הרשמה ל-JoVE נדרשת לצפייה בתוכן זה. התחברו או התחילו בגרסת ניסיון בחינם.

מאמר מחקר

פיתוח ותיקוף פנימי של נומוגרמה חוקרית למדידת עומס של מחלה של כלי דם קטנים במוח באמצעות פרמטרים פריודונטליים

54 צפיות

⸱

DOI:

10.3791/71563

⸱

21 באוגוסט 2026

 , 
1Department of Stomatology, Changzhou No.2 People's Hospital

במאמר זה

סיכום

פרוטוקול זה מתאר את הפיתוח והתיקוף הפנימי של נומוגרמה חקרית המשלבת פרמטרים פריודונטליים וגורמי סיכון קונבנציונליים להערכת נטל מחלת כלי דם קטנים במוח לצורך סטרטיפיקציית סיכון מותאמת אישית.

תקציר

מחלה של כלי דם קטנים במוח (CSVD) היא גורם מרכזי לשבץ ולהידרדרות קוגניטיבית, אך תרומתה של מחלת הפריודונטיום למספר המקרים הכולל של CSVD נותרה לא ברורה. מטרתנו הייתה לפתח ולתקף פנימית נומוגרמה קלינית ניסויית המשלבת פרמטרים פריודונטליים להערכת עומס CSVD גבוה. סך הכל 234 אנשים עברו בדיקת תהודה מגנטית (MRI) להערכת עומס CSVD כולל (ציון 0–4). חומרת הפריודונטיטיס ומספר השיניים שנשמרו תועדו. מנבאים אופטימליים שנבחרו באמצעות רגרסיית LASSO (least absolute shrinkage and selection operator) הוכנסו לרגרסיה לוגיסטית רב-משתנית כדי לבנות את הנומוגרמה, אשר הוערכה מבחינת הבחנה (discrimination), כיול (calibration) ותועלת קלינית. ניתוח של ספליין קובי מוגבל (Restricted cubic spline) הדגים קשר ליניארי של תגובה למינון בין אובדן שיניים לעומס CSVD גבוה (P לא-ליניאריות = 0.332). ניתוח רב-משתני זיהה גיל מתקדם ויתר לחץ דם כגורמים פרוגנוסטיים בלתי תלויים; עם זאת, הקשרים של פריודונטיטיס חמורה (P = 0.580) ואובדן שיניים חמור (P = 0.112) נחלשו ולא נמצאו קשורים באופן בלתי תלוי לעומס CSVD גבוה לאחר התאמה. הנומוגרמה הדגימה יכולת הבחנה מתונה (שטח תחת העקומא = 0.675) וכיול חיובי שתוּקף באמצעות bootstrap (שגיאה מוחלטת ממוצעת = 0.038). ניתוח עקומי החלטה הצביע על תועלת קלינית פוטנציאלית על פני ספי סכנה נבחרים, אם כי הפרשנות נותרת ניסויית בשל היעדר תיקוף חיצוני. למרות שפריודונטיטיס חמורה ואובדן שיניים הראו קשרים חד-משתנים לעומס CSVD גבוה, הם לא היו מנבאים בלתי תלויים לאחר התאמה רב-משתנית. נומוגרמה ניסויית זו מספקת מסגרת ויזואלית ראשונית לסיווג סיכונים מותאם אישית ומצדיקה תיקוף חיצוני נוסף לפני יישום קליני.

מבוא

מחלה של כלי דם קטנים במוח (CSVD) היא הפרעה מיקרו-וסקולרית כרונית וסמויה של המוח, המוכרת באופן נרחב כגורם וסקולרי מוביל לשבץ מוחי, לירידה קוגניטיבית ולפגיעה בניידות בקרב מבוגרים1. מבחינה היסטורית, סמנים בודדים של CSVD בדימות תהודה מגנטית (MRI), כולל היפר-אינטנסיביות של החומר הלבן (WMH), אוטמים לקונריים, מיקרו-דימומים מוחיים (CMBs) ומרחבים פרי-וסקולריים מורחבים (EPVS), הוערכו באופן בלתי תלוי. עם זאת, פנוטיפים אלו של דימות עצביים מתקיים לעיתים קרובות במקביל ומונעים על ידי מנגנונים פתולוגיים משותפים, ובמיוחד תפקוד לקוי של האנדותליום ודליפה מיקרו-וסקולרית2. כתוצאה מכך, הצהרות קונסנסוס עדכניות דוגלות בשימוש במערכת ניקוד של נטל CSVD כולל3. מדד משולב זה משקף באופן מקיף יותר את ההשפעה המצטברת של פגיעה מיקרו-וסקולרית מוחית מאשר סמני דימות בודדים, ומהווה אינדיקטור עדיף להידרדרות נוירולוגית כללית4.

