תהליך אבחון רב-תחומי ואתגר מחדש עבור נייטרופניה חשודה הקשורה לאסקיטלופרם בהפרעת טורדנית-כפייתית במתבגרים

סיכום

דוח מקרה זה מציג תהליך עבודה רב-תחומי להערכת חשד לנייטרופניה הקשורה לאסקיטלופרם אצל מתבגרים עם הפרעה טורדנית-כפייתית, ומשלב הערכה אבחנתית, ניטור ספירת דם מלאה מובנה, טיפול קוגניטיבי-התנהגותי עם חשיפה ומניעת תגובה, ואתגר מחדש של אסציטלופרם במעקב לתמיכה בקבלת החלטות קליניות תחת אי-ודאות המטולוגית.

תקציר

מעכבי ספיגה חוזרת סלקטיביים של סרוטונין הם טיפולים פרמקולוגיים מבוססי ראיות להפרעה טורדנית-כפייתית (OCD) בקרב מתבגרים; עם זאת, תופעות לוואי המטולוגיות כמו לויקופניה ונויטרופניה הן נדירות ומאופיינות באופן לא מלא. הניהול הופך למאתגר במיוחד כאשר חשוד שתרופה יעילה תורמת לחריגות המטולוגיות קליניות משמעותיות. דוח מקרה זה מתאר תהליך אבחון ומעקב רב-תחומי להערכת חשד לנייטרופניה הקשורה לאסקיטלופרם אצל אישה בת 14 עם OCD בינוני עד חמור וליקוי תפקודי משמעותי. המטופל טופל בתחילה באסקיטלופרם, עם מינון של 10 מ"ג ליום ל-20 מ"ג ליום, מה שהוביל לירידה של 39–55% בחומרת התסמינים כפי שנערך על ידי ציוני סולם CY-BOCS (סולם הילדים ייל-בראון טורדנית) ששוחזר בדיעבד. לוקופניה ונויטרופניה מתמשכת שזוהו במהלך ניטור ספירת דם מלאה שגרתי (CBC) הובילו להפסקת השימוש באסקיטלופרם ולהערכה רב-תחומית מובנית הכוללת המטולוגיה, ראומטולוגיה, מחלות זיהומיות, אלרגיה ואימונולוגיה, אנדוקרינולוגיה, נוירולוגיה וקרדיולוגיה. מחקרים נרחבים, כולל בדיקות מעבדה, בדיקת דם היקפית, הדמיית תהודה מגנטית במוח ואולטרסונוגרפיה באגן, לא זיהו אטיולוגיה חלופית חד-משמעית. לאחר הפסקת השימוש בתרופות, ספירת תאי הדם הלבנים לא נרכלה ותסמיני OCD חזרו למרות טיפול קוגניטיבי-התנהגותי עם חשיפה ומניעת תגובה, שניתן בתשעה מפגשים שבועיים על ידי פסיכולוג קליני. לאחר הערכת סיכון-תועלת רב-תחומית וקבלת החלטות משותפת עם המטופל והאפוטרופוס החוקי, החלה האתגר מחדש של אסציטלופרם באמצעות העלאה הדרגתית במינון מ-5 מ"ג ליום ל-20 מ"ג ליום במשך שלושה שבועות, עם ניטור CBC שבועי, קריטריונים מוגדרים מראש להפסקה ומעקב אחר זיהומים. הציון הסופי של CY-BOCS השתפר ל-11/40 (ירידה של 65% מהקו הבסיסי), בעוד שהפרמטרים ההמטולוגיים נותרו יציבים. המטרה הפרוצדורלית של דוח זה היא להציג מסגרת רב-תחומית ניתנת לשחזור להערכה אבחנתית, סיווג סיכונים, ניטור ואתגר פרמקולוגי זהיר במתבגרים עם חריגות המטולוגיות חשודות הקשורות ל-SSRI.

מבוא

הפרעה טורדנית-כפייתית (OCD) מוגדרת על ידי נוכחות של אובססיות (מחשבות, תמונות או דחפים חוזרים ופולשניים) ו/או כפייתיות (פעולות התנהגותיות או מנטליות חוזרות) שמפריעות לחיי היומיום וגורמות למצוקה משמעותית¹. OCD מדורג בין עשרת המצבים הרפואיים והפסיכיאטריים המשגשים ביותר, עם שכיחות חיים של 2%–3% באוכלוסייה הכללית 2,3,4,5. במשך כמה עשורים, המחקר התמקד בזיהוי טיפולים יעילים ל-OCD, כולל פסיכותרפיה, התערבויות פרמקולוגיות או גישות משולבות. עדויות מניסויים קליניים תומכות בטיפול קוגניטיבי-התנהגותי (CBT) ובמעכבי ספיגה סלקטיבית של סרוטונין (SSRIs) כטיפולים סטנדרטיים ל-OCD בשל פרופילי היעילות והבטיחות שלהם.⁶.

לויקופניה מוגדרת כספירת תאי דם לבנים מתחת ל-4,000 תאים למיקרוליטר, הפוגעת בהגנה של המארח מפני זיהומים.⁷. נויטרופניה, תת-סוג נפוץ, מתייחסת לספירת נויטרופילים מוחלטת (ANC) של <1,500 תאים/מיקרוליטר, ויכולה להיות חולפת או כרונית, עם סיבובים הנעים בין מחלות גנטיות ואוטואימוניות ועד זיהומים וחשיפה לתרופות⁸. למרות שהיא נדירה, נויטרופניה, בין הפרעות המטולוגיות נוספות, דווחה כתופעת לוואי פוטנציאלית של SSRI מסוימים, כולל סרטרלין ופארוקסטין ^9,10. תופעות לוואי כאלה מציבות סיכון כפול: ההשלכות הקליניות של הפרעה המטולוגית עצמה ושליטה פסיכיאטרית פגומה הנובעת מהפסקת הטיפול.

אנו מדווחים על מקרה מאתגר של חשד ללוקופניה ונויטרופניה הקשורה לאסקיטלופרם אצל מתבגרים עם OCD, מה שמוביל לאי-ודאות אבחנתית וטיפולית משמעותית. מטרת דוח זה היא להציג מסגרת ניהול רב-תחומית ניתנת לשחזור עבור חריגות המטולוגיות חשודות הקשורות ל-SSRI ב-OCD ילדים, תוך שילוב הערכה אבחנתית מובנית, הדרגת סיכונים, קבלת החלטות משותפת ואתגר פרמקולוגי זהיר תחת מעקב המטולוגי אינטנסיבי. גישה כזו עשויה לספק אלטרנטיבה קלינית ישימה להפסקת תרופות קבועה אצל מטופלים שנבחרו בקפידה כאשר מתרחשת הידרדרות פסיכיאטרית למרות אי-ודאות אבחנתית לא פתורה.

הצגת המקרה
דוח מקרה זה הוכן בהתאם להנחיות הדיווח של CARE (CAse REport), הכולל מידע דמוגרפי של מטופלים, לוח זמנים קליני, חשיבה אבחנתית, התערבויות טיפוליות, תוצאות מעקב, נקודות מבט של מטופלים ובני משפחה, ותיעוד הסכמה מדעת.

נערה בת 14, שאובחנה במחלקה שלנו ל-OCD בגיל 13 (יוני 2024), פיתחה לוקופניה מקרית במהלך טיפול באסקיטלופרם. היא הבכורה מבין ארבעה אחים, גרה עם משפחתה בכפר כפרי כ-200 ק"מ דרומית לעיר טאיף, ערב הסעודית, ונמצאת בשנה השנייה שלה בבית ספר ביניים. ההיסטוריה ההתפתחותית שלה לא הייתה יוצאת דופן, ללא אבחנות פסיכיאטריות או רפואיות משמעותיות קודמות.

המטופל עבר הערכה פסיכיאטרית מקיפה במסגרת פסיכיאטריה מיוחדת לילדים ובני נוער. הערכת הבסיס כללה ראיונות קליניים עם המטופלת ואמה, תסמין אורך והיסטוריה התפתחותית, היסטוריה פסיכו-חברתית ופסיכיאטרית משפחתית, הערכת ליקוי תפקודי ובדיקת מצב נפשי. האבחון נקבע ופוקח על ידי פסיכיאטר ילדים ומתבגרים יועץ בהתאם לקריטריונים של DSM-5 ל-OCD, תוך דגש מיוחד על טיב, תדירות, רמת מצוקה, תובנה והשפעה תפקודית של תסמינים טורדנית-כפייתיים. אבחנות מבדלות הוערכו באופן שיטתי וכללו הפרעות פסיכוטיות, הפרעת ספקטרום האוטיזם, OCD הקשור לטיקים, הפרעות מצב רוח והפרעות חרדה ראשוניות.

