$$\rightleftharpoonup{xx}$$
$$\longleftharp{xx}$$,
$$\longrightharp{xx}$$,
הרשמת מטופלים ואישור אתי
מחקר זה תוכנן כמחקר קוהורט פרוספקטיבי בשני מרכזים. אוכלוסיית המחקר כללה חולים עם פגיעת כליה חריפה הקשורה לאח דם (SA-AKI) שאושפזו ביחידות טיפול נמרץ (ICU) של בית החולים העממי ג'ונגווי ובית החולים הכללי של אוניברסיטת נינגשיה הרפואית בין ינואר 2025 לנובמבר 2025. פרוטוקול המחקר אושר על ידי ועדות האתיקה של בית החולים הכללי של אוניברסיטת הרפואה נינגשיה (אישור מס' KYLL-2025-1232) ובית החולים העממי ג'ונגווי, נינגשיה, סין (אישור מס' NXZWSRMYYLL-202445). כל ההליכים בוצעו בהתאם להצהרת הלסינקי. הסכמה מדעת בכתב התקבלה מכל המשתתפים או נציגיהם המשפטיים לפני ההרשמה.
קריטריוני ההכללה היו כדלקמן: גיל ≥ 18; אבחון אלח דם לפי קריטריוני ספסיס-3.0; אבחון של פגיעה חריפה בכליות לפי קריטריוני KDIGO 2012; והסכמה בכתב מדעת הניתנת על ידי המטופל או האפוטרופוס החוקי.
הקריטריונים להוצאה היו חולים עם מחלת כליות בשלב סופי (שלב 5 של CKD) או כאלה שקיבלו דיאליזה ממושכת; תפקוד כבדי חמור, המוגדר כמחלת כבד מסוג צ'יילד-פיו מסוג C, שאינה קשורה לפרק הספסיס הנוכחי; אלרגיה ידועה לפורוסמיד; נשים בהריון או מניקות; מטופלים עם נתונים קליניים לא שלמים, מדידות ביומרקר שתן לא זמינות או לא שלמות, או חוסר יכולת להשלים את פרוטוקול המחקר.
במהלך תקופת המחקר, 100 מטופלים נבדקו. לאחר שהוצאתי 30 מטופלים ללא ספסיס, 5 מטופלים עם נתונים חסרים ו-2 שפרשו מהמחקר, נכללו סוף סוף 63 מטופלים בניתוח.
הליכי אבחון ל-SA-AKI
אבחון אלח דם
אלח דם אובחן לפי הגדרת ספסיס-3.0 2,3. המטופלים אובחנו עם ספסיס כאשר היה זיהום מאומת או חשוד, וציון הערכת כשל האיברים הסדרתיים (SOFA) עלה ב-≥2 נקודות מהמצב הבסיסי. האבחנה של אלח דם נקבעה על סמך המידע הבא: ראיות לזיהום, כולל זיהום ריאתי, זיהום בטני, זיהום בדרכי השתן, זיהום במרה או זיהום ברקמות רכות; תופעות קליניות, כגון חום או היפותרמיה, צמרמורות, שינוי במודעות, לחץ דם נמוך וחוסר יציבות המודינמית; ממצאי מעבדה, כולל ספירת תאי דם לבנים, פרוקלציטונין (PCT), אינטרלוקין-6 (IL-6) ורמות לקטט; הערכת תפקוד לקוי באיברים באמצעות ציון SOFA, שמעריך תפקודים נשימתיים, קרדיווסקולריים, כליות, נוירולוגיים, כבדיים וקרישיים.
אבחנה של פגיעה חריפה בכליה
פגיעת כליה חריפה (AKI) אובחנה לפי קריטריון15 של מחלת הכליה: שיפור תוצאות גלובליות (KDIGO) 2012. AKI הוגדר כאשר התקיימו אחד מהתנאים הבאים: עלייה בקריאטינין בסרום (Scr) ≥ 26.5 מיקרומול/ליטר בתוך 48 שעות; עלייה בקריאטינין בסרום ≥ 50% מהקו הבסיסי; ותפוקת שתן של <0.5 מ"ל/(ק"ג·שעה) ל-≥6 שעות. Scr בסיסי התקבל מהרשומות הרפואיות הזמינות לפני או בעת הקבלה; מטופלים ללא נתונים מספקים לשלב KDIGO הוצאו כנתונים קליניים לא שלמים. חומרת ה-AKI סווגה לשלבים 1, 2 ו-3 לפי קריטריוני KDIGO, בהתבסס על גודל העלייה בקריאטינין בסרום ומידת הירידה בתפוקת השתן.
