סקירה שיטתית ומטא-אנליזה זו העריכו את היעילות והבטיחות של הזרקת Xiaoaiping (XAP) בשילוב עם כימותרפיה לעומת כימותרפיה לבדה בחולות עם סרטן השד. מחקר זה נועד לספק ייחוס מבוסס ראיות לקבלת החלטות קליניות, באמצעות חיפוש שיטתי במאגרי מידע אלקטרוניים וסינתזה כמותית של ראיות מניסויים אקראים ומבוקרים.
מאמר מחקר
הזרקת Xiaoaiping בשילוב עם כימותרפיה לעומת כימותרפיה לבדה לסרטן השד: סקירה שיטתית ומטא-אנליזה
במאמר זה
סיכום
תקציר
סקירה שיטתית ומטא-אנליזה זו העריכו את היעילות והבטיחות של הזרקת Xiaoaiping (XAP) בשילוב עם כימותרפיה לעומת כימותרפיה לבדה בחוליות עם סרטן השד, במטרה לספק ייחוס מבוסס ראיות לטיפול קליני. חיפוש אחר מחקרים על סרטן השד בוצע ממועד הקמתו של כל מאגר ועד ל-30 באפריל 2025 במאגרי PubMed, Embase, Web of Science, the Cochrane Library, China National Knowledge Infrastructure (CNKI), Wanfang Data, ו-China Biomedical Literature Database (CBM). מטא-אנליזות זוגיות בוצעו באמצעות Stata 17.0 ו-RevMan 5.4.1. בסך הכל נכללו שמונה מחקרים. ניתוח מאוחד הצביע על כך שבהשוואה לכימותרפיה לבדה, הזרקת Xiaoaiping בשילוב עם כימותרפיה שיפרה באופן משמעותי את התוצאות בחוליות עם סרטן השד (P < 0.05), הפחיתה את השכיחות של תופעות לוואי המושרות על ידי כימותרפיה [RR = 0.67, 95% CI (0.54, 0.82), Z = 3.79, P = 0.0002], והגבירה את שיעור התגובה האובייקטיבי [RR = 1.37, 95% CI (1.21, 1.55), Z = 5.11, P < 0.00001]. לפיכך, הזרקת Xiaoaiping בשילוב עם כימותרפיה הייתה יעילה יותר מכימותרפיה לבדה לטיפול בסרטן השד, תוך הפחתת השכיחות של תגובות לוואי גסטרו-אינטסטינליות ושיפור שיעור התגובה האובייקטיבי. עם זאת, נדרשים מחקרים נוספים כדי לספק ראיות תומכות חסונות יותר.
מבוא
סרטן השד הוא גידול ממאיר שמקורו ברקמות האפיתליאליות של השד, והוא מהווה נטל בריאותי ציבורי עולמי משמעותי1. על פי ההערכות האחרונות של הסוכנות הבינלאומית לסמיך מחקר על סרטן (IARC) של ארגון הבריאות העולמי (WHO), סרטן השד הוא אחד הגידולים הממאירים המאובחנים בתדירות הגבוהה ביותר ברחבי העולם, והוא נותר סיבה מובילה לתמותה מסרטן בקרב נשים. בארצות הברית, סרטן השד הוא הסרטן המאובחן השכיח ביותר בקרב נשים ומהווה את הסיבה השנייה המובילה למוות מסרטן אחרי סרטן הריאה2. בסין, סרטן השד מראה מאפיינים אפידמיולוגיים מובחנים, כאשר שיא השכיחות מתרחש בערך בגילאי 45–54, כעשור מוקדם יותר ממה שנצפה במדינות מערביות רבות3. יתרה מכך, שכיחות סרטן השד בסין עלתה באופן משמעותי בשנים האחרונות, דבר המדגיש את הצורך הדחוף בפיתוח ואופטימיזציה של אסטרטגיות טיפוליות יעילות ובטוחות.
למרות התקדמויות ניכרות בניתוחים, ברדיותרפיה, בטיפול אנדוקריני, בטיפול ממוקד ובכימותרפיה סיסטמית, כימותרפיה נותרת מרכיב חשוב בטיפול בחולות עם סרטן שד מתקדם או בסיכון גבוה. עם זאת, היעילות הטיפולית של הכימותרפיה עלולה להיות מוגבלת עקב עמידות לתרופות, התקדמות המחלה ורעילות הקשורה לטיפול. כתוצאה מכך, מוקדשת תשומת לב גוברת לשילוב של כימותרפיה קונבנציונלית עם התערבויות פרמקולוגיות משלימות כדי להגביר את היעילות נגד הגידול ולהפחית תופעות לוואי הקשורות לטיפול.
גפן טונגגואנג (Marsdenia tenacissima (Roxb.) Wight et Arn.), צמח רפואי השייך למשפחת ה-Apocynaceae (בעבר Asclepiadaceae) המופץ בעיקר ביונאן, גוייג'ו, סיצ'ואן ואזורים אחרים בסין, בעל היסטוריה ארוכה של שימוש ברפואה הסינית המסורתית4. על פי ה-Yunnan Materia Medica, גפן טונגגואנג מאופיינת בתכונות מרות ומכווצות, ובמסורת היא משמשת לפינוי חום, לניקוי רעלים, לעידוד השתנה ולגירוי הייצור של חלב אם. מחקרים פיטוכימיים זיהו מספר מרכיבים ביולוגיים פעילים בגפן טונגגואנג, כולל גליקוזידים סטרואידיים, פוליסכרידים ואלקלואידים5. ראיות ניסיוניות נערמות ומצביעות על כך שמרכיבים אלה עשויים להפגין פעילות פרמקולוגית הרלוונטית לטיפול בסרטן, כולל השפעות מעכבות על התרבות ותקדמות של תאי גידול בסרטני ריאה, כבד וקיבה6. הזרקה של Xiaoaiping, תכשיר להזרקה המשמש קלינית ונגזר מגפן טונגגואנג, נחקרה מאז כטיפול מסייע לסרטן7. באופן משמעותי, מחקרים פרה-קליניים וקליניים מרמזים כי שילוב של הזרקת Xiaoaiping עם טיפולים אנטי-סרטניים קונבנציונליים עשוי לספק יתרונות טיפוליים. עם זאת, עוצמתם ועקביותם של השפעות אלו, ובמיוחד היעילות של הזרקת Xiaoaiping בשילוב עם כימותרפיה מהקו הראשון, נותרות לא ודאיות.
אף שסדרים של ניסויים מבוקרים אקראים (RCTs) העריכו את היעילות והבטיחות של הזרקת Xiaoaiping בשילוב עם כימותרפיה לטיפול בסרטן, הראיות הזמינות לא סונתזו באופן שיטתי תוך התחשבות מספקת באיכות הראיות ובעקביותן. מחקרים בודדים היו מוגבלים בדרך כלל על ידי גדלי מדגמים קטנים יחסית, משטרי כימותרפיה הטרוגניים והבדלים בהערכת התוצאות, מה שעשוי לתרום לאי-ודאות לגבי השחזוריות והית Applicability הקלינית של ההשפעות הטיפוליות המדווחות. יתרה מכך, יש לשקול בזהירות את התועלת הפוטנציאלית של טיפול משולב זה אל מול הסיכון לתופעות לוואי, והמאזן הכללי בין יעילות לבטיחות נותר לא מובהר מספיק. לפיכך, נותר פער ראיות קריטי בשאלה האם הוספת הזרקת Xiaoaiping לכימותרפיה בקו ראשון מביאה לשיפורים בעלי משמעות קלינית ביעילות הטיפול מבלי להגביר את הרעילות הקשורה לטיפול.
