המחקר הנוכחי העריך באופן מקיף תסמינים קליניים, מדדי מעבדה ותכונות דימות אצל ילדים עם MPP כדי לזהות גורמי סיכון עצמאיים ל-RMPP ולקבוע נומוגרמה דינמית מקוונת לחיזוי מוקדם.
מאמר מחקר
נומוגרפיה דינמית מבוססת רשת לחיזוי דלקת ריאות רפרקטורית של מיקופלזמה פנמוניה בילדים
נפתח בלשונית חדשה
במאמר זה
סיכום
Loading...
$$\rightleftharpoonup{xx}$$
$$\longleftharp{xx}$$,
$$\longrightharp{xx}$$,
תקציר
Loading...
$$\rightleftharpoonup{xx}$$
$$\longleftharp{xx}$$,
$$\longrightharp{xx}$$,
דלקת ריאות רפרקטורה של מיקופלזמה פנמוניה (RMPP) בילדים קשורה לתגובות דלקתיות חזקות יותר, ניהול מורכב יותר וסיכון גבוה יותר לסיבוכים ריאתיים. זיהוי מוקדם של ילדים בסיכון גבוה עשוי לתמוך בהתאמת טיפול בזמן. מחקר רטרוספקטיבי זה כלל 500 ילדים מאושפזים עם דלקת ריאות מסוג מיקופלזמה פנומוניה מנובמבר 2022 עד נובמבר 2023. הקוהורט חולק באקראי לקבוצת אימון (n = 375) וקבוצת אימות (n = 125). ניתוחים של רגרסיה לוגיסטית חד-משתנית ורב-משתנית זיהו שישה מנבאים עצמאיים של RMPP: משך חום לפני הקבלה, טמפרטורת גוף שיא, רמת לקטט דה-הידרוגנאז, פקקי ליחה או פליזיה פלאורלית, התגבשות ריאות, והיפוקסמיה. נומוגרמה דינמית מבוססת רשת נבנתה באמצעות משתנים אלו. המודל הראה הבחנה טובה, עם שטח מתחת לעקומת המאפיין הפעולית/מדד C של 0.840 (95% CI, 0.785–0.892) בסט האימון ו-0.831 (95% CI, 0.743–0.906) במערך האימות. עקומות כיול הראו התאמה טובה בין סיכונים חזויים לנצפים, וניתוח עקומת ההחלטה הצביע על תועלת קלינית נטו ברוב ההסתברויות הספות. ילדים עם חום ממושך, טמפרטורה שיא גבוהה, לקטט דהידרוגנאז גבוה, היפוקסמיה וראיות CT להתחזקות ריאות או פקקי ליחה/נוזל פלאורלי צריכים להיחשב בסיכון מוגבר ל-RMPP וייתכן שיידרשו מעקב מקרוב יותר והתאמה מהירה.
מבוא
Loading...
$$\rightleftharpoonup{xx}$$
$$\longleftharp{xx}$$,
$$\longrightharp{xx}$$,
מיקופלזמה פנומוניה (MP) היא פתוגן מרכזי של דלקת ריאות נרכשת בקהילה בילדים, במיוחד באוכלוסיות בגיל טרום-גן ובית ספר1. דלקת ריאות מיקופלסמה פנאומוניה (MPP) מהווה חלק ניכר מדלקת ריאות בילדים, ושכיחותה עלתהבשנים האחרונות. רוב הילדים חווים מהלך חיובי לאחר טיפול מתאים; עם זאת, חלקם מפתחים חום מתמשך, החמרה בתסמינים נשימתיים או חריגות רדיוגרפיות מתקדמות לאחר לפחות 7 ימים של טיפול במקרוליד סטנדרטי, תופעה שעשויה להיגרם מעמידות למקרוליד ו/או עיכוב בטיפול. מצב זה מוגדר בדרך כלל כדלקת ריאות עמידה למיקופלסמה פנאומוניה (RMPP). RMPP קשור להתקדמות מהירה יותר, טיפול מורכב יותר, וסיכון גבוה יותר לסיבוכים ריאתיים וחוץ-ריאתיים, מה שהופך זיהוי מוקדם לסיכון חשוב קלינית.