האטיולוגיה של CSVD נותרה לא מובנת במלואה; עם זאת, דלקת מערכתית כרונית בדרגה נמוכה מזוהה יותר ויותר כגורם מרכזי לפגיעה באנדותל המוחי ולהפרעה במחסום המוח-דם5. בהקשר זה, פריודונטיטיס, מחלה דלקתית שכיחה מאוד המושרה על ידי ביופילם דיסביוטי ומשפיעה על הרקמות התומכות בשיניים, עלתה כגורם סיכון שניתן לשינוי למחלה נוירו-וסקולרית במסגרת ציר הפה-מוח6. פריודונטיטיס חמורה אינה גורמת רק להרס פרוגרסיבי של עצם הלב alveolr ולאובדן שיניים בסופו של דבר, אלא משמשת גם כמאגר מתמשך של פתוגנים פריודונטליים וציטוקינים פרו-דלקתיים7. מתווכי דלקת אלו יכולים לחדור למחזור הדם המערכתי, ובכך לתרום לעיצוב מחדש של כלי הדם ולאתרוגנזה8.

מחקרים אפידמיולוגיים אחרונים הדגימו קשר בין פריודונטיטיס חמורה לבין סיכון מוגבר לשבץ מוחי איסכמי9. עם זאת, ראיות הנוגעות לקשר שלה עם העומס המצטבר של CSVD נותרו מוגבלות ומקוטעות. יתרה מכך, איבוד שיניים, התוצאה הקלינית הסופית של מחלה פריודונטלית, נקשר לירידה קוגניטיבית ותמותה קרדיווסקולרית10. עם זאת, הקשר מסוג תגובה-מינון בין איבוד שיניים לבין פגיעה צרברו-וסקולרית נותר לא מובן דיו. באופן ספציפי, לא ברור אם הסיכון ל-CSVD עולה לאחר הגעה לסף קריטי של שיניים נותרות, או אם הוא עוקב אחר דפוס תגובה-מינון לינארי רציף.

אף על פי שהקשר בין הרס פריודונטלי לבין פגיעה מיקרו-ווסקולרית מוחית הוא סביר מבחינה ביולוגית, המנגנונים האימנו-דלקתיים המערכתיים העומדים בבסיס קשר זה דורשים אפיון נוסף. סממנים דלקתיים קונבנציונליים, כולל ספירות של תתי-קבוצות לוקוציטים מבודדות וחלבון C-reactive בעל רגישות גבוהה, עשויים שלא לשקף כראוי את מורכבות התגובה האימנו-דלקתית של המארח במסגרות קליניות. מדד הדלקת החיסונית המערכתית (SII), המחושב מספירות טבקיות, נויטרופילים ולימפוציטים פריפריים, הופיע לאחרונה כסמן דלקתי מקיף11. ה-SII משקף את האיזון בין פעילות דלקתית מערכתית לבין המצב החיסוני. רמות גבוהות של SII הוכיחו ערך פרוגנוסטי במגוון של הפרעות צרברו-ווסקולריות על ידי חיזוי חומרת שבץ מוחי חריף ותוצאות תפקודיות גרועות, והן נקשרו גם לעומס כולל של CSVD, לליקוי קוגניטיבי ולאבחנה מדורגת של פריודונטיטיס12,13. מכיוון שפריודונטיטיס גורמת לדלקת מערכתית כרונית, הערכה של ה-SII יחד עם פרמטרים פריודונטליים עשויה לשפר את הזיהוי של אנשים הנמצאים בסיכון לפגיעה מיקרו-ווסקולרית מוחית חבויה.

למרות העניין הגובר בציר הפה-מוח, לספרות הנוכחית יש מספר מגבלות מתודולוגיות. מרבית המחקרים התמקדו במדדי דימות בודדים של CSVD או במדדים בודדים של בריאות הפה, מבלי לשלב את חומרת הפריודונטיטיס, את התוצאה הקלינית הסופית שלה (אובדן שיניים) ותגובות דלקתיות-חיסוניות סיסטמיות להערכה מאוחדת. חשוב מכך, הפרקטיקה הקלינית דורשת כלים מעשיים להערכת סיכונים, אך מכשירים חזותיים כגון נומוגרמות לזיהוי חולים בסיכון גבוה ל-CSVD על בסיס פרופילים דלקתיים משולבים של הפה והמערכת הסיסטמית נותרו מוגבלים. גישות קיימות להערכת סיכון ל-CSVD מסתמכות בעיקר על סממנים ביולוגיים בודדים או על גורמים דמוגרפיים קונבנציונליים, אשר עשויים שלא לשקף באופן מספיק את האינטראקציות הרב-גורמיות בין דלקת סיסטמית לבריאות הפה. יתרה מכך, פיתוח מודלים לניבוי מהימנים דורש שיטות חזקות לבחירת משתנים. גישות קונבנציונליות, כגון רגרסיה בשלבים (stepwise regression), עשויות להיות לא יציבות כאשר הן מיושמות על מערכי נתונים קליניים רב-ממדיים ויכולות להיות מושפעות ממשתנים מנבאים במתאם. גישת רגרסיית LASSO (least absolute shrinkage and selection operator) נותנת מענה לאתגרים אלה על ידי החלת קנס על המקדמים כדי להפחית התאמת יתר (overfitting) ולזהות את המנבאים המידעתיים ביותר לפיתוח המודל14.