ההתחלה של ה-OCD הייתה ערמומית. התסמינים היו בעיקר בנושא זיהום ודתי, שהתמקדו בפחדים חודרניים ואגו-דיסטוניים מטומאה, טיהור לא שלם, וספק מתמשך לגבי נכונות ומספיקות של מנהגיה הדתית. קוגניציות אובססיביות אלו נחו כחזרתיות, לא רצויות ומטרידות, שיצרו חרדה בולטת ותחושת חוסר שלמות נרחבת שהמטופל הרגיש צורך לפתור. בתגובה ישירה לאובססיות אלו, פיתחה דפוס של התנהגויות כפייתיות שמטרתו הייתה לנטרל זמנית חרדה ולהשיג תחושת שלמות סובייקטיבית של טקס. אלה כללו שטיפת ידיים חוזרת, טקסי וודו (וודו) ממושכים וחוזרים, ביצוע תפילה חוזר, חיפוש יתר של הרגעה, בדיקה כפייתית של סיום הטקס, והימנעות מגירויים נתפסים לזיהום. טקסי הטהרה בוצעו מספר פעמים ברצף, מונעים על ידי ספקות פולשניים מתמשכים לגבי ניקיון או נכונות טקסית למרות השלמה אובייקטיבית. התפילה התארכה או חזרה על עצמה באותה מידה בגלל חוסר ודאות אובססיבי שהיא בוצעה בצורה לא מספקת. שטיפת הידיים הפכה למופרזת הן בתדירות והן במשך, ובסופו של דבר גרמה לגירוי עור גלוי ולנגעים כיבים בידיים. ההתנהגויות הכפייתיות סיפקו רק הקלה חולפת, ולאחר מכן ספקות אובססיביים חזרו במהירות, והמשיכו מעגל אובססיה-כפייתיות שמחזק את עצמו. נטל התסמינים הלך וגדל, והפריע לתפקוד הלימודי, לפעילויות היומיומיות ולאינטראקציות משפחתיות. המטופלת הסתירה את תסמיניה במשך מספר חודשים לפני שאמה הבחינה בהתנהגויות וביקשה הערכה פסיכיאטרית.

שחזור רטרוספקטיבי של חומרת התסמינים בוצע באמצעות סולם הילדים של ייל-בראון אובססיבי קומפולסיבי (CY-BOCS)¹¹, שכן ניקוד פרוספקטיבי לא נרשם באופן שיטתי בכל הביקורים הקליניים. הציונים הוערכו מתיעוד פסיכיאטרי מפורט, הערכות קליניות סדרתיות, רשומות ליקוי תפקודי והערות מעקב רב-תחומיות. בעת ההערכה הפסיכיאטרית הראשונית, התמונה הקלינית הייתה תואמת ל-OCD חמור, עם ציון כולל מוערך של CY-BOCS של 31/40 (אובססיות: 16/20; כפייתיות: 15/20), המשקף את המצוקה הבולטת, הליקוי התפקודי וההשלכות הפיזיות שתוארו לעיל.

הניהול היה תחת פיקוח פסיכיאטר בבית החולים לבריאות הנפש ארדה. הטיפול התרופתי החל עם אסציטלופרם 10 מ"ג ליום והוגדל ל-20 מ"ג ליום לאחר חמישה ימים. הערכות מעקב פסיכיאטריות סדרתיות נקבעו מדי שבוע במהלך תקופת הטיפול האקוטי וחודשיות לאחר מכן. תופעות הלוואי הראשוניות התרחשו במהלך השבועיים הראשונים של הטיפול וכללו בחילה, כאב ראש, הקאות ותסמינים דמויי שפעת, שכולם נפתרו בטיפול תומך.

בביקור המעקב הראשון (חודש 1), המטופל דיווח על ירידה משמעותית במשך הכביסה הכפייתי, שיפור ביכולת להשלים פעילויות יומיומיות, שיפור באינטראקציה משפחתית וירידה במצוקה במהלך התפילה. הציון הכולל המשוער ב-CY-BOCS ירד מ-31/40 בבסיס ל-19/40 (אובססיות: 10/20; כפייתיות: 9/20), המייצגות הפחתה של כ-39% בחומרת התסמינים. אסקיטלופרם 20 מ"ג ליום נמשך.

בביקור המעקב השני (חודש 2), המטופל דיווח כי אסציטלופרם הופסק על ידי פסיכיאטר אחר כשלושה שבועות לאחר המעקב הראשון בנסיבות לא מוגדרות, וכי הוחלף פלואוקסטין במינון 20 מ"ג ליום, מה שגרם להישנות התסמינים בתוך שבוע. אסקיטלופרם במינון 20 מ"ג ליום הוחזר במרפאה שלנו.

בחודש שלאחר מכן (חודש 3), נרשמה שיפור נוסף, עם קיצור משך הטקס, הפחתת מצוקה מזיהום, השתתפות משופרת בבית הספר ושיקום חלקי לתפקוד היומיומי. הציון הכולל המשוער ב-CY-BOCS ירד ל-14/40 (אובססיות: 8/20; כפייתיות: 6/20), המקביל לירידה של כ-55% מהחומרה הבסיסית.

במהלך הביקור בחודש השלישי, המטופל הציג תוצאות מעבדה ממוסד פרטי שחשפו לוקופניה (ספירת תאי דם לבנים [WBC] 2.73 × 10³/מיקרוליטר), נויטרופניה (שבר נויטרופילי 27.4%) ולימפוציטוזיס יחסי (61.2%). ספירת דם מלאה מאשרת (CBC) שבוצעה במרפאה שלנו הראתה לויקופניה מתמשכת (WBC 2.78 × 10³/μL, נויטרופילים 23.4%, לימפוציטים 65.1%). לא זוהו סימני זיהום בהערכה קלינית או דווחו על ידי המטופל באף אחת מההערכות.

אבחון, הערכה ותכנון
בהיעדר CBC בסיסי ובהתחשב בהתמדה של לויקופניה בשתי מדידות רצופות, חשד ללוקופניה שנגרמה על ידי תרופות משנית לאסקיטלופרם. הפסיכיאטר המטפל הפסיק את האסקיטלופרם כאמצעי זהירות והחל בטיפול CBT עם חשיפה ומניעת תגובה (CBT/ERP).

ניטור מעבדה מאוחר יותר חשף תנודות בספירת הלויקוציטים, כאשר דם הדם-לבנים עלה באופן זמני ל-4.3 × 10³/מיקרוליטר (טווח ייחוס מעבדתי: 3.5–10.0 × 10³/מיקרוליטר) לפני שירד שוב ל-3.2 × 10³/מיקרוליטר עם שבר נויטרופילי של 27.5%. במהלך החודש שלאחר מכן, המטופלת נותרה ללא טיפול תרופתי וחוותה החמרה הדרגתית בתסמיני OCD, מלווה בתסמינים דיכאוניים מתפתחים ודאגה גוברת לגבי פגיעותה הפסיכולוגית הנתפסת.

בדיקה גופנית גילתה משקל של 35.9 ק"ג וגובה של 146 ס"מ, ללא מאפיינים דיסמורפיים או סימנים קליניים למחלה כרונית. לא נמצאו ממצאים המצביעים על אקזמה, אסתמה או מחלה אוטואימונית. ראוי לציין כי המטופלת טרם הגיעה למחזור החודשי ולא הראתה תכונות מיניות משניות, מה שהוביל להפניה לאנדוקרינולוגיה ילדים. ההיסטוריה המשפחתית לא תרמה. מבחינה פסיכולוגית, המטופל הפגין רגישות בין-אישית, סבילות נמוכה לתסכול ודאגות סומטיות תוך שמירה על ביצועים אקדמיים תקינים.

בהתחשב במורכבות האבחון, בוצעה הערכה רב-תחומית לבדיקת גורמים משניים ללוקופניה. הייעוצים כללו המטולוגיה, ראומטולוגיה, מחלות זיהומיות, אלרגיה ואימונולוגיה, אנדוקרינולוגיה, נוירולוגיה וקרדיולוגיה.

אבחנות מבדלות כללו נויטרופניות הקשורות לאסציטלופרם, ספירת נויטרופניה אתנית שפירה (BEN)/ספירת נויטרופילים קשורים ל-Duffy-null, נויטרופניה אידיופתית כרונית, נויטרופניה אוטואימונית, אטיולוגיות זיהומיות ודלקתיות, חסרים תזונתיים, חריגות אנדוקריניות ווריאנטים המטולוגיים חוקתיים. ניהול פסיכיאטרי ותיאום הטיפול הכולל נוהלו על ידי הרופא הפסיכיאטרי המטפל לילדים ומתבגרים.

בדיקות מעבדה כללו CBC עם סמנים דלקתיים מבדלים, פאנל אוטואימוני (RF, C3 ו-C4 בגבולות תקינים), פרופיל אנדוקריני (TSH, פרולקטין, אסטרדיול, פרוגסטרון, PTH וויטמין D), פריטין, חומצה פולית, פאנל לימפוהיסטיוציטוזה המופגוציטי תורשתי (HLH), חלבון C ו-S (חלבון S: 47%; טווח ייחוס: 54–82%), וסקר זיהומי. ה-ESR היה מוגבר משמעותית ב-112 מ"מ לשעה. מדד אנטי-סטרפטוליזין O (ASO) היה גבוה ב-566.9 IU/mL, ו-IgG של אנטיגן גרעיני של וירוס אפשטיין–באר (EBNA) היה חיובי, מה שמעיד על חשיפה קודמת. בדיקת דם היקפית הראתה לוקופניה קלה ונויטרופניה בינונית. הדמיית תהודה מגנטית מוחית (MRI) ואולטרסונוגרפיה של האגן לא היו יוצאי דופן. לא זוהתה אטיולוגיה חלופית חד-משמעית לממצאים ההמטולוגיים. חקירות מפורטות מוצגות בתיק המשלים.

לאור ממצאים אלו, שיקולים נוספים כללו מחלות פוסט-זיהומיות ונוירואימוניות, במיוחד תסמונת נוירופסיכיאטרית חריפת ילדים (PANS) והפרעות נוירופסיכיאטריות אוטואימוניות בילדים הקשורות לזיהומים סטרפטוקוקליים (PANDAS); עם זאת, הופעת התסמינים החמורים של המטופל והיעדר קשר זמני מתועד לזיהום סטרפטוקוקי חריף הפכו אבחנות אלו לפחות סבירות.

