מאמר מחקר

פיתוח ותיקוף פנימי של נומוגרמה חוקרית למדידת עומס של מחלה של כלי דם קטנים במוח באמצעות פרמטרים פריודונטליים

34 צפיות

⸱

DOI:

10.3791/71563

⸱

21 באוגוסט 2026

 , 
1Department of Stomatology, Changzhou No.2 People's Hospital

במאמר זה

סיכום

פרוטוקול זה מתאר את הפיתוח והתיקוף הפנימי של נומוגרמה חקרית המשלבת פרמטרים פריודונטליים וגורמי סיכון קונבנציונליים להערכת נטל מחלת כלי דם קטנים במוח לצורך סטרטיפיקציית סיכון מותאמת אישית.

תקציר

מחלה של כלי דם קטנים במוח (CSVD) היא גורם מרכזי לשבץ ולהידרדרות קוגניטיבית, אך תרומתה של מחלת הפריודונטיום למספר המקרים הכולל של CSVD נותרה לא ברורה. מטרתנו הייתה לפתח ולתקף פנימית נומוגרמה קלינית ניסויית המשלבת פרמטרים פריודונטליים להערכת עומס CSVD גבוה. סך הכל 234 אנשים עברו בדיקת תהודה מגנטית (MRI) להערכת עומס CSVD כולל (ציון 0–4). חומרת הפריודונטיטיס ומספר השיניים שנשמרו תועדו. מנבאים אופטימליים שנבחרו באמצעות רגרסיית LASSO (least absolute shrinkage and selection operator) הוכנסו לרגרסיה לוגיסטית רב-משתנית כדי לבנות את הנומוגרמה, אשר הוערכה מבחינת הבחנה (discrimination), כיול (calibration) ותועלת קלינית. ניתוח של ספליין קובי מוגבל (Restricted cubic spline) הדגים קשר ליניארי של תגובה למינון בין אובדן שיניים לעומס CSVD גבוה (P לא-ליניאריות = 0.332). ניתוח רב-משתני זיהה גיל מתקדם ויתר לחץ דם כגורמים פרוגנוסטיים בלתי תלויים; עם זאת, הקשרים של פריודונטיטיס חמורה (P = 0.580) ואובדן שיניים חמור (P = 0.112) נחלשו ולא נמצאו קשורים באופן בלתי תלוי לעומס CSVD גבוה לאחר התאמה. הנומוגרמה הדגימה יכולת הבחנה מתונה (שטח תחת העקומא = 0.675) וכיול חיובי שתוּקף באמצעות bootstrap (שגיאה מוחלטת ממוצעת = 0.038). ניתוח עקומי החלטה הצביע על תועלת קלינית פוטנציאלית על פני ספי סכנה נבחרים, אם כי הפרשנות נותרת ניסויית בשל היעדר תיקוף חיצוני. למרות שפריודונטיטיס חמורה ואובדן שיניים הראו קשרים חד-משתנים לעומס CSVD גבוה, הם לא היו מנבאים בלתי תלויים לאחר התאמה רב-משתנית. נומוגרמה ניסויית זו מספקת מסגרת ויזואלית ראשונית לסיווג סיכונים מותאם אישית ומצדיקה תיקוף חיצוני נוסף לפני יישום קליני.

מבוא

מחלה של כלי דם קטנים במוח (CSVD) היא הפרעה מיקרו-וסקולרית כרונית וסמויה של המוח, המוכרת באופן נרחב כגורם וסקולרי מוביל לשבץ מוחי, לירידה קוגניטיבית ולפגיעה בניידות בקרב מבוגרים1. מבחינה היסטורית, סמנים בודדים של CSVD בדימות תהודה מגנטית (MRI), כולל היפר-אינטנסיביות של החומר הלבן (WMH), אוטמים לקונריים, מיקרו-דימומים מוחיים (CMBs) ומרחבים פרי-וסקולריים מורחבים (EPVS), הוערכו באופן בלתי תלוי. עם זאת, פנוטיפים אלו של דימות עצביים מתקיים לעיתים קרובות במקביל ומונעים על ידי מנגנונים פתולוגיים משותפים, ובמיוחד תפקוד לקוי של האנדותליום ודליפה מיקרו-וסקולרית2. כתוצאה מכך, הצהרות קונסנסוס עדכניות דוגלות בשימוש במערכת ניקוד של נטל CSVD כולל3. מדד משולב זה משקף באופן מקיף יותר את ההשפעה המצטברת של פגיעה מיקרו-וסקולרית מוחית מאשר סמני דימות בודדים, ומהווה אינדיקטור עדיף להידרדרות נוירולוגית כללית4.

האטיולוגיה של CSVD נותרה לא מובנת במלואה; עם זאת, דלקת מערכתית כרונית בדרגה נמוכה מזוהה יותר ויותר כגורם מרכזי לפגיעה באנדותל המוחי ולהפרעה במחסום המוח-דם5. בהקשר זה, פריודונטיטיס, מחלה דלקתית שכיחה מאוד המושרה על ידי ביופילם דיסביוטי ומשפיעה על הרקמות התומכות בשיניים, עלתה כגורם סיכון שניתן לשינוי למחלה נוירו-וסקולרית במסגרת ציר הפה-מוח6. פריודונטיטיס חמורה אינה גורמת רק להרס פרוגרסיבי של עצם הלב alveolr ולאובדן שיניים בסופו של דבר, אלא משמשת גם כמאגר מתמשך של פתוגנים פריודונטליים וציטוקינים פרו-דלקתיים7. מתווכי דלקת אלו יכולים לחדור למחזור הדם המערכתי, ובכך לתרום לעיצוב מחדש של כלי הדם ולאתרוגנזה8.

מחקרים אפידמיולוגיים אחרונים הדגימו קשר בין פריודונטיטיס חמורה לבין סיכון מוגבר לשבץ מוחי איסכמי9. עם זאת, ראיות הנוגעות לקשר שלה עם העומס המצטבר של CSVD נותרו מוגבלות ומקוטעות. יתרה מכך, איבוד שיניים, התוצאה הקלינית הסופית של מחלה פריודונטלית, נקשר לירידה קוגניטיבית ותמותה קרדיווסקולרית10. עם זאת, הקשר מסוג תגובה-מינון בין איבוד שיניים לבין פגיעה צרברו-וסקולרית נותר לא מובן דיו. באופן ספציפי, לא ברור אם הסיכון ל-CSVD עולה לאחר הגעה לסף קריטי של שיניים נותרות, או אם הוא עוקב אחר דפוס תגובה-מינון לינארי רציף.

אף על פי שהקשר בין הרס פריודונטלי לבין פגיעה מיקרו-ווסקולרית מוחית הוא סביר מבחינה ביולוגית, המנגנונים האימנו-דלקתיים המערכתיים העומדים בבסיס קשר זה דורשים אפיון נוסף. סממנים דלקתיים קונבנציונליים, כולל ספירות של תתי-קבוצות לוקוציטים מבודדות וחלבון C-reactive בעל רגישות גבוהה, עשויים שלא לשקף כראוי את מורכבות התגובה האימנו-דלקתית של המארח במסגרות קליניות. מדד הדלקת החיסונית המערכתית (SII), המחושב מספירות טבקיות, נויטרופילים ולימפוציטים פריפריים, הופיע לאחרונה כסמן דלקתי מקיף11. ה-SII משקף את האיזון בין פעילות דלקתית מערכתית לבין המצב החיסוני. רמות גבוהות של SII הוכיחו ערך פרוגנוסטי במגוון של הפרעות צרברו-ווסקולריות על ידי חיזוי חומרת שבץ מוחי חריף ותוצאות תפקודיות גרועות, והן נקשרו גם לעומס כולל של CSVD, לליקוי קוגניטיבי ולאבחנה מדורגת של פריודונטיטיס12,13. מכיוון שפריודונטיטיס גורמת לדלקת מערכתית כרונית, הערכה של ה-SII יחד עם פרמטרים פריודונטליים עשויה לשפר את הזיהוי של אנשים הנמצאים בסיכון לפגיעה מיקרו-ווסקולרית מוחית חבויה.

למרות העניין הגובר בציר הפה-מוח, לספרות הנוכחית יש מספר מגבלות מתודולוגיות. מרבית המחקרים התמקדו במדדי דימות בודדים של CSVD או במדדים בודדים של בריאות הפה, מבלי לשלב את חומרת הפריודונטיטיס, את התוצאה הקלינית הסופית שלה (אובדן שיניים) ותגובות דלקתיות-חיסוניות סיסטמיות להערכה מאוחדת. חשוב מכך, הפרקטיקה הקלינית דורשת כלים מעשיים להערכת סיכונים, אך מכשירים חזותיים כגון נומוגרמות לזיהוי חולים בסיכון גבוה ל-CSVD על בסיס פרופילים דלקתיים משולבים של הפה והמערכת הסיסטמית נותרו מוגבלים. גישות קיימות להערכת סיכון ל-CSVD מסתמכות בעיקר על סממנים ביולוגיים בודדים או על גורמים דמוגרפיים קונבנציונליים, אשר עשויים שלא לשקף באופן מספיק את האינטראקציות הרב-גורמיות בין דלקת סיסטמית לבריאות הפה. יתרה מכך, פיתוח מודלים לניבוי מהימנים דורש שיטות חזקות לבחירת משתנים. גישות קונבנציונליות, כגון רגרסיה בשלבים (stepwise regression), עשויות להיות לא יציבות כאשר הן מיושמות על מערכי נתונים קליניים רב-ממדיים ויכולות להיות מושפעות ממשתנים מנבאים במתאם. גישת רגרסיית LASSO (least absolute shrinkage and selection operator) נותנת מענה לאתגרים אלה על ידי החלת קנס על המקדמים כדי להפחית התאמת יתר (overfitting) ולזהות את המנבאים המידעתיים ביותר לפיתוח המודל14.