בשל פערים אלו בידע, מחקר חתך רטרוספקטיבי זה תוכנן עם שתי מטרות עיקריות. ראשית, שאפנו לאפיין את קשר התגובה למינון בין מספר השיניים שנותרו לבין עומס גבוה של CSVD באמצעות ניתוח restricted cubic spline (RCS) כדי להעריך השפעות סף לא-ליניאריות פוטנציאליות ומגמות ליניאריות. שנית, ביקשנו לפתח נומוגרמה קלינית גישושית באמצעות בחירת משתנים מבוססת LASSO ולהעריך את שיפור סיווג הסיכון שמעניקים הפרמטרים הפריודונטליים מעבר לגורמי סיכון קונבנציונליים. השערנו ששילוב של מצב פריודונטלי, אובדן שיניים ו-SII במודל רב-ממדי יכול לספק מסגרת ויזואלית גישושית להערכת עומס CSVD מצטבר ולשפר את סיווג הסיכון האישי. בפרקטיקה הקלינית, הנומוגרמה המוצעת נועדה לשמש ככלי עזר מהיר ולא פולשני לסיוע לנוירולוגים בזיהוי מטופלים שעשויים להפיק תועלת מהערכה צרברוווסקולרית מוקדמת או מהערכה דנטלית רב-תחומית. עם זאת, בהתחשב באופייה הגישושי, בביצועי ההבחנה הצנועים ובחוסר בתיקוף חיצוני, אין לראות בנומוגרמה תחליף לאבחנה המבוססת על דימות תהודה מגנטית (MRI). בנוסף, יישומה עשוי להיות מוגבל במטופלים עם זיהומים אקוטיים פעילים, מחלות אוטואימוניות חמורות או טראומה מהעת האחרונה, שכן מצבים אלו עשויים להשפיע באופן משמעותי על סמנים ביולוגיים של דלקת מערכתית ולהשפיע על הערכת הסיכון.

הגישה מוגבלת. התחברו או התחילו תקופת ניסיון כדי לצפות בתוכן זה.

פרוטוקול

מחקר אסוציאציה רטרוספקטיבי חתכי זה גייס מטופלים רצופים שאושפזו במחלקה לנוירו-לוגיה בבית החולים Changzhou No. 2 People’s בשל סחרחורת, כאב ראש, סריקת שבץ או הערכה קוגניטיבית בין ינואר 2022 לדצמבר 2024. הויתור על הסכמה מודעת ניתן בשל אופיו הרטרוספקטי והבלתי-התערבותי של המחקר והשימוש בנתונים אנונימיים לחלוטין. המחקר אושר על ידי ועדת האתיקה לטכנולוגיה רפואית קלינית של בית החולים Changzhou No. 2 People’s (מזהה אישור IRB: [2023] YLJSA069) ונערך בהתאם להנחיות המוסדיות.

מערך המחקר ואוכלוסיית המטופלים

בתחילה, הוערכו 850 חולים. קריטריוני ההחרגה הוגדרו באופן קשיח כדלקמן: (1) היעדר רצפי MRI מלאים של הגולגולת (במיוחד חסרונו של דימות השקול לרגישות [SWI], המונע הערכה מדויקת של מיקרו-דימומים); (2) היעדר רישומים מפורטים של בדיקות כיס חניכיים או נתוני ספירת שיניים לכל הפה; (3) נתוני ספירת דם לא מלאים, המונעים חישוב של ה-SII; (4) היסטוריה של שבץ מוחי מאסיבי, גידול מוחי, פגיעת ראש טראומטית או זיהום של מערכת העצבים המרכזית; ו-(5) נוכחות של זיהום חריף פעיל, מחלה אוטואימונית חמורה או ממאירות בחודש האחרון, על מנת למזער השפעות מבלבלות על סממנים דלקתיים סיסטמיים. כדי להבטיח את שלמות הנתונים, נעשה שימוש בגישת ניתוח מקרים מלאים (complete-case analysis), שבה הוחסרו אנשים שחסרו להם פרמטרים קליניו-רדיולוגיים מרכזיים כלשהם. לאחר הסינון, נכללו בניתוח 234 משתתפים מתאימים. מדגם זה, הכולל 129 אירועים בעומס גבוה, עמד בכלל האגודל של events-per-variable (EPV) >10 לצורך מידול רב-משתני יציב.

הערכת מצב פריודונטלי ודלקת

שני מומחים לperiodontics שעברו כיול ביצעו את כל ההערכות הקליניות של הפה באמצעות probe periodontal סטנדרטי.