הגדרת SA-AKI
מטופלים שעמדו בקריטריונים של ספסיס-3.0 לספסיס ובקריטריוני האבחון של KDIGO לפציעת כליה חריפה הוגדרו כבעלי פגיעת כליה חריפה הקשורה לספסיס (SA-AKI). מטופלים זכאים שעמדו בקריטריונים אלו נכללו לאחר מכן במחקר.
איסוף נתונים קליניים ומדדי מעבדה
לאחר אישור האבחנה של SA-AKI, נאספו מידע דמוגרפי וקליני בסיסי, כולל: נתונים דמוגרפיים: גיל ומין; מידע הקשור לזיהום: אתר ההדבקה ומקור המטופל; מחלות נלוות: כולל יתר לחץ דם, סוכרת, מחלות כליות כרוניות ומחלות לב וכלי דם; הערכת חומרת המחלה: ציון הערכת פיזיולוגיה חריפה ובריאות כרונית II (APACHE II) וציון SOFA;
לסיווג שלב AKI, נרשמו גם מדדי מעבדה ב-24 השעות הראשונות לאחר הקבלה לטיפול נמרץ, כולל: ספירת תאי דם לבנים, ספירת לימפוציטים מוחלטת, אחוז נויטרופילים, ספירת טסיות, pH בדם, לקטט, אלבומין, בילירובין כולל, קריאטינין בסרום, אשלגן בסרום, פרוקלציטונין (PCT) ואינטרלוקין-6 (IL-6).
בדיקת מאמץ פורוסמיד (FST)
בדיקת הלחץ של פורוסמיד (FST) בוצעה כדי להעריך את המאגר התפקודי של צינורות הכליה ואת הסיכון להתקדמות AKI16,17. במחקר הנוכחי, FST ניתנה לאחר שאובחנה SA-AKI וכאשר המטופלים פיתחו סימנים קליניים של עומס נוזלים במהלך ניהול טיפול נמרץ מוקדם. האינדיקציות שהוגדרו מראש ל-FST כללו איזון נוזלים מצטבר חיובי העולה על 5% ממשקל הגוף הבסיסי, קוצר נשימה חדש או בצקת פריפריאלית. FST בוצע לפי פרוטוקול סטנדרטי. פורוסמיד ניתן לתוך-ורידי במינון של 1.0–1.5 מ"ג/ק"ג, וכמות השתן הכוללת נמדדה במהלך השעתיים הבאות. תפוקת שתן של ≥200 מ"ל תוך שעתיים לאחר מתן פורוסמיד הוגדרה כתגובה ל-FST, בעוד שתפוקת שתן של <200 מ"ל הוגדרה כלא מגיבה/סיכון גבוה. במהלך הבדיקה נבדקו לחץ דם, פטנטיות קטטר שתן, איזון נוזלים ואשלגן בסרום
מדידת סמנים ביולוגיים בדרכי השתן
דגימות השתן נאספו בנקודות הזמן הבאות: 0 שעות (קו בסיס), 2 שעות לאחר FST, 4 שעות לאחר FST, ו-12 שעות לאחר FST. במהלך תקופת התצפית, מספר קטן של מטופלים חוו ירידה משמעותית בתפוקת השתן; עם זאת, אנוריה מלאה לא נצפתה בקבוצה האנליטית הסופית. עבור מטופלים עם נפח שתן מופחת מאוד, נאספו דגימות שתן ככל שניתן, בהתאם לפרוטוקול המחקר. מטופלים עם מדידות ביומרקר שתן לא זמינות או לא שלמות הוצאו במהלך סקר המטופלים ובקרת איכות הנתונים. הליך עיבוד הדגימות היה כדלקמן. דגימות השתן עברו צנטריפוגה תוך שעתיים לאחר האיסוף. הצנטריפוגציה בוצעה ב-151 × גרם במשך 15 דקות. הסופרנטנט הועבר לאחר מכן לצינורות סטריליים ונשמר בטמפרטורה של −80°C עד לניתוח. לפני המדידה, הדגימות הופשרו וצונטריפוגות שוב. ריכוזי מעכב הרקמה של מטלופרוטאנאז-2 (TIMP-2) וחלבון 7 הקשור לגורם גדילה דמוי אינסולין (IGFBP-7) נקבעו באמצעות בדיקת אימונוסורבנט קשור לאנזים (ELISA), ותוצר השתן [TIMP-2] * [IGFBP-7] חושב11,13. RRID לא היו זמינים לערכות המסחריות ששימשו במחקר זה. ערכי הסמן הביוגרפי בשתן לא נורמל לקריאטינין בשתן.