בשל פערים אלו בידע, מחקר חתך רטרוספקטיבי זה תוכנן עם שתי מטרות עיקריות. ראשית, שאפנו לאפיין את קשר התגובה למינון בין מספר השיניים שנותרו לבין עומס גבוה של CSVD באמצעות ניתוח restricted cubic spline (RCS) כדי להעריך השפעות סף לא-ליניאריות פוטנציאליות ומגמות ליניאריות. שנית, ביקשנו לפתח נומוגרמה קלינית גישושית באמצעות בחירת משתנים מבוססת LASSO ולהעריך את שיפור סיווג הסיכון שמעניקים הפרמטרים הפריודונטליים מעבר לגורמי סיכון קונבנציונליים. השערנו ששילוב של מצב פריודונטלי, אובדן שיניים ו-SII במודל רב-ממדי יכול לספק מסגרת ויזואלית גישושית להערכת עומס CSVD מצטבר ולשפר את סיווג הסיכון האישי. בפרקטיקה הקלינית, הנומוגרמה המוצעת נועדה לשמש ככלי עזר מהיר ולא פולשני לסיוע לנוירולוגים בזיהוי מטופלים שעשויים להפיק תועלת מהערכה צרברוווסקולרית מוקדמת או מהערכה דנטלית רב-תחומית. עם זאת, בהתחשב באופייה הגישושי, בביצועי ההבחנה הצנועים ובחוסר בתיקוף חיצוני, אין לראות בנומוגרמה תחליף לאבחנה המבוססת על דימות תהודה מגנטית (MRI). בנוסף, יישומה עשוי להיות מוגבל במטופלים עם זיהומים אקוטיים פעילים, מחלות אוטואימוניות חמורות או טראומה מהעת האחרונה, שכן מצבים אלו עשויים להשפיע באופן משמעותי על סמנים ביולוגיים של דלקת מערכתית ולהשפיע על הערכת הסיכון.

פרוטוקול

מחקר אסוציאציה רטרוספקטיבי חתכי זה גייס מטופלים רצופים שאושפזו במחלקה לנוירו-לוגיה בבית החולים Changzhou No. 2 People’s בשל סחרחורת, כאב ראש, סריקת שבץ או הערכה קוגניטיבית בין ינואר 2022 לדצמבר 2024. הויתור על הסכמה מודעת ניתן בשל אופיו הרטרוספקטי והבלתי-התערבותי של המחקר והשימוש בנתונים אנונימיים לחלוטין. המחקר אושר על ידי ועדת האתיקה לטכנולוגיה רפואית קלינית של בית החולים Changzhou No. 2 People’s (מזהה אישור IRB: [2023] YLJSA069) ונערך בהתאם להנחיות המוסדיות.

מערך המחקר ואוכלוסיית המטופלים

בתחילה, הוערכו 850 חולים. קריטריוני ההחרגה הוגדרו באופן קשיח כדלקמן: (1) היעדר רצפי MRI מלאים של הגולגולת (במיוחד חסרונו של דימות השקול לרגישות [SWI], המונע הערכה מדויקת של מיקרו-דימומים); (2) היעדר רישומים מפורטים של בדיקות כיס חניכיים או נתוני ספירת שיניים לכל הפה; (3) נתוני ספירת דם לא מלאים, המונעים חישוב של ה-SII; (4) היסטוריה של שבץ מוחי מאסיבי, גידול מוחי, פגיעת ראש טראומטית או זיהום של מערכת העצבים המרכזית; ו-(5) נוכחות של זיהום חריף פעיל, מחלה אוטואימונית חמורה או ממאירות בחודש האחרון, על מנת למזער השפעות מבלבלות על סממנים דלקתיים סיסטמיים. כדי להבטיח את שלמות הנתונים, נעשה שימוש בגישת ניתוח מקרים מלאים (complete-case analysis), שבה הוחסרו אנשים שחסרו להם פרמטרים קליניו-רדיולוגיים מרכזיים כלשהם. לאחר הסינון, נכללו בניתוח 234 משתתפים מתאימים. מדגם זה, הכולל 129 אירועים בעומס גבוה, עמד בכלל האגודל של events-per-variable (EPV) >10 לצורך מידול רב-משתני יציב.

הערכת מצב פריודונטלי ודלקת

שני מומחים לperiodontics שעברו כיול ביצעו את כל ההערכות הקליניות של הפה באמצעות probe periodontal סטנדרטי.

לפני המחקר, שני הבוחנים עברו הכשרת סטנדרטיזציה, והמהימנות הבין-בוחנית הייתה מצוינת (Cohen’s κ = 0.82). עומק כיס חניכיים (PPD) ורמת היצמדות קלינית (CAL) נמדדו בשישה אתרים לכל שן. בהתבסס על מסגרת הסיווג של 2018 שתוארה על ידי Tonetti et al.15, מחלה פריודונטלית סווגה כקלה/חסרה, בינונית או חמורה. באופן ספציפי, המשתתפים סווגו באופן הבא: (1) פריודונטיטיס קלה/חסרה (כולל בריאות פריודונטלית ופריודונטיטיס שלב I), המוגדרת כרמת היצמדות קלינית (CAL) בין-שינית באתר עם אובדן ההיצמדות הגדול ביותר של ≤2 mm ועומק כיס חניכיים (PPD) של ≤4 mm, ללא אובדן שיניים הקשור לפריודונטיטיס; (2) פריודונטיטיס בינונית (פריודונטיטיס שלב II), המוגדרת כ-CAL בין-שיני של 3–4 mm, PPD מקסימלי של ≤5 mm, ולא יותר מארבע שיניים שאבדו עקב פריודונטיטיס; ו-(3) פריודונטיטיס חמורה (פריודונטיטיס שלב III/IV), המוגדרת כ-CAL בין-שיני של ≥5 mm, PPD של ≥6 mm, ו/או אובדן של ארבע שיניים או יותר עקב הרס פריודונטלי15.

מספר השיניים שנותרו תועד גם עבור כל משתתף. מכיוון ששמירה על מינימום של 20 שיניים תפקודיות היא מדד קליני מקובל עבור שימור תפקוד פה בסיסי והזדקנות פה מוצלחת16,17,18, ספירת השיניים הגולמית הומרה למשתנה בינארי: אובדן שיניים חמור (<20 שיניים) לעומת אובדן שיניים שאינו חמור (≥20 שיניים).

בנוגע לדלקת סיסטמית, מדד ה-SII נגזר מדגימות דם בצום שנאספו בעת הקבלה. דגימות דם ורידיות נאספו למבחנות EDTA ועובדו לפי הפרוטוקול הסטנדרטי של המעבדה הקלינית בבית החולים לפני ניתוח באמצעות מנתח המטולוגי אוטומטי לקבלת ספירות נויטרופילים, לימפוקיטים וטבקיות. המדד חושב באופן הבא:

נוסחת SII: מספר טסיות × מספר נויטרופילים / מספר לימפוציטים; משוואה לתגובה חיסונית.

כדי להתחשב בהתפלגות המוטה מאוד של ערכי ה-SII, הוחלה טרנספורמציה לוגריתמית טבעית (Log_SII) לפני השילוב בניתוחים הסטטיסטיים.

רכישת MRI ועומס CSVD כולל

כל הנבדקים עברו בדיקות MRI גולגולתיות סטנדרטיות באמצעות סורק MRI בעוצמה של 3.0 T המצויד בסליל ראש סטנדרטי. פרוטוקול ההדמיה כלל רצפי T1-weighted, T2-weighted, fluid-attenuated inversion recovery (FLAIR), ו-susceptibility-weighted imaging (SWI) שנרכשו בעובי פרוסה של 5 mm. פרמטרי ההדמיה הסטנדרטיים הוגדרו באופן הבא: הדמיית T1-weighted (זמן חזרה [TR] = 2,000 ms, זמן הד [TE] = 9 ms, שדה ראייה [FOV] = 230 × 230 mm2, גודל מטריצה = 256 × 256); הדמיית T2-weighted (TR = 4,500 ms, TE = 85 ms, FOV = 230 × 230 mm2, גודל מטריצה = 256 × 256); הדמיית fluid-attenuated inversion recovery (FLAIR) (TR = 8,500 ms, TE = 120 ms, זמן היפוך [TI] = 2,400 ms, FOV = 230 × 230 mm2, גודל מטריצה = 256 × 256); והדמיית susceptibility-weighted imaging (SWI) (TR = 28 ms, TE = 20 ms, זווית הפיכה [flip angle] = 15°, FOV = 230 × 230 mm2, גודל מטריצה = 256 × 256). כל הרצפים נרכשו בעובי פרוסה של 5 mm ובמרווח בין-פרוסתי של 1.0 mm. הסורק הספציפי מפורט בטבלת החומרים. סימני ההדמיה של CSVD הוערכו באופן עצמאי על ידי שני רופאי נוירו-רדיולוגיה שהיו עיוורים לנתונים הקליניים של המשתתפים. המהימנות הבין-שופטים של ציון העומס הכולל של CSVD הייתה גבוהה (Cohen’s κ = 0.85). אי-הסכמות נפתרו באמצעות קונצנזוס עם רופא בכיר שלישי.

