מאמר סקירה

טיפול ביולוגי לאסתמה חמורה: טיפול רפואה מותאמת מונחה-סמנים ביולוגיים ומנגנונים אימונו-פתולוגיים

73 צפיות

⸱

DOI:

10.3791/71404

⸱

8 בספטמבר 2026

 ,  , 
1Pulmonary and Critical Care Medicine, Zibo First Hospital

* These authors contributed equally

במאמר זה

סיכום

סקירה זו בוחנת את המכניזמים ואת הביומארקרים של אסתמה חמורה כדי להבהיר את תפקידם בהנחיה לבחירת טיפול ביולוגי. היא משלבת ביומארקרים מבוססים וחדשים עם טיפולים ביולוגיים נוכחיים ואסטרטגיות רפואה מותאמת אישית מתפתחות עבור מחלה מסוג type 2-high ו-type 2-low.

תקציר

אסתמה חריפה היא מחלה של דרכי הנשימה שקשה לשלוט בה, המתאפיינת בהטרוגניות בולטת הן בביטויים הקליניים והן במנגנוני הדלקת העומדים בבסיסה. סקירה זו בוחנת את המנגנוים, הסמנים הביולוגיים והטיפולים הביולוגיים באסתמה חריפה, תוך התמקדות בבחירת טיפול מונחית-סמנים ובאסטרטגיות רפואה מותאמת (precision strategies) מתפתחות עבור מחלה מסוג T2-high ו-T2-low. פיתוחם של טיפולים ביולוגיים שינה את פרדיגמת הטיפול, במיוחד עבור חולים עם דלקת מסוג T2-high. על ידי מיקוד ב-immunoglobulin E (IgE), interleukin-5 (IL-5), interleukin-4 receptor alpha (IL-4Rα), ומסלולים הקשורים ל-thymic stromal lymphopoietin (TSLP), סוכנים אלו יכולים להפחית התלקחויות, לשפר את תפקודי הריאה ואת השליטה בתסמינים, ולהעלות את איכות החיים. סמנים ביולוגיים, הכוללים eosinophils בדם, חנקן חנקני נשף חלקי (FeNO), total IgE ו-eosinophils בליחה, שולבו בקבלת החלטות קלינית כדי לתמוך בסיווג חולים (stratification). סמנים מתפתחים כגון periostin, alarmins אפיתליים, דפוסי ביטוי גנים, microRNAs וחתימות multi-omics נמצאים תחת מחקר לצורך פנוטיפינג מדויק יותר וניבוי תגובה לטיפול. למרות התקדמות זו, הסמנים הביולוגיים הנוכחיים אינם מספקים תמיד דיוק ניבוי מספיק, האפשרויות הממוקדות עבור אסתמה מסוג T2-low נותרו מוגבלות, הטיפולים הביולוגיים יקרים, ונתונים על תוצאות ארוכות טווח נותרו חסרים. באופן כללי, שילוב ממצאי סמנים ביולוגיים עם הפנוטיפ הקליני, מחלות נלוות והיסטוריית טיפול נותר מרכזי לבחירה ביולוגית מותאמת אישית.

מבוא

אסמה היא מחלה דלקתית כרונית של דרכי הנשימה, המאופיינת בדלקת של דרכי הנשימה, הגבלה משתנה של זרימת האוויר בנשיפה ותגובתיות מוגברת של דרכי הנשימה, והיא ממשיכה להוות נטל בריאותי עולמי משמעותי1הערכות הן כי המחלה משפיעה על כ-4.4% מהאוכלוסייה העולמית, כאשר במדינות רבות דווח על שכיחות עולה2,3ניתן לנהל ביעילות את רוב המטופלים באמצעות טיפול סטנדרטי בשאיפה, ובמיוחד משטרי טיפול המבוססים על קורטיקוסטרואידים בשאיפה (ICS) בשילוב עם תרופה ארוכת טווח β₂-אגוניסטים ארוכי הפעולה (LABA). עם זאת, תת-קבוצה סובלת מאסת קשה לטיפול, המוגדרת כאסת שנותרה בלתי מאוזנת למרות טיפול שמרכזי ב-ICS-LABA במינון בינוני או גבוה, או טיפול תחזוקתי בסטרואידים קורטיקוסטרואידים דרך הפה (OCS), או כזו הדורשת טיפול במינון גבוה כדי לשמור על איזון הולם. על פי הנחיות ה-Global Initiative for Asthma (GINA), אסת חמורה (SA) היא התת-קבוצה שנותרה בלתי מאוזנת למרות הישמעות טובה לטיפול אופטימלי ב-ICS-LABA במינון גבוה וניהול הולם של גורמים תורמים, או כזו הדורשת טיפול מתמשך במינון גבוה כדי לשמור על איזון טוב של האסת.4בהתאם לכך, אין לסווג אסתמה כחמורה כאשר השליטה משתפרת לאחר טיפול בגורמים הניתנים לשינוי, כגון טכניקה שגויה בשימוש במשאף, היענות נמוכה לטיפול, עישון או מחלות רקע (comorbidities) שאינן מטופלות. מטופלים עם אסתמה חמורה (SA) סובלים לעיתים קרובות מתסמינים נשימתיים מתמשכים, מהחמרות חוזרות ומסמיכות מזדמנת על סטרואידים קורטיקוסטרואידים סיסטמיים (OCS) לטווח ארוך.5למרות שהם מהווים פרופורציה קטנה יחסית מאוכלוסיית חולי האסמה, הם אחראים לחלק ניכר מהתחלואה, התמותה והעלויות הרפואיות הקשורות לאסמה.6.

אסמה חמורה (SA) היא הטרוגנית מאוד הן ברמה הקלינית והן ברמה האימונולוגית. דלקת מסוג T2-high (T2-high) היא האנדוטיפ השכיח ביותר, והיא מדווחת ברוב המטופלים המבוגרים עם מחלה חמורה7,8. הבנה טובה יותר של הבסיס המולקולרי של אסמה קידמה את הכנסתם של סוכנים ביולוגיים הקוטעים באופן סלקטיבי מסלולי דלקת מרכזיים. התרופות הביולוגיות הנסקרות כאן אושרו לטיפול באסמה בארצות הברית, באיחוד האירופי, או בשניהם. עם זאת, ההתוויות המאושרות, קבוצות הגיל הזכאיות, משטרי המינון והזמינות משתנים בין תחומי שיפוט שונים. Omalizumab מתמקד באימונוגלובולין E (IgE)9. Mepolizumab ו-reslizumab מנטרלים את interleukin-5 (IL-5), בעוד ש-benralizumab מתמקד ברצפטור אלפא של interleukin-5 (IL-5Rα)10,11. Dupilumab חוסם את רצפטור אלפא של interleukin-4 (IL-4Rα), ו-tezepelumab מעכב את thymic stromal lymphopoietin (TSLP)12. עבור omalizumab, השילוב של רמת IgE כוללת לפני הטיפול ומשקל הגוף חייב להימצא בתוך הגבולות של טבלת המינון המאושרת מקומית; אחרת, לא ניתן לקבוע מינון מומלץ13. Depemokimab הוא נוגדן anti-IL-5 בעל השפעה ארוכת טווח במיוחד הניתן אחת ל-6 חודשים14. במטופלים נבחרים, טיפולים ביולוגיים מפחיתים התفاقעויות, משפרים את תפקודי הריאות ומגבירים את השליטה במחלה15,16,17,18,19,20.

על אף זאת, היעילות הביולוגית משתנה במידה ניכרת בין אנשים, דבר המדגיש את הצורך בהתאמה טובה יותר של הטיפול. מכיוון ש-SA כוללת מספר דפוסים דלקתיים, סביר להניח שאסטרטגיה טיפולית אחידה לא תהיה יעילה עבור כל המטופלים. בהקשר זה, ביומארקרים הפכו לחשובים יותר ויותר לזיהוי תת-סוג המחלה ולסיוע בקבלת החלטות טיפוליות. אאוזינופילים בדם, חנקן חמצני נשף חלקי (FeNO), IgE כולל ואאוזינופילים בגיחה הם מהסמנים הנפוצים ביותר בשימוש בפרקטיקה הנוכחית, במיוחד להערכת מצב דלקתי מסוג T2 ולהערכת התגובה לטיפול ביולוגי21. במקביל, גישות מתהוות כגון טרנסקריפטומיקה, גנומיקה, פרוטאומיקה ומודלים אנליטיים המבוססים על בינה מלאכותית (AI) מספקות הזדמנויות חדשות לסיווג מדויק יותר של מטופלים. סקירה זו מסכמת את האימונופתוגנזה של SA, משרטטת את המנגנונים של תרופות ביולוגיות הזמינות כיום, ודנה בתפקידיהם הנוכחיים והמתהוותים של ביומארקרים בטיפול מותאם אישית.

מעבר למתן סקירה כללית על מנגנוני המחלה ועל תרופות ביולוגיות בודדות, סקירה זו משלבת סמנים ביולוגיים (biomarkers) מבוססים וחדשים בהתאם לתפקידם הקליני בפנוטיפ של דלקת, חיזוי תגובה, בחירת טיפול ביולוגי וניטור לאורך זמן. כמו כן, היא משווה בין פרופילים מועמדים בין מחלקות שונות של תרופות ביולוגיות ובוחנת דפוסי דלקת חופפים או משתנים בזמן שעשויים להסבך את בחירת הטיפול. לבסוף, היא בוחנת כיצד אסטרטגיות של סמנים ביולוגיים משולבים, טכנולוגיות מולטי-אומיקה (multi-omics) ופנוטיפ מבוסס בינה מלאכותית (AI) עשויים לשפר את הטיפול המדויק בעתיד, במיוחד עבור מחלה מסוג T2-low (דלקת מסוג 2 נמוכה) ומטופלים עם פרופילים שגורים של סמנים ביולוגיים סותרים.

סקירה ופרספקטיבה

חיפוש ובחירת ספרות

סקירה ספרותית נרטיבית ממוקדת נערכה באמצעות PubMed/MEDLINE, Embase ו-Web of Science, החל מהקמת מאגרי המידע ועד מאי 2026. מונחי החיפוש כללו “SA”, “biologic therapy”, “biomarker”, “blood eosinophils”, “FeNO”, “IgE”, “T2-high”, “T2-low”, ושמותיהם של תרופות ביולוגיות בודדות. קדימות ניתנה להנחיות בשפה האנגלית, סקירות שיטתיות, ניסויים קליניים מרכזיים ומחקרים מקוריים בעלי רלוונטיות קלינית העוסקים במנגנוני מחלה, סמנים ביולוגיים, טיפולים ביולוגיים וטיפול מותאם אישית. פרסומים רלוונטיים נבחרו לאחר הערכה של הכותרת, התקציר והטקסט המלא, בתוספת סקירה ידנית של רשימות המקורות במאמרים מרכזיים. מכיוון שמדובר בסקירה נרטיבית, לא בוצעו הערכת סיכון להטיה פורמלית או סינתזה כמותית.

