להפוך השפעות אלו באמצעות מעכבים ספציפיים ל-p38 72,74,75. מסלול ה-MAPK של p38 יכול להפעיל את מסלולי MKK3, p38α-MAPK ומסלולי RUNX2 (RUNX2), האחראים לקידום התמיינות היפרטרופית והגברת רגולציה של אנזימים קטבוליים76. בנוסף, הוא יכול לגרום לביטוי מוגבר של COX-2 ו-PGE277. יתרה מזאת, מסלול p38 מעורב בהגברת חלבוני נשא הגלוקוז GLUT1 ו-GLUT6, המשפר את העברת הגלוקוז ובכך משפיע על תהליכי מטבוליזם כונדרוציטים78. IL-1β יכול לעורר ישירות ביטוי גנים אפופטוטיים באמצעות הפעלת איתות MAPK של p38, המתווך באפופטוזיס79 של כונדרוציטים, או להתרחש באמצעות הפעלת מסלול p38 באמצעות איתות80 בתיווך PDK1, מה שמחמיר עוד יותר את הניוון הסחוסי.
נתיב איתות JNK
IL-1β משרה דה-דיפרנציאציה של כונדרוציטים על ידי הפעלת JNK וחלבון מפעיל 1 (AP-1) ומפחית את ביטוי Col-II על ידי עיכוב ביטוי הגן SOX-981. עם הפעלת מסלול האיתות של JNK, ביטוי ADAMTS-4 עולהל-82. בניגוד ל-ERK ו-p38, הפעלת JNK-2 גורמת להגברת ויסות האגרקנאז העיקרי ADAMTS-5 בסחוס האנושי ומתווכת את התדרדרות האגרקן דרך פקטור 6 הקשור לקולטני פקטור הנמק של הגידול (TRAF-6)/קינאז 1 המופעל על ידי גורם גידול טרנספורמטינג-β (TAK-1)/MKK-4/JNK-283. הפעלת איתות JNK גם משפרת את ההשפעות הקטבוליות של ציטוקינים פרו-דלקתיים, כגון IL-6, דרך מסלולי ERK ו-p38 בכונדרוציטים75. יתרה מזאת, IL-1β גורם לייצור פקטור גדילה אנדותלי וסקולרי (VEGF) בכונדרוציטים דרך מסלול האיתות JNK, ובכך מעלה את הביטוי של MMP1 ו-MMP384. בנוסף, איתות JNK מזרחן ממלא תפקיד רגולטורי מרכזי באפופטוזיס כונדרוציטים85.
בסך הכל, IL-1β מפעיל את ERK, JNK ו-p38 MAPK דרך מסלול האיתות של MAPK, ובכך משפר את ביטוי האנזימים הקטבוליים בכונדרוציטים ומקדם את פירוק הקולגן והפרוטאוגליקנים במטריצת הסחוס. תהליך זה לא רק משבש את שלמות המבנה של הסחוס, אלא גם גורם להידרדרות נוספת של הסחוס ולאובדן תפקוד רקמת הסחוס22,26.
מסלול איתות NF-κB
IL-1 ממלא תפקיד קריטי בהתחלה ובהתקדמות של OA על ידי ויסות מסלול האיתות NF-κB. הקשר של IL-1β ל-IL-1RI מקדם את הפעלת מסלול האיתות התלוי ב-MyD88. IRAKs ממלאים תפקיד מרכזי במתחם זה, כאשר IRAK1 ו-IRAK4 מזרחנים ומפעילים TRAF6 (פקטור 6 הקשור לקולטני TNF). TRAF6, יחד עם מולקולות איתות אחרות, מפעיל את קומפלקס IKK (IκB kinase). עם הפעלת IKK, חלבוני IκB (מעכבי NF-κB) מזרחנים ומתפרקים. הפירוק של IκB משחרר את NF-κB, ומאפשר לו לעבור לתוך הגרעין. כאשר הוא בגרעין, NF-κB נקשר לרצפי DNA ספציפיים, ומקדם ביטוי של ציטוקינים דלקתיים ו-MMPs. פעולות אלו מפרקות את מטריצת הסחוס, גורמות לאפופטוזיס של כונדרוציטים, מפחיתות עוד יותר את מספר ופעילות הכונדרוסיטים, פוגעות ביכולת תיקון הסחוס, ולבסוף מחמירותות שינויים ניווניים בסחוס.