בהתאם לקונסנזוס בינלאומי מבוסס1,3, נמדד העומס המצטבר של CSVD על סולם של 0 עד 4 באמצעות הערכה של ארבעה מאפייני דימות עצבי. נקודה אחת הוקצתה עבור כל אחד מהממצאים הבאים ב-MRI: (1) לפחות אוטם לקונרי אחד; (2) דימום מיקרו-צברי אחד או יותר (CMBs); (3) מרחבים פרי-וסקולריים מורחבים (EPVS) בדרגה בינונית עד חמורה בבסיסי הגנגליונים (דרגה ≥2); ו-(4) היפר-אינטנסיביות חמורה של החומר הלבן (WMH), שהוגדרה כציון Fazekas של ≥2 בחומר הלבן העמוק או 3 באזור הפרי-וונטריקולרי. הגדרות האבחנה נשמרו בקפידה על פי הקונסנזוס הבינלאומי של ה-Standards for Reporting Vascular Changes on Neuroimaging (STRIVE-1)1. היפר-אינטנסיביות של החומר הלבן (WMH) דורגה באמצעות סולם Fazekas19, ומרחבים פרי-וסקולריים מורחבים (EPVS) בבסיסי הגנגליונים דורגו באמצעות סולם דירוג חזותי בן 4 נקודות שעבר תיקוף, כפי שתואר על ידי Potter et al.20. לצורך פיתוח מודל הערכת הסיכונים, מטופלים עם ציון עומס CSVD כולל של ≥2 סווגו כבעלי עומס CSVD גבוה, שכן סף זה נמצא קשור בעקביות להאצה בירידה קוגניטיבית ובשיעורי תמותה21,22,23.

איסוף נתוני משתנים תלוים

מאפיינים דמוגרפיים של המטופלים והיסטוריה קלינית הופקו מרשומות בריאות אלקטרוניות מוסדיות. המשתנים שנאספו כללו גיל, מין, מדד מסת גוף (BMI), מצב עישון וצריכת אלכוהול. בנוסף, תחלואה נלווית קרדיו-מטבולית וכלי דם, כולל דיסליפידמיה, סוכרת (diabetes mellitus), יתר לחץ דם, מחלת עורקים כליליים (CAD), היסטוריה של אוטם בשריר הלב (MI) ושבץ איסכמי קודם, תועדו עבור כל משתתף.

כל המחלות הנלוות אושרו באמצעות סקירה של אבחנות רופא שתועדו ברשומות הרפואיות של המאושפזים, היסטוריית תרופות, ובדיקות מעבדה והדמיה שגרתיות בעת הקבלה, בהתאם להנחיות קליניות מבוססות. יתר לחץ דם הוגדר כלחץ דם סיסטולי של ≥140 mmHg, לחץ דם דיאסטולי של ≥90 mmHg, או טיפול נוגัด יתר לחץ דם נוכחי. סוכרת (Diabetes mellitus) הוגדרה כריכוז גלוקוז בפלזמה בצום של ≥7.0 mmol/L, המוגלובין מסוכר (HbA1c) של ≥6.5%, או שימוש בתרופות להורדת גלוקוז. דיסליפידמיה הוגדרה כחריגות בליפידים בנסיוב בצום או טיפול נוכחי להורדת ליפידים. מחלה כלילית דומנית (CAD), היסטוריה של אוטם שריר הלב (MI), ושבץ איסכמי קודם אושרו באמצעות היסטוריה קלינית מתועדת ודוחות הדמיה נוירו-וסקולריים או לבביים קודמים הזמינים במערכת הרשומות הרפואיות האלקטרוניות.

ניתוח סטטיסטי ופיתוח מודלים

לפני הניתוח הסטטיסטי, נבדקה נורמליות של משתנים רציפים באמצעות מבחן Shapiro–Wilk. סטטיסטיקה תיאורית עבור משתנים קטגוריאליים סוכמה כמספרים (אחוזים) והושוותה באמצעות מבחן chi-square של Pearson או מבחן Fisher המדויק, לפי העניין. משתנים רציפים בעלי התפלגות נורמלית בוטאו כממוצעים ± סטיות תקן והושוו באמצעות מבחן t של Student, בעוד שמשתנים שאינם בעלי התפלגות נורמלית בוטאו כחציונים עם טווחים בין-רבעוניים והושוו באמצעות מבחן Mann-Whitney U. כדי לבחון דפוסי תגובה למינון לא-ליניאריים פוטנציאליים בין מספר השיניים שנותרו לבין הסיכון לעומס גבוה של CSVD, נבנה מודל RCS המתואם לגיל, יתר לחץ דם ו-Log_SII, תוך שימוש בארבעה קשרים (knots) שהוצבו באחוזונים ה-5, ה-35, ה-65 וה-95 של התפלגות מספר השיניים. בדיקה פורמלית לא-ליניאריות בוצעה באמצעות ניתוח שונות (ANOVA) כדי לקבוע אם אפקט סף או מגמה ליניארית רציפה מסבירים בצורה הטובה ביותר את הקשר שנצפה.

על מנת לבצע בחירת משתנים בנוכחות מנבאים מתואמים, כל משתני הבסיס הוכנסו למודל רגרסיית LASSO. פרמטר הכוונון האופטימלי (λ) נקבע באמצעות וולידציה צולבת של 10 מקפלים (10-fold cross-validation) ונבחר על פי קריטריון הסטייה הבינומית המינימלית (λmin). משתנים עם מקדמים שאינם אפס נשמרו לניתוחים הבאים. המשתנים שנבחרו הוכנסו לאחר מכן למודל רגרסיה לוגיסטית רב-משתנית כדי להעריך יחסי סיכוי (ORs) ומרווחי סמך (CIs) של 95% לקשריהם עם עומס CSVD גבוה. המודל הרב-משתני הסופי שימש לאחר מכן לבניית נומוגרמה קלינית גישושית להערכת סיכון אינדיבידואלית.

כדי להעריך את הערך המוסף של הפרמטרים הפרודונטליים, מודל בסיס (הכולל גיל, יתר לחץ דם ו-Log_SII) הושווה למודל מורחב המשלב את דרגת הפריודונטיס ומספר השיניים. ביצועי המודל הוערכו באמצעות מספר מדדים משלימים. ההבחנה (Discrimination) הוערכה באמצעות השטח תחת עקומת מאפייני תפעול המקלט (AUC), וההבדלים בין המודלים הושוו באמצעות מבחן DeLong24. בנקודת החיתוך האופטימלית שנקבעה על ידי מדד Youden המקסימלי, חושבו גם הרגישות, הסגוליות, ערך הניבוי החיובי (PPV) וערך הניבוי השלילי (NPV). שיפור בסיווג מחדש רציף (NRI) ושיפור הבחנה משולב (IDI) חושבו כדי לכמת את שיפור סיווג הסיכון שהספק המודל המורחב25. כיול (Calibration) הוערך באמצעות תרשימי כיול שנוצרו מ-1,000 דגימות bootstrap שיושמו עם חבילת rms, וחושב השגיאה המוחלטת הממוצעת בין הסיכונים החזויים לנצפים. כדי להתחשב בהתאמת יתר (overfitting) פוטנציאלית ולספק הערכה לא מוטה של ביצועי המודל, תיקוף ה-bootstrap כלל תיקון אופטימיות, כאשר דווחו ביצועי המודל הן בתיקון להטיה והן בביצועים הנראים (apparent). ניתוח עקומת החלטה (DCA) בוצע כדי להעריך תועלת קלינית פוטנציאלית על ידי אמידת התועלת נטו על פני טווח של הסתברויות סף. כל הניתוחים הסטטיסטיים והויזואליזציות בוצעו באמצעות תוכנה סטטיסטית וחבילות ה-rms, glmnet, pROC, PredictABEL, ו-dcurves. מובהקות סטטיסטית הוגדרה כערך P דו-צדדי של <0.05.