למרות שלא זוהתה אטיולוגיה חלופית חד-משמעית לממצאים ההמטולוגיים לאחר ההערכה הרב-תחומית המתועדת, הייחוס הישיר לאסקיטלופרם נותר לא ודאי בשל היעדר CBC בסיסי, התמשכות לויקופניה לאחר הפסקת הטיפול, וספירת הלויקוציטים המשתנה ללא קשר לחשיפה לתרופות. לכן, הפסקת השימוש באסקיטלופרם נשמרה כאמצעי זהירות עד להבהרות אטיולוגיות. המטופל שוחרר עם מעקב המטולוגי שוטף והמשך CBT.

פרוטוקול

דוח המקרה הוכן בהתאם למדיניות מוסדית ולקווים מנחים אתיים סטנדרטיים. על פי מדיניות מוסדית, מחקרי מקרה אנונימיים, כולל דוחות מקרה וסדרות מקרים שאינן כוללות התערבויות ניסיוניות, פטורים מאישור ועדת אתיקה. העקרונות המפורטים בהצהרת הלסינקי נשמרו לאורך כל תהליך ההערכה והתיעוד הקליני. הסכמה מדעת בכתב התקבלה מהאפוטרופוס החוקי של המטופל לפרסום דוח המקרה והפרטים הקליניים הנלווים. נעשו מאמצים להבטיח אנונימיזציה מלאה של זהות המטופל.

1. התחלת אסקיטלופרם ושלב הטיפול הראשוני

1. אסציטלופרם החל לאחר הערכה פסיכיאטרית מקיפה שאישרה OCD בינוני עד חמור עם פגיעה תפקודית משמעותית. התרופה ניתנה דרך הפה פעם ביום בערב לאחר האוכל כדי לשפר את הסבילות וההיצמדות במערכת העיכול.
2. הזכאות לטיפול נקבעה באמצעות הערכה פסיכיאטרית מקיפה שנערכה על ידי פסיכיאטר ילדים ונוער. ההערכה כללה ראיונות קליניים עם המטופל והמטפל, היסטוריה התפתחותית ופסיכוסוציאלית, הערכת ליקוי תפקודי, בדיקת מצב נפשי, ואישור אבחוני מבוסס Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders, מהדורה חמישית (DSM-5) של OCD. אבחנות מבדלות הוצאו באופן שיטתי. חומרת התסמינים תועדה באמצעות סולם הילדים ייל-בראון האובססיבי הכפיתי (CY-BOCS), עם שחזור רטרוספקטיבי מרשומות קליניות מפורטות כאשר לא היו ציונים פרוספקטיביים זמינים. טיפול פרמקולוגי נלקח בחשבון בהקשר של OCD חמור הקשור למצוקה משמעותית, פגיעה תפקודית ושליטה לקויה בתסמינים באמצעות אמצעים תומכים בלבד.
3. אסציטלופרם התחיל במינון של 10 מ"ג ליום.
4. התרופה ניתנה דרך הפה פעם ביום בערב לאחר האכילה כדי למקסם את הסבילות במערכת העיכול ואת עמידת הטיפול.
5. המינון הוגדל ל-20 מ"ג ליום לאחר חמישה ימים משום שהתסמינים הקליניים המשמעותיים נמשכו ולא דווחו תופעות לוואי חמורות. מידע מפורט לגבי הערכות הסבילות הספציפיות ותהליך קבלת ההחלטות שנעשה בהם שימוש במהלך העלאת המינון הראשונית לא היה זמין ברשומות הקליניות; עם זאת, לא תועדו תופעות לוואי חמורות בתקופה זו.
6. החלטות העלאת המינון התבססו על הערכה קלינית שגרתית ולא על פרוטוקול פורמלי. הסבילות והתגובה המוקדמת לטיפול נבדקו במהלך ביקורי המעקב, כולל הערכת תופעות לוואי ומצב קליני כללי. העלאת המינון התקדמה כאשר הטיפול נחשב קליני מקובל ולא זוהו חששות בטיחות משמעותיים.
7. בוצעו הערכות מעקב קליניות במהלך תקופת הטיפול המוקדמת להערכת תגובת התסמינים, הסבילות ותופעות הלוואי.
8. בשלב הטיפול הראשוני, נערכו הערכות מעקב פסיכיאטריות מדי שבוע בשלב האקוטי וחודשיות לאחר מכן. ההערכות התמקדו בחומרת תסמיני OCD, מצב תפקודי, תגובת טיפול ותופעות לוואי. ההתקדמות הקלינית תועדה באמצעות הערכות CY-BOCS סדרתיות ושינויים שדווחו על ידי מטופלים בתפקוד יומיומי ובמצוקה.
9. תופעות לוואי חולפות ואינן חמורות, כולל בחילה, כאב ראש, הקאות ותסמינים דמויי שפעת, התרחשו במהלך תקופת הטיפול הראשונית ונפתרו ללא שינוי במינון או התערבות פרמקולוגית נוספת.
10. תופעות לוואי הוערכו במהלך ביקורי מעקב שגרתיים באמצעות ראיונות קליניים עם המטופל והמטפל וסקירת סבילות הטיפול. התסמינים המדווחים תועדו בתיק הרפואי ונעקבו קלינית לאורך זמן. לא נעשה שימוש בסולם דירוג תופעות שליליות פורמלי או פרוטוקול הערכה מובנה.

2. הפסקת אסציטלופרם והתחלת CBT

1. CBC חריג שהתקבל במתקן פרטי אושר על ידי CBC מאוחר יותר במרפאה שלנו, מה שהוביל להפסקת אסציטלופרם בזהירות, הערכה רב-תחומית ומעקב מעבדה סדרתי עד הבהרה אטיולוגית.
2. האישור התבסס על שתי מדידות ספירת דם חריגות רצופות שהתקבלו בהפרש של כחודש. ה-CBC הראשוני הראה ספירת WBCs של 2.73 × 10³/μL עם נויטרופילים ב-27.4%, בעוד ש-CBC החוזר הראה ספירת WBC של 2.78 × 10³/μL עם נויטרופילים ב-23.4%.
3. אסציטלופרם הופסק זמנית לאחר שבדיקות ספירת דם חזרות אישרו לויקופניה ונויטרופניה מתמשכת. בהינתן היעדר CBC בסיסי ואי-ודאות לגבי הסיבתיות, בוצעה הפסקה כאמצעי זהירות בזמן שנערכה הערכה רב-תחומית.
4. לא נעשה שימוש בספי המטולוגיה מוגדרים מראש. ההפסקה התבססה על לוקופניה ונייטרופניה מתמשכת על CBCs רציפים, חוסר יכולת לשלול סיבה הקשורה לתרופות, ושיפוט קליני התומך בהבהרה אבחנתית לפני טיפול פרמקולוגי נוסף.
5. CBT עם ERP החל לאחר הפסקת התרופות.
6. הפסיכותרפיה ניתנה על ידי פסיכולוג קליני מוסמך (PhD) עם הכשרה מיוחדת ב-CBT ו-ERP לילדים ומתבגרים, תחת פיקוחו של הפסיכיאטר המטפל לילדים ומתבגרים.
7. ההתערבות החלה בינואר 2025 וכללה תשעה מפגשים שבועיים רצופים במרפאות חוץ, כל אחד בן 50–60 דקות.
8. מעורבות משפחתית שולבה לאורך כל הטיפול וכללה פסיכוחינוך, השתתפות בתכנון טיפול, סקירת התקדמות קלינית ותמיכה ביישום אסטרטגיות חשיפה ומניעת תגובה בבית. השתתפות משפחות שולבה באופן תקופתי לאורך תשעת מפגשי CBT/ERP השבועיים ולא ניתנה כמפגשים ייעודיים נפרדים. תדירות ומשך ההשתתפות השתנו בהתאם לצרכים הקליניים ולהתקדמות הטיפול.
9. במהלך מפגשי הטיפול, ניתנה חינוך פסיכולוגי בנוגע למנגנוני OCD ומחזורי חרדה.
10. מחשבות אובססיביות והתנהגויות כפייתיות זוהו ונבדקו במהלך הטיפול.
11. טכניקות רה-ארגון קוגניטיבי שהתמקדו באמונות לא מסתגלות הקשורות לפחד מזיהום וטקסים דתיים יושמו.
12. תרגילי החשיפה הוכנסו במדרגה, החל במצבים פחות מטרידים הקשורים לזיהום והתקדמו לחשיפות מאתגרות יותר עם הזמן. ההתקדמות בהיררכיה הונחה על ידי תגובת המטופל לתרגילים קודמים, הפחתת מצוקה, ומוכנות כללית לעבודה נוספת בחשיפה.
13. לא נעשה שימוש בהיררכיית חשיפה פורמלית, סולם מוכנות או קריטריוני התקדמות מוגדרים מראש. תרגילי החשיפה הותאמו אישית בהתאם למטרות התסמינים, התגובה הקלינית ושיפוט המטפל לאורך כל הטיפול.
14. מניעת תגובה התמקדה בשטיפת ידיים כפייתית, טהרה חוזרת, חיפוש הרגעה וחזרה טקסית. ההתקדמות נבדקה באמצעות משוב של מטופלים וסקירת תרגילי התרגול שהוקצו להם.
15. לא נעשה יישום פורמלי למניעת תגובה. ההתקדמות הוערכה באמצעות דיון קליני, דיווח עצמי של מטופל, תצפית מטפלת וסקירת תרגילי תרגול שהוקצו במהלך מפגשי המעקב.
16. שיעורי בית סופקו לאחר כל מפגש שבועי וכללו תרגילי חשיפה, תרגול מניעת תגובה ומשימות ניטור תסמינים. ההשלמה והקשיים שנתקלו בהם נבדקו במפגשים הבאים באמצעות דוח מטופל ומשוב מטפל, והמשימות הותאמו בהתאם להתקדמות ולמטרות הטיפול.
17. המעורבות וההיצמדות הוערכו באמצעות השתתפות במפגשים, השלמת שיעורי בית, השתתפות פעילה במפגשי טיפול, והערכת המעורבות ושיתוף הפעולה של המטפל.
18. לא נעשה בו שימוש בהליכי הערכה פורמליים או כלים מאומתים למדידת מעורבות או עמידה.
19. תסמיני OCD משמעותיים קלינית נמשכו לאורך כל שלב ה-CBT בלבד, כולל אובססיות לזיהום, טקסים כפייתיים, מצוקה רגשית וחומרת תסמינים בינונית-חמורה. ציוני CY-BOCS הוערכו מחדש בהפרקי זמן חודשיים בערך באמצעות שחזור רטרוספקטיבי מרשומות קליניות, תיעוד פסיכותרפיה והערכות מעקב פסיכיאטריות.
20. CBT שיפר את מיומנויות ההתמודדות ואת המודעות לתסמינים; עם זאת, פסיכותרפיה לבדה לא הספיקה להשגת שליטה מספקת על התסמינים או התאוששות פונקציונלית. נבחן טיפול פרמקולוגי נוסף מכיוון שתסמיני OCD בינוניים עד חמורים, פגיעה תפקודית, מצוקה רגשית ונטל תסמינים קליני משמעותי נמשכו למרות השלמת CBT/ERP מובנה.
21. לא נעשה שימוש בסף תגובה מוגדר מראש. נבחן טיפול פרמקולוגי נוסף על בסיס תסמינים קליניים מתמשכים, פגיעה תפקודית מתמשכת ותגובה לקויה לפסיכותרפיה.