מנגנונים אימונופתולוגיים של SA

אנדוטיפים דלקתיים עיקריים:

ניתן לחלק את ה-SA באופן רחב לשני אנדוטיפים דלקתיים עיקריים: מחלה מסוג T2-high ומחלה מסוג T2-low. באסמה מסוג T2-high שולטת פעילות חיסונית המונעת על ידי תאי T helper 2 (Th2) ותאי לימפואידים מולדים מסוג 2 (ILC2s), יחד עם ייצור מוגבר של ציטוקינים כגון interleukin-4 (IL-4), IL-5 ו-interleukin-13 (IL-13)22. מתווכים אלו מקדמים דלקת אאוזינופילית של דרכי הנשימה, ממריצים סינתזה של IgE ומגבירים את ייצור הריר, ובכך מעצבים את הפרופיל הדלקתי הקלאסי של T223. סיגנל של IL-4 ו-IL-13 יכול להוביל גם לייצור תחמוצת חנקן בתאי אפיתל של דרכי הנשימה, מה שגורם ל-FeNO מוגבר. לכן, יש לפרש את ה-FeNO כסמן לא פולשני של דלקת מסוג 2 בדרכי הנשימה ולא כמדד ישיר של דלקת אאוזינופילית. בשל תכונות ביולוגיות אלו, הפכה אסמה מסוג T2-high לאנדוטיפ המרכזי עבור טיפולים ביולוגיים הזמינים כיום23.

בניגוד לכך, אסתמה מסוג T2-low היא מעטפת הטרוגנית הכוללת דפוסי דלקת נויטרופיליים ופאוציגרנולוציטיים, ועשויה לערב נתיבים ומתווכים הקשורים לתאי T helper 1 (Th1) ו-T helper 17 (Th17), כגון interleukin-17 (IL-17), interferon-gamma (IFN-γ), interleukin-1 beta (IL-1β) ו-interleukin-8 (IL-8). הסיווג נותר קשה בשל היעדר סממנים ביולוגיים (biomarkers) מתוקפפים, יציבים ונגישים בקלות; פנוטיפינג של ליחה מושרה דורש מומחיות ייעודית; ודפוסי דלקת עשויים להשתנות עקב חשיפה לקורטיקוסטרואידים, זיהום נשימתי, עישון, השמנה וגורמים סביבתיים. לפיכך, הניהול הנוכחי שם דגש על אישור האבחנה, תיקון גורמים הניתנים לשינוי וטיפול במחלות נלוות המבוסס על הפנוטיפ. חסמה של אלרמינים (alarmins) במעלה השביל, כולל גישות המכוונות ל-TSLP ול-interleukin-33 (IL-33)/ST2, עשויה לספק כיסוי מכניסטי רחב יותר, בעוד שסיגנל IL-17/interleukin-23 (IL-23), גיוס נויטרופילים המתווך על ידי C-X-C motif chemokine receptor 2 (CXCR2), והפעלת האינפלאסום של NOD-, LRR- and pyrin domain-containing protein 3 (NLRP3)/IL-1β נותרו יעדים מחקריים עם ראיות קליניות מוגבלות או לא עקביות24. חשוב לציין כי אין לראות באסתמה מסוג T2-high ו-T2-low קטגוריות קבועות או מוexcluded הדדיות, שכן פרופילים דלקתיים מעורבים עשויים להופיע בפרקטיקה הקלינית, וסממנים ביולוגיים כגון רמות אאוזינופילים בדם, FeNO וספירת גרנולוציטים בליחה עשויים להשתנות לאורך זמן בהתאם לפעילות המחלה, חשיפה לקורטיקוסטרואידים, זיהום נשימתי וטריגרים סביבתיים21,24.

תאי מערכת החיסון המרכזיים:

התגובה הדלקתית באסמה (SA) מערבת מגוון רחב של תאים מבניים ותאי מערכת חיסון התורמים הן ליצירת המחלה והן להמשכיותה הכרונית. תאי אפיתליום של דרכי הנשימה הם מהמגיבים המוקדמים ביותר לגירויים סביבתיים, כולל אלרגנים, זיהומים נגיפיים ומזהמי אוויר. ברגע שהם מופעלים, תאים אלו משחררים ציטוקינים ממקור אפיתלי כגון TSLP, IL-33 ו-interleukin-25 (IL-25)25, הפועלים כאותי אזהרה ראשוניים בדלקת של דרכי הנשימה. מתווכים אלו מפעילים אוכלוסיות אפקטוריות במורד המסלול, במיוחד תאי Th2 ו-ILC2s, אשר בתורם מייצרים IL-4, IL-5 ו-IL-13. IL-5 חיוני להבשלה, לגיוס ולהישרדות של אאוזינופילים, בעוד ש-IL-4 ו-IL-13 תומכים במעבר סוג IgE בתאי B ומגבירים דלקת מסוג 2 בדרכי הנשימה26. בנוסף, תאי מאסט ובסופילים תורמים להחמרת המחלה על ידי שחרור היסטמין, לוקוטריאנים ומתווכי דלקת אחרים. פרוסטגלנדין D2 (PGD2), מתווך ליפי המופרש בעיקר מתאי מאסט, מקדם עוד יותר ברונכוסטריקציה והפעלה של תאי דלקת מסוג 2, ובכך מעצים את הדלקת בדרכי הנשימה27.

ציטוקינים מרכזיים ומסלולי איתות:

אסטמה חריפה (SA) מונעת על ידי סביבת ציטוקינים מורכבת ומסלולי איתות תוך-תאיים מקושרים. בין המתווכים החשובים ביותר הם IL-4, IL-5, IL-13 ו-IFN-γ, שכולם משתתפים בעיצוב תגובות דלקתיות נבדלות28. IL-4 מקדם הן דיפרנציאציה של תאי Th2 והן ייצור של IgE על ידי תאי B29. IL-5 אחראי בעיקר להתרחבות ולהישארות של אאוזינופילים30. IFN-γ קשור באופן הדוק יותר לדלקת מסוג non-T2, שבה הוא מגביר קיטוב של מקרופגים לסוג M1, מחזק פעילות פרו-דלקתית ומעדיף תגובות חיסוניות מוטות Th1 תוך עיכוב דיפרנציאציה של Th231. IL-13 תורם למספר מאפיינים אופייניים של אסטמה, כולל הפרשת יתר של ריר, תגובתיות יתר של דרכי הנשימה ועיצוב מחדש (remodeling) מבני של דרכי הנשימה32.

בנוסף לציטוקינים אלו השפועים במורד המסלול, אלארמינים ממקור אפיתלי כגון TSLP, IL-33 ו-IL-25 פועלים בשלב מוקדם יותר של רצף התגובה הדלקתית ויכולים להניע או להגביר תגובות T2 באמצעות הפעלת ILC2s ותאי Th233. ההשפעות הביולוגיות של מתווכים אלו מועברות דרך מספר נתיבי איתות מרכזיים, הכוללים את נתיבי Janus kinase/signal transducer and activator of transcription (JAK/STAT), nuclear factor-kappa B (NF-κB) ו-mitogen-activated protein kinase (MAPK). הבנה גוברת של מנגנונים אלו תמכה בפיתוחם של חומרים ביולוגיים המכוונים נגד מטרות דלקתיות מרכזיות. המאפיינים האימונופתולוגיים העיקריים של SA מוצגים ב-איור 1.

figure-protocol-1
איור 1רשתות תאיות וסייטוקיניות המניעות דלקת ועיצוב מחדש של דרכי הנשימה מסוג 2 באסתמה חמורה. גורים סביבתיים, הכוללים אלרגנים, זיהומים נגיפיים, מזהמי אוויר ומאמץ מכני, מעוררים את מחסום האפיתל של דרכי הנשימה ומעודדים שחרור של אלארמינים אפיתליאליים (epithelial alarmins), הכוללים thymic stromal lymphopoietin (TSLP), אינטרלוקין-33 (IL-33) ו-IL-25. אלארמינים אלו מפעילים תאי לימפה מולדים מסוג 2 (ILC2s) ו,באופן ישיר או באמצעות הפעלת תאים דנדריטיים, תאי T helper 2 (Th2), ובכך מעודדים את הייצור של ציטוקינים מסוג 2: IL-4, IL-5 ו-IL-13. IL-4 מעודד החלפת מעמד (class switching) של תאי B והפעלה של תאי מאסט ובסופילים המתווכת על ידי immunoglobulin E (IgE); IL-5 מעודד גיוס והישרדות של אאוזינופילים; ו-IL-13 תורם להיפרפלזיה של תאי גביע, להפרשת יתר של ריר, לצמיחת שריר חלק ולהשקעת קולגן. יחד, תהליכים אלו מעודדים דלקת בדרכי הנשימה, רמודלינג של דרכי הנשימה והגבלה של זרימת האוויר. קיצורים: IgE, immunoglobulin E; IL, אינטרלוקין; ILC2, תא לימפה מולד מסוג 2; Th2, תא T helper 2; TSLP, thymic stromal lymphopoietin. אנא לחצו כאן כדי לצפות בגרסה גדולה יותר של איור זה.

סמנים ביולוגיים לטיפול מדויק

בשנים האחרונות, טיפול מונחה-ביומארקרים הפך למרכיב מרכזי בניהול מדויק של SA. מספר ביומארקרים כבר שולבו בפרקטיקה הקלינית השגרתית, בעוד שמספר גדל של סממנים מועמדים נמצאים תחת בדיקה לצורך סיווג מחלה מעודן יותר וקבלת החלטות טיפוליות.

סמנים ביולוגים מבוססים:

מבין הביו-מרקרים המשמשים כיום ב-SA, ספירת eosinophils בדם, FeNO, IgE ו-eosinophils בליחה הם הנפוצים ביותר21. ספירת eosinophils בדם נפוצה מאוד במסגרות קליניות מכיוון שקל להשיגה ופשוטה לפירוש21. רמות גבוהות יותר של eosinophils פריפריים משקפות בדרך כלל דלקת T2 מתמשכת ונקשרו לסיכון להחמרה, לחומרת המחלה ולפעילות eosinophilic בדרכי הנשימה34,35. ראיות קליניות נערמות מצביעות על כך שחולים עם רמות גבוהות של eosinophils בדם נוטים יותר להפיק תועלת מתרופות ביולוגיות המכוונות נגד IL-5 או IL-5Rα36. בפועל, ספירות eosinophils בדם של ≥150 cells/µL ו-≥300 cells/µL משמשות בדרך כלל כספי סף לקביעת זכאות או להעשרת תגובה, כאשר ספירות גבוהות יותר קשורות בדרך כלל לסבירות גבוהה יותר להצלחת טיפול המכוון ל-eosinophils4,36. עם זאת, ספי סף אלו אינם ניתנים להחלפה ומשתנים בין ניסויים קליניים, הנחיות, קריטריונים של גופי ביטוח ועלונים של תרופות ביולוגיות ספציפיות. אף על פי כן, מרקר זה אינו יציב לחלוטין, שכן זיהום של זמן קצר, חשיפה לקורטיקוסטרואידים סיסטמיים ותנודתיות יומית עשויים להשפיע על הערך הנמדד37.