תוצאות

מערך המחקר ואוכלוסיית החולים

בעקבות הרחקתם של 616 אנשים בשל מחלות עם השפעה משמעותית כגורם מבלבל או נתונים קליניקו-רדיולוגיים חסרים, הניתוח הסופי כלל 234 משתתפים מתאימים שאושפזו להערכה נוירולוגית (איור 1). המשתתפים חולקו לשכבות בהתאם לציוני ה-CSVD הכוללים שלהם לקבוצות בעלות עומס גבוה (n = 129) ועומס נמוך (n = 105). המאפיינים הדמוגרפיים והקליניים הבסיסיים של שתי הקבוצות מוצגים ב-טבלה 1. משתתפים עם עומס CSVD גבוה היו מבוגרים יותר מאלו עם עומס CSVD נמוך (67.71 ± 7.41 שנים לעומת 64.91 ± 7.74 שנים, P = 0.005) וסבלו משכיחות גבוהה יותר של יתר לחץ דם (63.6% לעומת 48.6%, P = 0.024). השכיחות של שבץ איסכמי קודם הייתה גבוהה יותר גם היא בקבוצת העומס הגבוה, אם כי ההבדל לא הגיע למשמעות סטטיסטית (21.7% לעומת 12.4%, P = 0.076). באשר למדדי בריאות הפה, השכיחות של פריודונטיטיס חמורה הייתה גבוהה יותר בקבוצת העומס הגבוה (52.7% לעומת 16.2%, P < 0.001), בליווי עומק כיס חניכיים ממוצע גבוה יותר (PPD; 4.88 mm לעומת 2.54 mm, P < 0.001) ורמת היצמדות קלינית גבוהה יותר (CAL; 4.54 mm לעומת 2.12 mm, P < 0.001). המשתתפים בקבוצת העומס הגבוה שימרו גם פחות שיניים טבעיות (18.39 ± 8.15 לעומת 24.36 ± 6.21, P < 0.001). בנוסף, ערכי Log_SII היו גבוהים יותר בקבוצת העומס הגבוה מאשר בקבוצת העומס הנמוך (6.48 ± 0.52 לעומת 6.27 ± 0.45, P = 0.001). מצב עישון, מדד מסת הגוף (BMI) והתפלגות מין לא היו שונים באופן משמעותי בין הקבוצות.

תרשים זרימה של מחקר עוקבה נוירולוגי המראה את בחירת המטופלים וחלוקת הקבוצות לפי עומס CSVD.
איור 1. תרשים זרימה של בחירת המשתתפים במחקר. תרשים זרימה הממחיש את בחירת המשתתפים למחקר חתך רטרוספקטיבי. נסרקו מטופלים רצופים שאושפזו במחלקה לנוירולוגיה בבית החולים המשלים מספר 2 בצ'אנגז'ו (Changzhou No. 2 People’s Hospital) בין ינואר 2022 לדצמבר 2024 בשל סחרחורת, כאב ראש, סריקת שבץ או הערכה קוגניטיבית. קריטריוני ההדרה הוחלו באופן רצופי לפני שחולקו המשתתפים לקבוצות של עומס נמוך וגבוה של מחלת כלי דם קטנים במוח (CSVD). אנא לחצו כאן כדי לצפות בגרסה גדולה יותר של איור זה.

משתנהנטל CSVD נמוך
(n = 105)		נטל CSVD גבוה
(n = 129)		P ערך
גיל (שנים), ממוצע ± SD64.91 ± 7.7467.71 ± 7.410.005
מין זכר, n (%)49 (46.7)69 (53.5)0.358
מדד מסת הגוף (kg/m²), ממוצע ± SD24.24 ± 2.9223.62 ± 3.120.122
יתר לחץ דם, n (%)51 (48.6)82 (63.6)0.024
סוכרת, n (%)27 (25.7)30 (23.3)0.76
דיסליפידמיה, n (%)55 (52.4)59 (45.7)0.358
מחלה בעורקים כליליים, n (%)20 (19.0)26 (20.2)0.87
אוטם שריר הלב, n (%)4 (3.8)4 (3.1)>0.999*
שבץ איסכמי קודם, n (%)13 (12.4)28 (21.7)0.076
דרגת פריודונטיטיס, n (%)<0.001
   בריא/קל45 (42.9)21 (16.3)
   בינוני43 (41.0)40 (31.0)
   חמור17 (16.2)68 (52.7)
מספר שיניים נשמרות, ממוצע ± SD24.36 ± 6.2118.39 ± 8.15<0.001
עומק כיס ממוצע בבדיקת גשש (PPD, mm), חציון (IQR)2.54 (2.12–4.13)4.88 (3.65–6.21)<0.001
רמת היספחות קלינית ממוצעת (CAL, mm), חציון (IQR)2.12 (0.89–3.76)4.54 (3.12–6.45)<0.001
Log_SII, ממוצע ± SD6.27 ± 0.456.48 ± 0.520.001
חלבון C-reactive רגיש גבוה (hs-CRP, mg/L), חציון (IQR)1.45 (0.76–2.54)2.89 (1.56–4.32)<0.001
הומוציסטיאין (Hcy, µmol/L), חציון (IQR)12.34 (9.87–15.65)15.76 (12.45–19.82)<0.001

טבלה 1: מאפייני בסיס של אוכלוסיית המחקר בהתאם לעומס של מחלת כלי דם מוחיים קטנים (CSVD). משתנים רציפים מוצגים כממוצע ± סטיית תקן (SD) או חציון (טווח בין-רבעוני [IQR]), לפי העניין. משתנים קטגוריאליים מוצגים כמספר (אחוזים). * ערך P חושב באמצעות מבחן פישר המדויק (Fisher’s exact test) בשל מספר תאים קטן. כל שאר ההשוואות הקטגוריאליות בוצעו באמצעות מבחן חי-ריבוע של פירסון (Pearson’s chi-square test), אלא אם צוין אחרת. קיצורים: BMI, מדד מסת הגוף; CAL, רמת היצמדות קלינית; CAD, מחלת עורקים כליליים; CSVD, מחלת כלי דם מוחיים קטנים; DM, סוכרת; Hcy, הומוציסטין; hs-CRP, חלבון C-reactive ברגישות גבוהה; HTN, יתר לחץ דם; IQR, טווח בין-רבעוני; Log_SII, לוגריתם טבעי של מדד הדלקת-חיסון המערכתי; MI, אוטם שריר הלב; PPD, עומק כיס בחקירה; SD, סטיית תקן; SII, מדד הדלקת-חיסון המערכתי.

הערכה של המצב הפרודונטלי והדלקת

ההתפלגות של ציוני עומס CSVD כולל לפי דרגת הפריודונטיטיס מוצגת ב-איור 2. שיעור המשתתפים עם ציוני CSVD גבוהים יותר עלה ככל שחומרת הפריודונטיטיס גברה, ומבחן Cochran-Armitage הדגים מגמה מובהקת (P < 0.001). הקשר בין מספר השיניים שנשמרו לבין הסבירות לעומס CSVD גבוה הוערך בהמשך באמצעות ניתוח RCS (איור 3). לאחר התאמה לגיל, יתר לחץ דם ו-Log_SII, המבחן הפורמלי תמך בדפוס תגובה למנה ליניארי ולא באפקט סף לא-ליניארי (P לא-ליניאריות = 0.332). ההסתברות המוערכת לעומס CSVD גבוה עלתה באופן פרוגרסיבי ככל שמספר השיניים שנשמרו פחת. עם זאת, יש לפרש את ההערכות עבור מספר השיניים הנמוך ביותר בזהירות בשל רוחב מרווחי הסמך.

תרשים עמודות של דרגת פריודונטיטיס לעומת ציון CSVD; מגמה של קטגוריות בריאות; ניתוח סטטיסטי.
איור 2התפלגות עומס מחלת כלי דם מוחיים קטנים (CSVD) כוללת בהתאם לדרגת דלקת חניכיים (periodontitis). תרשים עמודות מוערמות המציג את ההתפלגות הפרופורציונלית של פריודונטיטיס בריאה/קלה, בינונית וחמורה על פני ציוני נטל CSVD כוללים (0–4). מבחן מגמה של Cochran-Armitage הדגים מגמת עלייה מובהקת בחומרת הפריודונטיטיס עם העלייה בנטל ה-CSVD (P למגמה <0.001). אנא לחצו כאן להצגת גרסה גדולה יותר של איור זה.

גרף Restricted cubic spline; לוג-סיכויים של נטל CSV לעומת שיניים שנשמרו; P של אי-ליניאריות = 0.3321.
איור 3. ניתוח Restricted cubic spline של הקשר בין מספר השיניים שנשמרו לבין נטל גבוה של מחלת כלי דם קטנים במוח (CSVD). מודל Restricted cubic spline (RCS) המראה את הקשר בין מספר השיניים שנשמרו לבין הלוג-סיכויים (log odds) של נטל CSVD גבוה לאחר התאמה לגיל, יתר לחץ דם, והלוגריתם הטבעי של מדד הדלקת והחיסוניות הסיסטמית (Log_SII). הקו האדום הרצוף מייצג את הלוג-סיכויים המוערכים, והאזור המוצל מייצג את רווח הסמך (CI) של 95%. הבדיקה לאי-ליניאריות לא הייתה מובהקת סטטיסטית (P לאי-ליניאריות = 0.332), דבר התומך בקשר ליניארי. יש לפרש את ההערכות עבור מספר השיניים הנמוך ביותר בזהירות בשל רווחי סמך רחבים יותר. אנא לחצו כאן להצגת גרסה גדולה יותר של איור זה.