3. הערכה מחודשת לאחר הפסקת השימוש באסקיטלופרם

1. המעקב הקליני נמשך במהלך תקופת CBT ללא תרופות מקבילות.
2. החמרה הדרגתית של תסמיני ה-OCD נצפתה בשבועות שלאחר הפסקת השימוש באסקיטלופרם.
3. הערכה פסיכיאטרית מקיפה נערכה שלושה חודשים לאחר הפסקת הטיפול (ינואר 2025) על ידי הרופא המטפל בפסיכיאטר ילדים ומתבגרים במהלך מעקב שגרתי. ההערכה כללה ראיון קליני עם המטופלת ואמה, בדיקת מצב נפשי, הערכת פגיעה תפקודית, סקירת התקדמות התסמינים, תגובת טיפול, ממצאי מעבדה זמינים, והערכה מחודשת של חומרת תסמיני OCD באמצעות ציוני CY-BOCS מוערכים שנגזרו מרשומות קליניות מקבילות.
4. המטופל הגיע עם מצב רוח מדוכא, תסמינים בינוניים של OCD וחרדה לסירוגין.
5. חומרת התסמינים הוערכה מחדש באמצעות CY-BOCS.
6. הציון הכולל המשוער של CY-BOCS עלה ל-26/40 (אובססיות: 14/20; כפייתיות: 20/12), תואם להישנות תסמינים בינונית-חמורה.
7. ציוני CY-BOCS שוחזרו בדיעבד מתוך תיעוד קליני עכשווי והערכות מעקב.
8. המטופל דיווח על תסכול בנוגע להישנות התסמינים ודאגות לגבי ההשלכות ארוכות הטווח של לוקופניה מתמשכת.
9. תסמינים נוספים כללו כאבי ראש, כאב שריר-שלד מפוזר, עייפות ועייפות.
10. לא דווחו הפרעות שינה או הפרעות תיאבון.
11. מחקרים מאוחרים יותר כללו הערכות המטולוגיות, אוטואימוניות, זיהומיות, אנדוקריניות, נוירולוגיות ואימונולוגיות, יחד עם מחקרי הדמיה ממוקדים, כדי לזהות סיבות פוטנציאליות לחריגות המטולוגיות המתמשכות ולתסמינים הקליניים הנלווים.

4. אתגר חוזר של אסציטלופרם

1. בוצעה הערכה מחודשת רב-תחומית בעקבות הידרדרות פסיכיאטרית מתקדמת ותגובה לקויה ל-CBT בלבד.
2. עד סוף אפריל 2025, חומרת תסמיני ה-OCD עלתה, עם ציון CY-BOCS מוערך של 28 מתוך 40 (אובססיות: 15/20; כפייתיות: 13/20).
3. הערכה המטולוגית מקבילה הראתה ספירת דם לבנים של 2.7 × 10³/μL ושבר נויטרופילי של 27%.
4. ה-ANC המתאים היה כ-729 תאים למיקרולטר (0.73 × 10³/μL), בהתאם לנויטרופניה בינונית, ונשקל בדיונים רב-תחומיים על סיכון-תועלת בנוגע לאתגר מחדש של אסציטלופרם.
5. תועדה שליטה לא מספקת בתסמינים בשלב CBT בלבד, והמטופלת ומשפחתה ביקשו רשמית חידוש התרופות.
6. התקיימו דיונים משותפים לקבלת החלטות עם המטופל והאפוטרופוס החוקי.
7. הדיונים עסקו באי-ודאות באבחון, סיכונים ותועלת פוטנציאלית, חלופות טיפול, דרישות ניטור וקריטריונים מוגדרים מראש להפסקה. הסכמת המטופל והסכמת האפוטרופוס המודעת התקבלו לפני התחלת האתגר החוזר.
8. ההחלטה לאתגר מחדש את האסציטלופרם התקבלה בשיתוף פעולה בין הפסיכיאטר המטפל לילדים ובני נוער וצוות ההמטולוגיה, בשיתוף פעולה מראומטולוגיה, מחלות זיהומיות, אלרגיה ואימונולוגיה, אנדוקרינולוגיה, נוירולוגיה וקרדיולוגיה. נבדקו ממצאים קליניים, תוצאות מעבדה סדרתיות, סיכונים ויתרונות פוטנציאליים, והחמרה בתסמינים פסיכיאטריים לפני ההמשך.
9. אסקיטלופרם הוחזר במינון של 5 מ"ג ליום.
10. המינון הוגדל בהדרגה ל-20 מ"ג ליום במשך שלושה שבועות.
11. טיטרציית המינון התבצעה לפי לוח זמנים מובנה של 5, 10, 15 ו-20 מ"ג ליום.
12. העלאות במינון התרחשו במרווחים של שבוע במהלך האתגר המחודש.
13. העלאת המינון התקדמה רק כאשר לא נצפתה ירידה בספירת דםי דם לבנים או ב-ANC.
14. העלאת המינון בוצעה רק בהיעדר מחלת חום, זיהומים חוזרים, כיבים בפה או סימנים אחרים להידרדרות קלינית. ההסלמה דרשה גם ממצאי CBC סדרתיים יציבים לאחר סקירה רב-תחומית.
15. לא נדרשו ספי WBC או ANC כמותיים מוגדרים מראש להעלאת המינון. החלטות ההסלמה התבססו על יציבות המטולוגית במדידות סדרתיות סדרתיות, ללא עדות ללוקופניה מתקדמת, החמרה בנויטרופניה או ציטופניות מתפתחות.
16. הידרדרות מערכתית התייחסה לתופעות לוואי קליניות משמעותיות, כולל מחלות חום, זיהומים חוזרים או חמורים, כיב פה או רירית, פנסיטופניה, ממצאים חריגים בממרח היקפי או מאפיינים קליניים נוספים שמובילים להערכה דחופה מחודשת.