בניית המודל החיזוי
המטרה העיקרית של המחקר הייתה התחלת טיפול החלופי כלייתי (RRT) בתוך 7 ימים לאחר ההרשמה. RRT החל בהתאם לאינדיקציות קליניות שגרתיות, כולל היפרקלמיה עמידה, חמצת עמידה, עומס נוזלי, אוליגוריה/אנוריה או סיבוכים אורמיים. המטופלים חולקו לשתי קבוצות בהתאם לשאלה האם RRT החל בתוך 7 ימים: קבוצת RRT וקבוצת הלא-RRT. המודל החיזוי נבנה כך: ראשית, תכונות בסיס, מדדי מעבדה, תוצאות FST, רמות רמות AKI וסמן ביולוגי בדרכי השתן הושוו בין שתי הקבוצות כדי לזהות משתנים פוטנציאליים הקשורים לדרישת RRT. שנית, בוצע ניתוח רגרסיה לוגיסטית חד-משתנית להערכת הקשר בין משתנים מועמדים לצורך ב-RRT בתוך 7 ימים. שלישית, משתנים עם P < 0.10 בניתוח חד-משתני, יחד עם שלב AKI, בהתחשב ברלוונטיות הקלינית שלהם לדרישת RRT, נכללו במודל הרגרסיה הלוגיסטית הרב-משתנית לזיהוי מנבאים בלתי תלויים לאחר התאמת גורמים מבלבלים פוטנציאליים. הושם דגש מיוחד על הערכת הערך החיזוי של המדד המשולב של FST והשתן [TIMP-2] * [IGFBP-7]. מכיוון ש-FST ניתנה לפי אינדיקציות קליניות מוגדרות מראש ולא בנקודת זמן קבועה לאחר הקבלה לטיפול נמרץ, התזמון המדויק של מתן FST לא נקבע מראש כמנבא מועמד במודל הרב-משתני הראשי.
הערכת ביצועים חיזויים
ניתוח עקומת מאפיין הפעולה של מקלט (ROC) שימש להערכת מידת היעילות של כל מדד בודד והמודל המשולב זיהו מטופלים שזקוקים ל-RRT בתוך 7 ימים. נקבעו השטח מתחת לעקומה (AUC), רגישות וספציפיות. המדדים הבאים הושוו: בדיקת שתן בסיסית [TIMP-2] * [IGFBP-7]; תוצאות FST; שתן [TIMP-2] * [IGFBP-7] נמדד שעתיים לאחר FST; המודל המשולב כולל FST ושתן [TIMP-2] * [IGFBP-7] שעתיים לאחר FST. הביצועים החיזויים של המודל המשולב הוערכו על ידי השוואת ערכי AUC לאלו של מדדים בודדים. שיפור הסיווג מחדש נטו (NRI) למודל הסמן הביולוגי של 2 שעות מוצג בטבלה משלימה S1.
ניתוח סטטיסטי
משתנים רציפים עם התפזרות תקינה דווחו כסטיית תקן ממוצעת ± (SD) והושוו בין קבוצות באמצעות מבחן t במדגמים בלתי תלויים. משתנים רציפים עם התפלגויות לא נורמליות דווחו כחציוני (טווח בין-רבעוני) והושוו באמצעות מבחן סכום דירגה של וילקוקסון. משתנים קטגוריים נותחו באמצעות מבחן כי-ריבוע או מבחן פישר המדויק. רגרסיה לוגיסטית שימשה להערכת גורמים הקשורים לדרישת RRT, עם דיווחים על יחסי סיכויים (ORs) ורווחי ביטחון של 95%. עקומות ROC הושוו באמצעות מבחן DeLong. כל הבדיקות היו דו-צדדיות, ו-P < 0.05 נחשב מובהק סטטיסטית.