ההנחה שעמדה בבסיס המחקר הנוכחי הייתה כי הזרקת Xiaoaiping, כאשר היא ניתנת בשילוב עם כימותרפיה מסוג קו ראשון, עשויה להגביר את ההשפעות האנטי-גידוליות ולשפר מדדים קליניים נבחרים בהשוואה לכימותרפיה לבדה, תוך שמירה על פרופיל בטיחות מקובל. כדי לגשר על פער זה בראיות, נסקרו באופן שיטתי וסונתזו כמותית מחקרים אקראיים מבוקרי (RCTs) זמינים, בהתאם להנחיות PRISMA (Preferred Reporting Items for Systematic Reviews and Meta-Analyses)8. באופן ספציפי, המטא-אנליזה נועדה להעריך באופן מקיף את היעילות והבטיחות של הזרקת Xiaoaiping בשילוב עם כימותרפיה של קו ראשון בחוליות עם סרטן השד, תוך מתן דגש מיוחד לתגובה לטיפול, שליטה במחלה, תוצאות הקשורות להישרדות, איכות חיים ותופעות לוואי הקשורות לטיפול. באמצעות שילוב וסינתזה כמותית של ראיות אקראיות זמינות, האנליזה ביקשה להבהיר את הערך הטיפולי ואת פרופיל הבטיחות של אסטרטגיית שילוב זו, להעריך את העקביות של הממצאים ומקורות פוטנציאליים להטרוגניות בין הניסויים הקיימים, ולספק בסיס ראיות חסון יותר לקבלת החלטות קליניות ולשילוב רציונלי של התערבויות המבוססות על רפואה סינית מסורתית עם כימותרפיה קונבנציונלית.
פרוטוקול
אסטרטגיית חיפוש
בוצע חיפוש ספרותי שיטתי במטרה לזהות ניסויים מבוקרים אקראיים (RCTs) המעריכים את היעילות והבטיחות של Xiaoaiping Injection (XAP) בשילוב עם כימותרפיה קונבנציונלית לטיפול בסרטן השד. בוצע חיפוש במאגרי המידע האלקטרוניים הבאים מהקמתם ועד ל-30 באפריל, 2025: PubMed, Embase, Web of Science, the Cochrane Library, China National Knowledge Infrastructure (CNKI), Wanfang Data, the China Biomedical Literature Database (CBM), ומאגר הנתונים של ארגון הקניין הרוחני העולמי (WIPO). אסטרטגיית החיפוש פותחה באמצעות שילוב של אוצר מילים מבוקר, כולל Medical Subject Headings (MeSH), ומונחי טקסט חופשי הקשורים להתערבות ולמחלה הנבדקת.
מונחי החיפוש כללו שני תחומים מושגיים: זריקת Xiaoaiping והמרכיבים הפעילים או המקור הבוטני שלה, וסרטן השד ומינוח קשור. נלקחו בחשבון מילים נרדפות ווריאציות של כתיב כדי למקסם את רגישות החיפוש. מונחי החיפוש באנגלית כללו, אך לא הוגבלו ל-, Xiaoaiping Injection, Xiao Ai Ping, Xiaoaiping, Marsdenia tenacissima, Marsdeniae tenacissimae extract, breast cancer, breast neoplasm, breast carcinoma, breast tumor, mammary cancer, malignant neoplasm of the breast, ו-breast malignant neoplasm.
אסטרטגיית החיפוש הותאמה לתחביר ולמאפייני האינדוקס הספציפיים של כל מאגר מידע. אסטרטגיית החיפוש ב-PubMed הייתה כדלקמן: (“Xiaoaiping” OR “Xiao Ai Ping” OR “Xiaoaiping Injection” OR “Marsdenia tenacissima” OR “Marsdeniae tenacissimae extract”) AND (“Breast Neoplasms” OR “Breast Cancer” OR “Breast Carcinoma” OR “Breast Tumor” OR “Mammary Cancer” OR “Malignant Neoplasm of Breast” OR “Breast Malignant Neoplasm”). אסטרטגיות חיפוש מלאות עבור כל מאגרי המידע סופקו בחומרים המשלימים. בנוסף, רשימות המקורות של כל המחקרים המתאימים וסקירות שיטתיות רלוונטיות נסרקו ידנית כדי לזהות מחקרים פוטנציאליים רלוונטיים שלא אותרו באמצעות החיפושים במאגרי המידע האלקטרוניים. לא הוטלו הגבלות על שנת הפרסום, בעוד שהפרסומים הוגבלו לשפה הסינית או האנגלית.
אסטרטגיית החיפוש תוכננה כדי לאזן בין רגישות לסגוליות, ובהמשך הותאמה למאגרי המידע האלקטרוניים האחרים. כל הרשומות שנשלפו הועברו לתוכנה לניהול מקורות לצורך הסרת כפילויות וסינון לאחר מכן.
מבנה המחקר
סקירה שיטתית ומטא-אנליזה זו כללה ניסויים קליניים אקראיים (RCTs) פרוספקטיביים שבדקו את היעילות ו/או הבטיחות של Xiaoaiping Injection בשילוב עם כימותרפיה קונבנציונלית בחולות סרטן השד. רק RCTs היו זכאים להכללה. מחקרים תצפיתיים, כולל מחקרי חתך, מחקרי עוקבה ומחקרי מקרה-ביקורת, הוצאו מהסקירה כיוון שהמטרה העיקרית הייתה להעריך השפעות טיפוליות השוואתיות על בסיס ראיות אקראיות.
הסקירה הסיסטמטית והמטא-אנליזה בוצעו ודווחו בהתאם להנחיות של Preferred Reporting Items for Systematic Reviews and Meta-Analyses (PRISMA 2020)8. שאלות הסקירה, קריטריוני הסף ותוכנית הניתוח נקבעו לפני בחירת המחקרים והחילוץ של הנתונים, והסקירה המוגמרת דווחה בהתאם לרשימת הבדיקה של PRISMA 2020.
קריטריוני התאמה
המחקרים נבחרו בהתאם למסגרת ה-Population, Intervention, Comparator, Outcomes, and Study Design (PICOS).
קריטריוני הכללה
מחקרים מתאימים כללו מטופלים מבוגרים עם אבחנה מאומתת של סרטן השד, ללא קשר לשלב הגידול, התת-סוג ההיסטולוגי או מסגרת הטיפול. ההתערבות כללה זריקת Xiaoaiping בשילוב עם כימותרפיה קונבנציונלית, כאשר המינון, משך הטיפול ומשטר הכימותרפיה הספציפי תועדו כפי שדווחו בכל מחקר מתאים. קבוצת הביקורת כללה כימותרפיה קונבנציונלית בלבד, תוך שימוש במשטר זהה או דומה לזה שניתן לקבוצת ההתערבות. מחקרים מתאימים נדרשו לדווח על לפחות תוצאה אחת שהוגדרה מראש כבעלת עניין, כולל שיעור תגובה אובייקטיבי (ORR), שיעור בקרת מחלה (DCR), איכות חיים, תוצאות הקשורות להתקדמות המחלה או תופעות לוואי הקשורות לטיפול. מדדים ביוכימיים והמטולוגיים נשקלו אף הם כאשר דווחו כתוצאות רלוונטיות מבחינה קלינית לבטיחות או לתגובה לטיפול. נכללו רק RCTs פרוספקטיביים בעלי תכנון של קבוצות מקבילות ופרסומים בשפה הסינית או האנגלית.
