הרשמה ל-JoVE נדרשת לצפייה בתוכן זה. התחברו או התחילו בגרסת ניסיון בחינם.

מאמר שיטה

גישות משולבות של למידת מכונה לחקר תפקידם של גנים הקשורים לגליקוזילציה בפיברוזיס ריאתי אידיופתי

177 צפיות

⸱

DOI:

10.3791/71408

⸱

31 ביולי 2026

 ,  ,  , 
1Department of Rheumatology and Immunology, The First Affiliated Hospital of Jinan University, 2Department of Rheumatology and Immunology, The First Affiliated Hospital of Bengbu Medical University

במאמר זה

סיכום

מחקר זה השתמש בניתוח טרנסקריפטומי משולב, למידת מכונה (LASSO, SVM-RFE ו-XGBoost), ניתוח חדירה חיסונית, עגינה מולקולרית ואימות RT-qPCR כדי לזהות גנים הקשורים לגליקוזילציה הקשורים לפיברוזיס ריאתי אידיופתי. זוהו עשרה גנים אבחנתיים מועמדים, ופותח ואומת מודל אבחוני עם ביצועים חזקים במאגרי רקמות ריאות.

תקציר

פיברוזיס ריאתית אידיופתית (IPF) היא מחלת ריאה כרונית מתקדמת עם אטיולוגיה לא ברורה, ותרומת גנים הקשורים לגליקוזילציה (GRGs) לפתוגנזה שלה עדיין אינה מובנת היטב. מחקר זה מתמקד בהבהרת המנגנונים הפוטנציאליים של GRGs ב-IPF, זיהוי סמנים ביולוגיים מרכזיים ופיתוח מודל אבחוני המשתמש בביואינפורמטיקה ולמידת מכונה. נתונים טרנסקריפטומיים ממסד הנתונים GEO שולבו עם GRGs כדי לבדוק את תפקידם ב-IPF. גנים מבוטאים באופן שונה (DEGs) זוהו ונחשפו לניתוחי העשרה פונקציונלית ואינטראקציה בין חלבון לחלבון (PPI). תהליך למידת מכונה ששילב רגרסיית LASSO, תמיכה בהסרת תכונות רקורסיבית של מכונה (SVM-RFE) ו-XGBoost יושם לזיהוי גנים מרכזיים ולבניית מודל אבחוני באמצעות מאגר הנתונים של אימון GSE150910. ביצועי המודל הוערכו לאחר מכן בארבעה מאגרי אימות עצמאיים. ניתוחים נוספים, כולל ניתוח העשרת סט גנים (GSEA), ניתוח חדירה חיסונית, ניתוח אינטראקציה בין תרופות לגנים, עגינה מולקולרית ואימות RT-qPCR באמצעות דגימות דם היקפיות של מטופלי IPF וביקורת בריאה, בוצעו כדי לבדוק את הרלוונטיות הביולוגית של הגנים שזוהו. זוהו בסך הכל 126 DEGs הקשורים לגליקוזילציה, ונבחרו 10 גנים מרכזיים. מודל האבחון השיג ערכי שטח מתחת לעקומה (AUC) של 0.963 ו-0.814 במאגרי רקמת ריאה, ו-0.681 ו-0.706 במערכי דם. ניתוח חדירה חיסונית חשף הבדלים בשפע תאי B בין תת-קבוצות המטופלים, ואימות RT-qPCR אישר את הביטוי השונה של גנים נבחרים בדגימות קליניות. ממצאים אלו מספקים תובנות לגבי המעורבות האפשרית של GRGs ב-IPF ותומכים ברלוונטיותם כגנים אבחנתיים מועמדים.

מבוא

פיברוזיס ריאתי אידיופתי (IPF) היא מחלת ריאה אינטרסטיציאלית מתקדמת, פיברוזית, המתאפיינת בפתוגנזה הטרוגנית, הכוללת נטייה גנטית, טריגרים סביבתיים ותפקוד לקוי חיסוני 1,2. המחלה מציבה אתגרים קליניים משמעותיים, בעיקר בשל קשיים באבחון מוקדם, יעילות טיפולית מוגבלת ותחזית כללית לקויה. השכיחות של IPF נעה בין 20 ל-80 מטופלים ל-100,000, וללא טיפול, זמן ההישרדות החציוני לאחר האבחנה הוא בדרך כלל 3–5 שנים 3.4. זיהוי מטופלים בסיכון גבוה להתקדמות מהירה הוא קריטי לאסטרטגיות טיפול יעילות, המאפשרות טיפולים ממוקדים לאלו שסביר להניח שיסבלו מהירידה במחלה.