FeNO הוא סמן נפוץ נוסף המספק מדד לא פולשני לדלקת T2 בדרכי הנשימה38. עלייתו קשורה במידה רבה להשראה של ייצור חנקן חמצני (nitric oxide) בתאי אפיתליום של דרכי הנשימה, המתווכת על ידי IL-4 ו-IL-1339. בפרקטיקה קלינית, עלייה ב-FeNO משקפת דלקת פעילה מסוג 2 בדרכי הנשימה, ובמיוחד פעילות של מסלול IL-4/IL-13, ולא מהווה מדידה ישירה של דלקתאוזינופילית; לפיכך, הוא שימש לתמיכה בחיזוי סיכון להחמרה ובתגובתיות לטיפולים המכוונים ל-IL-4Rα40,41. ערכי FeNO של כ-20–25 ppb (parts per billion) ומעלה משמשים בדרך כלל לתמיכה בקביעת נוכחות של דלקת מסוג 2 או לצורך בחירת מטופלים בעלי סבירות גבוהה לתגובה לטיפול; עם זאת, ערך הסף הרלוונטי משתנה בין ההנחיות, המחקרים הקליניים והתוויות הביולוגיות האישיות. יחד עם זאת, רמות FeNO עשויות להיות מושפעות גם ממצב עישון, מחללה של דרכי הנשימה העליונות כגון rhinitis או sinusitis, ומהיענות לטיפול ב-ICS42. מסיבה זו, FeNO הוא בדרך כלל בעל ערך אינפורמטיבי גבוה יותר כאשר הוא מפורש יחד עם סמנים ביולוגיים אחרים ולא באופן מבודד.

IgE מעורב באופן הדוק בדלקת אלרגית של דרכי הנשימה. באמצעות אינטראקציה עם רספטורים בעלי זיקה גבוהה על תאי מאסט ובסופילים, הוא מקדם את שחרורם של מתווכים דלקתיים ותורם לתגובות דלקתיות המשך בדרכי הנשימה43. עם זאת, אין לראות ב-IgE כולל בלבד כביומרקר לבחירת טיפול. בעת שקילת טיפול אנטי-IgE, יש לפרש את רמת ה-IgE כולל יחד עם היסטוריה אלרגית רלוונטית קלינית וראיות לרגישות (sensitization) שהוכחו באמצעות בדיקות IgE ספציפיות לאלרגנים ו/או בדיקות פריק (skin-prick testing). עבור omalizumab, ה-IgE כולל ומשקל הגוף משמשים בעיקר לקביעת התאמה לטיפול ומינון בהתאם לתווית המוצר המקומית הרלוונטית, ולא כדי לנבא את עוצמת התגובה לטיפול13. לעומת זאת, ספירת אאוזינופילים בליחה מציעה הערכה ישירה יותר של דלקת אאוזינופילית בדרכי הנשימה44. למרות שספירות אאוזינופילים בדם ואחוזי אאוזינופילים בליחה נמצאים לעיתים קורלציה ברמת האוכלוסייה, הם אינם ניתנים להחלפה ברמת החולה הבודד. עשויות להופיע דפוסים חלקיים (discordant), כולל ספירות אאוזינופילים גבוהות בדם עם אחוזי אאוזינופילים נמוכים בליחה, או לחלופין, ספירות אאוזינופילים נמוכות בדם עם אחוזי אאוזינופילים גבוהים בליחה. שיעור מוגבר של אאוזינופילים בליחה נקשר לסבירות גבוהה יותר להחמרת האסמה ועשוי לסייע גם בהתאמת הטיפול, כולל תיטור (titration) של ICS והערכת התגובה לטיפול ביולוגי45. למרות יתרון זה, השראה של ליחה היא תובענית מבחינה טכנית, לא כל המטופלים מסוגלים להפיק דגימה נאותה, ועיבוד הדגימה דורש כוח אדם מיומן, פרוצדורות סטנדרטיות ומתקני מעבדה ייעודיים. דרישות טכניות ולוגיסטיות אלו מגבילות את הישימות של הערכת אאוזינופילים בליחה בפרקטיקה קלינית שגרתית.

סמנים ביולוגיים מתהווים:

התקדמויות בביולוגיה מולקולרית ובטכנולוגיות אומיקה הרחיבו את מגוון הביומארקרים המועמדים עבור SA ועשויות לשפר את הדיוק של הפנוטיפ של הדלקת. ניתן לבחון מועמדים אלו לאורך רצף של בשלות קלינית. עבור Periostin וחתימות נבחרות של ביטוי גנים מסוג T2 נאספו ראיות טרנסלציונליות מסוימות, אך הן לא שולבו באופן נרחב בפרקטיקה השגרתית, בעוד שמדידות ישירות של אלארמינים אפיתליאליים, microRNAs (miRNAs) וחתימות המופקות מריבוי-אומיקה נותרות בעיקר במעמד של מחקר. Periostin הוא אחד המארקרים המבטיחים שנחקרים בתדירות הגבוהה ביותר. חלבון מטריקס חוץ-תאי זה מיוצר על ידי תאי אפיתל של דרכי הנשימה ופיברובלסטים, וביטויו מושפע מאיתות של IL-4 ו-IL-1346. רמות מוגברות של periostin בסרום נקשרו לדלקת אאוזינופילית ולבנייה מחדש (remodeling) של דרכי הנשימה, מה שמרמז על ערך פוטנציאלי בזיהוי מטופלים עם מחלת T2 פעילה ובהערכת התגובה לטיפולים הקשורים לציר IL-1347. למרות זאת, השימוש הקליני הרחב בו נותר מוגבל בשל גורמים כגון שונות תלוית גיל והשפעה של מטבוליזם של העצם, מה שמדגיש את הצורך בסטנדרטיזציה נוספת.

מתווכים אחרים במעלה המסלול, ובמיוחד ציטוקינים ממקור אפיתליאלי כגון TSLP, IL-33 ו-IL-25, עוררו גם הם עניין רב48. למרות שאלרמינים אלו הם מטרות טיפוליות רלוונטיות מבחינה ביולוגית, מדידתם הישירה כסממנים קליניים נותרה בשלב המחקר בשל היעדר בדיקות סטנדרטיות וספי סבירות מאושרים. מכיוון שמולקולות אלו משתתפות בשלב המוקדם של דלקת דרכי הנשימה על ידי הפעלת ILC2s ותאי Th2, הן עשויות לשמש לא רק כמדדים לפעילות המחלה, אלא גם כמטרות טיפוליות בעלות משמעות ביולוגית.

פרופיל ביטוי גנים סיפק תובנות חדשות לגבי ההטרוגניות של האסמה. ניתוחים טרנסקריפטומיים של דגימות תאי אפיתל של דרכי הנשימה ושל דם פריפריאלי זיהו ביטוי מוגבר של גנים כגון POSTN, CLCA1 ו-SERPINB2 בקשר לדלקת אאוזינופילית ולהפעלה חיסונית של T249. חתימות ביטוי גנים אלו הראו פוטנציאל תרגומי לפנוטיפיקה מולקולרית, אך הן עדיין אינן סטנדרטיות מספיק לשימוש קליני שגרתי. בנוסף, חתימות ביטוי גנים מורכבות של T2 עשויות לאפשר הבחנה מדויקת יותר בין אנדוטיפים דלקתיים ולשפר את הערכת התגובה לטיפול, במיוחד עבור טיפולים המכוונים לנתיב IL-4/IL-1350,51,52.

miRNAs הגיחו כסוג מבטיח נוסף של ביומרקרים בשל תפקידם הרגולטורי במסלולים חיסוניים ודלקתיים, אם כי יישומם נותר כיום בעיקר בשלב המחקר. מולקולות כגון miR-21, miR-155, miR-146a, ו-miR-223 נקשרו לדלקת T2 ולתפקוד תאי חיסון ב-SA53. לדוגמה, נראה כי miR-21 תומך בקיטוב Th2 ומחזק דלקת הקשורה ל-T2, בעוד ש-miR-155 משתתף באופן רחב יותר בהפעלה חיסונית ובבקרה של אותות דלקתיים54,55. עם זאת, שונות בין סוגי דגימות והיעדר שיטות אנליטיות סטנדרטיות עדיין מעכבים את התרגום הקליני של ביומרקרים מבוססי miRNA.

התרחבותו של הריצוף ברתקי-תפוקה גבוהה האיצה עוד יותר את מחקרי המולטי-אומיקה (multi-omics) באסתמה. מחקרים גנומיים זיהו וריאנטים הקשורים לרגישות בגנים כגון IL33, IL1RL1, TSLP ו-ORMDL3, שכולם קשורים לוויסות של דלקת בדרכי הנשימה56,57. במקביל, חקירות טרנסקריפטומיות ופרוטאומיות חשפו רשתות מולקולריות רחבות יותר הקשורות לפעילות דלקתית ולהטרוגניות של המחלה52. בסופו של דבר, שילוב של מידע גנומי, טרנסקריפטומי, פרוטאומי ומטבולומי עשוי לאפשר פיתוח של פאנלים מורכבים של סמנים ביולוגיים עם חסינות רבה יותר מכל סמן בודד. מודלים משולבים כאלה עשויים לתמוך באפיון מקיף יותר של SA ולסייע בסטרטפיקציה מדויקת יותר של חולים בטיפול מותאם אישית. עם זאת, נכון להיום, פאנלים של סמנים ביולוגיים המופקים ממולטי-אומיקה נותרים ככלי מחקר ודורשים תיקוף קליני פרוספקטיבי, סטנדרטיזציה אנליטית והערכה של ההיתכנות בעולם האמיתי לפני יישומם השגרתי.

תפקידים קליניים ופירוש של ביומארקרים:

מנקודת מבט קלינית, ביומארקרים ב-SA משמשים לשלוש מטרות משלימות אך נפרדות. ראשית, ביומארקרים של פנוטיפ (phenotyping biomarkers) מזהים דפוסי דלקת בבסיס המחלה. רמות אאוזינופילים בדם ובליחה, FeNO ו-IgE כולל, כאשר הם מפורשים יחד עם ראיות לרגישות אלרגית, יכולים לסייע באפיון של פנוטיפים אאוזינופיליים, מסוג 2 ואלרגיים. שנית, ביומארקרים ניבויים (predictive biomarkers) מעריכים את הסבירות לתגובה לטיפול ביולוגי מסוים. לדוגמה, ספירות אאוזינופילים גבוהות יותר בדם קשורות להנחה של תועלת רבה יותר מטיפול ב-anti-IL-5 או anti-IL-5Rα, בעוד ש-FeNO מוגבר עשוי לנבא תגובה חזקה יותר לחסימה של IL-4Rα. שלישית, ביומארקרים למעקב (monitoring biomarkers) מוערכים באופן לונגיטודי במהלך המעקב. ספירות אאוזינופילים בדם ומדידות FeNO סדרתיות עשויות לספק מידע משלים לגבי פעילות דלקתית, אך יש לפרש אותם לצד תדירות ההחמרה, השליטה בתסמינים, תפקודי ריאות ושימוש ב-OCS. תפקידים אלו עשויים לחפוף, וערכי הביומארקרים עשויים להיות מושפעים מחשיפה לקורטיקוסטרואידים, זיהומים נשימתיים, עישון, מחלות נלוות והיענות לטיפול. לכן, אין לפרש אף ביומארקר בודד באופן מבודד21,36,40,41. טבלה 1 מסכמת את דגימות המקור או שיטות הגילוי, הרלוונטיות הקלינית ומצב היישום הקליני הנוכחי של ביומארקרים מבוססים ומתהווים ב-SA, ובכך מספקת מסגרת מעשית להערכה קלינית ובחירת טיפול המבוססות על ביומארקרים.