קריטריוני הדרה
פרסומים כפולים או דוחות מרובים שהתבססו על אותה אוכלוסיית חולים הודרו. כאשר מספר פרסומים דיווחו על נתונים מקבוצות חולים חופפות, נשמר הפרסום שהכיל את הנתונים המקיפים או העדכניים ביותר. מחקרים הודרו גם כאשר הטקסט המלא לא היה זמין, או כאשר לא ניתן היה להפיק נתוני תוצאה מספיקים לאחר ניסיונות להשיג את המידע הדרוש.
מחקרים לא אקראיים, כולל מחקרי חתך, מחקרי עוקבה, מחקרי מקרה-ביקורת, מחקרי רטרוספקטיביים, סדרות מקרים ודיווחים על מקרים, הוצאו מהמחקר. ניסויי חיות, מחקרי in vitro, מחקרים פרמקולוגיים, מחקרי מנגנונים ומחקרי מעבדה בסיסיים הוצאו אף הם. סקירות, סקירות שיטתיות, מטא-אנליזות, תקצירים מכנסים, דעות מומחים, מחקרים איכותניים, פרשנויות ומאמרי מחקר לא מקוריים אחרים לא היו זכאים להכללה.
בנוסף, מחקרים הוצאו מהסקירה כאשר הזרקת Xiaoaiping לא ניתנה כטיפול משלים לכימותרפיה קונבנציונלית, כאשר לא ניתן היה להבחין בין ההתערבות לבין טיפולים נלווים אחרים, כאשר לא דווח על תוצאת יעילות או בטיחות שהוגדרה מראש ורלוונטית למטרות הסקירה הסיסטמטית, או כאשר ההתערבות, קבוצת ההשוואה, אוכלוסיית המחקר או מדדי התוצאה לא תאמו את קריטריוני ההכשירות שהוגדרו מראש.
בחירת מחקרים והפקת נתונים
כל הרשומות שזוהו באמצעות חיפושים במאגרי המידע יובאו לתוכנה לניהול מקורות לצורך הסרת כפילויות. שני חוקרים סרקו באופן בלתי תלוי את הרשומות שנשלפו באמצעות תהליך דו-שלבי. תחילה נסרקו הכותרות והתקצירים בהתאם לקריטריוני ההכשרה שהוגדרו מראש, ומחקרים שאינם רלוונטיים באופן ברור הוצאו מהסקירה. עבור רשומות שלא ניתן היה לסווג באופן חד-משמעי על בסיס הכותרת והתקציר, נשלף הטקסט המלא והוא הוערך באופן בלתי תלוי על ידי שני החוקרים. הסיבות להדרה במהלך סקירת הטקסט המלא תועדו.
חילוץ הנתונים בוצע באופן עצמאי על ידי שני חוקרים באמצעות טופס חילוץ נתונים סטנדרטי. המידע שחולץ כלל את המחבר הראשון ושנת הפרסום; מדינה או אזור; מערך המחקר וגודל המדגם; מאפייני מטופלים, כולל גיל ומצב המחלה; מאפייני ההתערבות, כולל מינון של Xiaoaiping Injection ומשך הטיפול; משטר כימותרפיה ומשך הטיפול; מאפייני קבוצת ההשוואה; תוצאות יעילות שדווחו; תוצאות בטיחות ותופעות לוואי שדווחו; משך המעקב; ומאפיינים מתודולוגיים הרלוונטיים להערכת הסיכון להטיה. אי-הסכמות בין שני החוקרים נפתרו באמצעות דיון. כאשר לא ניתן היה להגיע להסכמה, חוקר שלישי סקר באופן עצמאי את המחקר הרלוונטי ופסק במחלוקת.
הערכת סיכון להטיה
האיכות המתודולוגית והסיכון להטיה של ה-RCTs שנכללו הוערכו באופן עצמאי על ידי שני חוקרים באמצעות כלי ה-Cochrane Risk of Bias 2 (RoB 2), אשר פותח במיוחד עבור ניסויים מבוקרים אקראים.
חמישה תחומים הוערכו: הטיה הנובעת מתהליך ההגרלה, הטיה עקב סטיות מההתערבויות המתוכננות, הטיה עקב נתונים חסרים של תוצאות, הטיה במדידת התוצאה, והטיה בבחירת התוצאה המדווחת. כל תחום סווג כבעל סיכון נמוך להטיה, חששות מסוימות, או סיכון גבוה להטיה, בהתאם לקריטריוני ההערכה של RoB 2. הסיכון הכולל להטיה עבור כל תוצאה נקבע על סמך ההערכות ברמת התחום.
הערכת הסיכון להטיה בוצעה באופן עצמאי על ידי שני חוקרים. מחלוקות נפתרו באמצעות דיון, ובמידת הצורך בהתייעצות עם חוקר שלישי. סולם Newcastle–Ottawa (NOS) לא היה בשימוש כיוון שהסקירה הסיסטמטית הוגבלה ל-RCTs, שעבורם RoB 2 היה המסגרת המתודולוגית המתאימה להערכת הסיכון להטיה.
ניתוח סטטיסטי
כל הניתוחים הסטטיסטיים בוצעו באמצעות תוכנה לניתוח מטא-אנליזה סטטיסטית. הניתוח הסטטיסטי הראשוני התבסס על מסגרת של מטא-אנליזה בזוגות (pairwise meta-analysis), כיוון שהמחקרים המתאימים השוו ישירות בין שתי אסטרטגיות טיפול: הזרקת Xiaoaiping בשילוב עם כימותרפיה קונבנציונלית לעומת כימותרפיה קונבנציונלית בלבד. תרשימי יער (Forest plots) ותרשימי משפך (funnel plots) הופקו באמצעות תוכנה לסקירה סיסטמטית ומטא-אנליזה.
עבור תוצאים רציפים שנמדדו באמצעות אותו סולם במחקרים השונים, חושבו הפרש הממוצעים (MD) ורווח הסמך (CI) של 95% התואם. כאשר אותו תוצא נבדק באמצעות סולמות מדידה שונים, חושבו הפרש הממוצעים המתוקנן (SMD) ורווח הסמך של 95% התואם. עבור תוצאים דיכוטומיים, הכוללים את שיעור התגובה האובייקטיבי, שיעור השליטה במחלה ואירועים חריגים, חושבו יחס הסיכון (RR) או יחס הסיכויים (OR), יחד עם רווח הסמך של 95% התואם, בהתאם לנתונים הזמינים.
הטרוגניות סטטיסטית בין המחקרים הוערכה באמצעות מבחן Q של Cochran והסטטיסטי I2 . ערכי I2 של כ-25%, 50% ו-75% נחשבו כמעידים על הטרוגניות נמוכה, בינונית וגבוהה, בהתאמה. כאשר זוהתה הטרוגניות משמעותית, נבחנו מקורות פוטנציאליים על ידי בדיקת הבדלים במאפייני המטופלים, משטרי כימותרפיה, מינון של Xiaoaiping Injection, משך הטיפול והגדרות התוצאות.
מודל אפקטים אקראיים שימש כגישה האנליטית העיקרית, מכיוון שצפו שונות קלינית ומתודולוגית בין ה-RCTs שנכללו. כאשר השונות הייתה זניחה והמאפיינים הקליניים של המחקרים שנכללו היו ברי השוואה מספיק, נשקל מודל אפקטים קבועים בניתוחי רגישות.