הפעלה מושרה על ידי IL-1β של מסלול האיתות NF-κB יכולה להפחית את ביטוי הגן SOX9, ובכך לעכב את הסינתזה שלCol-II 86. עם זאת, איתות NF-κB עשוי שלא להיות קשור ישירות לפירוק אגרקן83. הפעלת איתות NF-κB גם מקדמת ביטוי ושחרור של MMPs, כגון MMP1 ו-MMP13, ואגרקנזים 87,88,89,90. בנוסף, IL-1β מגרה ייצור ושחרור של כימוקינים שונים דרך מסלול NF-κB, ומגייס תאים דלקתיים נוספים לרקמת המפרק, מקדם עוד יותר את הפרשת IL-1β ומעלה את מורכבות מעגל הדלקת האכזרי ב-OA (איור 2).
בנוסף, IL-1β מכוון ל-AP-1 דרך מסלול PI3K/AKT/IKKα כדי לעודד סינתזה והפרשה של ציטוקינים פרו-דלקתיים כגון IL-6 ו-TNF-α22,91. הוא יכול גם להפעיל את מסלול PI3K/AKT/NF-κB כדי לעורר ייצור מתווכים דלקתיים, כולל ROS, COX-2, iNOS, PGE2ו-NO 89,92,93. מחקרים הראו כי siRNA ספציפי ל-NF-κBp65 המתווך על ידי אדנווירוס [Ad-siRNA (NF-κBp65)] מפחית משמעותית את הפעלת NF-κB ואת ביטוי NF-κBp65 בסחוס מפרק הברך, ומעכב במיוחד את ההשפעות הדלקתיות של IL-1β ומעכב את התקדמות המחלה ב-OA של חולדהמודל 94.
נתיב איתות Wnt
איתות Wnt/β-catenin הוא אחד הגורמים המרכזיים לפתולוגיה של OA95, ומשחק תפקיד מרכזי בחוסר האיזון בין תהליכים אנבוליים לקטבוליים בכונדרוציטים ומשמש כמטרה טיפולית חשובה במחקר הנוכחי96. במהלך ניוון הסחוס, IL-1β מפעיל את מסלול האיתות Wnt/β-catenin, ומקדם התרבות לא תקינה של אוסטאובלסטים וכונדרוציטים ומחמיר את התדרדרות מטריצת הסחוס. הפעלת מסלול Wnt/β-catenin עשויה גם היא לעורר הפרשת IL-1β, וליצור לולאת משוב חיובית שמגבירה עוד יותר דלקת מקומית. מחקרים עדכניים הראו כי IL-1β מגביר את הביטוי של NO סינתאז מושרה (iNOS) בכונדרוציטים, ומקדם את שחרור NO, אשר בתורו מפעיל את מסלול האיתות של Wnt, וממריץ את הביטוי והשחרור של MMPs ופרוטאזות ADAMTS בכונדרוציטים 97,98. תהליך זה מגביר את התדרדרות המטריצות הנגרמת על ידי IL-1β. במודלים של עכברי OA ובסחוס OA אנושי, ביטוי חלבון אות 1 (WISP-1) המושר על ידי Wnt מווסת, וממריץ מקרופאגים וכונדרוציטים להפריש MMPs ואגרקנזים שונים, מה שמוביל להשמדת מטריצת סחוס המפרק99. דבר זה עשוי לתרום למנגנונים שמאחורי שיפוץ והתדרדרות הקשורים לגיל של מטריצת הסחוס המפרקית.