ביומארקרדגימה / שיטת זיהוירלוונטיות קלינית באסתמה חמורהסטטוס יישום קליני נוכחי
אוזינופילים בדםספירת דם היקפיתסמן של דלקת T2-high/אוזינופילית; שימושי להערכת סיכון להחמרה, סטרטיפיקציה של חולים ובחירת תרופות ביולוגיות המכוונות לאוזינופילים.פרקטיקה קלינית שגרתית.
FeNOמדידת תחמוצת חנקן נשפירה באמצעות אנלייזר FeNOסמן לא פולשני של דלקת דרכי נשימה המונעת על ידי IL-4/IL-13; תומך בזיהוי מחלה מסוג T2-high ועשוי לסייע בניטור הטיפול ובהערכת התגובה לו.פרקטיקה קלינית שגרתית, בכפוף לזמינות מקומית.
IgE כוללבדיקת אימונו-סיי (immunoassay) מסרוםמשמש בהערכה של פנוטיפ אלרגי כאשר מפרשים אותו יחד עם ראיות לרגישות; מסייע בהערכת הזכאות לטיפול ובבחירת התרופה הביולוגית.פרקטיקה קלינית שגרתית כאשר מפרשים זאת יחד עם רגישות אלרגית.
אוזינופילים בליחהציטולוגיה של ליחה מושריתמספק מדד ישיר של דלקת אוזינופילית בדרכי הנשימה; שימושי לאישור הפנוטיפ ולהערכה אורך-זמנית של השליטה הדלקתית.יישום קליני מוגבל; זמין בעיקר במרכזים מתמחים.
Periostinבדיקת ELISA מסרום; כיום מוגבל בפרקטיקה השגרתיתסמן מועמד לפעילות T2 הקשורה ל-IL-13 ולבנייה מחדש (remodeling) של דרכי הנשימה; מיושם בעיקר במסגרות מחקר.בשלב מחקרי; לא בשימוש שגרתי.
אלרמינים ממקור אפיתליאלי (TSLP/IL-33/IL-25)בדיקות מבוססות מחקר באמצעות דגימות מדרכי הנשימה, סרום או ליחהמשקפים הפעלה חיסונית אפיתליאלית במעלה הזרם ועשויים לתמוך באנדוטיפינג דלקתי; כיום משמשים בעיקר למחקר.שימוש מחקרי או גשש.
חתימות ביטוי גנים של T2 (למשל, POSTN, CLCA1, SERPINB2)פרופיל טרנסקריפטומי, כולל ריצוף RNA (RNA-seq) או מיקרו-מערך (microarray)עשויים לתמוך בסיווג מולקולרי של מחלת T2-high ולספק מידע משלים לסטרטיפיקציה של חולים במסגרות מחקר.שימוש מחקרי או גשש.
MicroRNAs (למשל, miR-21, miR-155)תגובת שרשרת פולימראז כמותית (qPCR) או ריצוף; בעיקר לשימוש מחקריקשורים לוויסות חיסוני ועשויים להיות בעלי ערך עתידי באבחון, בפנוטיפינג ובניבוי התגובה לטיפול.שימוש מחקרי או גשש.

טבלה 1: ביומארקרים מבוססים ומתעוררים לאסתמה חמורה: שיטות זיהוי, רלוונטיות קלינית וסטטוס יישום קליני נוכחי. טבלה זו מסכמת את סוג הדגימה או שיטת הזיהוי, הרלוונטיות הקלינית ואת סטטוס היישום הקליני הנוכחי של ביומארקרים מבוססים ומתעוררים לאסתמה חמורה. ביומארקרים אלו עשויים לתמוך באפיון פנוטיפי של דלקת, בבחירת טיפול ביולוגי, בהערכת סיכון להחמרה ובניטור הטיפול. מרבית הביומארקרים המתעוררים נותרו בשלב מחקרי ויש לפרש אותם לצד מאפיינים קליניים והיסטוריית טיפול. קיצורים: ELISA, סמיחון סופח מחובר לאנזים; FeNO, חנקן חמצני שאיפה חלקי; IgE, אימונוגלובולין E; IL, אינטרלוקין; miRNA, מיקרו-RNA; qPCR, תגובת שרשרת פולימראז כמותית; RNA-seq, ריצוף RNA; T2, סוג 2; TSLP, לימפופואיטין סטרומלי תימי.

טיפולים ביולוגיים מאושרים ומנגנוני הפעולה שלהם

בהשוואה לטיפולים אנטי-דלקתיים קונבנציונליים, תרופות ביולוגיות פועלות באופן סלקטיבי יותר על ידי עיכוב ציטוקינים ספציפיים או מסלולים חיסוניים המניעים דלקת בדרכי הנשימה. אסטרטגיות ביולוגיות נוכחיות ב-SA מתמקדות בעיקר ב-IgE, בציר IL-5/IL-5 receptor, במסלול IL-4/IL-13 ובמתווכים ראשוניים שמקורם באפיתל. באמצעות התמקדות ברכיבים שונים של רצף הדלקת, סוכנים אלו מספקים אפשרויות טיפול מותאמות אישית יותר עבור מטופלים בעלי פרופילים דלקתיים שונים.

טיפול ב-Anti-IgE:

Omalizumab הייתה התרופה הביולוגית הראשונה שאושרה לטיפול באסתמה, והיא משמשת בעיקר עבור מטופלים עם אסתמה אלרגית בדרגה בינונית עד חמורה58. IgE מרכזי לדלקת אלרגית של דרכי הנשימה מכיוון שהוא נקשר לקולטן IgE בעל זיקה גבוהה (FcεRI) המבוטא על תאי מאסט ובסופילים, ובכך מקדם שחרור מתווכים ותגובות ברונכוקונסטריקטיביות ודלקתיות בהמשך. Omalizumab היא נוגדן מונוקלונלי הומניז recombinant שנקשר ל-IgE חופשי במחזור הדם ומגביל את האינטראקציה שלו עם FcεRI, מה שמוביל להפחתה בהפעלה של תאי אפקטורים ולהחלשה של הדלקת האלרגית59. מבחינה קלינית, Omalizumab מתאימה ביותר למטופלים עם רמות IgE כוללות שנמצאות בטווח הטיפול והמינון הרלוונטיים, יחד עם עדות לרגישות אלרגית, ונמצא כי היא מפחיתה את תדירות ההחמרה תוך שיפור תפקודי הריאות ואיכות החיים הקשורה לבריאות60.

טיפול במסלול Anti-IL-5/IL-5R:

מסלול ה-IL-5 הוא רגולטור מרכזי של דלקת אאוזינופילית, שכן IL-5 תומך בהבשלה, גיוס, גיוס מחדש והמשכיות של אאוזינופילים. עובדה זו הופכת את ציר ה-IL-5 למטרה טיפולית חשובה ב-SA אאוזינופילית. Mepolizumab, reslizumab ו-benralizumab מפחיתים כולם דלקת מונעת אאוזינופילים, אם כי הם עושים זאת באמצעות מנגנונים שונים61,62,63. Mepolizumab ו-reslizumab נקשרים ישירות ל-IL-5 ומונעים את הפעלת רספטור ה-IL-5, ובכך מגבילים את ייצור האאוזינופילים ואת פעילותם61. לעומת זאת, benralizumab נקשר ל-IL-5Rα ומקדם דילול כמעט מלא של אאוזינופילים באמצעות ציטוטוקסיות מתווכת תאים התלויה בנוגדנים (ADCC)62,63. טיפולים אלו מפחיתים התלקחויות ויכולים לשפר את השליטה בתסמינים ואת תפקודי הריאה; עבור mepolizumab ו-benralizumab קיימות גם ראיות מבוססות לחסכון ב-OCS בחלק מהחולים64. reslizumab דורש עירוי תוך-ורידי המבוסס על משקל בכל 4 שבועות, דבר העשוי להגביל את הנוחות והשימוש בחלק מהחולים65. לעומת זאת, זמן מחצית החיים המוארך של depemokimab מאפשר מתן טיפול בכל 6 חודשים14.

טיפול במסלול Anti-IL-4Rα:

IL-4 ו-IL-13 הם מתווכים מרכזיים של דלקת T2 ותורמים לסינתזה של IgE, דלקת בדרכי הנשימה, ייצור ריר וremodeling מבני. Dupilumab פועלת על IL-4Rα, המשותף למסלולי האיתות של IL-4 ו-IL-13. כתוצאה מכך, עיכוב של IL-4Rα מדכא את האיתות משני הציטוקינים66. ראיות קליניות מצביעות על כך ש-dupilumab יכולה לשפר את השליטה באסתמה במהירות ולהפחית את נטל ההחמרות תוך שיפור תפקוד הריאות67. היא עשויה להיות מועילה במיוחד בחולים עם דלקת T2 מתמשכת או תחלואה נלווית הקשורה ל-T2, כולל rhinosinusitis כרונית עם פוליפים באף ודרמטיטיס אטופית68,69. Dupilumab ניתנת תת-עורית אחת לשבועיים; לוח זמנים תכוף יחסית זה עלול להפחית את הנוחות או את ההיענות לטיפול עבור חלק מהמטופלים66.

ציטוקינים אנטי-אפיתליאליים:

מתווכים אפיתליאליים מרכזיים (Upstream) התגלו כמטרות טיפוליות חשובות באסתמה. ביניהם, TSLP מוכר כמניע מרכזי של דלקת בדרכי הנשימה48,70. בתגובה לאלרגנים, זיהום נגיפי או גורמים סביבתיים מזיקים, תאי אפיתל בדרכי הנשימה משחררים TSLP, אשר בתורו מפעיל תאים דנדריטיים, ILC2s ותאי Th2 ומעודד ייצור של IL-4, IL-5 ו-IL-13 במורד השפעתם. Tezepelumab חוסם את הסיגנלינג של TSLP על ידי מניעת האינטראקציה שלו עם קומפלקס הרצפטורים, ובכך מפחית התفاقעויות71,72,73. תועלת קלינית עשויה להתרחש בחולים עם רמות נמוכות של ביומרקרים קונבנציונליים של T2, אך עוצמת התועלת היא בדרך כלל גבוהה יותר בחולים עם ספירת eosinophils בדם גבוהה יותר בבסיס או/ו-FeNO גבוה74,75,76. מטרות מרכזיות נוספות, כולל ציר ה-IL-33/ST2 ו-IL-25, נותרו תחת חקירה48,70.