ניתוחי רגישות בוצעו, במידת הצורך, על ידי השמעה רצופית של מחקרים בודדים בניתוחי "השארת-אחד-בחוץ" (leave-one-out) או על ידי השמעת מחקרים בעלי סיכון גבוה להטיה, וזאת כדי להעריך את חסונו של הערך המאוחד.
כאשר היו זמינים מספיק מחקרים, בוצעו ניתוחי תתי-קבוצות בהתאם למאפיינים רלוונטיים מבחינה קלינית, כולל משטר כימותרפיה, משך הטיפול, מינון של Xiaoaiping Injection ומאפייני מחלה או טיפול. ניתוחים אלו נחשבו לחוקריים, והתוצאות פורשו בזהירות.
הטיית פרסום פוטנציאלית הוערכה באופן תיאורי באמצעות תרשימי משפך (funnel plots) עבור כל תוצאה. מכיוון שפחות מ-10 מחקרים תרמו לכל תוצאה, לא בוצעו מבחנים סטטיסטיים רשמיים להטיית פרסום, כגון מבחן הרגרסיה של Egger, וניתוחי trim-and-fill. כל המבחנים הסטטיסטיים היו דו-זנביים, וערך P < 0.05 נחשב למשמעותי סטטיסטית.
תוצאות
תהליך סקירת הספרות ותוצאותיה
בשלב ראשון זוהרו 573 פרסומים. לאחר סינון מדורג, נכללו שמונה מחקרים9,10,11,12,13,14,15,16. תהליך סקירת הספרות מוצג ב-איור 1. החיפוש במאגרי המידע העלה 573 רשומות, שמתוכן הוסרו 11 כפילויות. לאחר סינון של הכותרות והתקצירים, נפסלו חמש רשומות, ו-13 מאמרים עברו הערכה של הטקסט המלא. בעקבות ההערכה אל מול קריטריוני ההסמכה שהוגדרו מראש, נכללו שמונה מחקרים בסינתזה האיכותנית והכמותית. תהליך בחירת המחקרים המלא בוצע בהתאם להנחיות PRISMA 2020 (איור 1).
מאפייני שמונת המחקרים שנכללו מסוכמים בטבלה 1. בסך הכל גויסו 651 חוליים: 325 בקבוצת הניסוי שקיבלה זריקת Xiaoaiping (XAP) בשילוב עם כימותרפיה, ו-326 בקבוצת הביקורת שקיבלה כימותרפיה קונבנציונלית בלבד. גודל המדגם במחקרים הבודדים נע בין 67 ל-96 חולים. המחקרים פורסמו בין השנים 2015 ל-2021 וכללו אוכלוסיות שונות של סרטן השד, כולל חולים עם סרטן שד טריפל-נגטיבי, סרטן שד מתקדם וסרטן שד טריפל-נגטיבי גרורתי. בשמונת המחקרים, XAP ניתן בשילוב עם משטרי כימותרפיה שונים, הכוללים epirubicin, SOX (oxaliplatin בתוספת S-1), TE (paclitaxel בתוספת epirubicin), capecitabine, paclitaxel בתוספת cisplatin, ו-AT (docetaxel בתוספת doxorubicin), בעוד שקבוצות הביקורת קיבלו את משטרי הכימותרפיה המקבילים בלבד (טבלה 1).
מדדי התוצאה העיקריים שדווחו במחקרים שנכללו היו שיעור תגובה אובייקטיבי (ORR) ותופעות לוואי, ובמיוחד תגובות לוואי גסטרו-אינטסטינליות ודיכוי מוחים (myelosuppression). ה-ORR חושב לפי הנוסחה (CR + PR)/(CR + PR + SD + PD) × 100%, כאשר CR, PR, SD ו-PD מייצגים רמיסיה מלאה, רמיסיה חלקית, מחלה יציבה ומחלה פרוגרסיבית, בהתאמה. קריטריונים להערכת תגובת הגידול שיושמו במחקרים שנכללו מסוכמים בטבלה 2 ובטבלה 3.
קריטריונים להערכת תגובה בגידולים מוצקים
הקריטריונים להערכת תגובה בגידולים מוצקים (RECIST) מוצגים בטבלה 2. נסיגה מלאה (CR) הוגדרה כהיעלמות של כל הנגעים המטרים, נסיגה חלקית (PR) כירידה של ≥30% מערך הבסיס בסכום הקטרים הארוכים ביותר של הנגעים המטרים, מחלה מתקדמת (PD) כעלייה של ≥20% בסכום הקטרים הארוכים ביותר או הופעת נגעים חדשים, ומחלה יציבה (SD) כשינויים שלא עמדו בקריטריונים ל-PR ולא בקריטריונים ל-PD (טבלה 2).
קריטריוני ארגון הבריאות העולמי לתגובה של גידולי מוצקים
קריטריוני ארגון הבריאות העולמי (WHO) להערכת תגובה של גידולי מוצקים מוצגים בטבלה 3. על פי קריטריוני ה-WHO, תגובה שליתה (CR) הוגדרה כהיעלמות של נגעים למשך יותר מארבעה שבועות ללא הופעה של נגעים חדשים, תגובה חלקית (PR) כהפחתה של ≥50% במכפלה של הקוטר המקסימלי והקוטר המקסימלי הניצב לו למשך יותר מארבעה שבועות, מחלה יציבה (SD) כהפחתה של <50% או עלייה של ≤25% באותה מכפלה למשך יותר מארבעה שבועות, והחמרה של המחלה (PD) כעלייה של >25% במכפלה או הופעה של נגעים חדשים (טבלה 3).
הערכת איכות הספרות
האיכות המתודולוגית והסיכון להטיה של שמונה ה-RCTs שנכללו הוערכו באמצעות כלי Cochrane Risk of Bias 2 (RoB 2). שיפוטי רמת הדומיין עבור כל מחקר שנכלל מוצגים באיור 2. כל שמונת המחקרים נשפטו כבעלי סיכון נמוך להטיה בתהליך ההקצאה האקראית, מאחר ששיטות היצירה של הרצף האקראי, ובמקום שדווח, הסתרת ההקצאה, תוארו באופן הולם. עבור סטיות מההתערבויות המתוכננות, סימוי של המשתתפים והצוות לא דווח ברוב המחקרים, מה שהוביל לשיפוטים של חששות מסוימים (some concerns), בעוד שסימוי של מעריכי התוצאות דווח בחלק מהמחקרים והוערך בהתאם. כל המחקרים נשפטו כבעלי סיכון נמוך להטיה בגין נתוני תוצאות חסרים, מאחר שמספר המטופלים שנותחו היה עקבי עם מספר המטופלים שהוקצו אקראית, ולא דווח על נשירה. לא נמצאו ראיות לדיווח סלקטיבי עבור התוצאות שהוגדרו מראש, ולא זוהו מקורות בולטים אחרים להטיה.
הפרופורציות של מחקרים שנשפטו כבעלי סיכון נמוך להטיה, כאלו שמעוררים מספר חששות, או כבעלי סיכון גבוה להטיה עבור כל דומיין של RoB 2 מסוכמות ב-איור 3. הסיכון הכולל להטיה על פני התוצאים הנבדקים נשפט כנע בין סיכון נמוך למספר חששות, מה שתומך בפרשנות של המטא-אנליזות העוקבות תוך הכרה במגבלות המתודולוגיות של הראיות שנכללו (איור 3).