IL-1β מווסת בעקיפין את איתות Wnt על ידי הפעלת מסלולים דלקתיים כגון NF-κB ו-MAPK. מחקרים הראו כי IL-1β יכול להעלות את ביטוי Wnt-5A ולעודד ביטוי של גנים מרובים של MMP דרך מסלול JNK, תוך עיכוב ביטוי Col-II100. מעניין לציין כי Wnt-11 מציג השפעות הפוכות לאחר גירוי IL-1β ומעלה את רמות הביטוי של Col-II דרך מסלול101 של חלבון קינאז C (PKC). רמות האנטגוניסטים לאיתות Wnt, כגון חלבון קשור ל-Frizzled (FRP) ו-Dkk-1, קשורות להתפתחות דלקת מפרקי הירך (RHOA) בנשים מבוגרות102. רמות גבוהות יותר של FRP יכולות להפחית את הסיכון ל-RHOA, בעוד שרמות גבוהות יותר של Dkk-1 בסרום קשורות להאטת התקדמות ה-RHOA. ממצאים אלו מצביעים על כך שמסלול האיתות של Wnt עשוי לא רק להפעיל פעילות קטבולית פשוטה אלא גם לכלול תפקידים רגולטוריים מורכבים יותר בהתקדמות OA (איור 2).
סיכום מקיף של מסלולי איתות הקשורים ל-IL-1
שלושה מסלולי איתות מרכזיים (MAPK, NF-κB ו-Wnt) מציגים שיח משולב משמעותי בהתקדמות OA המתווכת על ידי IL-1. משפחת MAPK מווסתת בעיקר את הפרשת אנזימים קטבוליים ודהיפרציאציה של כונדרוציטים; NF-κB פועל כגורם שעתוק דלקתי מרכזי להגברת מפל הדלקתי; מסלול ה-Wnt גורם לשינוי עצם לא תקין והיפרטרופיה של הסחוס. שלושת המסלולים הללו מקדמים יחד התדרדרות מפרקים, ואין מסלול יחיד שפועל באופן עצמאי103.
המצב הנוכחי של טיפול נגד IL-1 ב-OA
מחקרים נוכחיים של תאים במבחנה ומחקרי מודלים של בעלי חיים OA מצביעים על כך שחסימת מסלולי איתות IL-1 ו-TNF עשויה לעכב את התדרדרות הסחוס ב-OA ולהיות בעלת השלכות קליניות פוטנציאליות. במחקר קליני, טיפול אנטי-ציטוקיני ל-OA השיג התקדמות משמעותית. IL-1 הוא מטרה טיפולית קריטית בטיפול ב-OA. האסטרטגיות המיועדות ל-IL-1 כוללות בעיקר את הגישות הבאות: מעכבי IL-1 מפעילים את השפעותיהם האנטי-דלקתיות על ידי עיכוב הסינתזה והפעילות הביולוגית של IL-1 8,104; IL-1Ra הם חלבונים אנטי-דלקתיים הנקשרים לקולטן IL-1 וחוסמים את פעילותו, בעוד נוגדני IL-1 הם אימונוגלובולינים בעלי היכולת לנטרל איזופורמים של IL-1α ו/או IL-1β (איור 3).
מעכבי IL-1
תרופות סימפטומטיות איטיות לדלקת מפרקים אוסטאוארטריטיס (SYSADOA) משמשות בעיקר לטיפול לא חריף בדלקת מפרקים נמצאים, כולל דיאסריאין105, גלוקוזאמין וכונדרויטין סולפט (CS). SYSADOA מומלץ לטיפול OA ארוך טווח, לבד או בשילוב עם תרופות נוגדות דלקת שאינן סטרואידיות (NSAIDs), כאשר דיאסריין מחזיק במחקר הקליניהרב ביותר (106,107). דיאסריין, נגזרת של אנתראקינון, מכונה גם תרופה לשינוי מחלה (DMOAD) או כמגן סחוס. המנגנון העיקרי שלו הוא עיכוב ייצור IL-1β והפעלת מסלולי איתות קשורים, ובכך מפעילה אפקטים אנטי-קטבוליים108. הטיפול השגרתי בדיאצרין הוא 50 מ"ג פעמיים ביום, עם מחזור טיפול רציף של 24 שבועותו-109.