5. ניטור המטולוגי וקליני

1. תוכנית ניטור המטולוגית מובנית יושמה לאורך כל תקופת האתגר מחדש של האסציטלופרם.
2. הושג CBC עם הפרש לפני תחילת האתגר מחדש.
3. מעקב אחרי CBC בוצע שבועית במהלך העלאת המינון והייצוב המוקדם.
4. לאחר הייצוב, ניטור CBC נמשך במרווחים אישיים בהתבסס על יציבות המטולוגית מתמשכת בהערכות סדרתיות, היעדר סיבוכים זיהומיים, היעדר ציטופניה מתקדמת, ויציבות קלינית כוללת לאחר השלמת העלאת המינון. לא הייתה תקופת ייצוב קבועה מוגדרת מראש, ותדירות המעקב הופחתה בהדרגה בהתאם להמלצות רב-תחומיות.
5. המעקב התמקד במגמות ספירת ה-WBC, מגמות ANC, הופעת ציטופניות נוספות, ממצאי מריחה פריפריאליים לא תקינים ואינדיקטורים מעבדתיים נוספים להידרדרות המטולוגית.
6. הידרדרות המטולוגית הוגדרה על ידי ירידה במגמות ב-WBC או ANC, הופעת ציטופניות נוספות, ממצאים חריגים של ממרח פריפרי, התקדמות לנויטרופניה חמורה, או ראיות מעבדה אחרות המצביעות על החמרה במצב ההמטולוגי.
7. מעקב פסיכיאטרי בוצע על ידי הפסיכיאטר המטפל לילדים ומתבגרים במהלך ביקורי מעקב שגרתיים, וכלל הערכה של חומרת תסמיני OCD, מצב רגשי, פגיעה תפקודית, תגובת טיפול ומעקב רטרוספקטיבי אחר תסמינים מבוסס CY-BOCS.
8. מעקב אחר זיהום שולב במעקב שגרתי וכלל סקר לחום, כיב פה או רירית, כאב גרון, זיהומים חוזרים ותסמינים נוספים המצביעים על זיהום מערכתית. הממצאים הובאו להערכה נוספת כאשר נדרשה מבחינה קלינית.
9. סבילות התרופות הוערכה באמצעות ראיונות קליניים עם המטופל והמטפל וסקירת תופעות לוואי במהלך ביקורי המעקב. הממצאים תועדו ברשומות הרפואיות, ולא נעשה שימוש בסולם סבילות פורמלי או מערכת דירוג.
10. תוצאות פונקציונליות הוערכו קלינית באמצעות הערכת השתתפות וביצועים בבית הספר, פעילויות יומיות, אינטראקציות משפחתיות והפרעות הקשורות ל-OCD. השיפור נקבע על ידי הפחתת פגיעה תפקודית ושיקום פעילויות שגרתיות במהלך הטיפול.

6. ספי עצירה וקריטריונים להערכה מחדש בחירום

1. קריטריוני בטיחות מוגדרים מראש נקבעו לפני האתגר מחדש של האסקיטלופרם ונבדקו במהלך המעקב.
2. בוצעה הערכה קלינית דחופה כאשר נצפתה ירידה משמעותית ב-ANC. לא נעשה שימוש בסף ירידה כמותי מוגדר מראש ב-ANC, וההחלטות התבססו על מגמות סדרתיות של ANC, יציבות המטולוגית כללית, ממצאים קליניים נלווים והערכה רב-תחומית של סיכון פוטנציאלי.
3. בוצעה הערכה דחופה מחדש אם ממצאי המעבדה הצביעו על התקדמות לנויטרופניה חמורה (ANC < 500 תאים/מיקרוליטר) או אגרנולוציטוזיס (ANC < 100 תאים/מיקרוליטר), בהתאם להגדרות המטולוגיות הסטנדרטיות המשמשות במהלך הניטור.
4. הערכה מחודשת הופעלה על ידי חום (≥38.0°C) או סימנים אחרים להדבקה אפשרית, וכללה הערכה קלינית, בדיקות ספירת דם חוזרות, ניטור זיהומים וסקירה רב-תחומית כאשר נדרשה קלינית.
5. הערכה מחודשת בוצעה בנוכחות זיהומים חוזרים או משמעותיים קלינית, המוגדרים כאפיזודות זיהומיות חוזרות, זיהומים הדורשים טיפול רפואי, או זיהומים המלווים בפרמטרים המטולוגיים מחמירים.
6. בוצעה הערכה מחודשת כאשר זוהו כיבים אוראליים או ריריים אחרים במהלך המעקב.
7. הערכה מחודשת בוצעה כאשר בדיקות ספירת דם סדרתיות הראו ירידה משמעותית בספירת גלמים לבנים בהשוואה למדידות קודמות. לא נעשה שימוש בסף כמותי מוגדר מראש ל-WBC, וההידרדרות הוערכה באמצעות מגמות סדרתיות, במיוחד כאשר לווה בהחמרה בניוטרופניה, ציטופניות נוספות או ממצאים קליניים מדאיגים אחרים.
8. בוצעה הערכה מחודשת אם הופיעו ציטופניות נוספות במהלך המעקב. פנסיטופניה הוגדרה כהפחתה מקבילה במספר תאי הדם הלבנים, ברמת ההמוגלובין וספירת הטסיות מתחת לטווחי הייחוס המעבדה שלהם.
9. בוצעה הערכה מחודשת כאשר סקירת משטח היקפית זיהתה חריגות קליניות משמעותיות, כולל תאים לא טיפוסיים, מורפולוגיית תאים לא תקינה, או ממצאים המצביעים על הפרעה המטולוגית בסיסית שדורשת בדיקה נוספת.
10. הערכה מחודשת בוצעה בנוכחות חוסר יציבות מערכתית משמעותית, שהוגדרה כחום, פגיעה המודינמית, אשפוז, זיהום חמור או הידרדרות קלינית משמעותית אחרת שדורשת הערכה דחופה ובדיקה רב-תחומית.

7. ייעוץ למטופלים ולמשפחה

1. ייעוץ מובנה ניתן למטופל ולמשפחתו לפני ובמהלך האתגר מחדש של האסציטלופרם.
2. הייעוץ כלל הדרכה בהיגיינת ידיים, דיווח מהיר על חום או סימני זיהום, עמידה בתורי מעקב, וחשיבות המעקב הקליני והמעבדתי המתמשך. הייעוץ התמקד גם בזיהוי סימני אזהרה המחייבים הערכה רפואית דחופה, כולל חום, כיב בפה, תסמינים ריריים, זיהומים חוזרים והידרדרות מערכתית.
3. דיוני ייעוץ תועדו בתיק הרפואי, וההבנה אושרה באמצעות משוב של מטופלים ומטפלים במהלך ביקורי המעקב.
4. מעקב אחר זיהום שולב בכל ביקורי המעקב.

8. המשך טיפול ותיעוד לוח זמנים

1. הפרמטרים ההמטולוגיים נבדקו במהלך המעקב לאחר האתגר מחדש של האסציטלופרם.
2. לא זוהו ציטופניה מתקדמת או סיבוכים זיהומיים במהלך תקופת המעקב.
3. לאחר השגת מינון היעד של אסציטלופרם, המטופל נשאר במעקב רב-תחומי במשך כ-2–3 חודשים, במהלכו נמשכו הערכות פסיכיאטריות סדרתיות, ניטור ספירת דם, מעקב אחרי זיהום והערכת תגובת הטיפול.
4. אירועים קליניים ומעבדתיים תועדו כרונולוגית לאורך כל הטיפול והמעקב.
5. ציר הזמן הקליני המפורט סוכם בטבלה 1.

נקודת זמן	אירוע קליני	פרמקותרפיה	ציון CY-BOCS משוחזר	המטולוגיה (WBC × 103/μL)	הערות
קו בסיס (יוני 2024)	הערכה פסיכיאטרית ראשונית; אבחנת OCD ב-DSM-5 אושרה	אסציטלופרם 10 מ"ג ליום התחיל	31/40 (חמור)	אין CBC בסיסי זמין	הפניה מבית חולים לילדים
יום 5	סקירת סבילות	אסציטלופרם הוגדל ל-20 מ"ג ליום	לא נבדק	לא זמין	בחילות חולפות, כאב ראש, הקאות ותסמינים דמויי שפעת נפתרו באופן ספונטני
חודש 1 (יולי 2024)	ביקור מעקב ראשון	אסציטלופרם 20 מ"ג ליום המשיך	19/40 (−39%)	לא זמין	שיפור פונקציונלי מתועד
בערך שבוע 7 (אוגוסט 2024)	אסציטלופרם הופסק על ידי פסיכיאטר אחר; פלואוקסטין בהחלפה	פלואוקסטין 20 מ"ג ליום	לא נבדק	לא זמין	חזרה לתסמינים בתוך שבוע
חודש 2 (אוגוסט 2024)	מעקב שני במרפאה שלנו; תוצאה כשל פלואוקסטין	אסציטלופרם 20 מ"ג ליום הוחזר	לא נבדק	לא זמין	החלטה משותפת להחזיר את האסקיטלופרם
חודש 3 (ספטמבר 2024)	המשך השלישי; שיפור נוסף	אסציטלופרם 20 מ"ג ליום	14/40 (−55%)	2.73 (נויטרופילים 27.4%)	לויקופניה זוהתה במעבדה פרטית CBC; ביקשה אישור CBC
חודש 4 (אוקטובר 2024)	CBC מאשר; אסציטלופרם הופסק	אסציטלופרם הופסק; CBT/ERP החל	לא נבדק	2.78 (נויטרופילים 23.4%)	אין סימני זיהום; חשד ללויקופניה הקשורה לאסציטלופרם
חודשים 4–5 (אוקטובר–נובמבר 2024)	ניטור CBC סדרתי	ללא תרופות	לא נבדק	4.3 → 3.2 (נויטרופילים 27.5%)	ספירות WBC משתנות; הישנות של OCD עם תסמינים דיכאוניים
חודש 6 (ינואר 2025)	הערכה מחודשת; הערכה רב-תחומית החלה	ללא תרופות; CBT/ERP מתמשך	26/40 (בינוני עד חמור)	לא זמין	תשעה מפגשי CBT/ERP שבועיים שהושלמו; בדיקות אבחון מקיפות בוצעו
ינואר–מרץ 2025	ייעוצים רב-תחומיים (המטולוגיה, ראומטולוגיה, מחלות זיהומיות, אלרגיה ואימונולוגיה, אנדוקרינולוגיה, נוירולוגיה וקרדיולוגיה)	ללא תרופות; CBT/ERP מתמשך	לא נבדק	לא זמין	לא זוהתה אטיולוגיה חלופית סופית; נייטרופניה אתנית שפירה נלקחה בחשבון; ביופסיית מח עצם נדחתה
אפריל 2025 (לפני אתגר מחדש)	הערכה לפני אתגר מחדש וקבלת החלטות משותפת	אין	28/40 (חמור)	2.7 (נויטרופילים 27%)	בקשה רשמית לאתגר מחדש על ידי המטופל והמשפחה
סוף אפריל 2025 (שבוע 1)	אתגר אסציטלופרם החל	אסציטלופרם 5 מ"ג ליום	לא נבדק	ניטור שבועי של CBC	תוכנית ניטור המטולוגיה מובנית מיושמת
שבוע 2	העלאת מינון	אסקיטלופרם 10 מ"ג ליום	לא נבדק	ניטור שבועי של CBC	אין ירידה ב-ANC ואין סיבוכים זיהומיים
שבועות 3–4	העלאת מינון נוספת	אסציטלופרם 15–20 מ"ג ליום	לא נבדק	ניטור שבועי של CBC	סבילות אושרה; קריטריוני ההסלמה התקיימו
מאי–יולי 2025	המשך אחרון	אסציטלופרם 20 מ"ג ליום המשיך	11/40 (−65%)	2.79 (יציב)	אין אגרנולוציטוזיס, נויטרופניה חובית או סיבוכים זיהומיים; CBT מתמשך