ניתוח סטטיסטי ופיתוח מודל

רגרסיית LASSO (Least absolute shrinkage and selection operator) עם תיקוף צולב בעשירה (10-fold cross-validation) שימשה לבחירת משתנים מבין פרמטרי הבסיס (Supplementary Figure 1). הפרוצדורה שימרה את הגיל, יתר לחץ דם, דרגת הפריודונטיטיס ומספר השיניים הנותרות כמאפייני ליבה. במודל רגרסיה לוגיסטית רב-משתנית לאחר מכן (Table 2), גיל (יחס סיכויים [OR] = 1.06, רווח ברבכה [CI] של 95%: 1.02–1.10, P = 0.008) ויתר לחץ דם (OR = 2.02, 95% CI: 1.16–3.55, P = 0.014) נמצאו קשורים באופן עצמאי לעומס גבוה של CSVD. פריודונטיטיס חמורה (OR = 1.73, 95% CI: 0.25–12.19, P = 0.580) ומספר השיניים הנותרות (OR = 0.94, 95% CI: 0.87–1.01, P = 0.112) לא הגיעו למשמעות סטטיסטית, מה שמעיד על כך שהקשרים שלהם נחלשו לאחר התאמה רב-משתנית. פרמטרים פריודונטליים אלו נשמרו במודל הסופי כמאפייני פרופיל חקרים. ניתוחי תתי-קבוצות של הקשר בין פריודונטיטיס חמורה לעומס גבוה של CSVD מוצגים ב-Supplementary Figure 2. כיוון הקשר היה עקבי בדרך כלל בין תתי-הקבוצות שהוגדרו מראש. באופן ספציפי, ערכי ה-OR היו 1.88 (95% CI: 0.19–18.57) בנשים ו-1.76 (95% CI: 0.12–25.14) בגברים; 2.44 (95% CI: 0.21–28.53) במשתתפים עם יתר לחץ דם ו-1.48 (95% CI: 0.11–19.34) באלה ללא יתר לחץ דם; ו-2.12 (95% CI: 0.23–19.82) במשתתפים בני ≥65 שנים ו-1.45 (95% CI: 0.10–21.05) באלה בני <65 שנים. לא נצפו אינטראקציות בעלות משמעות סטטיסטית עבור מין (Pinteraction = 0.916), מצב יתר לחץ דם (Pinteraction = 0.627), או גיל (Pinteraction = 0.684), מה שמעיד על היעדר ראיות לשינוי השפעה (effect modification) בניתוחי תתי-הקבוצות החקרים הללו.

משתנהיחס סיכויים (OR)רווח בר-סמך של 95% (CI)P ערך
גיל1.061.02–1.100.008
יתר לחץ דם2.021.16–3.550.014
Log_SII0.350.07–1.810.214
מספר השיניים שנותרו0.940.87–1.010.112
דרגת הפריודונטיטיס
   בריא/קל (ביקורת)1——
   בינוני1.410.51–3.900.51
   חמור1.730.25–12.190.58

טבלה 2: ניתוח רגרסיה לוגיסטית רב-משתנית של גורמים הקשורים לעומס גבוה של מחלת כלי דם קטנים במוח (CSVD). המשתנים שנכללו במודל הרגרסיה הלוגיסטית הרב-משתנית נבחרו באמצעות רגרסיית LASSO (least absolute shrinkage and selection operator). קטגוריית הייחוס הייתה פריודונטיס בריא/קל. יחס הסיכויים (OR) למספר השיניים שנשמרו מייצג את השינוי בסיכויים לעומס CSVD גבוה הקשור לכל שן נוספת שנשמרה. קיצורים: CI, רווח בר סמך; CSVD, מחלת כלי דם קטנים במוח; LASSO, least absolute shrinkage and selection operator; Log_SII, לוגריתם טבעי של מדד הדלקת-מערכת החיסונית הסיסטמית; OR, יחס סיכויים.

נומוגרמה קלינית נבנתה מהמודל הרב-משתני הסופי כמסגרת ויזואלית חקירתית להערכה אישית של הסיכון ל-CSVD (איור 4). הנומוגרמה ממחישה את התרומה של גיל, יתר לחץ דם, Log_SII, דרגת הפריודונטיטיס ומספר השיניים השמורות להסתברות המוערכת לעומס גבוה של CSVD. כדי להעריך את הערך המוסף הפוטנציאלי של הפרמטרים הפריודונטליים, מודל בסיס הכולל גיל, יתר לחץ דם ו-Log_SII הושווה למודל מורחב ששילב בנוסף את דרגת הפריודונטיס ומספר השיניים השמורות (טבלה 3). ניתוח עקומת מאפייני המקלט (ROC) הראה AUC של 0.688 (95% CI: 0.621–0.755) עבור המודל המורחב ו-0.656 (95% CI: 0.587–0.726) עבור מודל הבסיס; ההבדל לא היה מובהק סטטיסטית לפי מבחן DeLong (P = 0.263) (איור 5A). המודל המורחב הניב שיפור רציף בסיווג מחדש (NRI) של 0.454 (P < 0.001) ו-IDI של 0.052 (P < 0.001). כיול נבחן באמצעות 1,000 דגימות bootstrap חוזרות. גרף הכיול הראה התאמה בין ההסתברויות המוערכות לאלו שנצפו, עם שגיאה מוחלטת ממוצעת של 0.038 (איור 5B). DCA הצביע על תועלת נטו פוטנציאלית עבור המודל המורחב על פני הסתברויות סף נבחרות (איור 6). עם זאת, יש לפרש תועלת זו בזהירות, כיוון שהשיפור ב-AUC לא היה מובהק סטטיסטית ולא בוצע תיקוף חיצוני.

מדדמודל בסיסמודל מורחבP ערך / שיפור
AUC (95% CI)0.656 (0.587–0.726)0.688 (0.621–0.755)0.263 (DeLong)
רגישות—0.512—
ספציפיות—0.8—
ערך ניבוי חיובי (PPV)—0.759—
ערך ניבוי שלילי (NPV)—0.571—
שיפור סיווג מחדש נקי רציף (NRI)—0.454<0.001
שיפור אפליה משולב (Integrated discrimination improvement - IDI)—0.052<0.001

טבלה 3: השוואה של ביצועי הניבוי בין מודל הבסיס למודל המורחב. מודל הבסיס כלל גיל, יתר לחץ דם ו-Log_SII. המודל המורחב שילב בנוסף את דרגת הפריודונטיס ומספר השיניים שנשמרו. אפליה של המודלים הוערכה באמצעות השטח תחת עקומת ROC (AUC), וההבדלים בין ערכי ה-AUC הושוו באמצעות מבחן DeLong. רגישות, סגוליות, ערך ניבוי חיובי (PPV) וערך ניבוי שלילי (NPV) חושבו באמצעות נקודת החיתוך האופטימלית שנקבעה לפי מדד Youden המקסימלי. שיפור סיווג נקי רציף (NRI) ושיפור אפליה משולב (IDI) שימשו להערכת ביצועי הניבוי המצטברים של המודל המורחב. קיצורים: AUC, שטח תחת עקומת ROC; CI, רווח בר סמך; IDI, שיפור אפליה משולב; Log_SII, לוגריתם טבעי של מדד הדלקת החיסונית הסיסטמית; NPV, ערך ניבוי שלילי; NRI, שיפור סיווג נקי; PPV, ערך ניבוי חיובי.

נומוגרמה לניבוי סיכון; תרשים; גורמים: גיל, היסטוריה של HTN, Log_SII, פריודונטיטיס, מספר שיניים, CSVD.
איור 4. נומוגרמה להערכת ההסתברות לעומס גבוה של מחלת כלי דם קטנים במוח (CSVD). נומוגרמה שפותחה ממודל הרגרסיה הלוגיסטית רב-משתנית הסופי. כדי להעריך את ההסתברות של an הפרט לעומס CSVD גבוה, מצא את ערכו של המטופל עבור כל Predictor, הקצה את הניקוד המתאים בציר ה-“Points”, סכם את הניקודים האישיים כדי לקבל את סך הנקודות, והשליך את הניקוד הכולל על סולם ההסתברות כדי להעריך את הסיכון החזוי לעומס CSVD גבוה. אנא לחץ כאן כדי להציג גרסה גדולה יותר של איור זה.