מספר אינדיקטורים קליניים, מעבדתיים ודימותיים נקשרו ל-RMPP. מנבאים מדווחים כוללים דהידרוגנאז לקטט (LDH), D-dimer, אינטרלוקין (IL)-6, IL-10, פליורל, סתימת ריר, התגבשות ריאתי, חום ממושך, טמפרטורה גבוהה גבוהה, גיל מבוגר והיפוקסמיה 3,4,5,6,7,8,9 . משתנים אלו משקפים היבטים שונים של פעילות המחלה, כולל תגובה דלקתית, פגיעות ברקמות, הפעלת קרישה, חסימת דרכי הנשימה ופגיעה בחמצון. עם זאת, RMPP בדרך כלל מונע על ידי מספר גורמים אינטראקטיביים, והערכת משתנה יחיד עשויה לספק הערכת סיכון מותאמת אישית מוגבלת.
החיזוי הקליני הנוכחי מבוסס בעיקר על שיקול דעת רופא, פרשנות מעבדה מבוססת סף, הערכת הדמיה או מודלים של ניקוד סטטי. השיפוט הקליני גמיש אך סובייקטיבי, בעוד שספי אינדיקטור יחיד פשוטים אך עלולים לפספס את ההשפעה המשולבת של חומרת קלינית, דלקת והתקדמות רדיוגרפית. נומוגרמה משלבת מספר מנבאים עצמאיים להערכת הסתברות מותאמת אישית ומספקת הערכת סיכון אינטואיטיבית יותר מאשר משתנים מבודדים. נומוגרמה דינמית מבוססת רשת מאפשרת גם הזנה ישירה של נתוני המטופל וחישוב מהיר ליד המיטה, מה שעשוי לתמוך במעקב מוקדם והתאמת טיפול.
מודלים לחיזוי נשארים כלים לתמיכה בהחלטות ואינם יכולים להחליף את השיפוט הקליני. הביצועים שלהם תלויים באיכות הנתונים, בהגדרות משתנות ובאימות באוכלוסיות עצמאיות. דווחו מחקרים מבוססי נומוגרפיה קיימים עבור RMPP 6,7; עם זאת, עדיין נדרשים כלים דינמיים מאומתים חיצונית והשוואות שיטתיות בין מודלים. הנומוגרמה המקוונת שפותחה במחקר זה מיועדת לשימוש במחלקות ילדים ובמקרים דחופים שבהם CT חזה, מדידת LDH ומעקב אחרי רוויית חמצן זמינים באופן שגרתי. קלינאים צריכים לפרש תחזיות בזהירות כאשר הן מיושמות על אוכלוסיות עם פרופילים אפידמיולוגיים שונים באופן ניכר, מסגרות בריאות עם משאבי דימות מוגבלים, או מטופלים המקבלים סטרואידים לפני הקבלה או אנטיביוטיקה קו שני, שעשויים לשנות סמנים דלקתיים.
פרוטוקול
Loading...
$$\rightleftharpoonup{xx}$$
$$\longleftharp{xx}$$,
$$\longrightharp{xx}$$,
מחקר זה אושר על ידי ועדת האתיקה של בית החולים לנשים וילדים בג'ינהואה (מס' 2024KY099). הושגה הסכמה מדעת מהאפוטרופוסים החוקיים של הילדים.