שיעור תגובה אובייקטיבי
הניתוח המאוחד של ה-ORR עבור XAP בשילוב עם כימותרפיה לעומת כימותרפיה קונבנציונלית לבדה מוצג ב-איור 4. סך של 236 חולים בקבוצת הניסוי קיבלו XAP בשילוב עם כימותרפיה, מתוכם 189 השיגו תגובה אובייקטיבית, מה שמתבטא ב-ORR של 80.08%. מתוך 235 חולים בקבוצת הביקורת שקיבלו כימותרפיה קונבנציונלית לבדה, 137 השיגו תגובה אובייקטיבית, מה שמתבטא ב-ORR של 58.30%. לא זוהתה הטרוגניות משמעותית (P = 0.49, I2 = 0%); לפיכך, נעשה שימוש במודל אפקט קבוע. אומדן האפקט המאוחד היה RR = 1.37 (95% CI: 1.21–1.55), Z = 5.11, P < 0.00001. בתרשים היער (forest plot), אומדן האפקט המאוחד היה ממוקם מימין לקו האפס (RR = 1), באזור התומך בקבוצת הניסוי, ומרווח הביטחון לא חצה את קו האפס (איור 4). ממצאים אלו העידו כי XAP בשילוב עם כימותרפיה היה קשור ל-ORR גבוה באופן משמעותי מאשר כימותרפיה לבדה.
הערכת הטיית פרסום עבור שיעור התגובה האובייקטיבי
הטיית פרסום פוטנציאלית עבור ORR נערכה באופן תיאורי באמצעות תרשים משפך (איור 5). שישה מחקרים תרמו לתוצאה זו. התפלגות הערכות האפקט הייתה אסימטרית באופן גלוי, אם כי כל הנקודות היו בתוך תחום סמך של 95%, ומספר מחקרים היו קרובים לקו האמצע. ממצאים אלו הצביעו על אפשרות להטיית פרסום או השפעות של מחקרים קטנים. מכיוון שפחות מ-10 מחקרים תרמו לתוצאה זו, לא בוצעו מבחנים סטטיסטיים פורמליים להטיית פרסום.
תגובות לוואי גסטרו-אינטסטינליות
הניתוח המאוחד של תגובות לוואי גסטרו-אינטסטינליות עבור XAP בתוספת כימותרפיה לעומת כימותרפיה קונבנציונלית בלבד מוצג ב-איור 6. סך הכל 325 מטופלים בקבוצה הניסויית קיבלו XAP בשילוב עם כימותרפיה, מתוכם 74 חוו תגובות לוואי גסטרו-אינטסטינליות, מה שמתבטא בשיעור של 22.77%. מבין 326 המטופלים בקבוצת הביקורת שקיבלו כימותרפיה בלבד, 111 חוו תגובות לוואי גסטרו-אינטסטינליות, מה שמתבטא בשיעור של 34.05%. נצפתה הטרוגניות בינונית עד משמעותית (P = 0.009, I2 = 63%); לכן, נעשה שימוש במודל של השפעות אקראיות (random-effects model). הערכת ההשפעה המאוחדת הייתה RR = 0.67 (95% CI: 0.54–0.82), Z = 3.79, P = 0.0002. הערכת ההשפעה המאוחדת ממוקמת משמאל לקו האפס (RR = 1), באזור המעדיף את הקבוצה הניסויית, ומרווח האמון לא חצה את קו האפס (איור 6). ממצאים אלה הצביעו על כך ש-XAP בשילוב עם כימותרפיה היה קשור לשיעור נמוך משמעותית של תגובות לוואי גסטרו-אינטסטינליות בהשוואה לכימותרפיה בלבד.
כדי לבחון את ההטרוגניות שנצפתה, בוצעו ניתוחי תת-קבוצות שהוגדרו מראש והותנו לפי משטר כימותרפיה (AT, TE, SOX ומשטרים אחרים), וכן בוצעו ניתוחי רגישות מסוג leave-one-out. הכיוון והמובהקות הסטטיסטית של האפקט המשולב נותרו ללא שינוי בניתוחים אלו, מה שמעיד על כך שהממצא הכולל היה חסון.
הטיית פרסום פוטנציאלית עבור תגובות לוואי גסטרו-אינטסטנליות הוערכה באופן תיאורי באמצעות תרשים משפך (איור 7). שמונה מחקרים תרמו לתוצאה זו. התפלגות הערכות האפקט הייתה אסימטרית, כאשר המחקר בעל גודל המדגם הגדול ביותר היה מחוץ לאזור ביטחון של 95%, שני מחקרים קטנים יותר הניבו הערכות אפקט נמוכות יותר, ומחקר אחד היה קרוב לקו האמצע או חצה אותו. ממצאים אלה הצביעו על הטרוגניות והטיית פרסום אפשרית (איור 7).
דיכוי מחוללי דם (Myelosuppression)
הניתוח המאוחד של דיכוי מחוללי דם עבור XAP בשילוב עם כימותרפיה לעומת כימותרפיה קונבנציונלית לבדה מוצג ב-איור 8. סך הכל 325 חולים בקבוצה הניסויית קיבלו XAP בשילוב עם כימותרפיה, מתוכם 85 פיתחו דיכוי מחוללי דם. מבין 326 חולים בקבוצת הביקורת שקיבלו כימותרפיה לבדה, 117 פיתחו דיכוי מחוללי דם. נצפתה הטרוגניות נמוכה (P = 0.23, I2 = 25%); לכן, נעשה שימוש במודל אפקט קבוע (fixed-effect model). אומדן האפקט המאוחד היה RR = 0.73 (95% CI: 0.61–0.88), Z = 3.37, P = 0.0007. אומדן האפקט המאוחד ממוקם משמאל לקו האפס (RR = 1), באזור המועדף לקבוצה הניסויית, ומרווח הביטחון לא חצה את קו האפס (איור 8). ממצאים אלו העידו כי XAP בשילוב עם כימותרפיה היה קשור לשכיחות נמוכה באופן מובהק של דיכוי מחוללי דם בהשוואה לכימותרפיה לבדה.
הטיית פרסום פוטנציאלית עבור דיכוי מוחים (myelosuppression) הוערכה באופן תיאורי באמצעות תרשים משפך (איור 9). שמונה מחקרים תרמו לתוצאה זו. התפלגות הערכות האפקט הייתה אסימטרית, כאשר מחקר אחד היה מחוץ לטווח בר-הסמך של 95%, מחקר קטן אחד הניב הערכת אפקט קטנה יחסית, ומספר מחקרים היו קרובים לקו האמצע או חצו אותו. ממצאים אלו הצביעו על אפשרות להטיית פרסום או השפעות של מחקרים קטנים (איור 9).
זמינות נתונים:
כל הנתונים הרלוונטיים התומכים בממצאי מחקר זה זמינים ב-קובץ משלים 1.
איור 1: תהליך סקירת הספרות ובחירת המחקרים. תרשים זרימה המציג את הזיהוי, הסינון, הערכת ההתאמה וההכללה של שמונה מחקרים בה accordance עם PRISMA 2020. אנא לחצו כאן כדי לצפות בגרסה מוגדלת של איור זה.
איור 2: הערכת סיכון להטיה של המחקרים שנכללו. שיפוטים של סיכון להטיה ברמת הדומיין עבור שמונה הניסויים המבוקרים והאקראיים שנכללו, באמצעות הכלי Cochrane Risk of Bias 2. אנא לחצו כאן כדי לצפות בגרסה גדולה יותר של איור זה.