לפני המחקר, שני הבוחנים עברו הכשרת סטנדרטיזציה, והמהימנות הבין-בוחנית הייתה מצוינת (Cohen’s κ = 0.82). עומק כיס חניכיים (PPD) ורמת היצמדות קלינית (CAL) נמדדו בשישה אתרים לכל שן. בהתבסס על מסגרת הסיווג של 2018 שתוארה על ידי Tonetti et al.15, מחלה פריודונטלית סווגה כקלה/חסרה, בינונית או חמורה. באופן ספציפי, המשתתפים סווגו באופן הבא: (1) פריודונטיטיס קלה/חסרה (כולל בריאות פריודונטלית ופריודונטיטיס שלב I), המוגדרת כרמת היצמדות קלינית (CAL) בין-שינית באתר עם אובדן ההיצמדות הגדול ביותר של ≤2 mm ועומק כיס חניכיים (PPD) של ≤4 mm, ללא אובדן שיניים הקשור לפריודונטיטיס; (2) פריודונטיטיס בינונית (פריודונטיטיס שלב II), המוגדרת כ-CAL בין-שיני של 3–4 mm, PPD מקסימלי של ≤5 mm, ולא יותר מארבע שיניים שאבדו עקב פריודונטיטיס; ו-(3) פריודונטיטיס חמורה (פריודונטיטיס שלב III/IV), המוגדרת כ-CAL בין-שיני של ≥5 mm, PPD של ≥6 mm, ו/או אובדן של ארבע שיניים או יותר עקב הרס פריודונטלי15.

מספר השיניים שנותרו תועד גם עבור כל משתתף. מכיוון ששמירה על מינימום של 20 שיניים תפקודיות היא מדד קליני מקובל עבור שימור תפקוד פה בסיסי והזדקנות פה מוצלחת16,17,18, ספירת השיניים הגולמית הומרה למשתנה בינארי: אובדן שיניים חמור (<20 שיניים) לעומת אובדן שיניים שאינו חמור (≥20 שיניים).

בנוגע לדלקת סיסטמית, מדד ה-SII נגזר מדגימות דם בצום שנאספו בעת הקבלה. דגימות דם ורידיות נאספו למבחנות EDTA ועובדו לפי הפרוטוקול הסטנדרטי של המעבדה הקלינית בבית החולים לפני ניתוח באמצעות מנתח המטולוגי אוטומטי לקבלת ספירות נויטרופילים, לימפוקיטים וטבקיות. המדד חושב באופן הבא:

נוסחת SII: מספר טסיות × מספר נויטרופילים / מספר לימפוציטים; משוואה לתגובה חיסונית.

כדי להתחשב בהתפלגות המוטה מאוד של ערכי ה-SII, הוחלה טרנספורמציה לוגריתמית טבעית (Log_SII) לפני השילוב בניתוחים הסטטיסטיים.

רכישת MRI ועומס CSVD כולל

כל הנבדקים עברו בדיקות MRI גולגולתיות סטנדרטיות באמצעות סורק MRI בעוצמה של 3.0 T המצויד בסליל ראש סטנדרטי. פרוטוקול ההדמיה כלל רצפי T1-weighted, T2-weighted, fluid-attenuated inversion recovery (FLAIR), ו-susceptibility-weighted imaging (SWI) שנרכשו בעובי פרוסה של 5 mm. פרמטרי ההדמיה הסטנדרטיים הוגדרו באופן הבא: הדמיית T1-weighted (זמן חזרה [TR] = 2,000 ms, זמן הד [TE] = 9 ms, שדה ראייה [FOV] = 230 × 230 mm2, גודל מטריצה = 256 × 256); הדמיית T2-weighted (TR = 4,500 ms, TE = 85 ms, FOV = 230 × 230 mm2, גודל מטריצה = 256 × 256); הדמיית fluid-attenuated inversion recovery (FLAIR) (TR = 8,500 ms, TE = 120 ms, זמן היפוך [TI] = 2,400 ms, FOV = 230 × 230 mm2, גודל מטריצה = 256 × 256); והדמיית susceptibility-weighted imaging (SWI) (TR = 28 ms, TE = 20 ms, זווית הפיכה [flip angle] = 15°, FOV = 230 × 230 mm2, גודל מטריצה = 256 × 256). כל הרצפים נרכשו בעובי פרוסה של 5 mm ובמרווח בין-פרוסתי של 1.0 mm. הסורק הספציפי מפורט בטבלת החומרים. סימני ההדמיה של CSVD הוערכו באופן עצמאי על ידי שני רופאי נוירו-רדיולוגיה שהיו עיוורים לנתונים הקליניים של המשתתפים. המהימנות הבין-שופטים של ציון העומס הכולל של CSVD הייתה גבוהה (Cohen’s κ = 0.85). אי-הסכמות נפתרו באמצעות קונצנזוס עם רופא בכיר שלישי.