ניתוח ROC ודיאגרמת עקומת כיול המשווים את הרגישות, הסגוליות ודיוק הניבוי של המודל.
איור 5הבחנה וכיול של המודלים החיזויים. (A) עקומות מאפייני תפעול של מקלט (ROC) המשוות בין מודל הבסיס למודל המורחב. אפליה בין מודלים הוערכה באמצעות השטח תחת עקומת מאפייני תפעול של מקלט (AUC), וההבדלים בין המודלים נבחנו באמצעות מבחן DeLong. (B) תרשים כיול של המודל המורחב שהופק באמצעות 1,000 דגימות חוזרות של bootstrap. עקומות הכיול הגלויות, המתוקנות להטיה והאידיאליות מוצגות יחד עם גבולות הסמך (CL). ביצועי הכיול הוערכו באמצעות השגיאה המוחלטת הממוצעת בין ההסתברויות החזויות לנצפות. אנא לחצו כאן כדי לצפות בגרסה גדולה יותר של דמות זו.

גרף ניתוח עקומי החלטה; תועלת נטו לעומת הסתברות סף; השוואת מודלים טיפוליים.
איור 6ניתוח עקומות החלטה של המודלים הניבויים. ניתוח עקומת החלטה (DCAהשוואה בין התועלתH הנטו של מודל הבסיס לבין התועלת הנטו של המודל המורחב על פני טווח של הסתברויות סף. אסטרטגיות ה-"Treat All" (טיפול בכלל) וה-"Treat None" (אי-טיפול בכלל) מוצגות כעקומות ייחוס. אנא לחצו כאן כדי לצפות בגרסה גדולה יותר של איור זה.

באופן כללי, התוצאות הדגימו קשרים לא מתוקננים משמעותיים בין חומרת מחלת פריודונטלית, אובדן שיניים ועומס גבוה של CSVD, יחד עם קשר ליניארי בין ירידה במספר השיניים שנותרו לבין עלייה בסיכון ל-CSVD. עם זאת, פריודונטיטיס חמורה ומספר השיניים שנותרו לא נמצאו כקשורים באופן בלתי תלוי לעומס גבוה של CSVD לאחר תיקון רב-משתני. הממצאים תומכים בשימוש גשש בפרמטרים פריודונטליים במסגרת מודל ראשוני להדמיית סיכונים, אך אינם תומכים בפרשנות שלהם כמנבאים בלתי תלויים או בנומוגרמה ככלי סינון בעל יישום קליני.

זמינות נתונים:

מערך הנתונים ברמת המשתתף, לאחר הסרת פרטים מזהים, העומד בבסיס התוצאות המדווחות במחקר זה, מסופק כ- טבלה משלימה 1 והוא מוגש יחד עם כתב יד זה.

איור משלים 1. בחירת משתנים באמצעות רגרסיית LASSO (least absolute shrinkage and selection operator). את פרמטר הכיוונון (λ) ביצעו אופטימיזציה באמצעות ולידציה צולבת (cross-validation) של 10 קיפולים, בהתבסס על סטיית בינומית (binomial deviance). הקווים המקווקווים האנכיים מצביעים על ערכי ה-λ האופטימליים המתאימים לקריטריון המינימלי ולקריטריון של סטיית תקן אחת (1-SE).אנא לחצו כאן להורדת קובץ זה.

איור משלים 2. ניתוח תתי-קבוצות של הקשר בין פריודונטיס חמור לבין עומס גבוה של מחלת כלי דם קטנים במוח (CSVD). תרשים Forest המציג יחסי סיכויים (ORs) ומרווחי ביטחון של 95% (CIs) עבור הקשר בין פריודונטיס חמור לבין עומס CSVD גבוה בתתי-קבוצות שהוגדרו מראש. הקו המקוקו האנכי מצביע על OR של 1.0.אנא לחצו כאן להורדת קובץ זה.

טבלה נלווית 1. מערך נתונים ברמת המשתתף ללא זיהוי התומך בניתוחים המוצגים במחקר זה. מערך הנתונים כולל מאפיינים דמוגרפיים אנונימיים, גורמי סיכון כלי דם, משתני בדיקה פריודונטלית, מדידות מעבדתיות, ממצאי דימות תהודה מגנטית (MRI), ציוני עומס של מחלת כלי דם קטנים במוח (CSVD), ומשתני הערכה בין בודקים ששימשו לניתוחים הסטטיסטיים. הגדרות המשתנים תואמות לאלו המתוארות בסעיף הפרוטוקול.אנא לחצו כאן להורדת קובץ זה.

דיון

המחקר הנוכחי בחן את הקשר בין הרס פריודונטלי, מספר השיניים שנותרו והנטל המצטבר של CSVD, והביא לפיתוח נומוגרמה קלינית ניסיונית. אף על פי שניתוחים חד-משתניים הדגימו קשרים בין פריודונטיס חמורה, אובדן שיניים ונטל CSVD גבוה, רגרסיה לוגיסטית רב-משתנית הראתה כי פריודונטיס חמורה (P = 0.580) ומספר השיניים שנותרו (P = 0.112) לא היו קשורים באופן בלתי תלוי לנטל CSVD גבוה לאחר התאמה לגורמי סיכון קרדיווסקולריים קונבנציונליים, כולל גיל ויתר לחץ דם. בהתאם לכך, אין לפרש פרמטרים פריודונטליים אלה כמנבאים בלתי תלויים לנטל CSVD גבוה בקוהורט זו. במקום זאת, הקשרים שנצפו נחלשו לאחר התאמה רב-משתנית. מחקרים קודמים שבחנו את הקשר בין בריאות הפה למחלות צרברו-ווסקולריות התמקדו במידה רבה בסממנים בודדים של הדמיה עצבית, כגון אוטמים לקונריים או נטל של היפר-אינטנסיביות בחומר הלבן26. לעומת זאת, המחקר הנוכחי אימץ את ציון נטל ה-CSVD הכולל כתוצאה העיקרית, בהתאם להמלצות הדמיה עצבית עכשוויים ומסגרות מושגיות נוכחיות למחלות כלי דם קטנים במוח, ובכך סיפק הערכה מקיפה יותר של פגיעה מיקרו-ווסקולרית מפושטת במוח1,3,27.

ממצא בולט של ניתוח ה-RCS היה היעדר קשר לא-ליניארי בעל מובהקות סטטיסטית (P עבור לא-ליניאריות = 0.332), מה שמעיד על קשר ליניארי רציף בין ירידה במספר השיניים שנותרו לבין עלייה בהסתברות לעומס גבוה של CSVD, במקום אפקט סף מובחן. סף של 20 שיניים שנותרו ששימש לסטרטיפיקציה נבחר על פי קריטריונים קליניים מבוססים למערכת שיניים תפקודית ולהזדקנות פה מוצלחת, ולא נגזר מניתוח הספליין16,17,18. באופן מכריע, סף של 20 שיניים שנותרו ששימש לסטרטיפיקציה בינארית נקבע מראש לפני ניתוח הנתונים. נקודת חיתוך זו נבחרה על בסיס קונסנס קליני מבוסס למערכת שיניים תפקודית ולהזדקנות פה מוצלחת (למשל, יוזמת ה-"8020" של ה-WHO) כדי לייצג את מספר השיניים המינימליC הנחשב בדרך כלל לנחוץ לשמירה על תפקוד בסיסי של הפה, ולא נגזר ממאגר הנתונים הנוכחי. אובדן שיניים ומחלת חניכיים כרונית נותרים סוגיות חשובות של בריאות הציבור בשל הקשרים שלהם לפגיעה בתפקוד הפה ולבריאות סיסטמית28. ראיות חדשות מצביעות גם על קשר פוטנציאלי דו-כיווני בתוך ציר הפה-מוח, שבו מחלה של כלי דם קטנים במוח עשויה להיות קשורה בעצמה להחמרה מואצת של מצב החניכיים29. כדי למטב את בחירת המנבאים, הוטמע מודל רגרסיית LASSO תוך שימוש באופטימיזציית coordinate descent30. בהשוואה לגישות רגרסיה מדורגת (stepwise) קונבנציונליות, LASSO מספק מסגרת רגולריזציה שיכולה לשפר את יציבות המודל ולהפחית התאמת יתר (overfitting) כאשר משתנים קליניים מתואמים נשקלים בו-זמנית31. המשתנים שנשמרו לאחר בחירת ה-LASSO הוכנסו לאחר מכן למודל הרגרסיה הלוגיסטית הרב-משתנית לצורך פיתוח נומוגרמה. למרות ש-Log_SII לא נשמר על ידי הליך בחירת המשתנים האוטומטי של LASSO, הוא נכלל במכוון כקובריאט קליני שנקבע מראש הן במודל הניבוי הבסיסי והן במודל המורחב, בשל הרלוונטיות הקלינית המבוססת שלו כסמן לדלקת סיסטמית במחלות צרכוריות של כלי דם ובפריודונטיטיס. גישה זו הבטיחה התאמה למצב דלקתי סיסטמי תוך כדי מתן אפשרות להערכת התרומה המוספת של המשתנים הפריודונטליים. מכיוון ש-LASSO היא טכניקה לבחירת משתנים ניבויים ולא שיטה להסקה סיבתית, אין לפרש הכללה או החרגה של משתנים בודדים כראיה לנוכחות או היעדר מולטיקוליניאריות או חשיבות סיבתית.