נתוני מטופלים
מחקר רטרואקטיבי זה כלל ילדים עם דלקת ריאות של מיקופלזמה (MPP) שאושפזו בבית החולים לילדים המסונף לבית החולים לנשים וילדים ג'ינהואה מנובמבר 2022 עד נובמבר 2023. MPP אובחן על סמך תסמינים נשימתיים, ממצאי הדמיית חזה, ובדיקת DNA או RNA חיובית ל-Mycoplasma pneumoniae . MPP כללי (GMPP) מתייחס לילדים שהגיבו כראוי לטיפול במקרולידים סטנדרטי, בעוד ש-RMPP הוגדר כחום מתמשך, תסמינים מחמירים או חריגות דימות מתקדמים לאחר לפחות 7 ימים של טיפול במקרוליד סטנדרטי10. הקריטריונים להכללה היו גיל <14 שנים, זיהום מאושר בדלקת ריאות מיקופלזמה , תסמינים בדרכי נשימה, וממצאי הדמיה התואמים דלקת ריאות. הקריטריונים להדרה היו זיהום מעורב בתוך 10 ימים לאחר הופעת המחלה, לוקמיה, מחלת ריאות כרונית, חוסר חיסוני, טיפול מדכא חיסון קודם, אשפוז בשלב ההחלמה, או רשומות לא שלמות. הטיפול הסטנדרטי הפנה לאזיתרומיצין 10 מ"ג/ק"ג פעם ביום, דרך הפה או בתוך-ורידי, במינון מקסימלי של 500 מ"ג ליום. ילדים שלא עמדו בקריטריונים של RMPP סווגו כ-MPP כללי (GMPP). בסך הכל 500 ילדים זכאים חולקו באקראי לקוהורט אימון (n = 375) וקוהורט אימות (n = 125) באמצעות תוכנת R גרסה 4.1.2 (פונקציה: sample(), set.seed = 42). קבוצת האימות נשמרה אך ורק להערכת מודלים חיצונית ולא שימשה בשום שלב של בניית המודל. נתוני רשומות רפואיות אלקטרוניות הופקו באמצעות תבנית חילוץ סטנדרטית שפותחה מראש. שדות הנתונים כללו דמוגרפיה, מצגות קליניות, ערכי מעבדה, ממצאי הדמיה ורשומות טיפול. שני חוקרים מיומנים חילצו את הנתונים באופן עצמאי, והסתירות נפתרו בהסכמה. ממצאי CT חזה הוערכו על ידי רדיולוגים שהיו עיוורים לקיבוצים קליניים ולתוצאות מעבדה. אמינות בין המדרגים לפרשנות תמונות CT הוערכה באמצעות סטטיסטיקת קאפה של כהן לממצאי דימות בינארי (פקקי ליחה או פליזיה פלאורלית: כן/לא; איחוד ריאות: כן/לא). לבסוף, 129 ילדים סווגו כ-RMPP ו-371 כ-MPP כללי.
משתנים
משתנים דמוגרפיים, קליניים, מעבדתיים ודימותיים הופקו מרשומות רפואיות אלקטרוניות באמצעות טופס מוגדר מראש. המשתנים הקליניים כללו גיל, מין, משך חום לפני האשפוז, שיא טמפרטורת הגוף והיפוקסמיה. משך החום הוגדר כמרווח מההתחלה ועד הקבלה. טמפרטורת הגוף השיא הייתה הטמפרטורה הגבוהה ביותר שנרשמה לפני או בתוך 24 שעות לאחר הקבלה. היפוקסמיה הוגדרה כרוויה של חמצן בעורקים היקפיים <92% באוויר החדר או צורך בחמצן נוסף. משתני המעבדה כללו WBC, HB, PLT, CRP, ALB, ALT, CK-MB, LDH, D-dimer, IL-6, IL-8, IL-10, IL-17, PCT ו-NE%. דגימות דם ורידיות בצום נאספו תוך 24 שעות לאחר הקבלה, וזמן הדגימה ביחס להתחלת חום והתחלת אנטיביוטיקה נרשם כאשר היה זמין. מיקופלסמה דלקת ריאות בדיקות DNA או RNA שימשו לאישור אטיולוגי. בדיקת PCR כמותית בזמן אמת של בדיקת PCR בזמן אמת ל-DNA או RNA של מיקופלזמה פנאומוניה הייתה חיובית. עומס DNA/RNA כמותי לא נכלל משום שנתוני עומס סטנדרטיים לא היו זמינים לכל המטופלים. בדיקת CT חזה שבוצעה בתוך 3 ימים לפני או אחרי הקבלה נבדקה, לבדיקת פקקי ליחה, פליזיה פלאורלית ואיחוד ריאות. "פקקי ליחה או פליזיה פלאורלית" נרשמו כחיוביים כאשר אחד מהממצאים היה נוכח. התגבשות ריאות הוגדרה כאטימות פרנכימלית סגמנטלית או לוברית ב-CT. נעשה שימוש בסורק CT עם 256 פרוסים. הילדים הונחו בשכיבה, וסריקת חזה אקסיאלית במינון נמוך בוצעה עם גלאי ברוחב מתאים בזמן החזקת נשימה או בזמן שהילדים ישנו. כיסוי הסריקה התרחב מהקצה של הריאה ועד לבסיס הריאה וכיסה את כל הפרנכימה של הריאה. פרמטרי הסריקה הוגדרו כך: מתח צינור 100 kVp, עובי פרוסה 5 מ"מ, עובי פרוסה לשחזור 1.25 מ"מ, מטריצה 512 × 512, זמן סיבוב גשר 0.28 שניות, מדד רעש 12. התמונות שוחזרו באמצעות אלגוריתמים של ASIR-V ו-DLIR. כל קבוצה הכילה תמונות משוחזרות עם משקלי ASIR-V של 20%, 50% ו-80%, וכן תמונות DLIR-L, DLIR-M ו-DLIR-H. נתוני התמונה שנרכשו יובאו לתחנת העבודה. כל התמונות נבדקו באופן עצמאי באופן כפול-סמיות על ידי שני רדיולוגים בעלי ניסיון קליני של למעלה מחמש שנים. הם העריכו את נוכחותם של סימנים ריאתיים חריגים וסיכמו את תכונות ההדמיה המרכזיות. במקרים עם פרשנויות מנוגדות, הושג קונצנזוס באמצעות דיון הדדי.