בהתאם לקונסנזוס בינלאומי מבוסס1,3, נמדד העומס המצטבר של CSVD על סולם של 0 עד 4 באמצעות הערכה של ארבעה מאפייני דימות עצבי. נקודה אחת הוקצתה עבור כל אחד מהממצאים הבאים ב-MRI: (1) לפחות אוטם לקונרי אחד; (2) דימום מיקרו-צברי אחד או יותר (CMBs); (3) מרחבים פרי-וסקולריים מורחבים (EPVS) בדרגה בינונית עד חמורה בבסיסי הגנגליונים (דרגה ≥2); ו-(4) היפר-אינטנסיביות חמורה של החומר הלבן (WMH), שהוגדרה כציון Fazekas של ≥2 בחומר הלבן העמוק או 3 באזור הפרי-וונטריקולרי. הגדרות האבחנה נשמרו בקפידה על פי הקונסנזוס הבינלאומי של ה-Standards for Reporting Vascular Changes on Neuroimaging (STRIVE-1)1. היפר-אינטנסיביות של החומר הלבן (WMH) דורגה באמצעות סולם Fazekas19, ומרחבים פרי-וסקולריים מורחבים (EPVS) בבסיסי הגנגליונים דורגו באמצעות סולם דירוג חזותי בן 4 נקודות שעבר תיקוף, כפי שתואר על ידי Potter et al.20. לצורך פיתוח מודל הערכת הסיכונים, מטופלים עם ציון עומס CSVD כולל של ≥2 סווגו כבעלי עומס CSVD גבוה, שכן סף זה נמצא קשור בעקביות להאצה בירידה קוגניטיבית ובשיעורי תמותה21,22,23.

איסוף נתוני משתנים תלוים

מאפיינים דמוגרפיים של המטופלים והיסטוריה קלינית הופקו מרשומות בריאות אלקטרוניות מוסדיות. המשתנים שנאספו כללו גיל, מין, מדד מסת גוף (BMI), מצב עישון וצריכת אלכוהול. בנוסף, תחלואה נלווית קרדיו-מטבולית וכלי דם, כולל דיסליפידמיה, סוכרת (diabetes mellitus), יתר לחץ דם, מחלת עורקים כליליים (CAD), היסטוריה של אוטם בשריר הלב (MI) ושבץ איסכמי קודם, תועדו עבור כל משתתף.

כל המחלות הנלוות אושרו באמצעות סקירה של אבחנות רופא שתועדו ברשומות הרפואיות של המאושפזים, היסטוריית תרופות, ובדיקות מעבדה והדמיה שגרתיות בעת הקבלה, בהתאם להנחיות קליניות מבוססות. יתר לחץ דם הוגדר כלחץ דם סיסטולי של ≥140 mmHg, לחץ דם דיאסטולי של ≥90 mmHg, או טיפול נוגัด יתר לחץ דם נוכחי. סוכרת (Diabetes mellitus) הוגדרה כריכוז גלוקוז בפלזמה בצום של ≥7.0 mmol/L, המוגלובין מסוכר (HbA1c) של ≥6.5%, או שימוש בתרופות להורדת גלוקוז. דיסליפידמיה הוגדרה כחריגות בליפידים בנסיוב בצום או טיפול נוכחי להורדת ליפידים. מחלה כלילית דומנית (CAD), היסטוריה של אוטם שריר הלב (MI), ושבץ איסכמי קודם אושרו באמצעות היסטוריה קלינית מתועדת ודוחות הדמיה נוירו-וסקולריים או לבביים קודמים הזמינים במערכת הרשומות הרפואיות האלקטרוניות.

ניתוח סטטיסטי ופיתוח מודלים

לפני הניתוח הסטטיסטי, נבדקה נורמליות של משתנים רציפים באמצעות מבחן Shapiro–Wilk. סטטיסטיקה תיאורית עבור משתנים קטגוריאליים סוכמה כמספרים (אחוזים) והושוותה באמצעות מבחן chi-square של Pearson או מבחן Fisher המדויק, לפי העניין. משתנים רציפים בעלי התפלגות נורמלית בוטאו כממוצעים ± סטיות תקן והושוו באמצעות מבחן t של Student, בעוד שמשתנים שאינם בעלי התפלגות נורמלית בוטאו כחציונים עם טווחים בין-רבעוניים והושוו באמצעות מבחן Mann-Whitney U. כדי לבחון דפוסי תגובה למינון לא-ליניאריים פוטנציאליים בין מספר השיניים שנותרו לבין הסיכון לעומס גבוה של CSVD, נבנה מודל RCS המתואם לגיל, יתר לחץ דם ו-Log_SII, תוך שימוש בארבעה קשרים (knots) שהוצבו באחוזונים ה-5, ה-35, ה-65 וה-95 של התפלגות מספר השיניים. בדיקה פורמלית לא-ליניאריות בוצעה באמצעות ניתוח שונות (ANOVA) כדי לקבוע אם אפקט סף או מגמה ליניארית רציפה מסבירים בצורה הטובה ביותר את הקשר שנצפה.

על מנת לבצע בחירת משתנים בנוכחות מנבאים מתואמים, כל משתני הבסיס הוכנסו למודל רגרסיית LASSO. פרמטר הכוונון האופטימלי (λ) נקבע באמצעות וולידציה צולבת של 10 מקפלים (10-fold cross-validation) ונבחר על פי קריטריון הסטייה הבינומית המינימלית (λmin). משתנים עם מקדמים שאינם אפס נשמרו לניתוחים הבאים. המשתנים שנבחרו הוכנסו לאחר מכן למודל רגרסיה לוגיסטית רב-משתנית כדי להעריך יחסי סיכוי (ORs) ומרווחי סמך (CIs) של 95% לקשריהם עם עומס CSVD גבוה. המודל הרב-משתני הסופי שימש לאחר מכן לבניית נומוגרמה קלינית גישושית להערכת סיכון אינדיבידואלית.