ראיות מכריעות משלב III ויישומים קליניים:

מספר ניסויים אקראיים מרכזיים משלב III ביססו את התפקיד הקליני של טיפול ביולוגי ב-SA. בניסוי INNOVATE, omalizumab הפחיתה את השער המתוקנן של ההחמרות בעלות משמעות קלינית ב-26% ואת השער של החמרות חמורות ב-50% בהשוואה לפלצבו77. ב-MENSA, mepolizumab תת-עורי הפחית החמרות בעלות משמעות קלינית ב-53% ושיפר את נפח הנשיפה המאולץ בשנייה אחת לפני מרחיבי סימפונות (FEV1) ב-98 mL לעומת פלצבו78. ב-SIROCCO, benralizumab שניתנה מדי 8 שבועות הפחיתה את השער השנתי של ההחמרות ב-51% ושיפרה את ה-FEV1 לפני מרחיבי סימפונות ב-159 mL לעומת פלצבו בחולים עם ספירת אאוזינופילים בדם של ≥300 cells/µL79. ב-LIBERTY ASTHMA QUEST, dupilumab הפחיתה את השער השנתי של החמרות חמורות ב-47.7% והגדילה את ה-FEV₁ ב-0.14 L לעומת פלצבו בשבוע 1280. באופן דומה, ב-NAVIGATOR, tezepelumab הפחיתה את השער השנתי של ההחמרות ב-56% ושיפרה את ה-FEV1 לפני מרחיבי סימפונות ב-0.13 L לעומת פלצבו בשבוע 5281. ב-SWIFT-1 וב-SWIFT-2, depemokimab שניתנה פעמיים בשנה הפחיתה את השער השנתי של ההחמרות ב-54% לעומת פלצבו14. מחקרי מפתח והארכות נוספים — כולל DREAM82, SIRIUS83, COMET84, מחקרי reslizumab משלב III85, CALIMA86, ZONDA87, BORA88, VENTURE89, ו-DESTINATION90 — מספקים ראיות משלימות על התאמה המוגדרת על ידי סממנים ביולוגיים, השפעות של חיסכון ב-OCS, ובטיחות ויעילות לטווח ארוך יותר. הקריטריונים הספציפיים למחקרים אלה מסוכמים ב-טבלה 2.

תרופהמטרה טיפולית / מסלולפרופיל מועמד טיפוסי באסתמה חמורהסממנים ביולוגיים נפוציםמחקרים מייצגים משלב III ומחקרי המשךמאפיינים קליניים מרכזיים / הערותדרך המתן ותדירות רגילה
OmalizumabIgEאסתמה חמורה אלרגית עם רגישות רלוונטית קלינית ורמת IgE כוללת/משקל גוף התואמת לטבלת המינונים המקומית הרלוונטיתבדיקת דגירה בעור (skin-prick test) חיובית ו/או IgE ספציפי לאלרגן; רמת IgE כוללת לפני הטיפול ומשקל גוףחדשנות77IgE כולל 30–700 IU/mL ומשקל גוף התואם לטבלת המינוניםייתכן שלא יהיה מינון מומלץ הזמין מחוץ למגבלות ה-IgE המקומיות/משקל הגוףהזרקה תת-עורית (SC) מדי שבועיים או מדי ארבעה שבועות
מפוליזומב (Mepolizumab)IL-5אסמה חמורהאאוזינופיליתאוזינופילים בדם ≥ 150 תאים/μL בבדיקה ראשונית (screening) או $\ge 300$ תאים/μL בשנה הקודמתDREAM82; MENSA78; SIRIUS83; MUSCA17; COMET84מפחית דלקת אאוזינופילית באמצעות נטרול IL-5 ומקובל לשימוש במחלות המונעות על ידי אאוזינופיליםהזרקה תת-עורית (SC) אחת ל-4 שבועות
רזליזומב (Reslizumab)IL-5אסתמה חמורה אאוזינופילית במבוגריםאוזינופילים בדם ≥400 תאים/μL בניסויי ההחמרה המכריעיםמחקרים של שלב III עבור reslizumab65˒85דורש עירוי תוך-ורידי (IV) מדי 4 שבועות, דבר העשוי להגביל את הנוחות ואת השימוש בחלק מהמטופליםעירוי ורידי בכל 4 שבועות
בנרליזומאב (Benralizumab)IL-5Rαאסתמה חמורהאוזינופיליתאאוזינופילים בדם ≥300 תאים/μL באוכלוסיית המקור של מחקרי SIROCCO/CALIMASIROCCO79; CALIMA86; ZONDA87; BORA88גורם לדילול משמעותי שלאוזינופילים באמצעות ציטוטוקסיות תאית תלויה בנוגדנים (ADCC)הזרקה תת-עורית (SC) מדי 4 שבועות למשך 3 מנות, ולאחר מכן מדי 8 שבועות
דפמוקימב (Depemokimab)IL-5אסמה חמורה עם פנוטיפ אאוזינופילי/סוג 2אאוזינופילים בדם ≥150 תאים/מיקרוליטרμL בבדיקה ראשונית או ≥300 תאים/μL בשנה שעברהSWIFT-1 ו-SWIFT-214תכשיר ביולוגי אנטי-IL-5 בעל השפעה ארוכה במיוחד עם מינון פעמיים בשנההזרקה תת-עורית (SC) בכל 6 חודשים
דופילומב (Dupilumab)IL-4Rα, ובכך מעכב את השילוח של IL-4/IL-13אסתמה חמורה מסוג T2-high או אסתמה התלויה ב-OCS, במיוחד עם פוליפים באף או דרמטיטיס אטופיתאין סף מינימלי של סמן ביולוגי בניסויי QUEST/VENTURE; תועלת רבה יותר עם רמות גבוהות יותר של eosinophils או FeNOLIBERTY ASTHMA QUEST80; מיזם89מתן מינון תת-עורי פעם בשבועיים עשוי להגביל את הנוחות או את ההיענות לטיפול בחלק מהמטופליםהזרקה תת-עורית (SC) מדי שבועיים
טזפלומאב (Tezepelumab)TSLP (אלארמין אפיתליאלי במעלה הזרם)אסמה חמורה על פני פנוטיפים דלקתיים מרוביםאין סף מינימלי של אאוזינופילים בדם או של FeNO; רמות גבוהות יותר מנבאות תועלת רבה יותרניווט81; יעד90עשוי להועיל לחלק מהמטופלים עם סממנים ביולוגיים נמוכים של T2, אך היעילות היא בדרך כלל גבוהה יותר במחלה עם T2 גבוההזרקה תת-עורית (SC) אחת ל-4 שבועות

טבלה 2: תרופות ביולוגיות מאושרות לאסמה חמורה: מטרות טיפוליות, פרופילי מועמדים, ביומרקרים קשורים וניסויים קליניים מרכזיים משלב III. טבלה זו מרכזת את התרופות הביולוגיות העיקריות המאושרות לאסמה בארצות הברית ו/או באיחוד האירופי, כולל המטרות הטיפוליות שלהן, קבוצות מטופלים מועמדות, ביומרקרים קשורים, מחקרי שלב III ומחקרי המשך מייצגים, מאפיינים קליניים מרכזיים, ודרכי המתן ותדירות המתן הרגילות. יש לשלב את ממצאי הביומרקרים עם הפנוטיפ הקליני בעת בחירת הטיפול.

מנקודת מבט קלינית השוואתית, ל-omalizumab יש את הניסיון הקליני הארוך ביותר, והיא מתאימה ביותר למטופלים בעלי פנוטיפ אלרגי מוגדר בבירור ורגישות מתועדת לאלרגנים. סוכני anti-IL-5 ו-anti-IL-5Rα מספקים את הגישה הישירה ביותר המכוונת לאאוזינופילים ועשויים להיות אטרקטיביים במיוחד עבור מטופלים עם החמרות אאוזינופיליות חוזרות או תלות ב-OCS. Dupilumab מספקת עיכוב סימולטני של אותות IL-4 ו-IL-13 ועשויה להיות מועדפת כאשר קיימים FeNO מוגבר, סינוסיטיס כרונית עם פוליפים באף או דרמטיטיס אטופית. Tezepelumab פועלת בשלב מוקדם יותר במסלול הסיגנלינג ועשויה לכסות טווח רחב יותר של פנוטיפים המוגדרים על ידי ביומארקרים. חפיפה משמעותית בזכאות לטיפול עשויה להתרחש מכיוון שרגישות אלרגית, אאוזינופיליה בדם ו-FeNO מוגבר מתקיימים לעיתים קרובות במקביל. מכיוון שהראיות הישירות מהשוואתיות (head-to-head) נותרות מוגבלות, בחירת הטיפול צריכה לתעדף את התכונות הטיפוליות הדומיננטיות, מחלות רקע רלוונטיות, שיקולי מינון, בטיחות, העדפת המטופל, עלות ונגישות77,78,79,80,81.

אסטרטגיות טיפול מונחות-ביומרקרים

השימוש בסממנים ביולוגיים הפך למרכיב מפתח בטיפול מותאם אישית ב-SA. באמצעות זיהוי דפוסים דלקתיים בבסיס המחלה, סממנים ביולוגיים יכולים לסייע בבחירת טיפול ביולוגי, לשפר את התאמת הטיפול ולעזור להימנע מחשיפה מיותרת לטיפולים שאינם יעילים. יחד עם זאת, אין לפרש תוצאות של סממנים ביולוגיים באופן מבודד. ערכן הקליני הוא הגבוה ביותר כאשר הן נשקלות יחד עם הפנוטיפ של המחלה, תדירות ההחמרה בעבר, מחלות רקע וגורמים הקשורים לטיפול, כגון שימוש ב-ICS או OCS. גישה משולבת זו עשויה להקל על זיהוי מאפיינים הניתנים לטיפול ולאפשר ניהול מחלה גמיש ואינדיבידואלי יותר.

סיווג חולים מבוסס סמנים ביולוגיים:

מבין הפנוטיפים הדלקתיים המוכרים כיום, T2-high SA הוא בעל האפיון המקיף ביותר. בסקירה זו, אסתמה אלרגית מתייחסת למחלה עם רגישות רלוונטית קלינית שהוכחה באמצעות בדיקת דקירה בעור ו/או IgE ספציפי לאלרגנים. למטרות תיאוריות, פרופיל T2-high נחשב לנוכח כאשר מזוהים אחד או יותר מהמדדים הבאים: אאוזינופילים בדם ≥150 cells/µL, FeNO ≥20 ppb, אאוזינופילים בליחה ≥2%, או אסתמה המונעת קלינית מאלרגנים. אסתמה אאוזינופילית מדווחת באמצעות סף אאוזינופילים בדם הספציפי למחקר, לרוב ≥150, ≥300, או ≥400 cells/µL; ספים אלו אינם ניתנים להחלפה עם קריטריונים של זכאות רגולטורית מקומית או של גופי ביטוח4,21. חולים עם T2-low asthma חסרים מאפייני ביומרקרים טיפוסיים אלו, אם כי ערכים אלו עשויים להשתנות וייתכן שיתעכבו בעקבות חשיפה לקורטיקוסטרואידים. מכיוון שלא נקבעה מסגרת ביומרקרים סטנדרטית ואוניברסלית עבור מחלה מסוג T2-low, הטיפול עדיין נשען על הערכה חוזרת של ביומרקרים, גורמים קליניים ניתנים לשינוי ותכונות ניתנות לטיפול24.