איור 3: סיכום של סיכון להטיה במחקרים שנכללו. שיעורי המחקרים שסווגו כבעלי סיכון נמוך, חששות מסוימים או סיכון גבוה להטיה עבור כל תחום שנבדק. אנא לחצו כאן כדי לצפות בגרסה גדולה יותר של איור זה.
איור 4: תרשים יער (Forest plot) של שיעור התגובה האובייקטיבי. השוואה בין הזרקת Xiaoaiping בשילוב עם כימותרפיה לבין כימותרפיה לבדה. קיצורים: RR = יחס סיכון; CI = רווח בר-סמיכות. אנא לחצו כאן כדי לצפות בגרסה גדולה יותר של איור זה.
איור 5: תרשים משפך של שיעור התגובה האובייקטיבי. תרשים משפך להערכת הטיה אפשרית בפרסומים בקרב מחקרים המדווחים על שיעור תגובה אובייקטיבי. נא לחץ כאן כדי להציג גרסה גדולה יותר של איור זה.
איור 6: תרשים יער (Forest plot) של תגובות לוואי גסטרו-אינטסטינליות. השוואה בין הזרקת Xiaoaiping בשילוב עם כימותרפיה לבין כימותרפיה בלבד. קיצורים: RR = יחס סיכון; CI = רווח בר-סמך. אנא לחצו כאן כדי לצפות בגרסה גדולה יותר של איור זה.
איור 7: תרשים משפך של תופעות לוואי גסטרו-אינטסטינליות. תרשים משפך להערכת הטיה אפשרית בפרסום בקרב מחקרים המדווחים על תופעות לוואי גסטרו-אינטסטינליות. אנא לחצו כאן כדי לצפות בגרסה גדולה יותר של איור זה.
איור 8: תרשים יער (Forest plot) של דיכוי מחילת השריד. השוואה בין הזרקת Xiaoaiping בשילוב עם כימותרפיה לבין כימותרפיה לבד. קיצורים: RR = יחס סיכון; CI = רווח ביטחון. אנא לחצו כאן כדי לצפות בגרסה גדולה יותר של איור זה.
איור 9: תרשים משפך של דיכוי מח نخלה (myelosuppression). תרשים משפך המעריך הטיה פוטנציאלית של פרסומים בקרב מחקרים שדיווחו על דיכוי מח نخלה. אנא לחצו כאן כדי להציג גרסה מורחבת של איור זה.
טבלה 1: מאפייני המחקרים שנכללו. סיכום של אוכלוסיות המחקר, גדלי מדגמים, התערבויות, קבוצות השוואה ומשטרי כימותרפיה. אנא לחצו כאן להורדת טבלה זו.
טבלה 2: קריטריונים להערכת תגובה בגידולים סולידיים. קריטריונים המשמשים לסיווג של נסוגה מלאה, נסוגה חלקית, מחלה יציבה ומחלה מתקדמת. קיצורים: CR = נסוגה מלאה; PR = נסוגה חלקית; SD = מחלה יציבה; PD = מחלה מתקדמת; RECIST = קריטריונים להערכת תגובה בגידולים סולידיים. אנא לחצו כאן להורדת טבלה זו.
טבלה 3: קריטריונים של ארגון הבריאות העולמי לתגובה לגידול מוצק. קריטריונים המשמשים לסיווג של נסוגה מלאה, נסוגה חלקית, מחלה יציבה ומחלה מתקדמת. קיצורים: CR = נסוגה מלאה; PR = נסוגה חלקית; SD = מחלה יציבה; PD = מחלה מתקדמת; WHO = ארגון הבריאות העולמי. אנא לחצו כאן להורדת טבלה זו.
קובץ משלים 1: נתונים גולמיים העומדים בבסיס המחקר. אנא לחצו כאן להורדת קובץ זה.
דיון
למיטב הידיעה הנוכחית, זוהי הסקירה הסיסטמטית והמטא-אנליזה הראשונה המעריכה באופן ספציפי את היעילות והבטיחות של זריקת Xiaoaiping (XAP) בשילוב עם כימותרפיה בחולות סרטן השד. הממצאים המאוחדים הצביעו על כך ששילוב של XAP עם כימותרפיה היה קשור לשיעור תגובה אובייקטיבי (ORR) גבוה יותר ולשכיחות נמוכה יותר של תגובות לוואי גסטרו-אינטסטינליות ודיכוי מח نخיל (myelosuppression) בהשוואה לכימותרפיה לבדה, ובכך סיפקו ראיות כמותיות לגבי הערך העזר הפוטנציאלי של XAP בכימותרפיה לסרטן השד. מבין 236 חולות שקיבלו XAP בשילוב עם כימותרפיה, 189 השיגו תגובה אובייקטיבית, בהשוואה ל-137 מתוך 235 חולות שקיבלו כימותרפיה לבדה. האומדן המאוחד הצביע על ORR גבוה באופן מובהק בטיפול המשולב (RR = 1.37; 95% CI, 1.21–1.55; P < 0.00001). Sheng ואח' 1,17 הוכיחו כי הצמיחה וההסתננות של נגעי סרטן השד קשורות קשר הדוק לאספקת הדם של רקמות הגידול וכי סוכנים כימותרפויים יכולים לעכב את צמיחת הגידול על ידי שיבוש אספקת הדם לגידול. Liu ואח' 18,19 דיווחו כי סוכנים כימותרפויים משולבים יכולים לעכב פרוליפרציה של תאי גידול, להפחית את פרפוזיית הדם ואת הנאובסקולריזציה ברקמות הגידול, להפחית את זמינות החמצן התאי ולהוביל לאפופטוזיס של תאי הגידול. במטא-אנליזה של 10 ניסויים מבוקרים אקראיים (RCTs) שכללו 814 חולים עם סרטן קיבה מתקדם, XAP בשילוב עם כימותרפיה של קו ראשון שיפר את ה-ORR לטווח קצר, את ההישרדות ללא התקדמות המחלה ואת ההישרדות הכוללת בהשוואה לכימותרפיה לבדה20. ראיות קודמות הצביעו אף הן על יעילות קלינית ובטיחות חיוביות של XAP בשילוב עם כימותרפיה21. יחד, ממצאים אלו תמכו בערך הטיפולי הפוטנציאלי של XAP כתוסף לכימותרפיה; עם זאת, לא ניתן היה לבסס יתרון בהישרדות בסרטן השד מהראיות הזמינות.