כדי להעריך את הערך המוסף של הפרמטרים הפרודונטליים, מודל בסיס (הכולל גיל, יתר לחץ דם ו-Log_SII) הושווה למודל מורחב המשלב את דרגת הפריודונטיס ומספר השיניים. ביצועי המודל הוערכו באמצעות מספר מדדים משלימים. ההבחנה (Discrimination) הוערכה באמצעות השטח תחת עקומת מאפייני תפעול המקלט (AUC), וההבדלים בין המודלים הושוו באמצעות מבחן DeLong24. בנקודת החיתוך האופטימלית שנקבעה על ידי מדד Youden המקסימלי, חושבו גם הרגישות, הסגוליות, ערך הניבוי החיובי (PPV) וערך הניבוי השלילי (NPV). שיפור בסיווג מחדש רציף (NRI) ושיפור הבחנה משולב (IDI) חושבו כדי לכמת את שיפור סיווג הסיכון שהספק המודל המורחב25. כיול (Calibration) הוערך באמצעות תרשימי כיול שנוצרו מ-1,000 דגימות bootstrap שיושמו עם חבילת rms, וחושב השגיאה המוחלטת הממוצעת בין הסיכונים החזויים לנצפים. כדי להתחשב בהתאמת יתר (overfitting) פוטנציאלית ולספק הערכה לא מוטה של ביצועי המודל, תיקוף ה-bootstrap כלל תיקון אופטימיות, כאשר דווחו ביצועי המודל הן בתיקון להטיה והן בביצועים הנראים (apparent). ניתוח עקומת החלטה (DCA) בוצע כדי להעריך תועלת קלינית פוטנציאלית על ידי אמידת התועלת נטו על פני טווח של הסתברויות סף. כל הניתוחים הסטטיסטיים והויזואליזציות בוצעו באמצעות תוכנה סטטיסטית וחבילות ה-rms, glmnet, pROC, PredictABEL, ו-dcurves. מובהקות סטטיסטית הוגדרה כערך P דו-צדדי של <0.05.

הגישה מוגבלת. התחברו או התחילו תקופת ניסיון כדי לצפות בתוכן זה.

תוצאות

מערך המחקר ואוכלוסיית החולים

בעקבות הרחקתם של 616 אנשים בשל מחלות עם השפעה משמעותית כגורם מבלבל או נתונים קליניקו-רדיולוגיים חסרים, הניתוח הסופי כלל 234 משתתפים מתאימים שאושפזו להערכה נוירולוגית (איור 1). המשתתפים חולקו לשכבות בהתאם לציוני ה-CSVD הכוללים שלהם לקבוצות בעלות עומס גבוה (n = 129) ועומס נמוך (n = 105). המאפיינים הדמוגרפיים והקליניים הבסיסיים של שתי הקבוצות מוצגים ב-טבלה 1. משתתפים עם עומס CSVD גבוה היו מבוגרים יותר מאל...

הגישה מוגבלת. התחברו או התחילו תקופת ניסיון כדי לצפות בתוכן זה.

דיון

המחקר הנוכחי בחן את הקשר בין הרס פריודונטלי, מספר השיניים שנותרו והנטל המצטבר של CSVD, והביא לפיתוח נומוגרמה קלינית ניסיונית. אף על פי שניתוחים חד-משתניים הדגימו קשרים בין פריודונטיס חמורה, אובדן שיניים ונטל CSVD גבוה, רגרסיה לוגיסטית רב-משתנית הראתה כי פריודונטיס חמורה (P = 0.580) ומספר השיניים שנותרו (P = 0.112) לא היו קשורים באופן בלתי תלוי לנטל CSVD גבוה לאחר התאמה לגורמי סיכון קרדיווסקולריים קונבנציונליים, כולל גיל ויתר לחץ דם. בהתאם לכך, אין לפרש פרמטרים פריודונטליים אלה כמנבאים בלתי תלויים לנטל C...

הגישה מוגבלת. התחברו או התחילו תקופת ניסיון כדי לצפות בתוכן זה.

גילויים

ניגוד עניינים:

המחברים מצהירים כי אין להם ניגודי עניינים.

תודות

לא רלוונטי.

הגישה מוגבלת. התחברו או התחילו תקופת ניסיון כדי לצפות בתוכן זה.