בחירה בין תרופות ביולוגיות:

עבור חולים עם אסתמה אלרגית שרמות ה-IgE הכוללות בסרום נמצאות בטווח הטיפולי והמינוני הרלוונטי, יחד עם עדות לרגישות אלרגית, omalizumab נותרת אפשרות טיפולית מבוססת9. יעילותה ובטיחותה לטווח ארוך נתמכו גם באסתמה בילדים91. במחלה אאוזינופילית, תרופות ביולוגיות הפועלות במסלול IL-5—כולל mepolizumab78, reslizumab65, depemokimab14 ו-benralizumab92—הן אפשרויות מתאימות. benralizumab עשויה להיות מועילה במיוחד בחולים עם אאוזינופיליה בולטת והחמרות חוזרות, מכיוון שהיא גורמת לדילול אאוזינופילים באמצעות ADCC92,93. dupilumab עשויה להיות מועדפת כאשר רמת ה-FeNO גבוהה או כאשר קיימות מחלות תלוויות הקשורות ל-T2, כגון סינוסיטיס כרונית עם פולינזאליים או דרמטיטיס אטופית94. tezepelumab מציעה אסטרטגיה רחבה יותר בשלב מוקדם של המסלול (upstream) ועשויה להועיל לחלק מהחולים עם ביטוי נמוך יותר של סממנים ביולוגיים קונבנציונליים של T274,75,76.

מסגרת מעשית לקבלת החלטות קליניות:

המסגרת הבאה נועדה לשמש כמדריך מעשי ולא כהיררכיית טיפול נוקשה, ויש לשקול תמיד קריטריונים רגולטוריים מקומיים, החזרים כספיים והנחיות התווית של המוצר. לאחר אישור SA ואופטימיזציה של ההיענות לטיפול, טכניקת השאיפה וניהול מחלות נלוות: (1) ניתן לתת עדיפות לטיפול ב-anti-IgE עבור פנוטיפ אלרגי רלוונטי מבחינה קלינית עם רגישות מתועדת ורמת IgE כוללת/משקל גוף במסגרת טבלת המינונים הרלוונטית9,13; (2) ניתן לתת עדיפות לטיפול ב-anti-IL-5 או anti-IL-5Rα כאשר דלקת אוזינופילית היא הדומיננטית, במיוחד עם רמות אוזינופילים בדם של ≥150 או ≥300 cells/µL, התפרצויות חוזרות, או תלות ב-OCS65,78,92; (3) ייתכן שיהיה עדיפות לטיפול ב-anti-IL-4Rα במקרים של FeNO מוגבר ו/או רמות אוזינופילים מוגברות בדם, במיוחד כאשר קיימת סינוסיטיס כרונית עם פולינוזיס או דרמטיטיס אטופית94; ו-(4) ניתן לשקול טיפול ב-anti-TSLP כאשר ביומארקרים קונבנציונליים של T2 נמוכים או אינם תואמים, אם כי התגובות הן בדרך כלל גבוהות יותר כאשר רמות האוזינופילים וה-FeNO הבסיסיות גבוהות יותר76. כאשר יותר מביולוגי אחד הוא מתאים, הבחירה הסופית תונחה על ידי מחלות נלוות, תגובה קודמת, נתיב ותדירות המינון, בטיחות, העדפת המטופל, עלות ונגישות.

סמנים ביולוגיים משולבים וטיפול מותאם אישית:

ראיות גדלות מצביעות על כך שניתן לשפר את בחירת הטיפול ב-SA על ידי שילוב של מספר סמנים ביולוגיים, במקום להסתמך על מדד בודד95. הערכה רב-ממדית המשלבת רמות אאוזינופילים בדם, FeNO, סטטוס רגישות אלרגית, היסטוריה של התהלקויות וחשיפה לתרופות OCS לתחזוקה עשויה לספק תמונה מקיפה יותר של הפעילות הדלקתית ולשפר את סטרטיפיקציית הטיפול95. רמות בסיס גבוהות יותר של אאוזינופילים בדם קשורות בדרך כלל להשגה של תועלת רבה יותר מטיפול אנטי-IL-5 או אנטי-IL-5Rα93,96, בעוד ש-FeNO מוגבר מנבא תגובה חזקה יותר לחסימת IL-4Rα, באופן שחלקו בלתי תלוי ברמות האאוזינופילים בדם97. בחולים עם התהלקויות חוזרות אך עם סמנים ביולוגיים קונבנציונליים נמוכים או לא טיפוסיים של T2, תזפלומאב (tezepelumab) עשויה לספק תועלת קלינית; עם זאת, אין לפרש זאת כיעילות אחידה בכל החולים עם אסתמה מסוג T2-low76. מועמדים חדשים כגון פריאוסטין (periostin), וריאנטים גנטיים ומאפיינים המופקים מ-multi-omics דורשים תיקוף פרוספקטיבי נוסף לפני יישום קליני שגרתי98.

מסקנות

למרות שהטיפולים הביולוגים שיפרו את התוצאות ב-SA, מספר חסמים עדיין מונעים טיפול מדויק ואפקטיבי באופן מלא. ביומארקרים נוכחיים, ובמיוחד אאוזינופילים בדם, FeNO ו-IgE כולל, נותרים לא מושלמים מכיוון שערכם הניבואי מוגבל ורמותיהם משתנות תחת השפעות קליניות וטיפוליות98. אסתמה מסוג T2-low נותרת צורך מרכזי שאינו מקבל מענה, שכן טיפולים ממוקדים יעילים הם נדירים99,100,101. עם זאת, ניתן לשקול שימוש ב-tezepelumab כאשר ביומארקרים קונבנציונליים של T2 אינם מוגברים, אם כי התועלת היא בדרך כלל רבה יותר עם רמות בסיס גבוהות יותר של אאוזינופילים ו/או FeNO76,102. הוספת מינון נמוך של azithromycin היא גם אפשרות מוכרת למבוגרים נבחרים עם אסתמה בלתי נשלטת ועקבית, כולל מחלה שאינה אאוזינופילית, בתנאי שנלקחים בחשבון הארכה מתוקנת של QT, זיהום במיקובקטריות שאינן שחפת ועמידות לאנטיביוטיקה102. ההטרוגניות הביולוגית והיעדר סממני סטרטיפיקציה אמינים מסבכים עוד יותר את הניהול של T2-low99,100,101. עלות הטיפולים הביולוגים ומשך הטיפול הממושך הופכים את הגישה אליהם לתלויה בהחזרי תשלום וביכולת כלכלית103,104. בנוסף, הגדרות לא עקביות של תגובה, תגובת-יתר (super-response), רמיסיה וחוסר תגובה מסבכות את המשך הטיפול, ההחלפה שלו או הפסקתו. חלק מהמטופלים אינם מגיבים באופן מספק למרות בחירה ביולוגית שנראית מתאימה, והמנגנונים של תגובה חלקית נותרים לא מובנים מספיק105,106.

ההתקדמות העתידית בתחום ה-SA תלויה ככל הנראה בהתפתחויות במטרות חדשות, באסטרטגיות טיפול ובטכנולוגיות. מסלולים שמעלה (Upstream), כגון IL-33/ST2, IL-25 ומנגנונים מהדור הבא המכוונים ל-TSLP, נמצאים תחת חקירה פעילה, ו-astegolimab הראה הבטחה ראשונית בהפחתת התלקחויות של אסמה107. החלפת תרופות ביולוגיות (Biologic switching) והפחתה זהירה ומובחרת של הטיפול זוכים לתשומת לב גוברת, בעוד שטיפול ביולוגי משולב נותר בשלבי מחקר102,108. גישות אלו עשויות להפוך לרלוונטיות יותר ככל שיכנסו למעגל העבודה הביולוגיות נוספות. טכנולוגיות מתפתחות צפויות גם הן להאיץ את החדשנות בתחום הביומארקרים. גישות מולטי-אומיקה (Multi-omics) עשויות לאפיין את ההטרוגניות של האסמה באופן מקיף יותר ולסייע בזיהוי תתי-סוגים חדשים של המחלה ומטרות טיפוליות109. השלב החשוב הבא יהיה תרגום תגליות אלו לפאנלים מורכבים של ביומארקרים שיהיו חסונים, ניתנים לפירוש ומאומתים קלינית. במקביל, מודלים של למידת מכונה עשויים להשלים את הפרקטיקה הקלינית על ידי שיפור סיווג האנדוטיפ של האסמה וחיזוי תוצאות הטיפול110.

באופן כללי, סמנים ביולוגיים כבר תומכים בהערכה פנוטיפית ובבחירת טיפול ביולוגי ב-SA, אך אף סמן בודד אינו לוכד באופן מספק את הדפוסים הדלקתיים החופפים, ההטרוגניים והדינמיים הנסבלים בפרקטיקה הקלינית. לפיכך, טיפול מדויק בעתיד צריך לתעדף מסגרות רב-ממדיות מתו validated המשלבות סמנים ביולוגיים של דם ודרכי נשימה עם פנוטיפ קליני, תחלואה נלווית, היסטוריה של החמרה, נטל טיפולי ותגובה לאורכית. הערכה חוזרת תהיה חיונית מכיוון שרמות של סמנים ביולוגיים עשויות להשתנות בהתאם לפעילות המחלה ולחשיפה לקורטיקוסטרואידים. מחקרים פרוספקטיביים נוספים צריכים לדייק את ההגדרות של מחלה מסוג T2-high ו-T2-low, לתקף מודלים של חיזוי מורכב, ולקבוע כיצד סמנים ביולוגיים חדשים וכלים דיגיטליים יכולים להנחות את בחירת הטיפול הביולוגי, החלפתו והפחתת רמת הטיפול.

אוכלוסיות המחקר וקריטריונים לפנוטיפ: מחקר INNOVATE גייס חולים עם אסטמה אלרגית חמורה, רגישות לפחות לארואלרגן רב-עונתי אחד, ו-IgE כולל לפני טיפול של 30–700 IU/mL. מחקר DREAM דרש אסטמה אאוזינופילית חמורה עם עדות לדלקת אאוזינופילית, שהוגדרה על ידי לפחות אחד מהבאים: אאוזינופילים בליחה ≥3%, FeNO ≥50 ppb, אאוזינופילים בדם ≥300 cells/µL, או הידרדרות מהירה לאחר הפחתת קורטיקוסטרואידים. מחקרי MENSA ו-MUSCA דרשו אאוזינופילים בדם ≥150 cells/µL בזמן הסקר או ≥300 cells/µL במהלך השנה שקדמה; מחקר SIRIUS החיל את אותם קריטריונים לאאוזינופילים בחולים הזקוקים לטיפול תחזוקה ב-OCS. מחקר COMET גייס חולים שקיבלו mepolizumab רצוף למשך ≥3 שנים. מחקרי המפתח של reslizumab דרשו אאוזינופילים בדם ≥400 cells/µL. ב-SIROCCO ו-CALIMA, לאוכלוסייה האאוזינופילית העיקרית היו אאוזינופילים בדם ≥300 cells/µL; מחקר ZONDA גייס חולים תלויים ב-OCS עם אאוזינופילים בדם ≥150 cells/µL, ומחקר BORA גייס חולים שהשלימו את SIROCCO או CALIMA. במחקרי QUEST ו-VENTURE לא הייתה דרישה למינימום של ביומרקר T2, אם כי חולים עם אאוזינופילים בדם >1,500 cells/µL הוצאו מהמחקר; VENTURE גייס ספציפית חולים עם אסטמה תלויה ב-OCS. מחקר NAVIGATOR דרש אסטמה חמורה לא מאוזנת עם ≥2 התלקחויות בשנה שקדמה אך לא קבע רף מינימלי של ביומרקר, בעוד שמחקר DESTINATION גייס חולים שהמשיכו מ-NAVIGATOR או מ-SOURCE. מחקרי SWIFT-1 ו-SWIFT-2 גייסו חולים בני ≥12 שנים עם ספירת אאוזינופילים בדם ≥150 cells/µL בזמן הסקר או ≥300 cells/µL בשנה שקדמה, והיסטוריה של התלקחויות למרות טיפול בקורטיקוסטרואידים שנשאפים במינון בינוני או גבוה. קריטריונים אלו ספציפיים למחקרים ולא יש לפרש אותם כהגדרות פנוטיפ אוניברסליות או כקריטריוני זכאות רגולטוריים נוכחיים. קיצורים: ADCC, ציטוטוקסיות מתווכת תאים תלויה בנוגדנים; FeNO, חנקן חמצני נשף חלקי; IgE, אימונוגלובולין E; IL, אינטרלוקין; IL-4Rα, קולטן אינטרלוקין-4 אלפא; IL-5Rα, קולטן אינטרלוקין-5 אלפא; IU/mL, יחידות בינלאומיות למיליליטר; IV, תוך-ורידי; OCS, קורטיקוסטרואידים דרך הפה; ppb, חלקים למיליארד; SC, תת-עורי; T2, סוג 2; TSLP, לימפופואיטין סטורמלי תימי.