טבלה 1: ציר זמן כרונולוגי של אירועים קליניים, חקירות והחלטות ניהול. סיכום כרונולוגי של הערכות פסיכיאטריות, התערבויות פרמקולוגיות, ממצאים המטולוגיים, חקירות רב-תחומיות, טיפול קוגניטיבי-התנהגותי עם חשיפה ומניעת תגובה (CBT/ERP), הפסקת השימוש באסקיטלופרם, הליכים לאתגר חוזר ותוצאות מעקב אצל מתבגר עם הפרעה טורדנית-כפייתית (OCD) וחשוד ללויקופניה/נויטרופניה הקשורה לאסקיטלופרם. חומרת התסמינים הוערכה באמצעות סולם הילדים של ייל-בראון טורדנית כפייתית (CY-BOCS). המעקב ההמטולוגי כלל מדידות ספירת דם מלאה (CBC) ומגמות תאי דם לבנים (WBC) לאורך כל הטיפול והמעקב. קיצורים: ANC, ספירת נויטרופילים מוחלטת; CBC, ספירת דם מלאה; CBT, טיפול קוגניטיבי-התנהגותי; CY-BOCS, סולם אובססיבי כפייתי של ייל-בראון לילדים; ERP, חשיפה ומניעת תגובה; OCD, הפרעה טורדנית-כפייתית; דם לבן, תאי דם לבנים.

תוצאות

חומרת התסמינים האובססיבית-כפייתית, שהוערכה באמצעות ציוני CY-BOCS משוחזרים רטרוספקטיבית, התנהלה בהתאם למסלול הקליני בכל שלבי הטיפול. בהתחלה, הציון הכולל המשוער ב-CY-BOCS היה 31/40, תואם ל-OCD חמור. לאחר טיטרציה של אסקיטלופרם ל-20 מ"ג ליום, הציונים ירדו ל-19/40 בחודש הראשון (−39%) ול-14/40 בחודש השלישי (−55%), בליווי שיפור תפקודי בפעילויות היומיות, השתתפות אקדמית ואינטראקציה משפחתית. לאחר הפסקת השימוש באסקיטלופרם, תועדה הישנות מתקדמת של התסמינים, כאשר ציוני CY-BOCS עלו ל-26/40 בהערכה מחדש (ינואר 2025) ול-28/40 מיד לפני האתגר החוזר (אפריל 2025), למרות CBT/ERP מובנה.

מבחינה המטולוגית, לויקופניה זוהתה לראשונה בחודש 3 (WBC 2.73 × 10³/μL, שבר נויטרופילי 27.4%; כ-748 תאים/מיקרוליטר) ואושר בבדיקות חוזרות (WBC 2.78 × 10³/μL, נויטרופילים 23.4%; ANC כ-651 תאים/מיקרוליטר). היעדר CBC בסיסי לפני הטיפול מנע את קביעת השאלה האם לויקופניה קדמה לחשיפה לאסקיטלופרם. לאחר ההפסקה, ה-WBC עלה באופן זמני ל-4.3 × 10³/μL לפני שירד שוב ל-3.2 × 10³/μL (נויטרופילים 27.5%; ANC כ-880 תאים/מיקרוליטר), כאשר לויקופניה נמשכת יותר מחודשיים לאחר הגמילה. בהערכת האתגר המקדימה, ה-WBC היה 2.7 × 10³/μL עם שבר נויטרופילי של 27% (ANC כ-729 תאים/מיקרוליטר). במקביל, הערכה רב-תחומית מקיפה לא הצליחה לזהות אטיולוגיה חלופית חד-משמעית.

ממצאים אלו הובילו לחוסר ודאות אבחנתי מתמשך לגבי הקשר בין חשיפה לאסקיטלופרם לבין חריגות המטולוגיות שנצפו בעקבותיו. בהינתן הידרדרות פסיכיאטרית מתקדמת למרות CBT/ERP, המטופל ומשפחתו ביקשו חידוש התרופות. לאחר סקירה רב-תחומית וקבלת החלטות משותפת, החל אתגר אסציטלופרם מחדש במסגרת ניטור המטולוגי מובנה.

במהלך האתגר החוזר והמעקב, הפרמטרים המטולוגיים נשארו יציבים, עם ספירת דם לבנים מתועדת סופית של 2.79 × 10³/μL. לא התקדמות לנויטרופניה חמורה, אגרנולוציטוזיס, פנסיטופניה, נויטרופניה חום, זיהומים חוזרים, אירועי הערכה דחופים או אשפוז במהלך המעקב, ולא הושגו קריטריונים מוגדרים מראש להפסקה. במקביל, הציון הסופי של CY-BOCS השתפר ל-11/40 (−65% מהקו הבסיסי), בליווי שיפור בתפקוד המשפחה, ירידה בטקסים כפייתיים והשתתפות טובה יותר ב-CBT/ERP. הקורס הקליני הכולל, ממצאי המעבדה, הערכה רב-תחומית, התערבויות טיפוליות ותוצאות מעקב מסוכמים באיור 1 ובטבלה 1.

איור 1: הערכה אבחנתית רב-תחומית, מעקב אחר זרימת עבודה ואסטרטגיית אתגר מחדש של אסציטלופרם במתבגרים עם חשד לנייטרופניה הקשורה לאסקיטלופרם והפרעה טורדנית-כפייתית. ציר הזמן של המסלול הקליני של המטופל, כולל טיפול ראשוני באסקיטלופרם, גילוי לוקופניה ונויטרופניה בבדיקות ספירת דם מלאה (CBC), הפסקת תרופות, טיפול קוגניטיבי-התנהגותי (CBT) עם חשיפה ומניעת תגובה (ERP), הערכה אבחנתית רב-תחומית, ואתגר מחדש של אסציטלופרם תחת ניטור המטולוגי. התרשים מסכם שינויים בציוני סולם האובססיבי הכפייתי של ייל-בראון (CY-BOCS) לילדים, בספירת תאי הדם הלבנים (WBC) ובתוצאות הקליניות לאורך כל המעקב. קיצורים: ADR, תגובת תרופה שלילית; ספירת נויטרופילים מוחלטת; ASO, אנטי-סטרפטוליזין O; BEN, נויטרופניה אתנית שפיה; EBNA, אנטיגן גרעיני של וירוס אפשטיין–בר; ESR, קצב השקיעה של אריתרוציטים; HLH, לימפוהיסטיוציטוזיס המופגוציטית; MRI, הדמיית תהודה מגנטית. אנא לחצו כאן כדי לצפות בגרסה מוגדלת של הדמות הזו.

דיון

מקרה זה מציג מסגרת רב-תחומית לניהול החלטה טיפולית בעלת סיכון גבוה תחת אי-ודאות אבחנתית בלתי ניתנת לצמצום: האם להמשיך להפסיק טיפול תרופתי זהיר על חשבון הידרדרות פסיכיאטרית מתקדמת, או לנסות לאתגר מחדש זהיר בהיעדר אבחנה אטיולוגית מאומתת. לכן, מעבר להצגת נויטרופניה שנגרמה על ידי תרופות כחשוד, מקרה זה ממחיש את המורכבות האבחנתית, ההיגיון האתי והקפדנות הפרוצדורלית הנדרשת כאשר אסוציאציה המטולוגית אינה ניתנת לאישור או הפרכה, אך הנטל הפסיכיאטרי של חוסר הפעולה אינו מקובל קלינית. זרימת העבודה המוצגת, הכוללת הערכה רב-תחומית מובנית, אבחון מבדל, קבלת החלטות משותפת ואתגר חוזר מפוטר, מיועדת להיות ניתנת לשחזור בתרחישים קליניים דומים ולהשלים מסגרות פרמקוביגילנס קיימות שמובילות להפסקה קבועה.