חומרים

רשימת החומרים שנעשה בהם שימוש במאמר זה
שםחברהמספר קטלוגהערות
מנתח המטולוגיה אוטומטיSysmexXN-1000משמש לקבלת ספירות תאי דם פריפריים לצורך חישוב מדד הדלקת-חיסון המערכתי (SII).
מבחנות לאיסוף דם עם EDTA (K2 EDTA)Becton, Dickinson and Company367841משמשות לאיסוף דם ורידי בצום.
מערכת רשומה רפואית אלקטרונית (EMR)Winning Health Technology GroupWinning EMR v6.0משמשת לשליפת מידע דמוגרפי וקליני של מטופלים.
סורק דימות תהודה מגנטית (MRI) (3.0 T)Siemens HealthineersMAGNETOM Prisma 3.0Tמשמש לבדיקות דימות תהודה מגנטית גולגולת סטנדרטיות.
סלילי ראש ל-MRISiemens Healthineers64-channel Head/Neck Coilסלילי ראש סטנדרטיים המשמשים לרכישת תמונות MRI.
גשש פריודונטלי (UNC-15)Hu-FriedyPCPUNC15משמש למדידת עומק כיס פריודונטלי (PPD) ורמת הצמדה קלינית (CAL).
חבילת R: dcurvesCRANVersion 0.4.0משמשת לניתוח עקומות החלטה (DCA).
חבילת R: glmnetCRANVersion 4.1-8משמשת לרגרסיית LASSO (least absolute shrinkage and selection operator) ובחירת משתנים.
חבילת R: pROCCRANVersion 1.18.5משמשת לניתוח עקומת מאפיין פועל (ROC) ומבחני DeLong.
חבילת R: PredictABELCRANVersion 1.2-4משמשת לחישוב שיפור רה-סיווג רציף (NRI) ושיפור אפליה משולב (IDI).
חבילת R: rmsCRANVersion 6.7-1משמשת לניתוח ספליין קובי מוגבל (RCS), בניית נומוגרמה וכיול bootstrap.
תוכנת R לחישוב סטטיסטיR Foundation for Statistical ComputingVersion 4.3.1סביבת חישוב סטטיסטית ששימשה לכל הניתוחים.