ניתוח סטטיסטי
ניתוחים סטטיסטיים בוצעו באמצעות תוכנת R גרסה 4.1.2. משתנים קטגוריים מוצגים כ-n (%) ומושווים באמצעות מבחן חי-ריבוע או מבחן פישר המדויק. משתנים רציפים מבוטאים כממוצע ± סטיית תקן או כמדיאן (טווח בין-רבעוני), בהתאם להתפלגות. הנורמליות הוערכה באמצעות מבחן שפירו-וילק. משתנים מבוזרים נורמלית הושוו באמצעות מבחן t עם דגימות בלתי תלויות, ומשתנים לא מבוזרים נורמלית באמצעות מבחן Mann-Whitney U. לפני בניית המודל, השוואות בסיסיות בין קבוצות ההכשרה והאימות אושרה באמצעות מבחני χ2 או מבחני Mann-Whitney U לכל המנבאים המועמדים, שהראו הבדלים משמעותיים בין קבוצות (כל P > 0.05). בקבוצת ההכשרה, משתנים עם P < 0.05 ברגרסיה לוגיסטית חד-משתנית הוזנו לרגרסיה לוגיסטית רב-משתנית. הרב-קולינאריות הוערכה באמצעות גורמי אינפלציה של שונות (VIFs) שחושבים באמצעות חבילת ה"רכב"; כל המנבאים שנבחרו הציגו VIF < 5, מה שמעיד על חוסר רב-קוליניאריות משמעותית. הנחת הליניאריות עבור LDH נבדקה באמצעות טרנספורמציה לוגריתמית וספליין קובייתי מוגבל (באמצעות חבילת "rms" עם 3 קשרים הממוקמים באחוזונים העשיריים, ה-50 וה-90); הצורה הליניארית נשמרה כאשר התאמת המודל לא השתפרה (מבחן יחס הסתברות: P > 0.05 עבור מונח הספליין הלא-ליניארי, התומך במפרט הליניארי). נומוגרמה נבנתה מהמודל הסופי של רב-משתנים באמצעות חבילת "rms" (גרסה 6.3-0; פונקציות: lrm לרגרסיה לוגיסטית, Predict לחיזוי ערך, ונומוגרמה לייצוג גרפי). ההבחנה הוערכה באמצעות עקומות מאפיינים של מקלט, שטח מתחת לעקומה, ומדד C עם רווחי אמון של 95% (חבילת "pROC"). הכיול הוערך באמצעות עקומות כיול עם 1,000 דגימות bootstrap מחדש. (חבילת "RMS": פונקציית כיול). סף החיזוי האופטימלי נקבע באופן עצמאי בתוך כל קוהורט באמצעות מדד יודן באמצעות חבילת pROC: 0.222 בקוהורט האימון ו-0.247 בקוהורט הוורידציה. הסף שמקורו בהכשרה (0.222) הוחל גם על קבוצת האימות להשוואת ביצועים בין-קבוצתית, בהתאם לנוהג הוולידציה הפנימי הסטנדרטי. טווח האמון של 95% עבור ההסתברות החזויה, למשל, חושב באמצעות שגיאות תקן מבוססות מודל על סולם הלוגיט. ניתוח עקומת החלטה שימש להערכת תועלת נטו על פני הסתברויות סף (חבילת "rmda": פונקציות decision_curve ו-plot_decision_curve). P דו-צדדי < 0.05 נחשב למובהק סטטיסטית. סקריפטי R המלאים, כולל עיבוד נתונים מוקדם, בניית מודלים, אימות ויצירת נומוגרמה, זמינים מהמחבר המתאים לפי בקשה.