מבחינה ביולוגית, פריודונטיטיס חמורה מאופיינת כזיהום דיסביוטי מקומי שעשוי לתרום לתגובות דלקתיות סיסטמיות32. הוכח כי טיפול פריודונטלי מפחית מדדי דלקת סיסטמיים ומשפר את התפקוד האנדותליאלי הפריפרי, דבר התומך בקשר בין בריאות הפה לתפקוד כלי הדם33. פתוגנים פריודונטליים, כולל Porphyromonas gingivalis, ומרכיבי הליפופוליסכריד שלהם עשויים להיכנס למחזור הדם הסיסטמי במהלך הלעיסה או בעת נהלי היגיינת הפה, ומרכיבים בקטריאליים זוהו בתוך רקמות עצביות34. חשיפה סיסטמית כרונית לגירויים דלקתיים אלו הוצעה כמנגנון שעשוי לתרום לדיספונקציה אנדותליאלית ולפגיעה במחסום המוח-דם, תהליכים שנקשרו לפתוגנזה של מחלת כלי דם קטנים במוח35. כדי להעריך את התועלת הקלינית של המודל הניבוי שנוצר, בוצע DCA כדי לבחון את התועלת נטו הפוטנציאלית על פני טווח של הסתברויות סף36. למרות ש-DCA הצביע על יתרונות פוטנציאליים על פני אסטרטגיות ברירת מחדל, הוא מייצג ביצועי מודל תיאורתיים ואינו מבסס תועלת קלינית בעולם האמיתי או שיפורים בתוצאות המטופלים. כדי לקדם דיווח שקוף ולהקל על הערכה עצמאית ושחזור, הפיתוח והדיווח של זרימת העבודה חקרית זו התבצעו בהתאם להצהרת ה-Transparent Reporting of a Multivariable Prediction Model for Individual Prognosis or Diagnosis (TRIPOD)37. מסגרת דיווח זו רלוונטית מכיוון שהועלתה השערה שדלקת כרונית בדרגה נמוכה בחלל הפה מקיימת אינטראקציה עם מסלולים מטבוליים סיסטמיים המעורבים בניוורו-דגנרציה מוחית38. הערכת המודל שילבה מדדי תיקוף מקובלים יחד עם מדדים נוספים של ביצועי ניבוי39. באופן רחב יותר, גישה זו משקפת את ההשלכות הסיסטמיות הפוטנציאליות של דלקת רירית מקומית40. עם זאת, בהתחשב בביצועי ההבחנה הצנועים של המודל (AUC = 0.688), בהעדר שיפור מובהק סטטיסטית ב-AUC בהשוואה למודל הבסיס לפי מבחן DeLong (P = 0.263), וברוחב רווחי הסמך סביב משתני בריאות הפה, יש לפרש את הנומוגרמה המוצעת אך ורק כמסגרת ויזואלית ראשונית וחקרית, ולא ככלי קליני יישומי לפרקטיקה נוירולוגית שגרתית.

מספר שלבים מתודולוגיים חשובים לשחזור וליישום מוצלח של זרימת העבודה המוצעת, ועשויים להשפיע על ביצועי המודל המדווחים. ראשית, בדיקות פריודונטליות צריכות להיות סטנדרטיות ביותר, כאשר בודקים מכוילים יבצעו מדידות של עומק כיס (probing pocket depth) ורמת הצמדה קלינית (clinical attachment level) בכל הפה, בשישה אתרים לכל שן, בהתאם למסגרת הסיווג של EFP/AAP לשנת 201815. שנית, השחזור של דימות עצבי תלוי בפרוטוקולים סטנדרטיים של רכישת תמונות MRI ב-3.0 T, כולל רצפי fluid-attenuated inversion recovery (FLAIR) ו-susceptibility-weighted imaging (SWI), יחד עם קריטריונים לדירוג מבוססי קונצנזוס ומאומתים לעומס כולל של מחלות כלי דם קטנים במוח (CSVD)1. שלישית, איסוף דם ועיבוד במעבדה צריכים להיות סטנדרטיים, תוך שימוש בדגימות דם ורידיות בצום ונהלי טיפול עקביים בדגימות כדי להבטיח חישוב מהימן של הלוגריתם הטבעי של מדד הדלקת החיסונית הסיסטמית (Log_SII). אמצעים נוספים שעשויים לשפר את היישום כוללים רישום שיניים אלקטרוני להפחתת שגיאות הזנת נתונים ידניות ונהלים סטנדרטיים לניהול נתונים חסרים.

למרות שיקולים מתודולוגיים אלו, יש להכיר במספר מגבלות. התכנון הרטרוספקטיבי של חתך רוחבי במרכז יחיד מונע הסקת מסקנות לגבי קשרי סיבתיות. יתרה מכך, אף ששילוב של 129 אירועים בעומס CSVD גבוה עמד בקריטריון של מספר אירועים למשתנה לצורך פיתוח מודל יציב, גודל המדגם הקטן יחסית הגביל את העוצמה הסטטיסטית של הניתוחים הרב-משתנים. המודל גם לא התחשב במספר גורמים מתערבים פוטנציאליים, כולל הרגלי היגיינה פהית (למשל, תדירות צחצוח שיניים ושימוש בחוט דנטלי) וטיפול פריודונטלי קודם, ששניהם עשויים להשפיע על המצב הפריודונטלי. בנוסף, לא ניתן לשלול סיבתיות הפוכה, כיוון שחולים עם CSVD מתקדם או מוגבלות לאחר שבץ עשויים לסבול מפגיעה קוגניטיבית, בתפקוד המוטורי ובזריזות הידיים, מה שעלול לפגוע בהרגלי ההיגיינה הפהית41 ולהפחית את השימוש בטיפולי שיניים שגרתיים42. כתוצאה מכך, פריודונטיטיס מתקדמת עשויה להוות, בחלקה, תוצאה ולא גורם של פגיעה נוירו-וסקולרית. לבסוף, התכנון הרטרוספקטיבי מנע איסוף דגימות פלאק תת-חניכיים עבור רצף 16S ribosomal RNA או פרופיל מטאגנומי, ובכך הגביל את חקירת הקשרים הפוטנציאליים בין המיקרוביום הפהי לבין מתווכי דלקת במחזור הדם או ביומרקרים הקשורים לאמילואיד43. היעדר קבוצת תיקוף חיצונית עצמאית נותר מגבלה מרכזית, והכללה של המודל המוצע לאוכלוסיות אחרות טרם הוכחה. נדרשים מחקרים פרוספקטיביים רב-מרכזיים עתידיים עם הערכה פורמלית של גודל המדגם, תיקוף חיצוני ושילוב של סמנים ביולוגיים נוספים.

לסיכום, פריודונטיטיס חמורה ושימור של פחות מ-20 שיניים הראו קשרים חד-משתניים מובהקים עם נטל גבוה של CSVD; עם זאת, קשרים אלו נחלשו לאחר התאמה רב-משתנית ולא נמצאו כקשורים באופן עצמאי לנטל גבוה של CSVD בקוהורט זו. הנומוגרמה הקלינית המוצעת, המשלבת פרמטרים פריודונטליים עם גורמי סיכון קונבנציונליים, מספקת מסגרת ראשונית, לא פולשנית וסוקרת לוויזואליזציה של סיכון פרטני, ולא כלי סינון המוכר קלינית. נדרש תיקוף חיצוני בקוהורטים עצמאיות לפני שניתן יהיה לשקול יישום קליני שגרתי. למרות שנדרשים מחקרים אורכיים כדי להבהיר את הקשר הסיבתי בין בריאות הפה ל-CSVD, שמירה על בריאות הפריודונטלית ושימור שיניים תפקודיות נותרו תחומים חשובים למחקר רב-תחומי עתידי במחלות קרב-vסקולריות הקשורות לגיל.

גילויים

ניגוד עניינים:

המחברים מצהירים כי אין להם ניגודי עניינים.

תודות

לא רלוונטי.

חומרים

רשימת החומרים שנעשה בהם שימוש במאמר זה
שםחברהמספר קטלוגהערות
מנתח המטולוגיה אוטומטיSysmexXN-1000משמש לקבלת ספירות תאי דם פריפריים לצורך חישוב מדד הדלקת-חיסון המערכתי (SII).
מבחנות לאיסוף דם עם EDTA (K2 EDTA)Becton, Dickinson and Company367841משמשות לאיסוף דם ורידי בצום.
מערכת רשומה רפואית אלקטרונית (EMR)Winning Health Technology GroupWinning EMR v6.0משמשת לשליפת מידע דמוגרפי וקליני של מטופלים.
סורק דימות תהודה מגנטית (MRI) (3.0 T)Siemens HealthineersMAGNETOM Prisma 3.0Tמשמש לבדיקות דימות תהודה מגנטית גולגולת סטנדרטיות.
סלילי ראש ל-MRISiemens Healthineers64-channel Head/Neck Coilסלילי ראש סטנדרטיים המשמשים לרכישת תמונות MRI.
גשש פריודונטלי (UNC-15)Hu-FriedyPCPUNC15משמש למדידת עומק כיס פריודונטלי (PPD) ורמת הצמדה קלינית (CAL).
חבילת R: dcurvesCRANVersion 0.4.0משמשת לניתוח עקומות החלטה (DCA).
חבילת R: glmnetCRANVersion 4.1-8משמשת לרגרסיית LASSO (least absolute shrinkage and selection operator) ובחירת משתנים.
חבילת R: pROCCRANVersion 1.18.5משמשת לניתוח עקומת מאפיין פועל (ROC) ומבחני DeLong.
חבילת R: PredictABELCRANVersion 1.2-4משמשת לחישוב שיפור רה-סיווג רציף (NRI) ושיפור אפליה משולב (IDI).
חבילת R: rmsCRANVersion 6.7-1משמשת לניתוח ספליין קובי מוגבל (RCS), בניית נומוגרמה וכיול bootstrap.
תוכנת R לחישוב סטטיסטיR Foundation for Statistical ComputingVersion 4.3.1סביבת חישוב סטטיסטית ששימשה לכל הניתוחים.