רעילות המטולוגית עם SSRI^{היא נדירה} מאוד. אצל המטופל שלנו, לוקופניה זוהתה באופן זמני במהלך טיפול באסקיטלופרם; עם זאת, הראיות לסיבתיות ישירה של תרופות מוגבלות ואינן עקביות. היעדר CBC בסיסי לפני הטיפול מהווה מגבלה יסודית, שכן הוא מונע לקבוע האם לויקופניה קדמה לחשיפה לאסקיטלופרם. יתרה מזאת, לויקופניה נמשכה יותר מחודשיים לאחר הפסקת הטיפול, דפוס שאינו תואם את הנויטרופניה הקלאסית הנגרמת על ידי תרופות, אשר בדרך כלל חולפת תוך ימים עד שבועות מהגמילה¹³. ספירות הלויקוציטים משתנות ללא תלות בחשיפה לתרופות מחלישות עוד יותר קשר סיבתי ישיר. בהתאם לכך, הממצאים ההמטולוגיים במקרה זה מתוארים בצורה הטובה ביותר כקשר חשוד ולא כתגובת לוואי מאומתת של תרופה.

האבחנה המבדלת של נויטרופניה בהקשר קליני זה הייתה רחבה ודרשה הערכה שיטתית. בהינתן הרקע הסעודי של המטופל ודפוס הנויטרופניה היציבה והאורכית ללא סיבוכים זיהומיים, נויטרופניה אתנית שפירה (BEN), המתוארת גם כספירת נויטרופילים קשורה לאפס דאפי, מייצגת את האבחנה החלופית הרלוונטית ביותר מבחינה קלינית¹⁴. BEN הוא וריאנט חוקתי מוכר היטב הנפוץ אצל אנשים ממוצא אפריקאי, מזרח תיכוני ותימני, ומאופיין בספירות נויטרופילים נמוכות מתמשכת ללא רגישות מוגברת לזיהום או להידרדרות המטולוגית מתקדמת^. במקרה הנוכחי, האישור הסופי של BEN הוגבל בשל היעדר רשומות המטולוגיות היסטוריות וגנוטיפינג אנטיגן דפי, שלא היה זמין במוסד שלנו. אבחנות מבדלות נוספות שנשקלו באופן שיטתי כללו נויטרופניה אידיופתית כרונית, נויטרופניה אוטואימונית, חסרים תזונתיים (חומצה פולית, ויטמין B12 ונחושת), אטיולוגיות ויראליות (וירוס אפשטיין–באר [EBV], ציטומגלוווירוס [CMV], ופרוווירוס B19), הפרעות דלקתיות, שונות במעבדה בין פלטפורמות בדיקה, ווריאנטים בעלי ספירת נויטרופילים נמוכה¹⁶. חקירות רב-תחומיות נרחבות לא זיהו אטיולוגיה חלופית. נצפו כמה ממצאים חריגים, אם כי לא היו חד-משמעיים. לדוגמה, קצב השקיעה הגבוה במידה ניכרת של הארתרוציטים (ESR; 112 מ"מ/שעה) רמז על תהליך דלקתי לא ספציפי; עם זאת, ל-ESR אין ספציפיות אבחנתית, ובהיעדר ממצאים מזיהמים, אוטואימוניים או ממאירים, לא נחשב מספיק כדי להסביר את הנויטרופניה המתמשכת. באופן דומה, הטיטר המוגבר של אנטי-סטרפטוליזין O (ASO) פורש בזהירות כהוכחה לחשיפה קודמת לסטרפטוקוק ולא כמחלה פעילה. למרות שנלקחו בחשבון PANS ו-PANDAS, התסמינים האובססיביים-כפייתיים של המטופל התפתחו בהדרגה עם הזמן במקום להראות את ההופעה הנוירופסיכיאטרית הפתאומית האופיינית לתסמונות אלו.¹⁷, ולא תועד קשר זמני לזיהום סטרפטוקוקי חריף. הסרולוגיה החיובית של אימונוגלובולין G (IgG) של אנטיגן גרעיני אפשטיין–באר (EBNA) הייתה גם היא תואמת חשיפה קודמת ל-EBV ולא לזיהום פעיל. ממצאים נוספים, כולל רמות חלבון נמוכות ועיכוב בהתפתחות ההתבגרות, הובילו להערכה מקצועית נוספת אך לא חשפו הסבר מכני לחריגות ההמטולוגיות. ביחד, ממצאים אלו נחשבו רלוונטיים קלינית ונבדקו בקפידה באמצעות ייעוץ רב-תחומי; עם זאת, אף אחד מהם לא הראה קשר טמפורלי, פתופיזיולוגי או סיבתי משכנע מספיק כדי להסביר את הנויטרופניה המתמשכת. לכן הם פורשו כממצאים נלווים ולא כאטיולוגיות סופיות, מה שחיזק את חוסר הוודאות האבחנתי סביב המקרה הזה. לכן, הממצאים ההמטולוגיים פורשו בסופו של דבר כמייצגים או תופעה אפשרית הקשורה לאסקיטלופרם, וריאנט נויטרופני חוקתי שפיר בסיסי, או תהליך רב-גורמי הכולל רגישות המטולוגית פרטנית. חשוב לציין כי היעדר סיבוכים זיהומיים, יציבות המטולוגית במהלך האתגר המחודש, והיעדר ציטופניה מתקדמת מעדיפים יחד וריאנט שפיר ולא מתקדם על פני אגרנולוציטוזיס אמיתי או דיכוי מח עצם.

הספרות מצביעה על כך שנויטרופניה הנגרמת על ידי תרופות קשורות לרוב עם תרופות כמו קלוזאפין ותרופות אנטי-בלוטת התריס, בעוד ש-SSRI מעורבים רק בדיווחי מקרים ספורדיים^(9,12). לדוגמה, Ay⁹ תיאר גבר בן 45 שנטל סרטרלין לטווח ארוך (150 מ"ג ליום) שפיתח לוקופניה חמורה (ספירת WBCs = 1.26 × 10³/μL, ANC = 150/μL). במקרה כזה, הפחתה של סרטרלין ל-50 מ"ג ליום הובילה לנורמליזציה מהירה של נויטרופילים בתוך ימים. דוח נוסף עסק בנער בן 16 עם תסמונת גיאן–בארה שפיתח אגרנולוציטוזיס על סרטרלין; ה-ANC ירד ל-80/מיקרוליטר לאחר 24 יום, מה שדרש פילגרסטים, וההחלמה לאחר הפסקת הייצור¹³. פארוקסטין ופלואוקסטין גם הם היו מעורבים: מטופל אחד שקיבל פלואוקסטין פיתח נויטרופניה בגיל שישה חודשים שנפתרה מיד לאחר הפסקת התרופה^ב-18, ומטופל בן 38 שקיבל פארוקסטין (40 מ"ג) פיתח נויטרופניה בגיל שישה חודשים, כאשר נורמליזציה של נויטרופילים שישה שבועות לאחר הפסקת הטיפול.10 אצל מטופל מבוגר, סרטרלין במינון נמוך (50 מ"ג) גרמה לאגרנולוציטוזיס לאחר ארבעה שבועות של טיפול, נדרש תמיכה בגורם מגרה מושבות גרנולוציטים¹⁹. מקרה נוסף של פנסיטופניה לאחר שימוש לרעה תוך-ורידית באסקיטלופרם דווח²⁰. מקרים אלו מדגישים כי נויטרופניה דווחה באופן ייחודי עם SSRI שונים; עם זאת, הסברים מכניים לנייטרופניות הקשורות ל-SSRI נותרו חמקמקים. ראוי לציין כי לא דווח על מקרים קודמים של נויטרופניה בקרב ילדים שקיבלו אסקיטלופרם במינונים טיפוליים סטנדרטיים. בהתאם לכך, מקרה זה עשוי לייצג את הדוח המפורט הראשון של חשד לנייטרופניה הקשורה ל-SSRI במתבגרים עם OCD, שנוהל בהצלחה באמצעות אתגר חוזר לתרופות. חשוב לציין כי הנויטרופניה לא החמירה לאחר האתגר המחודש של אסציטלופרם, מה שמרמז על תהליך יציב ולא מתקדם במקום פגיעה מתמשכת בתיווך חיסוני או במח עצם רעיל.