הנתונים החסרים היו מינימליים (כל המשתנים <2% חסרים) וטופלו באמצעות אימפוטציה חציונית למשתנים רציפים והטמעת מצב למשתנים קטגוריים לפני הניתוח. כל החיזויים הקטגוריים קודדו כמשתני אינדיקטור בינאריים (0/1). מנבאים רציפים (משך חום, טמפרטורה שיא, LDH) נשמרו ביחידות הקליניות המקוריות שלהם ללא סיווג. לא בוצעה בחירת משתנים המבוססת על סינון חד-משתני לפני מידול רב-משתני; במקום זאת, כל המועמדים הרלוונטיים קלינית שזוהו בספרות נלקחו בחשבון, ואלו עם P < 0.05 בניתוח החד-משתני של קבוצת ההכשרה קודמו למודל רב-משתני.
מימוש מחשבון רשת
הנומוגרמה הדינמית מבוססת הרשת הופעלה באמצעות חבילת "מבריק" (גרסה 1.7.4) ב-R. ממשק המשתמש נבנה עם shiny::fluidPage(), shiny::sidebarLayout(), ו-shiny::sliderInput() למשתנים רציפים (משך חום, טמפרטורה שיא, LDH) ו-shiny::selectInput() למשתנים בינאריים (פקקי ליחה או פליוזיה פלאורלית, איחוד ריאות, היפוקסמיה). לוגיקת השרת הפעילה את פונקציית ה-predict() מהמודל המותאם של lrm כדי לחשב הערכות סיכון בודדות, כאשר ההסתברויות המתקבלות מוצגות דרך renderPlot() ו-renderText(). האפליקציה אורחנה ב-ShinyApps.io (https://predictrmpp.shinyapps.io/RMPP/).
תוצאות
Loading...
$$\rightleftharpoonup{xx}$$
$$\longleftharp{xx}$$,
$$\longrightharp{xx}$$,
הנתונים הקליניים נאספו בדיעבד וטופלו בהתאם לדרישות סודיות מוסדית.
אוכלוסיית המחקר
בסך הכול נכללו 500 ילדים זכאים, כולל 272 בנים ו-228 בנות. קבוצת ההכשרה כללה 375 ילדים, מתוכם 286 בעלי GMPP (MPP כללי), ו-89 עם RMPP. קבוצת האימות כללה 125 ילדים, מתוכם 85 עם GMPP ו-40 עם RMPP. קבוצות ההכשרה והאימות היו דומות בגיל (חציון 5.2 לעומת 5.4 שנים, P = 0.681), התפלגות מגדרית (גברים 54.1% לעומת 53.6%, P = 0.924), יחס RMPP (23.7% לעומת 32.0%, P = 0.078), וכל משתני הבסיס הקליני, המעבדה וההדמיה ( כולם P > 0.05), מה שמאשר שהקצאה אקראית השיגה קבוצות מאוזנות המתאימות לפיתוח ואימות מודלים. בקבוצת ההכשרה, הגיל והמין היו דומים בין קבוצות GMPP ו-RMPP. בהשוואה לילדים עם GMPP, אלו עם RMPP חוו משך חום ארוך יותר לפני האשפוז, טמפרטורת גוף גבוהה יותר, רמות CRP, D-dimer, LDH, IL-6 ו-IL-8 גבוהות יותר, ותדירויות גבוהות יותר של פקקי ליחה או פליזיה פלאורלית, התגבשות ריאות והיפוקסמיה. מגמות דומות נצפו בקבוצת האימות (טבלה 1).
בחירת מאפיינים
בקבוצת האימונים, רגרסיה לוגיסטית חד-משתנית זיהתה תשעה משתנים הקשורים ל-RMPP: משך חום לפני הקבלה, טמפרטורת גוף שיא, CRP, D-dimer, LDH, IL-6, פקקי ליחה או פליזיה פלאורלית, התגבשות ריאות והיפוקסמיה. משתנים ללא מובהקות סטטיסטית לא הוזנו למודל הרב-משתני. לפני המודלים הרב-משתניים, הוערכה רב-קולינאריות בין תשעת המנבאים המועמדים באמצעות VIF (טבלה משלימה 1); כל ערכי ה-VIF נעו בין 1.12 ל-3.87, הרבה מתחת לסף המקובל של 10, מה שמאשר שרב-קוליניאריות אינה מהווה דאגה. רגרסיה לוגיסטית רב-משתנית הראתה כי משך החום לפני הקבלה, שיא טמפרטורת הגוף, LDH, פקקי ליחה או פליזיה פלאורלית, התגבשות ריאות והיפוקסמיה נותרו מנבאים עצמאיים של RMPP. CRP, D-dimer ו-IL-6 לא היו קשורים באופן עצמאי ל-RMPP לאחר ההתאמה. ששת החיזויים הללו שימשו לבניית הנומוגרמה (טבלה 2).