השכיחות של תגובות לוואי גסטרו-אינטסטינליות הייתה 22.77% בקבוצת הכימותרפיה המשולבת עם XAP, בהשוואה ל-34.05% בקבוצת הכימותרפיה בלבד. Yang et al.22,23 דיווחו כי בקרב חולי סרטן ריאה מתקדם המטופלים ב-XAP בשילוב עם paclitaxel קשור לאלבומין ו-carboplatin, מדדי התסמינים של הרפואה הסינית המסורתית, כולל קוצר נשימה, יובש בפה, שיעול עם ליחה ועייפות, היו נמוכים יותר מאלו שנצפו בכימותרפיה בלבד. רמות הסרום של LTBP2, CA125, CCL11, CYFRA21-1 ו-CD8+ היו נמוכות יותר בקבוצת השילוב, בעוד ש-CD3+, CD4+ ויחס ה-CD4+/CD8+ היו גבוהים יותר (P < 0.05). משטר השילוב היה קשור גם לשיעור גבוה יותר של שליטה במחלה, לשיפורים בתסמינים קליניים, בתפקוד החסינות התאית ובסמני גידול בסרום, לשיעור הישרדות גבוה יותר למשך שנה אחת ולשכיחות נמוכה יותר של תגובות לוואי בחולי סרטן ריאה מתקדם. Fehrenbacher et al.24 דיווחו כי כימותרפיה עלולה לגרום לנוירופתיה פריפרית, בעוד ש-Lyman et al.25 זיהו נויטרופניה חוםית כתופעת לוואי חמורה של כימותרפיה המדכאת את מח העצם (myelosuppressive). יחד עם הממצאים המאוחדים מסרטן השד, תצפיות אלו העלו כי טיפול מסייע ב-XAP עשוי להפחית תופעות לוואי נבחרות הקשורות לכימותרפיה.
דיכוי גרעין השלשול (Myelosuppression) הוא סיבוך נפוץ ובעל פוטנציאל לחומרה של כימותרפיה ורדיותרפיה, המתאפיין בירידה במספר תאי הדם הפריפריים ומלווה בירידה בסבילות לטיפול ובסיכון מוגבר לתוצאות קליניות שליליות26. חומרים כימותרפיים עלולים לגרום לדיכוי גרעין שלשול חריף על ידי דילול תאי גזע המטופואטיים ושיבוש המיקרו-סביבה ההמטופואטית של מחולל הדם, האחראית לייצור גורמים רגולטוריים המטופואטיים27,28. במטה-אנליזה הנוכחית, שכיחות דיכוי גרעין השלשול הייתה נמוכה באופן מובהק בשימוש ב-XAP בשילוב עם כימותרפיה בהשוואה לכימותרפיה לבדה (RR = 0.73, 95% CI: 0.61–0.88, P = 0.0007). Meng et al.29 דיווחו באופן דומה כי XAP בשילוב עם כימותרפיה שיפר תסמינים קליניים ודיכוי גרעין השלשול והעלה את איכות החיים במטופלים עם סרטן ריאות בשלב בינוני או מתקדם. ממצאים אלו מרמזים כי XAP כטיפול תומך עשוי להועיל במקרים של דיכוי גרעין שלשול המושרה על ידי כימותרפיה, אם כי המנגנונים הבסיסיים והרלוונטיות הקלינית דורשים חקר נוסף.
יש לשקול מספר מגבלות בעת פירוש ממצאים אלו. ראשית, נכללו רק פרסומים בשפה הסינית ובשפה האנגלית, וכל המחקרים שנכללו נערכו בסין, מה שמגביל את התוקף החיצוני ואת היכולת להכליל את הממצאים על אוכלוסיות אתניות אחרות ומסגרות בריאות שונות. שנית, נכללו שמונה מחקרים בלבד, הכוללים שבעה פרסומים בשפה הסינית ופרסום אחד בשפה האנגלית, ופחות מ-10 מחקרים תרמו לכל תוצאה. לפיכך, לא בוצעו בדיקות סטטיסטיות רשמיות להטיה בפרסום ואנליזות trim-and-fill. תרשימי המשפך (Funnel plots) עבור ORR, תגובות לוואי גסטרו-אינטסטינליות ודיכוי מחולי השריש (myelosuppression) היו אסימטריים באופן גלוי, ולא ניתן היה לשלול הטיית פרסום פוטנציאלית. מכיוון שייתכן שהסתברותם של מחקרים קטנים עם ממצאים שליליים להתפרסם היא נמוכה יותר, ייתכן שהערכות האפקט המאוחדות הועמדו על ערך גבוה מהמציאות, ולכן יש לפרש את עוצמת השפעות הטיפול שנצפו בזהירות.
שלישית, נצפתה הטרוגניות מתונה עד משמעותית עבור תגובות לוואי גסטרו-אינטסטינליות (I2 = 63%), שעשוי להעיד על הבדלים במשטרי כימותרפיה (AT, TE ו-SOX), כמו גם על שונות במינון XAP, במשך הטיפול, במאפייני המטופלים ובהגדרות התוצאים במחקרים שנכללו. למרות שניתוחי תתי-קבוצות ובדיקות רגישות לא שינו באופן מהותי את המסקנות הכלליות, לא ניתן היה לשלול הטרוגניות שיורית. רביעית, תוצאים ארוכי טווח, כולל הישרדות ללא התקדמות המחלה, הישרדות כוללת ואיכות חיים, לא דווחו באופן אחיד בכל המחקרים שנכללו; כתוצאה מכך, לא ניתן היה להעריך באופן מספק את התועלת הקלינית ארוכת הטווח של אסטרטגיית השילוב. חמישית, לא דווח על סמיות של המשתתפים והצוות במחקרים שנכללו, דבר שעלול להוביל להטיית ביצועים. הבדלים בקריטריונים להערכת התגובה של הגידול, כולל קריטריוני RECIST ו-WHO, עשויים אף הם להשפיע על ה-ORR המוערך.
באופן כללי, הראיות הזמינות הצביעו על כך ששילוב של Xiaoaiping Injection עם כימותרפיה היה קשור לשיעור תגובה אובייקטיבי גבוה יותר ולשכיחות נמוכה יותר של תופעות לוואי גסטרו-אינטסטינליות ודיכוי מוחה שריש (myelosuppression) מושרים על ידי כימותרפיה, בהשוואה לכימותרפיה לבדה בחוליות עם סרטן השד. ממצאים אלו תמכו בערך העזר הפוטנציאלי של XAP בכימותרפיה לסרטן השד; עם זאת, מספרם הקטן של המחקרים שנכללו, הריכוז הגאוגרפי של הראיות, מגבלות מתודולוגיות של הניסויים הראשוניים, ההטרוגניות בין המחקרים והטיה אפשרית בפרסום הפחיתו את רמת הביטחון במגמה ובכלליות של ההשפעות המאוחדות. הראיות הזמינות לא היו מספיקות גם כדי לבסס שיפורים בתוצאות הישרדות ארוכות טווח. כ consequently, יש לפרש את הממצאים בזהירות, ונדרשים RCTs רחבי היקף, רב-מרכזיים ומתוכננים בקפידה, עם הגדרות תוצאה סטנדרטיות, סמיות נאותה במידת האפשר ודיווח מקיף על תוצאות יעילות ובטיחות ארוכות טווח, כדי לספק ראיות מהימנות יותר.
גילויים
המחברים מצהירים כי אין ניגודי אינטרסים כספיים או בלתי כספיים.
תרומות מחברים:
ZY ו-YY הגו ותכננו את המחקר הזה. WB, PH ו-WY-569 k ניתחו את הנתונים. ZY, YY, CX-C ו-SJ-D השתתפו בכתיבת כתב היד. כל המחברים קראו והסכימו לגרסה המפורסמת של כתב היד.
תודות
עבודה זו נתמכה על ידי Basic Research Program Youth Project (מס' 2024JCYJQN122).