גליקוזילציה, שינוי קו-תרגומי ופוסט-תרגומי של חלבונים, ממלא תפקיד קריטי בוויסות פעילות החלבונים וביולוגיית התא 5,6. גליקוזילציה חלבונית לא מבוקרת ככל הנראה תורמת להתפתחות ה-IPF 7,8. במחלות ראומטיות רבות, נצפים שינויים בגליקוזילציה של חלבון, אשר קשורים קשר הדוק לתהליכים דלקתיים ולהתקדמות המחלה9. לדוגמה, ליו ואחרים מצאו כי CRLF1 ו-GLG1 הם שחקנים מרכזיים בתהליכים הפתולוגיים של אוסטיאוארתריטיס10. יתרה מזאת, גליקוזילציה נקשרה להפעלת תאי חיסון ברקמות הריאות, מה שמקשר אותה עוד יותר לפתוגנזה של מחלות ריאה11. בהתחשב בכך, חוסר ויסות של גליקוזילציה חלבונית עשוי גם הוא לתרום להתפתחות ה-IPF. עם זאת, תפקידם של גנים הקשורים לגליקוזילציה (GRGs) ב-IPF עדיין לא נחקר, והפוטנציאל שלהם לאבחון IPF דורש בדיקה נוספת.

כאן ערכנו מחקר ששילב גישות למידת מכונה ונתוני ריצוף RNA כדי לזהות GRGs מרכזיים הקשורים ל-IPF. מחקרים קודמים בתחום IPF הסתמכו לעיתים קרובות על ניתוחי ביטוי דיפרנציאלי קונבנציונליים או על אלגוריתם למידת מכונה יחיד, מה שעשוי להגביל את החוסן וההכללה של סמנים ביולוגיים מועמדים12,13. כדי להתמודד עם מגבלות אלו, השתמשנו בזרימת עבודה חישובית רב-שלבית ששילבה ניתוח ביטויים דיפרנציאליים עם אלגוריתמים שונים של למידת מכונה, כולל LASSO, SVM-RFE ו-XGBoost, כדי לשפר את אמינות בחירת התכונות. יתרה מזאת, מודל האבחון הוערך על פני מספר מערכי נתונים עצמאיים, וממצאים מרכזיים אומתו באמצעות דגימות קליניות. מודל אבחוני פותח לאחר מכן ואומת, ונותחו מאפייני חדירת מערכת החיסון. בנוסף, נבדקו המיקרוסביבה החיסונית והאינטראקציות המולקולריות האפשריות הקשורות לגנים שזוהו. למרות שמחקר זה התמקד ב-IPF, האסטרטגיה האנליטית המיושמת כאן עשויה להיות רלוונטית גם למחלות ריאות כרוניות אחרות ולמערכי נתונים טרנסקריפטומיים, ולספק מסגרת ניתנת לשחזור לזיהוי ואימות גנים מרכזיים. ראו איור 1 לתהליך הספציפי.

הגישה מוגבלת. התחברו או התחילו תקופת ניסיון כדי לצפות בתוכן זה.

פרוטוקול

מחקר זה אושר על ידי ועדת הביקורת המוסדית של בית החולים הראשון המסונף של אוניברסיטת בנגבו לרפואה (מספר אישור: 2023YJS162). התקבלה הסכמה בכתב מדעת מכל המשתתפים לפני איסוף הדגימה.

איסוף נתונים

נתוני הטרנסקריפטום ששימשו במחקר זה התקבלו ממאגר Gene Expression Omnibus (GEO) (https://www.ncbi.nlm.nih.gov/; RRID: SCR_005012). מאגר הנתונים הראשי של האימון, GSE150910, נוצר באמצעות פלטפורמת Illumina NovaSeq 6000 (GPL24676) וכלל 103 דגימות IPF ו-103 דגימות רקמת ריאה תקינה. לאימות הממצאים, נעשה שימוש במערכי נתונים עצמאיים GSE24206, GSE110147, GSE93606 ו-GSE38958. מידע מפורט על כל מערך נתונים מסופק בטבלה 1. בנוסף, נבחרו בסך הכל 636 קבוצות GRG מתוך מחקר שפורסםקודם לכן, 14.