מחקרים הראו כי דיאסריאין יעיל למטופלים עם OA בברך ובירך, ומספק הקלה בכאבים ושיפור תפקודי בדומה לתרופות נוגדות דלקת לא סטרואידיות (NSAIDs) כגון Celecoxib106. יתרה מזאת, דיאצרין בשילוב עם סלקוקסיב מפגין בטיחות ויעילות טובה, עם יכולת להקל על נוקשות מפרקים ולשפר את תפקוד הגוף בשלבים מוקדמים יותר של OA110. ממצאים אלו מצביעים על כך שטיפול משולב עשוי להיות בעל פוטנציאל לטיפול מוקדם ב-OA. עם זאת, RCT רב-מרכזי, כפול-סמיות ומבוקר פלצבו לאחרונה אישר כי דיאסראין 50 מ"ג פעמיים ביום במשך 24 שבועות לא הראה שיפור משמעותי בכאב אצל חולי דלקת אוקרסית עם תצפית סינוביטיס מאושרת ב-MRI, ושיעור התגובות השליליות במערכת העיכול היה גבוה משמעותית מאשר בקבוצת הפלצבו (41.7% לעומת 25.4%). לכן, דיאסראין מתאים רק ל-OA מוקדם קל ולא נוזלי ולא דלקתי עם הפרשהדלקתית 109. מחקרים הראו גם שמטופלי OA חווים הקלה בכאב לאחר כ-4 שבועות של טיפול בדיאצריין, כאשר ההשפעות נמשכות מספר חודשים לאחר הפסקה, מה שמעיד על כך שהתרופה מתחילה איטית יותר אך עם משך פעולה ממושך, מה שמרמז על אפקט נמשך 108,111,112. בנוסף, בהשוואה ל-NSAIDs, דיאסריין אינו מפריע לסינתזת פרוסטגלנדין ומפגין בטיחות עליונה. למרות שדיאסריאין עלול לגרום לתופעות לוואי קלות עד בינוניות, סבילותו ובטיחותו הכוללת הןחיובית 108,112, מה שהופך אותו לחלופה מותנית למטופלים קלים שאינם דלקתיים בתחילת ה-OA.
IL-1 רא
הושגה התקדמות משמעותית בפיתוח הקליני של מעכבי IL-1. אורתוקין, מוצר שמופק מדגירת דם מלא עם חרוזי זכוכית מצופים CrSO₄, משפר את הסינתזה של אנטגוניסט קולטני IL-1 (IL-1Ra) וציטוקינים אנטי-דלקתיים נוספים. שיטת המתן היא הזרקה תוך-מפרקית בנפח הזרקה יחיד של 2 מ"ל, ופעמיים בשבוע במשך שלושה שבועות רצופים113. אצל מטופלים עם OA בברך, טיפול אורתוקין שיפר משמעותית את התסמינים ואת הציונים התפקודיים (פגיעת ברך וציון תוצאות של דלקת מפרקים ניונית, KOOS) בהשוואה לפלצבו, מה שדורש בדיקה נוספת כטיפול פוטנציאלי להגנה על הסחוס113.
סרום מותנה אוטולוגי (ACS), המכיל גורמים אנטי-דלקתיים אנדוגניים כולל IL-1Ra, הוכיח יעילות ב-OA. הזרקת ACS תוך-מפרקית הקלה משמעותית על התסמינים ושיפרה את איכות החיים בהשוואה לחומצה היאלורונית או סליין, עם פרופיל בטיחות הדומה לסליין114. באופן דומה, מוצרי דם אוטולוגיים מסוג IL-1Ra (AILBPs) הוכחו כטיפול תוך-מפרקי בטוח ונסבל היטב, המשפר ביעילות כאב ב-OA115 קל עד בינוני. עם זאת, למוצרים שמקורם בדם יש מגבלות מובנות, כולל אוכלוסיות מטופלים הטרוגניות, טוהר מוצר לא יציב, וגודל מדגם קטן של ניסויים קליניים, שמגבילים את קידום הקליני בקנה מידה רחבשל 116,117.
עם זאת, לא כל הטיפולים הממוקדים ב-IL-1 תורגמו באופן חיובי ממודלים פרה-קליניים. בניסוי מבוקר אקראי, ה-IL-1Ra Anakinra לא הראה שיפור מובהק סטטיסטית במדד WOMAC (WOMAC) של Western Ontario ו-McMaster Universities לעומת פלצבו, למרותש-118 היו סבירים היטב. באופן דומה, הטיפול ב-AMG 108, נוגדן מונוקלונלי המיועד לקולטן IL-1 מסוג I, הוביל לשיפור גדול יותר, אם כי לא מובהק סטטיסטית, בציוני הכאב של WOMAC בהשוואה לפלצבו. ייתכן שזה מיוחס לכך ששיעור נמוך של מטופלים עם כאב בסיסי גבוה באוכלוסיית המחקר. AMG 108 היה נסבל היטב והפחית משמעותית את ספירת הנויטרופילים, מה שתומך בפוטנציאל שלו למחקר קליני נוסף119.