חומרים
| שם | חברה | מספר קטלוג | הערות |
|---|---|---|---|
| China Biomedical Literature Database (CBM) | Chinese Academy of Medical Sciences / associated provider | N/A | מאגר ספרות ביו-רפואית סיני |
| China National Knowledge Infrastructure (CNKI) | CNKI | N/A | מאגר ספרות בשפה הסינית |
| Cochrane Library | Cochrane | N/A | מאגר שחיפשו בו ניסויים מבוקרים אקראים רלוונטיים |
| Cochrane Risk of Bias 2 tool (RoB 2) | Cochrane | RoB 2 | שימש להערכת האיכות המתודולוגית והסיכון להטיה של ניסויים מבוקרים אקראים שנכללו |
| Embase | Elsevier | N/A | מאגר ספרות ביו-רפואית אלקטרוני שחיפשו בו מחקרים מתאימים |
| PRISMA 2020 Checklist | PRISMA / BMJ guideline | 2020 | מסגרת דיווח ששימשה עבור הסקירה הסיסטמטית והמטא-אנליזה |
| PubMed | U.S. National Library of Medicine / NIH | N/A | מאגר אלקטרוני שחיפשו בו מההקמה ועד 30 באפריל 2025 |
| Review Manager (RevMan) | Cochrane | Version 5.4.1 | שימש למטא-אנליזה וליצירה/ניתוח של תרשימי forest ו-funnel |
| Stata | StataCorp LLC | Version 17.0 | שימש למטא-אנליזה זוגית/ניתוח סטטיסטי |
| Wanfang Data | Wanfang Data | N/A | מאגר ספרות אקדמית סיני |
| Web of Science | Clarivate | N/A | מאגר ציטוטים וספרות ששימש בחיפוש הסיסטמטי |
| World Intellectual Property Organization database (WIPO) | World Intellectual Property Organization | N/A | נכלל באסטרטגיית החיפוש של הפרוטוקול |
מקורות
- Sheng P, Yang L, Wang T. Quantitative DCE-MRI analysis to assess the clinical efficacy and recent prognosis of carboplatin combined with neoadjuvant chemotherapy in the treatment of breast cancer. Chin J CT MRI. 2021;19(9):86-88.
- Gradishar WJ, et al. Breast cancer, version 3.2024, NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology. J Natl Compr Canc Netw. 2024;22(5):331-357.
- Breast Cancer Committee of the Chinese Anti-Cancer Association, Breast Cancer Group of the Oncology Branch of the Chinese Medical Association. Breast cancer diagnosis and treatment guidelines of the Chinese Anti-Cancer Association (2024 edition). China Oncol. 2023;33(12):1092-1187.
- Wang P, Yang J, Zhu Z, Zhang X. Marsdenia tenacissima: a review of traditional uses, phytochemistry and pharmacology. Am J Chin Med. 2018;46(7):1449-1480.
- Bai S, et al. Progress in the study of chemical composition and pharmacological activity of Tongguangteng (Marsdenia tenacissima). PLA J Pharm. 2015;31(3):260-264.
- Han SY, et al. Marsdenia tenacissima extract enhances gefitinib efficacy in non-small cell lung cancer xenografts. Phytomedicine. 2015;22(5):560-567.
- Chen XD, et al. Molecular mechanism of apoptosis in lung adenocarcinoma cells promoted by Xiaoaiping Injection. J South Anhui Med Coll. 2022;41(3):209-213.
- Page MJ, et al. The PRISMA 2020 statement: an updated guideline for reporting systematic reviews. BMJ. 2021;372.
- Lin DY, et al. Effects of neoadjuvant chemotherapy with Xiaoaiping Injection combined with epirubicin on immune function, quality of life and serum tumour markers in patients with triple-negative breast cancer. Adv Mod Biomed. 2021;21(13):2543-2546.
- Xiao JM. Effect of Xiaoaiping Injection combined with SOX chemotherapy regimen on the recent prognosis of patients with intermediate and advanced triple-negative breast cancer. Chin Foreign Med Res. 2021;19(12):159-162.
- Wang TS, et al. Clinical evaluation of Xiaoaiping Injection combined with TE regimen in the treatment of advanced breast cancer. J Hebei North Univ Nat Sci Ed. 2019;35(2):12-14.
- Xu ZL, Yao HY, Zhu XL. Clinical study of Xiaoaiping Injection combined with Xeloda in maintenance therapy for advanced breast cancer. Chin J Mod Drug Appl. 2016;10(19):132-134.
- Hou YP, Li XL, Liu DC. Analysis of the efficacy of Xiaoaiping Injection combined with chemotherapy in the treatment of metastatic triple-negative breast cancer. Shanxi Med J. 2019;48(23):2895-2896.
- Dong H. Clinical observation on the toxicity-reducing and efficacy-enhancing effect of Xiaoaiping Injection on AT regimen chemotherapy in breast cancer patients. Beijing University of Chinese Medicine; 2015.
- Yang XZ, et al. Clinical efficacy of Xiaoaiping Injection combined with epirubicin neoadjuvant chemotherapy in the treatment of triple-negative breast cancer. Anti-Tumor Pharm. 2019;9(1):130-132.
- Yu F, et al. The Chinese herb Xiaoaiping protects against breast cancer chemotherapy-induced alopecia and other side effects: a randomized controlled trial. J Int Med Res. 2019;47(6):2607-2614.
- Song P, et al. Traditional Chinese medicine in the treatment of breast cancer. Mol Cancer. 2025;24(1):209.
- Liu L, et al. Progress in the study of antitumour pharmacological effects and mechanisms of Xiaoaiping. Drug Eval Res. 2025;48(2):526-538.
- Liu S, Zhang K, Hu X. Comparative efficacy and safety of Chinese medicine injections combined with capecitabine and oxaliplatin chemotherapies in treatment of colorectal cancer: a Bayesian network meta-analysis. Front Pharmacol. 2022;13:1004259.
- Kuang ZY, Liu KX, Li J. Systematic evaluation and meta-analysis of the efficacy of Xiaoaiping Injection combined with first-line chemotherapy in the treatment of advanced gastric cancer. Tianjin J Tradit Chin Med. 2024;41(7):857-864.
- Hou D, et al. Efficacy and safety of Xiaoaiping Injection for breast cancer: a protocol for systematic review and meta-analysis. Medicine (Baltimore). 2020;99(35).
- Yang LS, Du XL, Shi ZQ. Xiaoaiping Injection combined with albumin paclitaxel and carboplatin in the treatment of advanced lung cancer. Acta Med Sin. 2025;38(2):103-108.
- Zhou XQ, et al. Xiaoaiping Injection combined with chemotherapy for advanced gastric cancer: an updated systematic review and meta-analysis. Front Pharmacol. 2022;13:1023314.
- Fehrenbacher JC. Chemotherapy-induced peripheral neuropathy. Prog Mol Biol Transl Sci. 2015;131:471-508.
- Lyman GH, Abella E, Pettengell R. Risk factors for febrile neutropenia among patients with cancer receiving chemotherapy: a systematic review. Crit Rev Oncol Hematol. 2014;90(3):190-199.
- Nian Q, Liu R, Zeng J. Unraveling the pathogenesis of myelosuppression and therapeutic potential of natural products. Phytomedicine. 2024;132:155810.
- Crawford J, et al. The impact of myelosuppression on quality of life of patients treated with chemotherapy. Future Oncol. 2024;20(21):1515-1530.
- Wang Y, Probin V, Zhou D. Cancer therapy-induced residual bone marrow injury: mechanisms of induction and implication for therapy. Curr Cancer Ther Rev. 2006;2(3):271-279.
- Meng LW, Zhou J. Clinical study on the treatment of middle and advanced lung cancer by bronchial artery interventional perfusion chemotherapy combined with Xiaoaiping. Clin J Chin Med. 2021;13(23):36-38.