ניתוח ביטוי דיפרנציאלי ואפיון פונקציונלי של DEGs הקשורים לגליקוזילציה

ניתוח ביטוי שונה בין IPF לדגימות רקמת ריאה תקינות מתוך מאגר הנתונים GSE150910 בוצע באמצעות חבילת R DESeq2 (RRID: SCR_015687). גנים עם ערך P מותאם (padj) < 0.05 ו-|log2FoldChange| > 0.5 נחשבו גנים מבוטאים באופן שונה (DEGs). DEGs הקשורים לגליקוזילציה (GR-DEGs) זוהו על ידי חיתוך ה-DEGs עם קבוצה מוגדרת מראש של 636 GRGs. כדי לחקור עוד את התפקידים הביולוגיים של גנים אלו, בוצעו ניתוח העשרת גנים אונטולוגיה (GO) וניתוח מסלולים של אנציקלופדיית קיוטו לגנים וגנומים (KEGG) כדי להבהיר את תפקידיהם הפונקציונליים ואת מעורבתם במסלול. רשת אינטראקציה בין חלבון לחלבון (PPI) נוצרה באמצעות מאגר הנתונים STRING (RRID: SCR_005223)15 עם סף אמון אינטראקציה של > 0.7, כדי להבהיר את האינטראקציות המולקולריות והמנגנונים הרגולטוריים הפוטנציאליים של GR-DEGs ב-IPF.

סקר גנים מרכזיים ובניית מודל אבחוני

כדי לסנן גנים מרכזיים ל-IPF מ-GR-DEGs, השתמשנו במספר אלגוריתמים של למידת מכונה. בתחילה, רגרסיית LASSO (RRID: SCR_003418) הותקנה עם רגרסיה לוגיסטית בינארית (משפחה = "בינומי") ופרמטר העונש האופטימלי λ נבחר באמצעות אימות צולב של 10 פעמים (nfold = 10). תוצאות הבחירה הסופיות היו התכונות עם מקדמים שאינם אפס התואמים λ_(min) (0.01700442). עבור SVM-RFE, נעשה שימוש בפונקציית RFE מה-R package caret. הסרת תכונות רקורסיבית בוצעה באמצעות אימות צולב של 10 פעמים (שיטה = "cv", מספר = 10), תוך סינון הדרגתי של תכונות מ-1 עד 126, עם דיוק לקביעת תת-הקבוצה האופטימלית של התכונות. ב-XGBoost, פונקציית המטרה הוגדרה לרגרסיה לוגיסטית בינארית (objective = "בינארי: לוגיסטי"), כאשר מדד ההערכה מוגדר ל-log loss (eval_metric = "logloss"), מספר האיטרציות (nrounds) הוגדר ל-100, וקצב הלמידה (ETA) מוגדר ל-0.1. 20 הגנים המובילים נבחרו על פי ציוני חשיבות התכונות שלהם (Gain). על ידי חיתוך התוצאות של שיטות אלו, זוהה סט מעודן של גנים מרכזיים. בהתבסס על מערך גנים זה, נבנה מודל אבחוני XGBoost באמצעות מאגר הנתונים של האימון (GSE150910), והביצועים החיזויים שלו הוערכו באמצעות ניתוח מאפייני הפעלה של מקלט (ROC) על מאגרי אימות חיצוניים (GSE110147, GSE24206, GSE93606 ו-GSE38958). בנוסף, פותחה נומוגרמה להמחשת תרומתו של כל גן שנבחר להסתברות המחלה, והשימושיות הקלינית של המודל הוערכה באמצעות עקומות כיול וניתוח עקומות החלטה (DCA).