נוגדני IL-1
לוטיקיזומאב הוא אימונוגלובולין דו-ספציפי חדש בתחום משתנה (DVD-Ig) האנושי, שנקשר ומעכב את פעילותם של IL-1α ו-IL-1β, במטרה להקל על כאבים ותפקוד לקוי של OA. מחקרים קודמים הראו שלאחר 16 שבועות של טיפול ב-100 מ"ג לוטיקיזומאב, המטופלים חוו שיפורים משמעותיים בציוני הכאב של WOMAC. עם זאת, בהערכות מאוחרות יותר, כל הקבוצות הראו ירידה בציוני WOMAC, ללא הבדל מובהק בין קבוצות הלוטיקיזומאב והפלצבו. בנוסף, בהשוואה בין נקודת הסיום של דלקת הסינוביטיס לתסמינים נוספים בין קבוצות הלוטיקיזומאב והפלצבו, לא נמצאו הבדלים משמעותיים. יתרה מזאת, שכיחות תופעות לוואי (כולל תגובות באתר ההזרקה, נויטרופניה והפסקת התרופות) בקבוצת הלוטיקיזומאב הייתה גבוהה משמעותית מזו שבקבוצת הפלצבו. תוצאות אלו מצביעות על כך שבעוד שלוטיקיזומאב עשוי לשפר את תסמיני הכאב אצל מטופלי OA במידה מוגבלת, חששות הבטיחות נותרו120. מעכבי COX-2 סלקטיביים מציגים השפעות סימפטומטיות יציבות באוכלוסיות OA כלליות, עם יתרונות בטיחותיים ברורים במערכת העיכול לעומת NSAIDs מסורתיים121. לכן, יישום לוטיקיזומאב בטיפול בדלקת אוקיי-מיונית דורש מחקר נוסף.
ABT-981 היא תרופה עם מבנה ומנגנון פעולה הדומים מאוד ללוטיקיזומאב. מחקרים הראו ש-ABT-981 יכול להפחית את ספירת הנויטרופילים, רמות IL-1α/β בדם, ריכוזי חלבון C-Reactive ו-MMPשל 122. בהשוואה לפלצבו, התגובות השליליות הנפוצות ביותר של ABT-981 היו שלשולים, כאב ראש ואדמיום באתר ההזרקה, כאשר לא דווחו אירועים חמוריםעם 123. תוצאות אלו מצביעות על כך שהתרופה בעלת בטיחות וסבילות טובות, מה שהופך אותה לאפשרות טיפול פוטנציאלית טובה יותר עבור מטופלים עם דלקת דלקת.
בנוסף, מטופלים שטופלו ב-Canakinumab, נוגדן מונוקלונלי המכוון ל-IL-1, הראו ירידה משמעותית בשכיחות ניתוח החלפת ברך או ירך מלא. בנוסף, מטופלים שקיבלו טיפול ב-Canakinumab חוו ירידה בשכיחות אירועים קרדיווסקולריים, כאשר ההשפעות הבולטות ביותר נצפו אצל אלו עם הירידה הגדולה ביותר בחלבון C-Reactive ברגישות גבוהה (hs-CRP) וברמות IL-6124. דבר זה מצביע על כך שקאנאקינומאב עשוי להתאים במיוחד למטופלים הסובלים הן מדלקת אוקרטית (OA) והן ממחלות לב וכלי דם.
טיפול גנטי נגד IL-1
טיפול גנטי הוא שיטה טיפולית מתקדמת ומתפתחת ל-OA125. חברת Genascence פיתחה את GNSC-001, וקטור גנטי תוך-מפרקי עם שחרור ממושך המקודד IL-1Ra, שיכול להפריש באופן רציף גורמים אנטי-דלקתיים בחלל המפרק במשך יותר מ-6 חודשים. Pacira Biosciences עיצבה וקטורי ננו-חלקיקי ליפידים לעטוף פלסמידים של IL-1Ra, ובכך לשפר את יעילות הטרנספקציה של כונדרוציטים.