מקורות

  1. Wardlaw JM, et al. Neuroimaging standards for research into small vessel disease and its contribution to ageing and neurodegeneration. Lancet Neurol. 2013;12(8):822-38.
  2. Pantoni L. Cerebral small vessel disease: from pathogenesis and clinical characteristics to therapeutic challenges. Lancet Neurol. 2010;9(7):689-701.
  3. Staals J, et al. Stroke subtype, vascular risk factors, and total MRI brain small-vessel disease burden. Neurology. 2014;83(14):1228-34.
  4. Amin Al Olama A, et al. Simple MRI score aids prediction of dementia in cerebral small vessel disease. Neurology. 2020;94(12):e1294-302.
  5. Low A, et al. Inflammation and cerebral small vessel disease: A systematic review. Ageing Res Rev. 2019;53:100916.
  6. Sanz M, et al. Periodontitis and cardiovascular diseases: Consensus report. J Clin Periodontol. 2020;47(3):268-88.
  7. Hajishengallis G. Periodontitis: from microbial immune subversion to systemic inflammation. Nat Rev Immunol. 2015;15(1):30-44.
  8. Leira Y, et al. Association between periodontitis and ischemic stroke: a systematic review and meta-analysis. Eur J Epidemiol. 2017;32(1):43-53.
  9. Sen S, et al. Periodontal disease, regular dental care use, and incident ischemic stroke. Stroke. 2018;49(2):355-62.
  10. Peng J, et al. The relationship between tooth loss and mortality from all causes, cardiovascular diseases, and coronary heart disease in the general population: systematic review and dose-response meta-analysis of prospective cohort studies. Biosci Rep. 2019;39(1):BSR20181773.
  11. Hu B, et al. Systemic immune-inflammation index predicts prognosis of patients after curative resection for hepatocellular carcinoma. Clin Cancer Res. 2014;20(23):6212-22.
  12. Xiao Y, et al. Systemic immune-inflammation index is associated with cerebral small vessel disease burden and cognitive impairment. Neuropsychiatr Dis Treat. 2023;19:403-13.
  13. Hu Y, et al. Correlation between systemic immune-inflammatory index and graded diagnosis of periodontitis: a combined cross-sectional and retrospective study. BMC Oral Health. 2024;24(1):1545.
  14. Tibshirani R. Regression shrinkage and selection via the lasso. J R Stat Soc Series B Stat Methodol. 1996;58(1):267-88.
  15. Tonetti MS, Greenwell H, Kornman KS. Staging and grading of periodontitis: Framework and proposal of a new classification and case definition. J Periodontol. 2018;89(Suppl 1):S159-72.
  16. Zhang XM, et al. The association between the number of teeth and frailty among older adults: a systematic review and meta-analysis. Aging Clin Exp Res. 2025;37(1):156.
  17. Cheng Y, et al. New measure of functional tooth loss for successful oral ageing: a cross-sectional study. BMC Geriatr. 2023;23(1):859.
  18. Suwanarpa K, et al. How many teeth are needed to maintain healthy oral function in older adults? A cross-sectional analysis. Prosthesis. 2026;8(1):10.
  19. Fazekas F, Chawluk JB, Alavi A, Hurtig HI, Zimmerman RA. MR signal abnormalities at 1.5 T in Alzheimer’s dementia and normal aging. AJR Am J Roentgenol. 1987;149(2):351-6.
  20. Potter GM, Chappell FM, Morris Z, Wardlaw JM. Cerebral perivascular spaces visible on magnetic resonance imaging: development of a qualitative rating scale and its observer reliability. Cerebrovasc Dis. 2015;39(3-4):224-31.
  21. Pasi M, et al. Association of cerebral small vessel disease and cognitive decline after intracerebral hemorrhage. Neurology. 2021;96(2):e182-92.
  22. Goldstein ED, et al. Cerebral small vessel disease burden and all-cause mortality: Mayo Clinic Florida Familial Cerebrovascular Diseases Registry. J Stroke Cerebrovasc Dis. 2019;28(12):104285.
  23. Jiang Y, et al. Total cerebral small vessel disease burden is related to worse performance on the Mini-Mental State Examination and incident dementia: a prospective 5-year follow-up. J Alzheimers Dis. 2019;69(1):253-62.
  24. DeLong ER, DeLong DM, Clarke-Pearson DL. Comparing the areas under two or more correlated receiver operating characteristic curves: a nonparametric approach. Biometrics. 1988;44(3):837-45.
  25. Pencina MJ, D’Agostino RB Sr, D’Agostino RB Jr, Vasan RS. Evaluating the added predictive ability of a new marker: from area under the ROC curve to reclassification and beyond. Stat Med. 2008;27(2):157-72.
  26. Meyer J, et al. Periodontal disease independently associated with white matter hyperintensity volume. Neurol Open. 2020;1(4):e000037.
  27. Charidimou A, Pantoni L, Love S. The concept of sporadic cerebral small vessel disease: a road map on key definitions and current concepts. Int J Stroke. 2016;11(1):6-18.
  28. Peres MA, et al. Oral diseases: a global public health challenge. Lancet. 2019;394(10194):249-60.
  29. Han S, et al. Cerebral small vessel disease as a novel risk indicator for periodontitis progression. Int Dent J. 2026;76(2):109414.
  30. Friedman J, Hastie T, Tibshirani R. Regularization paths for generalized linear models via coordinate descent. J Stat Softw. 2010;33(1):1-22.
  31. Sauerbrei W, Royston P, Binder H. Selection of important variables and determination of functional form for continuous predictors in multivariable model building. Stat Med. 2007;26(30):5512-28.
  32. Hajishengallis G, Chavakis T. Local and systemic mechanisms linking periodontal disease and inflammatory comorbidities. Nat Rev Immunol. 2021;21(7):426-40.
  33. Tonetti MS, et al. Treatment of periodontitis and endothelial function. N Engl J Med. 2007;356(9):911-20.
  34. Dominy SS, et al. Porphyromonas gingivalis in Alzheimer’s disease brains: evidence for disease causation and treatment with small-molecule inhibitors. Sci Adv. 2019;5(1):eaau3333.
  35. Wardlaw JM, et al. Blood-brain barrier failure as a core mechanism in cerebral small vessel disease and dementia: evidence from a cohort study. Alzheimers Dement. 2017;13(6):634-43.
  36. Vickers AJ, Elkin EB. Decision curve analysis: a novel method for evaluating prediction models. Med Decis Making. 2006;26(6):565-74.
  37. Collins GS, Reitsma JB, Altman DG, Moons KG. Transparent reporting of a multivariable prediction model for individual prognosis or diagnosis (TRIPOD): the TRIPOD statement. BMJ. 2015;350:g7594.
  38. Kamer AR, et al. Inflammation and Alzheimer’s disease: possible role of periodontal diseases. Alzheimers Dement. 2008;4(4):242-50.
  39. Steyerberg EW, et al. Assessing the performance of prediction models: a framework for traditional and novel measures. Epidemiology. 2010;21(1):128-38.
  40. D’Aiuto F, et al. Periodontitis: from local infection to systemic diseases. Int J Immunopathol Pharmacol. 2005;18(3 Suppl):1-11.
  41. Moldvai J, et al. Oral health status and its associated factors among post-stroke inpatients: a cross-sectional study in Hungary. BMC Oral Health. 2022;22(1):234.
  42. Jockusch J, et al. Influence of cognitive impairment and dementia on oral health and the utilization of dental services: findings of the Oral Health, Bite Force and Dementia Study (OrBiD). BMC Oral Health. 2021;21(1):399.
  43. Leira Y, et al. Porphyromonas gingivalis lipopolysaccharide-induced periodontitis and serum amyloid-beta peptides. Arch Oral Biol. 2019;99:120-5.

הדפסות חוזרות והרשאות

תגיות

CSVDLASSO
צרו קשר
המליצו לספרייה

פרטיות

תנאי שימוש

מדיניות

זכויות יוצרים © 2026 MyJoVE Corporation. כל הזכויות שמורות.