חקר המסלולים הביולוגיים של גנים מרכזיים

לחקור את ההקשר הביולוגי של הגנים המרכזיים שזוהו על ידי למידת מכונה. ניתוח העשרת מערך גנים (GSEA)16 בוצע בהתבסס על רשימות הגנים מ-Molecular Signatures Database (MSigDB) (RRID: SCR_016863)17והמסלולים נבדקו ל-NES > 1. המסלולים המועשרים העליונים הוצגו באמצעות פונקציית enrichplot.

חקר תפקוד ביולוגי והבדלים בנוף החיסון בתתי-סוגים של IPF בהתבסס על ציוני גנים מרכזיים

בהתבסס על פרופילי הביטוי של הגנים המרכזיים שזוהו, חושבו ציוני ניתוח העשרת מערך גנים (ssGSEA) במדגם יחיד ושימשו לחלוקת מטופלי IPF לקבוצות עם ציון גבוה ונמוך, בהתבסס על הציון החציוני. בוצע ניתוח ביטוי שונה בין שתי הקבוצות, ואחריו ניתוח GSEA (RRID: SCR_003199)18 לביצוע ניתוחי העשרת מסלולי GO Biological Processes (GOBP) ו-KEGG על ה-DEGs.

ניתוח חדירת תאי חיסון והבדלים מרכזיים בביטוי גנים

לאחר שכבות תת-קבוצות בהתבסס על ציוני ssGSEA, הוערכו הבדלים בחדירת מערכת החיסון בין קבוצות הציון הגבוה והנמוך. ראשית, חישבנו את השפע היחסי של 22 סוגי תאי מערכת החיסון בדגימות באמצעות אלגוריתם CIBERSORT (RRID: SCR_016955)19 בשילוב עם מטריצת התכונות LM22. באופן ספציפי, פונקציית ה-deconv_tme בחבילת R IOBR (פרמטרים: שיטה = "cibersort", arrays = FALSE, perm = 200) שימשה לחישובים, וגרפים קופסה נוצרו באמצעות חבילת ggpubr (RRID: SCR_021139) להערכת הבדלים בחדירת תאי החיסון בין קבוצות עם ציון גבוה לקבוצות עם ציון נמוך. בנוסף, פונקציית ה-GSVA בחבילת R GSVA (בשיטת ssGSEA) שימשה לחישוב ציוני העשרה עבור 28 סוגי תאי חיסון. הציונים הללו נרמו לאחר מכן באמצעות קנה מידה מינימלי-מקסי כדי למפות אותם למרווח [0, 1], מה שהקל על השוואות בין סוגי תאים. לבסוף, בוצעו בדיקות סכום דירוג של וילקוקסון להשוואת ביטוי גנים מרכזיים בין דגימות תקינות למטופלי IPF במאגרי הנתונים GSE150910 ו-GSE110147, וסיפקו ניתוח מקיף של חדירת תאי חיסון והבדלים בביטוי גנים בין תת-קבוצות IPF.

אימות גנים מרכזיים בחולי IPF באמצעות ניתוח RT-qPCR

כדי לאמת את הרלוונטיות האבחנתית של הגנים שזוהו, נבחרו שישה גנים עם ציוני החשיבות הגבוהים ביותר מאלגוריתם XGBoost לאימות רמת הביטוי בקרב מטופלי IPF ובקרות בריאות באמצעות PCR כמותי עם שעתוק הפוך (RT-qPCR). בסך הכל נאספו 20 דגימות דם, כולל 9 מחולות IPF ו-11 מאנשים בריאים, מבית החולים הראשון המסונף של אוניברסיטת בנגבו לרפואה. סך ה-RNA הוצא מדגימות הדם, וריכוז ה-RNA נמדד באמצעות קורא מיקרופלט רב-תכליתי. איכות ה-RNA הוערכה לפני ניתוחים במורד הזרם. DNA גנומי הוסר במהלך שעתוק הפוך, ורצפי פריימר ששימשו ל-RT-qPCR מפורטים בטבלה 2. ספציפיות הפריימר אושרה באמצעות ניתוח עקומת התכה. GAPDH שימש כגן ייחוס פנימי. רמות ביטוי הגנים היחסיות חושבו באמצעות שיטת 2-ΔΔCt . שלב האימות הזה מספק תמיכה ניסויית ראשונית לביטוי שונה ולרלוונטיות האבחנתית הפוטנציאלית של הגנים שזוהו ב-IPF.