מקורות

  1. Wardlaw JM, et al. Neuroimaging standards for research into small vessel disease and its contribution to ageing and neurodegeneration. Lancet Neurol. 2013;12(8):822-38.
  2. Pantoni L. Cerebral small vessel disease: from pathogenesis and clinical characteristics to therapeutic challenges. Lancet Neurol. 2010;9(7):689-701.
  3. Staals J, et al. Stroke subtype, vascular risk factors, and total MRI brain small-vessel disease burden. Neurology. 2014;83(14):1228-34.
  4. Amin Al Olama A, et al. Simple MRI score aids prediction of dementia in cerebral small vessel disease. Neurology. 2020;94(12):e1294-302.
  5. Low A, et al. Inflammation and cerebral small vessel disease: A systematic review. Ageing Res Rev. 2019;53:100916.
  6. Sanz M, et al. Periodontitis and cardiovascular diseases: Consensus report. J Clin Periodontol. 2020;47(3):268-88.
  7. Hajishengallis G. Periodontitis: from microbial immune subversion to systemic inflammation. Nat Rev Immunol. 2015;15(1):30-44.
  8. Leira Y, et al. Association between periodontitis and ischemic stroke: a systematic review and meta-analysis. Eur J Epidemiol. 2017;32(1):43-53.
  9. Sen S, et al. Periodontal disease, regular dental care use, and incident ischemic stroke. Stroke. 2018;49(2):355-62.
  10. Peng J, et al. The relationship between tooth loss and mortality from all causes, cardiovascular diseases, and coronary heart disease in the general population: systematic review and dose-response meta-analysis of prospective cohort studies. Biosci Rep. 2019;39(1):BSR20181773.
  11. Hu B, et al. Systemic immune-inflammation index predicts prognosis of patients after curative resection for hepatocellular carcinoma. Clin Cancer Res. 2014;20(23):6212-22.
  12. Xiao Y, et al. Systemic immune-inflammation index is associated with cerebral small vessel disease burden and cognitive impairment. Neuropsychiatr Dis Treat. 2023;19:403-13.
  13. Hu Y, et al. Correlation between systemic immune-inflammatory index and graded diagnosis of periodontitis: a combined cross-sectional and retrospective study. BMC Oral Health. 2024;24(1):1545.
  14. Tibshirani R. Regression shrinkage and selection via the lasso. J R Stat Soc Series B Stat Methodol. 1996;58(1):267-88.
  15. Tonetti MS, Greenwell H, Kornman KS. Staging and grading of periodontitis: Framework and proposal of a new classification and case definition. J Periodontol. 2018;89(Suppl 1):S159-72.
  16. Zhang XM, et al. The association between the number of teeth and frailty among older adults: a systematic review and meta-analysis. Aging Clin Exp Res. 2025;37(1):156.
  17. Cheng Y, et al. New measure of functional tooth loss for successful oral ageing: a cross-sectional study. BMC Geriatr. 2023;23(1):859.
  18. Suwanarpa K, et al. How many teeth are needed to maintain healthy oral function in older adults? A cross-sectional analysis. Prosthesis. 2026;8(1):10.
  19. Fazekas F, Chawluk JB, Alavi A, Hurtig HI, Zimmerman RA. MR signal abnormalities at 1.5 T in Alzheimer’s dementia and normal aging. AJR Am J Roentgenol. 1987;149(2):351-6.
  20. Potter GM, Chappell FM, Morris Z, Wardlaw JM. Cerebral perivascular spaces visible on magnetic resonance imaging: development of a qualitative rating scale and its observer reliability. Cerebrovasc Dis. 2015;39(3-4):224-31.
  21. Pasi M, et al. Association of cerebral small vessel disease and cognitive decline after intracerebral hemorrhage. Neurology. 2021;96(2):e182-92.
  22. Goldstein ED, et al. Cerebral small vessel disease burden and all-cause mortality: Mayo Clinic Florida Familial Cerebrovascular Diseases Registry. J Stroke Cerebrovasc Dis. 2019;28(12):104285.
  23. Jiang Y, et al. Total cerebral small vessel disease burden is related to worse performance on the Mini-Mental State Examination and incident dementia: a prospective 5-year follow-up. J Alzheimers Dis. 2019;69(1):253-62.
  24. DeLong ER, DeLong DM, Clarke-Pearson DL. Comparing the areas under two or more correlated receiver operating characteristic curves: a nonparametric approach. Biometrics. 1988;44(3):837-45.
  25. Pencina MJ, D’Agostino RB Sr, D’Agostino RB Jr, Vasan RS. Evaluating the added predictive ability of a new marker: from area under the ROC curve to reclassification and beyond. Stat Med. 2008;27(2):157-72.
  26. Meyer J, et al. Periodontal disease independently associated with white matter hyperintensity volume. Neurol Open. 2020;1(4):e000037.
  27. Charidimou A, Pantoni L, Love S. The concept of sporadic cerebral small vessel disease: a road map on key definitions and current concepts. Int J Stroke. 2016;11(1):6-18.
  28. Peres MA, et al. Oral diseases: a global public health challenge. Lancet. 2019;394(10194):249-60.
  29. Han S, et al. Cerebral small vessel disease as a novel risk indicator for periodontitis progression. Int Dent J. 2026;76(2):109414.
  30. Friedman J, Hastie T, Tibshirani R. Regularization paths for generalized linear models via coordinate descent. J Stat Softw. 2010;33(1):1-22.
  31. Sauerbrei W, Royston P, Binder H. Selection of important variables and determination of functional form for continuous predictors in multivariable model building. Stat Med. 2007;26(30):5512-28.
  32. Hajishengallis G, Chavakis T. Local and systemic mechanisms linking periodontal disease and inflammatory comorbidities. Nat Rev Immunol. 2021;21(7):426-40.
  33. Tonetti MS, et al. Treatment of periodontitis and endothelial function. N Engl J Med. 2007;356(9):911-20.
  34. Dominy SS, et al. Porphyromonas gingivalis in Alzheimer’s disease brains: evidence for disease causation and treatment with small-molecule inhibitors. Sci Adv. 2019;5(1):eaau3333.
  35. Wardlaw JM, et al. Blood-brain barrier failure as a core mechanism in cerebral small vessel disease and dementia: evidence from a cohort study. Alzheimers Dement. 2017;13(6):634-43.
  36. Vickers AJ, Elkin EB. Decision curve analysis: a novel method for evaluating prediction models. Med Decis Making. 2006;26(6):565-74.
  37. Collins GS, Reitsma JB, Altman DG, Moons KG. Transparent reporting of a multivariable prediction model for individual prognosis or diagnosis (TRIPOD): the TRIPOD statement. BMJ. 2015;350:g7594.
  38. Kamer AR, et al. Inflammation and Alzheimer’s disease: possible role of periodontal diseases. Alzheimers Dement. 2008;4(4):242-50.
  39. Steyerberg EW, et al. Assessing the performance of prediction models: a framework for traditional and novel measures. Epidemiology. 2010;21(1):128-38.
  40. D’Aiuto F, et al. Periodontitis: from local infection to systemic diseases. Int J Immunopathol Pharmacol. 2005;18(3 Suppl):1-11.
  41. Moldvai J, et al. Oral health status and its associated factors among post-stroke inpatients: a cross-sectional study in Hungary. BMC Oral Health. 2022;22(1):234.
  42. Jockusch J, et al. Influence of cognitive impairment and dementia on oral health and the utilization of dental services: findings of the Oral Health, Bite Force and Dementia Study (OrBiD). BMC Oral Health. 2021;21(1):399.
  43. Leira Y, et al. Porphyromonas gingivalis lipopolysaccharide-induced periodontitis and serum amyloid-beta peptides. Arch Oral Biol. 2019;99:120-5.

הגישה מוגבלת. התחברו או התחילו תקופת ניסיון כדי לצפות בתוכן זה.

הדפסות חוזרות והרשאות

תגיות

נטול CSVDפיתוח נומוגרמהחומרת פריודונטיסאובדן שינייםדימות בתהודה מגנטיתרגרסיית LASSOרגרסיה לוגיסטיתסיווג סיכונים
צרו קשר
המליצו לספרייה

פרטיות

תנאי שימוש

מדיניות

זכויות יוצרים © 2026 MyJoVE Corporation. כל הזכויות שמורות.