גילויים

המחברים מצהירים כי אין ניגודי עניינים. במהלך הכנתו ועריכתו של כתב יד זה, נעשה שימוש ב-ChatGPT (OpenAI) אך ורק כדי לסייע בליטוש השפה האנגלית, כולל שיפורים בדקדוק, בבהירות ובסגנון. כל הטקסטים שנוסחו בסיוע בינה מלאכותית נסקרו ועברו עריכה ביקורתית על ידי המחברים, הנושאים באחריות מלאה לדיוק, ליושרה ולתוכן הסופי של כתב היד.

תודות

המחברים מודים לכל העמיתים ולמכשירי המחקר שסיפקו הצעות והערות בעלות ערך במהלך הכנת כתב יד זה. לא התקבל מימון עבור המחקר, הכתיבה או הפרסום של מאמר זה.

מקורות

  1. Papi A, Brightling C, Pedersen SE, Reddel HK. Asthma. Lancet. 2018;391(10122):783-800.
  2. Wang Z, et al. Global, regional, and national burden of asthma and its attributable risk factors from 1990 to 2019: a systematic analysis for the Global Burden of Disease Study 2019. Respir Res. 2023;24(1):169.
  3. Global Asthma Network Phase I Study Group. Worldwide trends in the burden of asthma symptoms in school-aged children: Global Asthma Network Phase I cross-sectional study. Lancet. 2021;398(10311):1569-1580.
  4. Global Initiative for Asthma. Global strategy for asthma management and prevention. 2026. Available at: https://ginasthma.org/2026-gina-strategy-report/. Accessed August 16, 2026.
  5. Reibman J, Tan L, Ambrose C, Tkacz J. Clinical and economic burden of severe asthma among US patients treated with biologic therapies. Ann Allergy Asthma Immunol. 2021;127(3):318-325.e2.
  6. Larenas-Linnemann D, et al. International Severe Asthma Registry (ISAR): 2017–2024 status and progress update. Tuberc Respir Dis (Seoul). 2025;88(2):193-215.
  7. Wenzel SE. Asthma phenotypes: the evolution from clinical to molecular approaches. Nat Med. 2012;18(5):716-725.
  8. Schleich F, et al. Biomarker profile and disease burden associated with intermittent and long-term oral corticosteroid use in patients with severe asthma prior to biologic initiation in real-life (STAR). World Allergy Organ J. 2025;18(7):101066.
  9. Cheng SL. Immunologic pathophysiology and airway remodeling mechanism in severe asthma: focused on IgE-mediated pathways. Diagnostics (Basel). 2021;11(1):83.
  10. García G, et al. Severe asthma: Adding new evidence - latin american thoracic society. ERJ Open Res. 2021;7(1):00318-2020.
  11. Brusselle GG, Koppelman GH. Biologic therapies for severe asthma. N Engl J Med. 2022;386(2):157-171.
  12. Pelaia C, et al. Biologics in severe asthma. Minerva Med. 2022;113(1):51-62.
  13. Genentech, Inc. Xolair (omalizumab) prescribing information. 2024. Available at: https://www.gene.com/download/pdf/xolair_prescribing.pdf. Accessed August 17, 2026.
  14. Jackson DJ, et al. Twice-yearly depemokimab in severe asthma with an eosinophilic phenotype. N Engl J Med. 2024;391(24):2337-2349.
  15. Cabrejos S, et al. FENOMA study: Achieving full control in patients with severe allergic asthma. J Asthma Allergy. 2020;13:159-166.
  16. Pelaia C, et al. Omalizumab lowers asthma exacerbations, oral corticosteroid intake and blood eosinophils: Results of a 5-year single-centre observational study. Pulm Pharmacol Ther. 2019;54:25-30.
  17. Chupp GL, et al. Efficacy of mepolizumab add-on therapy on health-related quality of life and markers of asthma control in severe eosinophilic asthma (MUSCA): A randomised, double-blind, placebo-controlled, parallel-group, multicentre, phase 3b trial. Lancet Respir Med. 2017;5(5):390-400.
  18. Varricchi G, et al. Reslizumab and eosinophilic asthma: One step closer to precision medicine? Front Immunol. 2017;8:242.
  19. Pelaia C, et al. Benralizumab in the treatment of severe asthma: Design, development and potential place in therapy. Drug Des Devel Ther. 2018;12:619-628.
  20. Corren J, et al. Tezepelumab in adults with uncontrolled asthma. N Engl J Med. 2017;377(10):936-946.
  21. Lee Y, Quoc QL, Park HS. Biomarkers for severe asthma: Lessons from longitudinal cohort studies. Allergy Asthma Immunol Res. 2021;13(3):375-389.
  22. Lambrecht BN, Hammad H, Fahy JV. The cytokines of asthma. Immunity. 2019;50(4):975-991.
  23. Fahy JV. Type 2 inflammation in asthma—present in most, absent in many. Nat Rev Immunol. 2015;15(1):57-65.
  24. Quoc QL, Choi Y, Hur GY, Park HS. New targets for type 2-low asthma. Korean J Intern Med. 2024;39(2):215-227.
  25. Hammad H, Lambrecht BN. The basic immunology of asthma. Cell. 2021;184(6):1469-1485.
  26. Holgate ST. Innate and adaptive immune responses in asthma. Nat Med. 2012;18(5):673-683.
  27. Fajt ML, et al. Prostaglandin D2 pathway upregulation: relation to asthma severity, control, and TH2 inflammation. J Allergy Clin Immunol. 2013;131(6):1504-1512.e12.
  28. Lambrecht BN, Hammad H. The immunology of asthma. Nat Immunol. 2015;16(1):45-56.
  29. Paul WE, Zhu J. How are T helper 2-type immune responses initiated and amplified? Nat Rev Immunol. 2010;10(4):225-235.
  30. Rothenberg ME, Hogan SP. The eosinophil. Annu Rev Immunol. 2006;24:147-174.
  31. Raundhal M, et al. High IFN-γ and low SLPI mark severe asthma in mice and humans. J Clin Invest. 2015;125(8):3037-3050.
  32. Wills-Karp M, et al. Interleukin-13: central mediator of allergic asthma. Science. 1998;282(5397):2258-2261.
  33. Roan F, Obata-Ninomiya K, Ziegler SF. Epithelial cell-derived cytokines: more than just signaling the alarm. J Clin Invest. 2019;129(4):1441-1451.
  34. Koefoed HJL, Gehring U, Vonk JM, Koppelman GH. Blood eosinophils associate with reduced lung function growth in adolescent asthmatics. Clin Exp Allergy. 2021;51(4):556-563.
  35. Price DB, et al. Blood eosinophil count and prospective annual asthma disease burden: a UK cohort study. Lancet Respir Med. 2015;3(11):849-858.
  36. Dhariwal J, et al. Real-world effectiveness of anti-IL-5/IL-5R therapy in severe atopic eosinophilic asthma with fungal sensitization. J Allergy Clin Immunol Pract. 2021;9(6):2315-2320.e2311.
  37. Spector SL, Tan RA. Is a single blood eosinophil count a reliable marker for eosinophilic asthma? J Asthma. 2012;49(8):807-810.
  38. Ulrik CS, Lange P, Hilberg O. Fractional exhaled nitric oxide as a determinant for the clinical course of asthma: A systematic review. Eur Clin Respir J. 2021;8(1):1891725.
  39. Maniscalco M, et al. Fractional exhaled nitric oxide in monitoring biological treatment for severe asthma in adults: Clinical implications and future perspectives. Respir Med. 2026;252:108647.
  40. Dweik RA, et al. An official ATS clinical practice guideline: interpretation of exhaled nitric oxide levels (FeNO) for clinical applications. Am J Respir Crit Care Med. 2011;184(5):602-615.
  41. Pianigiani T, et al. Exploring the interaction between fractional exhaled nitric oxide and biologic treatment in severe asthma: a systematic review. Antioxidants (Basel). 2023;12(2):400.
  42. Taylor DR, Pijnenburg MW, Smith AD, De Jongste JC. Exhaled nitric oxide measurements: clinical application and interpretation. Thorax. 2006;61(9):817-827.
  43. Galli SJ, Tsai M. IgE and mast cells in allergic disease. Nat Med. 2012;18(5):693-704.
  44. Hastie AT, et al. Biomarker surrogates do not accurately predict sputum eosinophil and neutrophil percentages in asthmatic subjects. J Allergy Clin Immunol. 2013;132(1):72-80.e12.
  45. Green RH, et al. Asthma exacerbations and sputum eosinophil counts: a randomised controlled trial. Lancet. 2002;360(9347):1715-1721.
  46. Licari A, et al. Measuring inflammation in paediatric severe asthma: Biomarkers in clinical practice. Breathe (Sheff). 2020;16(1):190301.
  47. Jia G, et al. Periostin is a systemic biomarker of eosinophilic airway inflammation in asthmatic patients. J Allergy Clin Immunol. 2012;130(3):647-654.e10.
  48. Pelaia C, et al. Monoclonal antibodies targeting alarmins: A new perspective for biological therapies of severe asthma. Biomedicines. 2021;9(9):1108.
  49. Woodruff PG, et al. T-helper type 2-driven inflammation defines major subphenotypes of asthma. Am J Respir Crit Care Med. 2009;180(5):388-395.
  50. Diver S, et al. FeNO differentiates epithelial gene expression clusters: Exploratory analysis from the MESOS randomized controlled trial. J Allergy Clin Immunol. 2022;150(4):830-840.
  51. Badi YE, et al. IL1RAP expression and the enrichment of IL-33 activation signatures in severe neutrophilic asthma. Allergy. 2023;78(1):156-167.
  52. Agache I, et al. Multidimensional endotyping using nasal proteomics predicts molecular phenotypes in the asthmatic airways. J Allergy Clin Immunol. 2023;151(1):128-137.
  53. Shaik NA, et al. Identification of miRNA-mRNA-TFs regulatory network and crucial pathways involved in asthma through advanced systems biology approaches. PLoS One. 2022;17(10):e0271262.
  54. Mao Z, et al. miR-21-5p modulates airway inflammation and epithelial-mesenchymal transition processes in a mouse model of combined allergic rhinitis and asthma syndrome. Int Arch Allergy Immunol. 2024;185(8):775-785.
  55. Pua HH, Ansel KM. MicroRNA regulation of allergic inflammation and asthma. Curr Opin Immunol. 2015;36:101-108.
  56. Moffatt MF, et al. A large-scale, consortium-based genomewide association study of asthma. N Engl J Med. 2010;363(13):1211-1221.
  57. Koh KD, et al. Genomic characterization and therapeutic utilization of IL-13-responsive sequences in asthma. Cell Genom. 2023;3(1):100229.
  58. Pelaia C, et al. Omalizumab, the first available antibody for biological treatment of severe asthma: more than a decade of real-life effectiveness. Ther Adv Respir Dis. 2018;12:1753466618810192.