הערכת ליניאריות ל-LDH
הנחת הליניאריות עבור LDH הוערכה באמצעות ספליין קובייתי מוגבל עם 3 קשריםבאחוזונים העשיריים, החמישים וה-90. מבחן יחס סבירות שהשווה בין מודל הספליין למודל הליניארי לא הראה שיפור משמעותי בהתאמה (χ2 = 1.23, P = 0.540), מה שתומך בשימור האיבר הליניארי.
פיתוח ואימות של הנומוגרמה הדינמית
נומוגרמה נבנתה באמצעות ששת החיזויים העצמאיים מהמודל הרב-משתני: משך חום לפני הקבלה, טמפרטורת גוף שיא, LDH, פקקי ליחה או פליוזיה פלאורלית, התגבשות ריאות, והיפוקסמיה (איור 1). לאחר מכן פותח מחשבון דינמי מבוסס רשת מאותו מודל. לילד עם משך חום של 4 ימים, טמפרטורה שיא של 40°C, LDH של 415 U/L, היפוקסמיה, פקקי ליחה או פליזיה פלאורלית, והתבססות ריאות, הסיכון הצפוי ל-RMPP היה 98.6% (CI 95%, 92.9%–99.7%) (חושב באמצעות מקדמי רגרסיה לוגיסטית מותאמים: logit(p) = −3.131 + 0.280 משך חום × + 0.889 × טמפרטורה שיא + 0.0105 × LDH + 1.305 × SP_or_PE + 1.962 × קונסולידציה + 1.952 × היפוקסמיה; רווח ה-CI של 95% נגזר משגיאת התקן מבוססת המודל של המנבא הליניארי בסולם הלוגיט והוחזר לסולם ההסתברות באמצעות פונקציית הלוגיט ההפוכה) (איור 2).
המודל הראה אפליה טובה. מדד ה-C היה 0.840 (רווח בר-סמך 95%, 0.785–0.892) בקבוצת ההכשרה ו-0.831 (רווח בר-סמך 95%, 0.743–0.906) בקבוצת האימות. ניתוח ROC הראה תוצאות עקביות, עם ערכי AUC של 0.840 ו-0.831, בהתאמה (איור 3A,B). הסף האופטימלי לקבוצת האימון נקבע כ-0.222 לפי מדד יודן, עם רגישות של 78.7% וסגוליות של 80.1%. עבור קבוצת האימות, הסף האופטימלי שחושב באופן עצמאי היה 0.247, עם רגישות של 72.5% וספציפיות של 82.4%. כאשר החיתוך שמקורו בהכשרה (0.222) הוחל על קבוצת האימות, הרגישות הייתה 75.0%, והספציפיות הייתה 76.5%. עקומות כיול המבוססות על 1,000 דגימות בוטסטרפ הראו התאמה טובה בין הסיכונים החזויים לנצפים, עם שגיאות מוחלטות ממוצעות של 0.017 בקבוצת האימון ו-0.028 בקבוצת האימות (איור 3C,D). ניתוח עקומת ההחלטה הראה כי הנומוגרמה סיפקה תועלת נטו גבוהה יותר מאסטרטגיות 'טיפול כולם' או 'לא לטפל בכלל' ברוב ההסתברויות הסף, במיוחד בין 0.05 ל-0.90 (איור 4).
אמינות בין מדמי CT
אמינות בין המדרגים לפרשנות תמונות CT בין שני הרדיולוגים הוערכה באמצעות קפא של כהן. ההסכמה הייתה משמעותית עבור פקקי ליחה או פליזיה פלאורלית (κ = 0.82, 95% CI: 0.74–0.90) והתחזקות ריאה (κ = 0.79, 95% CI: 0.69–0.89), ותמכה באמינות המנבאים המבוססים על הדמיה.