ניתוח סטטיסטי

הנתונים נותחו ב-R, ומבחן וילקוקסון שימש לזיהוי הבדלים בין שתי הקבוצות. ניתוח העשרת GSEA, GO ו-KEGG בוצעו באמצעות clusterProfiler של חבילת R (RRID: SCR_016884). ערך p < 0.05 נחשב משמעותי אלא אם צוין אחרת.

הגישה מוגבלת. התחברו או התחילו תקופת ניסיון כדי לצפות בתוכן זה.

תוצאות

ניתוח פונקציונלי וניתוח רשתות אינטראקציה של GR-DEGs

כדי לחקור מעורבות גנים ב-IPF, בוצע ניתוח ביטוי שונה של GSE150910, שזיהה 4,216 DEGs (איור 2A). על ידי חיתוך DEGs אלו עם 636 GRGs, זוהו 126 גנים גליקוזילציה הקשורים למחלה (איור 2B). יתרה מזאת, כדי להעריך את הפונקציות הביולוגיות הפוטנציאליות של גני חיתוך, ביצענו ניתוחי העשרת GO ו-KEGG. כפי שמוצג ב-(...

הגישה מוגבלת. התחברו או התחילו תקופת ניסיון כדי לצפות בתוכן זה.

דיון

IPF היא מחלה כרונית ומתקדמת עם אטיולוגיה לא ידועה, שמפחיתה משמעותית את איכות חיי המטופלים ומובילה לתמותה מוקדמתיותר 4. למרות התקדמות באסטרטגיות הטיפוליות, זמן ההישרדות החציוני נותר נמוך לאחר האבחון, והפתוגנזה של IPF עדיין לא מובנת במלואה22. לכן, הבהרת המנגנונים המולקולריים שמאחורי IPF היא דחופה וקריטית. מחקרים קודמים קבעו קשר בין גליקוזילציה לא מבוקרת למחלות ריאתיות. עם זאת, התפקיד הפוטנציאלי של גליקוזילציה בפתוגנזה של IPF נותר ברובו לא נחק...

הגישה מוגבלת. התחברו או התחילו תקופת ניסיון כדי לצפות בתוכן זה.

גילויים

למחברים אין ניגודי עניינים להצהיר עליהם.

תודות

אנו מודים לכל העמיתים שסיפקו סיוע ותמיכה לאורך כל תהליך המחקר. שיתוף הפעולה והעידוד שלהם היו יקרי ערך לעבודה שלנו. מחקר זה לא קיבל מימון חיצוני.

הגישה מוגבלת. התחברו או התחילו תקופת ניסיון כדי לצפות בתוכן זה.

חומרים

רשימת החומרים שנעשה בהם שימוש במאמר זה
שםחברהמספר קטלוגהערות
CaretR Foundation for Statistical ComputingVersion 6.0.94SVM-RFE
ClusterProfilerR Foundation for Statistical ComputingVersion 4.12.6GSEA, GO ו-KEGG ניתוח העשרה
DESeq2R Foundation for Statistical ComputingVersion 1.44.0ניתוח ביטוי דיפרנציאלי
Fast First-Strand cDNA Synthesis MixGoonie Biotech Co., Ltd.500-101סינתזת cDNA עבור RT-qPCR
FastTaq qPCR SYBR Green Master MixGooniebio500-102הגברה PCR כמותי
מערכת PCR כמותית פלואורסצנטיתBio-Rad Laboratories, Inc.CFX96הגברה PCR כמותי
מאגר GEONCBIhttps://www.ncbi.nlm.nih.gov/geo/מקור נתוני טרנסקריפטום
ggpubr R Foundation for Statistical ComputingVersion 0.6.0יצירת גרפי תיבות
GSVAR Foundation for Statistical ComputingVersion 1.52.3ssGSEA
MSigDBBroad Institutehttps://www.gsea-msigdb.org/ניתוח GSEA
מערכת PCRBio-Rad Laboratories, Inc.PTC Tempoסינתזת cDNA עבור RT-qPCR
פריימריםTsingke Biotechnology Co., Ltd.N/Aסינתזה מותאמת אישית של פריימרים qPCR
תוכנת RR Foundation for Statistical ComputingVersion 4.4.1ניתוח סטטיסטי וויזואליזציה
RNA Isolater Total RNA Extraction ReagentVazyme Biotech Co., Ltd.R401-01חילוץ RNA כולל מדם שלם
מאגר STRINGSTRING Consortiumhttps://string-db.org/בניית רשת PPI
Synergy HTX Multi-Mode ReaderBioTek Instruments, Inc.Synergy HTXמדידת ריכוז RNA