  59. Chung KF, et al. Characteristics, phenotypes, mechanisms and management of severe asthma. Chin Med J (Engl). 2022;135(10):1141-1155.
  60. Huang WC, et al. The long-term effectiveness of omalizumab in adult patients with severe allergic asthma: Continuous treatment versus boosting treatment. J Clin Med. 2021;10(4):707.
  61. Principe S, et al. Treating severe asthma: targeting the IL-5 pathway. Clin Exp Allergy. 2021;51(8):992-1005.
  62. Menzella F, Lusuardi M, Galeone C, Zucchi L. Anti-IL-5 therapies for severe eosinophilic asthma: literature review and practical insights. J Asthma Allergy. 2020;13:301-313.
  63. Numata T, et al. Long-term efficacy and clinical remission after benralizumab treatment in patients with severe eosinophilic asthma: A retrospective study. J Asthma Allergy. 2022;15:1731-1741.
  64. Maglio A, et al. Real-life effectiveness of mepolizumab on forced expiratory flow between 25% and 75% of forced vital capacity in patients with severe eosinophilic asthma. Biomedicines. 2021;9(11):1550.
  65. Castro M, et al. Reslizumab for inadequately controlled asthma with elevated blood eosinophil counts: Results from two multicentre, parallel, double-blind, randomised, placebo-controlled, phase 3 trials. Lancet Respir Med. 2015;3(5):355-366.
  66. Ricciardolo FLM, Bertolini F, Carriero V. The role of dupilumab in severe asthma. Biomedicines. 2021;9(9):1096.
  67. Renner A, et al. Dupilumab rapidly improves asthma control in predominantly anti-IL-5/IL-5R pretreated Austrian real-life severe asthmatics. Immun Inflamm Dis. 2021;9(3):624-627.
  68. Canonica GW, et al. Defining type 2 asthma and patients eligible for dupilumab in Italy: A biomarker-based analysis. Clin Mol Allergy. 2021;19(1):5.
  69. Campisi R, et al. Real-world experience with dupilumab in severe asthma: One-year data from an Italian named patient program. J Asthma Allergy. 2021;14:575-583.
  70. Akenroye A, Boyce JA, Kita H. Targeting alarmins in asthma: from bench to clinic. J Allergy Clin Immunol. 2025;155(4):1133-1148.
  71. Dorey-Stein ZL, Shenoy KV. Tezepelumab as an emerging therapeutic option for the treatment of severe asthma: Evidence to date. Drug Des Devel Ther. 2021;15:331-338.
  72. Matera MG, Ora J, Rogliani P, Cazzola M. An overview of the preclinical discovery and development of tezepelumab for the treatment of asthma. Expert Opin Drug Discov. 2023;18(9):951-963.
  73. Roy P, et al. The impact of tezepelumab in uncontrolled severe asthma: A systematic review of randomized controlled trials. Cureus. 2022;14(12):e32156.
  74. Menzella F, et al. Tezepelumab: Patient selection and place in therapy in severe asthma. J Int Med Res. 2024;52(4):3000605241246740.
  75. Venegas Garrido C, Nair P, Dávila I, Pérez De Llano L. Role of thymic stromal lymphopoietin in the pathophysiology of asthma and clinical and biological effects of blockade with tezepelumab. J Investig Allergol Clin Immunol. 2024;34(5):293-302.
  76. Corren J, et al. Efficacy of tezepelumab in severe, uncontrolled asthma: pooled analysis of the PATHWAY and NAVIGATOR clinical trials. Am J Respir Crit Care Med. 2023;208(1):13-24.
  77. Humbert M, et al. Benefits of omalizumab as add-on therapy in patients with severe persistent asthma who are inadequately controlled despite best available therapy (GINA 2002 step 4 treatment): INNOVATE. Allergy. 2005;60(3):309-316.
  78. Ortega HG, et al. Mepolizumab treatment in patients with severe eosinophilic asthma. N Engl J Med. 2014;371(13):1198-1207.
  79. Bleecker ER, et al. Efficacy and safety of benralizumab for patients with severe asthma uncontrolled with high-dosage inhaled corticosteroids and long-acting β2-agonists (SIROCCO): A randomised, multicentre, placebo-controlled phase 3 trial. Lancet. 2016;388(10056):2115-2127.
  80. Castro M, et al. Dupilumab efficacy and safety in moderate-to-severe uncontrolled asthma. N Engl J Med. 2018;378(26):2486-2496.
  81. Menzies-Gow A, et al. Tezepelumab in adults and adolescents with severe, uncontrolled asthma. N Engl J Med. 2021;384(19):1800-1809.
  82. Pavord ID, et al. Mepolizumab for severe eosinophilic asthma (DREAM): A multicentre, double-blind, placebo-controlled trial. Lancet. 2012;380(9842):651-659.
  83. Bel EH, et al. Oral glucocorticoid-sparing effect of mepolizumab in eosinophilic asthma. N Engl J Med. 2014;371(13):1189-1197.
  84. Moore WC, et al. Stopping versus continuing long-term mepolizumab treatment in severe eosinophilic asthma (COMET study). Eur Respir J. 2022;59(1):2100396.
  85. Corren J, et al. Phase 3 study of reslizumab in patients with poorly controlled asthma: Effects across a broad range of eosinophil counts. Chest. 2016;150(4):799-810.
  86. FitzGerald JM, et al. Benralizumab, an anti-interleukin-5 receptor α monoclonal antibody, as add-on treatment for patients with severe, uncontrolled, eosinophilic asthma (CALIMA). Lancet. 2016;388(10056):2128-2141.
  87. Nair P, et al. Oral glucocorticoid-sparing effect of benralizumab in severe asthma. N Engl J Med. 2017;376(25):2448-2458.
  88. Busse WW, et al. Long-term safety and efficacy of benralizumab in patients with severe, uncontrolled asthma: 1-year results from the BORA phase 3 extension trial. Lancet Respir Med. 2019;7(1):46-59.
  89. Rabe KF, et al. Efficacy and safety of dupilumab in glucocorticoid-dependent severe asthma. N Engl J Med. 2018;378(26):2475-2485.
  90. Menzies-Gow A, et al. Long-term safety and efficacy of tezepelumab in people with severe, uncontrolled asthma (DESTINATION): A randomised, placebo-controlled extension study. Lancet Respir Med. 2023;11(5):425-438.
  91. Nakamura N, et al. Real-life long-term safety and effectiveness of omalizumab in japanese pediatric patients with severe allergic asthma: A post-marketing surveillance. Allergol Int. 2021;70(3):319-326.
  92. Jackson DJ, et al. Safety of eosinophil-depleting therapy for severe, eosinophilic asthma: Focus on benralizumab. Drug Saf. 2020;43(5):409-425.
  93. Fitzgerald JM, et al. Predictors of enhanced response with benralizumab for patients with severe asthma: Pooled analysis of the SIROCCO and CALIMA studies. Lancet Respir Med. 2018;6(1):51-64.
  94. Cottin S, Doyen V, Pilette C. Upper airway disease diagnosis as a predictive biomarker of therapeutic response to biologics in severe asthma. Front Med (Lausanne). 2023;10:1129300.
  95. Fouka E, et al. Recent insights in the role of biomarkers in severe asthma management. Front Med (Lausanne). 2022;9:992565.
  96. Yancey SW, Bradford ES, Keene ON. Disease burden and efficacy of mepolizumab in patients with severe asthma and blood eosinophil counts of ≥150–300 cells/µL. Respir Med. 2019;151:139-141.
  97. Pavord ID, et al. Baseline FeNO independently predicts the dupilumab response in patients with moderate-to-severe asthma. J Allergy Clin Immunol Pract. 2023;11(4):1213-1220.e2.
  98. Ray A, et al. Are we meeting the promise of endotypes and precision medicine in asthma? Physiol Rev. 2020;100(3):983-1017.
  99. Kyriakopoulos C, Gogali A, Bartziokas K, Kostikas K. Identification and treatment of T2-low asthma in the era of biologics. ERJ Open Res. 2021;7(2):00309-2020.
  100. Niessen NM, Fricker M, McDonald VM, Gibson PG. T2-low: What do we know? Past, present, and future of biologic therapies in noneosinophilic asthma. Ann Allergy Asthma Immunol. 2022;129(2):150-159.
  101. Chung KF. Type-2-low severe asthma endotypes for new treatments: the new asthma frontier. Curr Opin Allergy Clin Immunol. 2023;23(3):199-204.
  102. Global Initiative for Asthma. Difficult-to-treat and severe asthma in adolescent and adult patients: diagnosis and management. Version 7.0. 2026. Available at: https://ginasthma.org/2026-gina-severe-asthma-guide/. Accessed August 17, 2026.
  103. McQueen RB, et al. Cost-effectiveness of biological asthma treatments: a systematic review and recommendations for future economic evaluations. Pharmacoeconomics. 2018;36(8):957-971.
  104. Anderson WC III, Szefler SJ. Cost-effectiveness and comparative effectiveness of biologic therapy for asthma: to biologic or not to biologic? Ann Allergy Asthma Immunol. 2019;122(4):367-372.
  105. Khaleva E, et al. Definitions of non-response and response to biological therapy for severe asthma: a systematic review. ERJ Open Res. 2023;9(3):00444-2022.
  106. Papaioannou AI, et al. Defining response to therapy with biologics in severe asthma: from global evaluation to super-response and remission. Expert Rev Respir Med. 2023;17(6):481-493.
  107. Kelsen SG, et al. Astegolimab (anti-ST2) efficacy and safety in adults with severe asthma: a randomized clinical trial. J Allergy Clin Immunol. 2021;148(3):790-798.
  108. Keow S, et al. Patient outcomes and safety of combination biologic therapy with dupilumab: a systematic review. Ann Allergy Asthma Immunol. 2025;135(1):23-30.
  109. Kermani NZ, et al. Endotypes of severe neutrophilic and eosinophilic asthma from multi-omics integration of U-BIOPRED sputum samples. Clin Transl Med. 2024;14(7):e1771.
  110. Ray A, Das J, Wenzel SE. Determining asthma endotypes and outcomes: complementing existing clinical practice with modern machine learning. Cell Rep Med. 2022;3(12):100857.

הדפסות חוזרות והרשאות

תגיות

2
צרו קשר
המליצו לספרייה

פרטיות

תנאי שימוש

מדיניות

זכויות יוצרים © 2026 MyJoVE Corporation. כל הזכויות שמורות.