ההחלטה לאתגר מחדש את האסקיטלופרם התקבלה באמצעות תהליך דיון אתי וקליני מובנה, שרכיביו מפורטים כאן כדי לתמוך בשחזוריות. לאחר הידרדרות פסיכיאטרית מתקדמת ותגובה לקויה לתשעה שבועות של CBT/ERP מובנה, הצוות הרב-תחומי ערך דיונים חוזרים על קבלת החלטות משותפת עם המטופלת והאפוטרופוס המשפטי שלה. דיונים אלו עסקו במפורש באי-הוודאות האבחנתית בנוגע לאטיולוגיה של נויטרופניה; הסיכונים הפסיכיאטריים של גמילה מתמשכת תרופות, כולל ירידה בתפקוד ותסמינים רגשיים מתפתחים; האפשרויות הפרמקולוגיות האלטרנטיביות הזמינות ובסיס הראיות שלהן ב-OCD בילדים; היתרונות הפסיכיאטריים הצפויים בהתבסס על התגובה המתועדת קודם; פרוטוקול האתגר מחדש המובנה, כולל טיטרציה הדרגתית של מינון; הקריטריונים המוגדרים מראש לעצירה וספי הסלמה חירום; ותוכנית ניטור זיהומים וחינוך משפחתי. הסכמת המטופל והסכמת האפוטרופוס המודעת התקבלו לפני התחלת האתגר החוזר. מסגרת זו סוטה מעקרון התרופות הקונבנציונלי של הימנעות קבועה לאחר חשד לציטופניה הנגרמת על ידי תרופות, אך נחשבה מוצדקת מבחינה אתית לאור התחלואה הפסיכיאטרית הגבוהה של OCD לא מטופל מספיק אצל מתבגר זה, היעדר אטיולוגיה חלופית מאושרת, מסלול המטולוגי לא מתקדם, והיעדר סיבוכים זיהומיים. בהשוואה לכך, הערכת סיכון-תועלת מותאמת אישית יושמה בהקשרים פסיכיאטריים אחרים שבהם תרופותיה נושאת סיכון המטולוגי והחלופות הטיפוליות מוגבלות. עם זאת, לא ניתן להעביר טענה זו ישירות מפרוטוקולי קלוזאפין, הפועלים במסגרת ניטור מסוימת ומוסדית עם ספי ANC מוגדרים שאינם קיימים עבור אסקיטלופרם²¹. החלטת האתגר מחדש במקרה זה התבססה לכן על אינדיבידואליזציה קלינית ולא על פרוטוקול מוסכם, והבחנה זו צריכה להישמר כאשר בוחנים שחזוריות. SSRI מייצגים אפשרויות פרמקולוגיות מבוססות ראיות ונשארים תרופות קו ראשון ל-OCD ילדים כאשר מומלץ טיפול תרופתי²². במקרה זה, אסציטלופרם נבחר לאחר הערכת סיכון-תועלת מותאמת אישית ובהתאם להעדפת המטופל והמשפחה, למרות הצורך במעקב קפדני ואפשרות להתחשבות מחוץ לתווית. אסטרטגיית ניטור האתגר מחדש תוכננה להיות מובנית, מדורגת וניתנת לשחזור. אסציטלופרם הוגדל מ-5 מ"ג ליום ל-20 מ"ג ליום במשך שלושה שבועות, כאשר העלאת המינון תלויה ביציבות המטולוגית בכל שלב. בדיקות CBC שבועיות עם הבדל בוצעה לאורך כל העלאת המינון והייצוב המוקדם, תוך התמקדות בספירת סך הדומים הלבנים, מגמות ANC וראיות לציטופניה מתקדמת. מדידות סדרתיות הושגו באותה מערכת מעבדה כאשר היה אפשרי כדי למזער שונות בין מעבדות. ניטור זיהום שולב בכל מגע קליני, והמשפחה קיבלה ייעוץ מובנה בנוגע לחום, כיב בפה, תסמינים ריריים ואינדיקציות להערכה דחופה מחודשת. ספי הפסקה מוגדרים מראש כללו ירידה משמעותית ב-ANC, התקדמות לנויטרופניה חמורה או אגרנולוציטוזיס, נויטרופניה חום, זיהומים חוזרים, פנסיטופניה, או הידרדרות מערכתית.

מספר שיקולי יישום ראויים לתשומת לב. ראשית, היעדר CBC בסיסי לפני תחילת הטיפול ייצג את המגבלה הפרוצדורלית המשמעותית ביותר; יש לשקול הערכה המטולוגית בסיסית אצל מטופלים עם פגיעות המטולוגית פוטנציאלית. שנית, חוסר זמינות הגנוטיפינג של אנטיגן דאפי מנעה אישור סופי של BEN, ומרכזים עם גישה לבדיקה זו צריכים לשלב אותה מוקדם בבדיקות הדיפרנציאליות. שלישית, המסגרת הרב-תחומית עשויה שלא להיות זמינה באופן אוניברסלי. בסביבות עם משאבים נמוכים, גישה פשוטה הכוללת ניטור סדרתי סדרתי, ייעוץ עם המטולוגיה וקריטריונים מוגדרים מראש להפסקה עשויה לייצג אלטרנטיבה פרגמטית. לבסוף, מעורבות המטופלים והמשפחות, שהונחתה באמצעות חינוך מובנה וקבלת החלטות משותפת, הייתה מרכיב חשוב ביישום מוצלח. במיוחד, שיפור התסמינים והיעדר התקדמות המטולוגית תמכו באיזון חיובי בין תועלת לסיכון במקרה זה. מקרה זה מדגיש מספר תורות קליניות שניתן לשקול ליישום רחב יותר. הפסקה מהירה של החומר החשוד נשארת מתאימה כאשר מתגלה נויטרופניה לראשונה, עם אישור משטח פריפרי והערכת זיהום. נדרש שיקול דעת קליני זהיר כאשר התועלת הפסיכיאטרית משמעותית והסיכון ההמטולוגי נותר לא ודאי. אמצעים תומכים, כולל אנטיביוטיקה אמפירית או גורם גירוי מושבות גרנולוציטים (G-CSF), עשויים להידרש במקרים חמורים או עם חום, אך הם לא הוצגו אצל המטופל הנוכחי. התמשכות הנויטרופניה מעבר לחלון ההחלמה הצפוי צריכה לעודד אבחנה שונה רחבה והערכה רב-תחומית במקום שיוך מוקדם של תרופות, במיוחד עבור סוכנים כמו SSRIs, שבהם תופעות הלוואי המטולוגיות נדירות במיוחד. ניתן לשקול בזהירות את האתגר מחדש במחלות פסיכיאטריות חמורות ועמידות כאשר החלופות הוכחו כבלתי מספקות, האתיולוגיות האלטרנטיביות הוערכו באופן שיטתי, המסלול ההמטולוגי אינו מתקדם, וההחלטה מתקבלת באמצעות קבלת החלטות משותפת מובנית עם קריטריונים מוגדרים מראש לניטור ולעצירה. מעקב שגרתי של CBC אינו מומלץ באופן גורף עבור SSRIs; עם זאת, בדיקות בסיסיות ומעקב מונחה הקשר הן נבונות כאשר חשד קליני לסיכון המטולוגי. המסגרת הפרוצדורלית והאתית המתוארת במקרה זה נועדה להשלים, ולא להחליף, הנחיות קיימות לפרמקוויג'ילנס ולספק לרופאים התייחסות לשחזור כאשר הם מתמודדים עם דילמות אבחוניות וטיפוליות דומות.

חומרים

רשימת החומרים שנעשה בהם שימוש במאמר זה

שם	חברה	מספר קטלוג	הערות
Anti-Streptolysin O (ASO) Titer Assay	לא זמין בדיעבד	לא זמין בדיעבד	הערכת חשיפה לסטרפטוקוקוס
Autoimmune Panel (RF, C3, C4)	לא זמין בדיעבד	לא זמין בדיעבד	הערכה אוטואימונית
Brain Magnetic Resonance Imaging (MRI) System	לא זמין בדיעבד	לא זמין בדיעבד	שלילת פתולוגיה נוירולוגית
Children's Yale-Brown Obsessive Compulsive Scale (CY-BOCS)	תוכנית OCD של אוניברסיטת ייל	לא חל	הערכת חומרת OCD
Clinical Medical Record System	מערכת רשומות רפואיות אלקטרוניות Oasis Plus	לא חל	שליפת נתונים קליניים בדיעבד
Cognitive Behavioral Therapy (CBT) Protocol	שירות פסיכולוגיה קלינית	לא חל	התערבות פסיכותרפיה
Complete Blood Count (CBC) Analyzer	לא זמין בדיעבד	לא זמין בדיעבד	מעקב המטולוגי
Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders, Fifth Edition (DSM-5) Diagnostic Criteria	האגודה הפסיכיאטרית האמריקאית	לא חל	אבחון OCD
Endocrine Laboratory Panel (TSH, prolactin, estradiol, progesterone, parathyroid hormone [PTH], vitamin D)	לא זמין בדיעבד	לא זמין בדיעבד	הערכה אנדוקרינית
Epstein–Barr Virus (EBV) Serology Assay	לא זמין בדיעבד	לא זמין בדיעבד	הערכת מחלות זיהומיות
Erythrocyte Sedimentation Rate (ESR) Assay	לא זמין בדיעבד	לא זמין בדיעבד	הערכה דלקתית
Escitalopram	Lundbeck	לא מתועד	טיפול SSRI והתניה מחדש
Exposure and Response Prevention (ERP) Materials	שירות פסיכולוגיה קלינית	לא חל	התערבות ERP
Ferritin Assay	לא זמין בדיעבד	לא זמין בדיעבד	הערכה תזונתית והמטולוגית
Folate Assay	לא זמין בדיעבד	לא זמין בדיעבד	הערכה תזונתית
Hemophagocytic Lymphohistiocytosis (HLH) Screening Panel	לא זמין בדיעבד	לא זמין בדיעבד	שלילת הפרעות המטולוגיות
Informed Consent Documentation	מערכת רשומות קליניות מוסדיות	לא חל	הסכמה משמורתית לפרסום
Multidisciplinary Consultation Workflow	שירותי פסיכיאטריה, המטולוגיה, ראומטולוגיה, מחלות זיהומיות, אלרגיה ואימונולוגיה, אנדוקרינולוגיה, נוירולוגיה וקרדיולוגיה	לא חל	הערכה אבחנתית וקבלת החלטות לגבי טיפול
Pelvic Ultrasound System	לא זמין בדיעבד	לא זמין בדיעבד	הערכה אנדוקרינית והתפתחותית
Peripheral Blood Smear Analysis	המעבדה הקלינית המוסדית	לא חל	הערכה מורפולוגית המטולוגית
Protein C and Protein S Assays	לא זמין בדיעבד	לא זמין בדיעבד	הערכה המטולוגית
Structured Clinical Psychiatric Interview	מרפאת פסיכיאטריה לילדים ובני נוער	לא חל	הערכה פסיכיאטרית בסיסית ובמעקב