מקורות

  1. Koudstaal T, Wijsenbeek MS. Idiopathic pulmonary fibrosis. Presse Med. 2023;52(3):104166.
  2. Moss BJ, Ryter SW, Rosas IO. Pathogenic Mechanisms Underlying Idiopathic Pulmonary Fibrosis. Annu Rev Pathol. 2022;17:515-46.
  3. Bonella F, Spagnolo P, Ryerson C. Current and Future Treatment Landscape for Idiopathic Pulmonary Fibrosis. Drugs. 2023;83(17):1581-93.
  4. Spagnolo P, et al. Idiopathic pulmonary fibrosis: Disease mechanisms and drug development. Pharmacol Ther. 2021;222:107798.
  5. Schjoldager KT, Narimatsu Y, Joshi HJ, Clausen H. Global view of human protein glycosylation pathways and functions. Nat Rev Mol Cell Biol. 2020;21(12):729-49.
  6. He M, Zhou X, Wang X. Glycosylation: mechanisms, biological functions and clinical implications. Signal Transduct Target Ther. 2024;9(1):194.
  7. Xie X, Kong S, Cao W. Targeting protein glycosylation to regulate inflammation in the respiratory tract: novel diagnostic and therapeutic candidates for chronic respiratory diseases. Front Immunol. 2023;14:1168023.
  8. Shi X, et al. Secreted RCN3 acts as an early epithelial-fibroblast mediator via TGFβR1-Smad signaling in post-ALI pulmonary fibrosis. Cell Commun Signal. 2026;24(1).
  9. Kissel T, Toes REM, Huizinga TWJ, Wuhrer M. Glycobiology of rheumatic diseases. Nat Rev Rheumatol. 2023;19(1):28-43.
  10. Lyu Y, et al. Identification of proteins and N-glycosylation sites of knee cartilage in Kashin-Beck disease compared with osteoarthritis. Int J Biol Macromol. 2022;210:128-38.
  11. Komaromy A, Reider B, Jarvas G, Guttman A. Glycoprotein biomarkers and analysis in chronic obstructive pulmonary disease and lung cancer with special focus on serum immunoglobulin G. Clin Chim Acta. 2020;506:204-13.
  12. Ruan H, Ren C. Integrating machine learning with bioinformatics for predicting idiopathic pulmonary fibrosis prognosis: developing an individualized clinical prediction tool. Exp Biol Med (Maywood). 2024;249:10215.
  13. Wang L, et al. Serum Proteomics Identifies Biomarkers Associated With the Pathogenesis of Idiopathic Pulmonary Fibrosis. Mol Cell Proteomics. 2023;22(4):100524.
  14. Shi Y, et al. Glycosylation-related molecular subtypes and risk score of hepatocellular carcinoma: Novel insights to clinical decision-making. Front Endocrinol (Lausanne). 2022;13:1090324.
  15. Szklarczyk D, et al. The STRING database in 2023: protein-protein association networks and functional enrichment analyses for any sequenced genome of interest. Nucleic Acids Res. 2023;51(D1):D638-d46.
  16. Yan S, et al. Identification of ITGAX and CCR1 as potential biomarkers of atherosclerosis via Gene Set Enrichment Analysis. J Int Med Res. 2022;50(3):3000605211039480.
  17. Wang T, He Q, Chan KHK. A Multi-omics approach to identify and validate shared genetic architecture in rheumatoid arthritis, multiple sclerosis, and type 1 diabetes: integrating GWAS, GEO, MSigDB, and scRNA-seq data. Funct Integr Genomics. 2025;25(1):91.
  18. Lu Y, Lu D, Li C, Chen L. Exploring Immune Cell Infiltration and Small Molecule Compounds for Ulcerative Colitis Treatment. Genes (Basel). 2024;15(12).
  19. Guan M, Jiao Y, Zhou L. Immune Infiltration Analysis with the CIBERSORT Method in Lung Cancer. Dis Markers. 2022;2022:3186427.