זמינות נתונים:
מערכי הנתונים שנוצרו ו/או נותחו במחקר הנוכחי זמינים בכתובת https://predictrmpp.shinyapps.io/RMPP/. המאפיינים הדמוגרפיים, הקליניים, המעבדה והדימות של המטופלים שנכללו בקבוצות האימות וההכשרה האקראית מוצגים בטבלה המשלימים 2 ובטבלה משלימה 3, בהתאמה.
איור 1: נקבע נומוגרמה בקוהורט האימון על ידי שילוב ששת הפרמטרים. אנא לחצו כאן כדי לצפות בגרסה מוגדלת של הדמות הזו.
איור 2: נומוגרפיה דינמית מקוונת לאבחון RMPP. (א) סיכום מספרי של התחזית. (ב) פרטי מודל של תחזית. אנא לחצו כאן כדי לצפות בגרסה מוגדלת של הדמות הזו.
איור 3: הערכת תוקף ואמינות הנומוגרמה. עקומות ROC של קבוצת האימון (A) וקוהורט האימות (B); עקומות הכיול של קבוצת האימון (C) וקוהורט האימות (D). אנא לחצו כאן כדי לצפות בגרסה מוגדלת של הדמות הזו.
איור 4: עקומות ה-DCA של קבוצת ההכשרה. אנא לחצו כאן כדי לצפות בגרסה מוגדלת של הדמות הזו.
| משתנים | סך הכל (n=500) | קבוצת אימונים | ערך P | קבוצת אימות | ערך P | ||
| GMPP(n=286) | RMPP(n=89) | GMPP(n=85) | RMPP(n=40) | ||||
| גיל, שנים | 4.00 (3.00, 7.00) | 4.00(3.00,7.00) | 4.00(3.00,6.00) | 0.717 | 4.00 (3.00, 7.00) | 4.00 (2.00, 5.50) | 0.521 |
| מין | 272（54.4%） | 0.286 | 0.908 | ||||
| נקבה | 133（46.50%） | 35(39.30%) | 40 (47.1) | 20 (50.0) | |||
| זכר | 153（53.50%） | 54(60.70%) | 45 (52.9) | 20 (50.0) | |||
| TD, ימים | 3.00 (2.00, 5.00) | 3.00(2.00,4.00) | 4.00(3.00,6.00) | <0.001 | 3.00 (2.00, 4.00) | 5.00 (3.00, 7.00) | 0.001 |
| T, °C | 39.20 (38.90, 39.60) | 39.10(38.90,39.50) | 39.40(39.00,39.90) | 0.001 | 39.00 (38.80, 39.50) | 39.45 (39.00, 40.00) | 0.019 |
| WBC, 109/L | 8.43 (6.49, 11.16) | 8.48 (6.53, 11.24) | 8.98 (6.79, 11.76) | 0.584 | 8.57 (6.66, 11.03) | 7.31 (5.19, 9.87) | 0.082 |
| NE, % | 63.35 (54.25, 71.03) | 63.05 (53.52, 70.70) | 65.60 (58.30, 72.90) | 0.091 | 62.70 (55.80, 70.70) | 61.35 (55.20, 68.47) | 0.699 |
| HB, g/L | 63.35 (54.25, 71.03) | 124.00 (117.00, 131.00) | 125.00 (119.00, 130.00) | 0.289 | 122.82±9.76 | 125.47±7.97 | 0.137 |
| PLT, 109/L | 269.50 (224.75, 318.00) | 269.00 (224.00, 319.00) | 264.00 (219.00, 310.00) | 0.47 | 275.00 (236.00, 312.00) | 271.50 (229.75, 303.50) | 0.765 |
| CRP, mg/L | 7.03 (1.91, 22.01) | 5.85 (1.70, 14.94) | 20.98 (5.24, 31.74) | <0.001 | 5.02 (1.47, 16.94) | 20.23 (4.53, 38.40) | 0.002 |
| D-Dimer, ug/L | 480.00 (390.00, 610.00) | 460.00 (380.00, 577.50) | 580.00 (440.00, 760.00) | <0.001 | 490.00 (420.00, 610.00) | 585.00 (397.50, 702.50) | 0.342 |
| ALB, g/L | 42.75±2.96 | 42.8±2.84 | 42.51±2.92 | 0.393 | 42.59±2.96 | 43.30±3.83 | 0.256 |