טיפול מותאם אישית נגד IL-1 מונחה ביומרקר
נוזל סינוביאלי IL-1β, IL-1Ra ו-MMP-3 הם סמנים דלקתיים מרכזיים עבור מטופל OA 35,126. מטופלים עם ריכוז גבוה של IL-1β סינוביאלי מוגדרים כפנוטיפ דלקתי של OA, הרגיש יותר להתערבות אנטי-IL-1124,127. סקר מטופלים מונחה ביומרקר יכול לשפר ביעילות את היעילות הקלינית ולהפחית את הסיכון לטעויות תרופות.
טיפול משולב ואסטרטגיית סינרגיה אנבולית
עקב רשת הציטוקינים המורכבת ב-OA, חסימת IL-1 בודדת אינה יכולה להשיג אפקטים טיפוליים אידיאליים128. השילוב של תרופות אנטי-IL-1 וגורמים אנבוליים (כונדרויטין סולפט) יכול לעכב בו זמנית דלקת ולקדם סינתזת מטריצת סחוס, ובכך לייעל משמעותית את התוצאות הטיפוליות. מולקולות חדשות שמשנות מבנה כמו MIVD118 ו-SPR719 מראות גם הן השפעות סינרגטיות עם טיפול אנטי-IL-1129.
חסמי תרגום קליניים ופרספקטיבות עתידיות
אתגרי תרגום קליניים
למרות שתרופות אנטי-IL-1 מחזיקות בהשפעות פרה-קליניות מצוינות בהגנה כונדרו-קלינית, התרגום הקליני מתמודד עם שלושה מחסומים מרכזיים: (1) הטרוגניות במחלת OA, עם הבדלים ברורים בפעילות דלקתית בין OA מוקדם למאוחר130 (2) מחצית חיים קצרה של חלבוני ציטוקינים וריכוז טיפולי גבוה, הגבלת העשרת תרופות131 (3) טיפול חד-מטרה אינו יכול לשבור את לולאת הדיבור הדלקתי של ציטוקינים132.
סיכוי אספקת חומרים ביולוגיים
כדי לפתור את הפגם במחצית החיים הקצרה של מולקולות אנטי-IL-1, פותחו מספר נשאי חומר ביולוגי, כולל מיקרוספירות הידרוג'ל וננו-חלקיקי שומן. חומרים ביולוגיים בשחרור ממושך אלו יכולים להאריך את זמן הפעולה של התרופה, להפחית את תדירות ההזרקה התוך-מפרקית ולספק אסטרטגיית אספקה חדשה לטיפול נגד IL-1133,134.
הגישה מוגבלת. התחברו או התחילו תקופת ניסיון כדי לצפות בתוכן זה.
ציטוקינים דלקתיים, במיוחד IL-1 ו-TNF, הם מניעים מרכזיים בפתוגנזה של OA, המתווכים התדרדרות בסחוס, סינוביום ועצם. IL-1β, מתווך עיקרי, מפעיל מסלולי NF-κB ו-MAPK דרך IL-1RI, ומגביר אנזימים קטבוליים וגורמים פרו-דלקתיים שמפריעים להומאוסטזיס המפרקים ותורמים לכאב ולירידה מבנית. בעוד שטיפולים נגד IL-1 מציעים הקלה סימפטומטית ברורה ובעלי רעילות מערכת העיכול נמוכה יותר מאשר NSAIDs מסורתיים, יש להם תגובות שליליות ייחודיות כמו נויטרופניה וגירוי באתר ההזרקה ללא יתרונות בטיחותיים מוחלטים. חוסר היכולת של...
הגישה מוגבלת. התחברו או התחילו תקופת ניסיון כדי לצפות בתוכן זה.
למחברים אין ניגודי עניינים להצהיר עליהם.
מחקר זה נתמך על ידי פרויקט המחקר של ועדת הבריאות של מחוז שאנשי, סין (2025YGYL015).
הגישה מוגבלת. התחברו או התחילו תקופת ניסיון כדי לצפות בתוכן זה.