  20. Roy D, Ramasamy R, Schmidt AM. Journey to a Receptor for Advanced Glycation End Products Connection in Severe Acute Respiratory Syndrome Coronavirus 2 Infection: With Stops Along the Way in the Lung, Heart, Blood Vessels, and Adipose Tissue. Arterioscler Thromb Vasc Biol. 2021;41(2):614-27.
  21. Li Z, Yang P, Feng B. Effect of atorvastatin on AGEs-induced injury of cerebral cortex via inhibiting NADPH oxidase -NF-κB pathway in ApoE(-/-) mice. Mol Biol Rep. 2020;47(12):9479-88.
  22. Liu GY, Budinger GRS, Dematte JE. Advances in the management of idiopathic pulmonary fibrosis and progressive pulmonary fibrosis. Bmj. 2022;377:e066354.
  23. Liao Y, et al. Integrating cellular experiments, single-cell sequencing, and machine learning to identify endoplasmic reticulum stress biomarkers in idiopathic pulmonary fibrosis. Ann Med. 2024;56(1):2409352.
  24. Liu B, et al. A novel model for predicting prognosis in patients with idiopathic pulmonary fibrosis based on endoplasmic reticulum stress-related genes. Cell Biol Int. 2024;48(4):483-95.
  25. Zhu H, et al. Comprehensive analysis of an endoplasmic reticulum stress-related gene prediction model and immune infiltration in idiopathic pulmonary fibrosis. Front Immunol. 2023;14:1305025.
  26. Yeo HJ, et al. Development of a Novel Biomarker for the Progression of Idiopathic Pulmonary Fibrosis. Int J Mol Sci. 2024;25(1).
  27. Perkins TN, Oury TD. The perplexing role of RAGE in pulmonary fibrosis: causality or casualty? Ther Adv Respir Dis. 2021;15:17534666211016071.
  28. Dai J, et al. Construction of a lipid metabolism-related and immune-associated prognostic score for gastric cancer. BMC Medical Genomics. 2023;16(1):93.
  29. Li W, et al. An 11-gene glycosyltransferases-related model for the prognosis of patients with bladder urothelial carcinoma: development and validation based on TCGA and GEO datasets. Translational Andrology and Urology. 2024;13(12).
  30. Li SJ, et al. Identifying causal genes for migraine by integrating the proteome and transcriptome. J Headache Pain. 2023;24(1):111.
  31. Zhang W, et al. ANK2 as a novel predictive biomarker for immune checkpoint inhibitors and its correlation with antitumor immunity in lung adenocarcinoma. BMC Pulm Med. 2022;22(1):483.
  32. Burkhard T, et al. BS10 Characterising the degradome of the metalloprotease ADAMTS8: implications for pulmonary arterial hypertension. BMJ Publishing Group Ltd and British Cardiovascular Society; 2025.
  33. Lee HC, et al. The Therapeutic Potential of ADAMTS8 in Lung Adenocarcinoma without Targetable Therapy. J Pers Med. 2022;12(6).
  34. Bera T, Ghosh M, Ghosh SK. Elucidating the mycochemistry and anticancer efficacy of F5 fraction of ethanolic extract of Daldinia eschscholtzii. Scientific Reports. 2025;15(1):34953.
  35. Li F, et al. Construction and validation of a prognostic model for lung adenocarcinoma based on endoplasmic reticulum stress-related genes. Sci Rep. 2022;12(1):19857.
  36. Lin L, et al. Integrated profiling of endoplasmic reticulum stress-related DERL3 in the prognostic and immune features of lung adenocarcinoma. Front Immunol. 2022;13:906420.

הגישה מוגבלת. התחברו או התחילו תקופת ניסיון כדי לצפות בתוכן זה.

הדפסות חוזרות והרשאות

תגיות

ביוכימיהגיליון 233גיליון 233ערך ריקגיליוןחדירה חיסונית
צרו קשר
המליצו לספרייה

פרטיות

תנאי שימוש

מדיניות

זכויות יוצרים © 2026 MyJoVE Corporation. כל הזכויות שמורות.