| ALT, U/L | 15.00 (12.00, 19.00) | 14.00 (12.00, 19.00) | 15.00 (11.00, 18.00) | 0.488 | 15.00 (13.00, 21.00) | 14.50 (12.00, 21.00) | 0.472 |
| LDH, U/L | 280.00 (247.00, 330.25) | 273.50 (242.00, 311.00) | 316.00 (265.00, 518.00) | <0.001 | 283.00 (242.00, 328.00) | 303.50 (248.50, 530.50) | 0.034 |
| CK-MB, U/L | 78.00 (56.75, 107.00) | 77.00 (57.00, 104.00) | 79.00 (57.00, 109.00) | 0.773 | 85.00 (55.00, 112.00) | 76.00 (55.00, 96.75) | 0.518 |
| PCT, ng/mL | 0.08 (0.06, 0.15) | 0.08 (0.06, 0.16) | 0.10 (0.06, 0.16) | 0.244 | 0.09 (0.07, 0.15) | 0.08 (0.05, 0.12) | 0.038 |
| IL-6, pg/mL | 27.41 (13.87, 54.22) | 26.14 (13.78, 46.07) | 38.28 (17.25, 60.30) | 0.022 | 25.96 (13.78, 50.61) | 32.41 (15.08, 71.21) | 0.403 |
| IL-8, pg/mL | 23.59 (14.87, 48.67) | 21.25 (13.97, 43.65) | 28.74 (18.99, 49.04) | 0.016 | 21.22 (15.00, 54.95) | 26.38 (13.82, 51.72) | 0.87 |
| IL-10, pg/mL | 6.64 (4.38, 9.46) | 6.84 (4.43, 9.59) | 6.53 (4.87, 12.49) | 0.573 | 6.38 (4.32, 8.95) | 6.85 (4.00, 8.70) | 0.956 |
| IL-17, pg/mL | 10.94 (4.58, 25.24) | 10.85 (4.60, 25.28) | 14.45 (6.13, 30.01) | 0.149 | 8.56 (3.94, 22.84) | 10.64 (3.90, 18.76) | 0.987 |
| SP או PE | 42（8.4%） | <0.001 | 0.002 | ||||
| כן | 13 (4.5%) | 15 (16.9%) | 4 (4.7%) | 10 (25.0%) | |||
| לא | 273 (95.5%) | 74 (83.1%) | 81 (95.3%) | 30 (75.0%) | |||
| התגבשות ריאות | 157（31.4%） | <0.001 | 0.035 | ||||
| כן | 74 (25.9%) | 47 (52.8%) | 19 (22.4%) | 17 (42.5%) | |||
| לא | 212 (74.1%) | 42 (47.2%) | 66 (77.6%) | 23 (57.5) % | |||
| היפוקסמיה | 33（6.6%） | <0.001 | 0.006 | ||||
| כן | 7 (2.4%) | 13 (14.6%) | 4 (4.7%) | 9 (22.5%) | |||
| לא | 279 (97.6%) | 76 (85.4%) | 81 (95.3%) | 31 (77.5%) | |||
טבלה 1: השוואה בין נתונים דמוגרפיים, קליניים ומעבדתיים בין מטופלי GMPP ו-RMPP.
| משתנים | ניתוח חד-משתני | ניתוח רב-משתני | ||||||
| β | או | 95% CI | ערך P | β | או | 95% CI | ערך P | |
| גיל, שנים | -0.022 | 0.979 | 0.891-1.071 | 0.646 | ||||
| מין | ||||||||
| נקבה | -0.294 | 0.746 | 0.456-1.206 | 0.235 | ||||
| זכר | ||||||||
| משך תרמי, יום | 0.271 | 1.311 | 1.183-1.462 | <0.001 | 0.21 | 1.234 | 1.087-1.403 | <0.001 |
| T, °C | 0.731 | 2.078 | 1.410-3.162 | <0.001 | 0.906 | 2.473 | 1.462-4.317 | 0.001 |
| WBC, 109/L | -0.009 | 0.991 | 0.933-1.049 | 0.766 | ||||
| NE, % | 0.019 | 1.019 | 0.998-1.041 | 0.081 | ||||
| HB, g/L | 0.017 | 1.017 | 0.993-1.043 | 0.177 | ||||
| PLT, 109/L | -0.001 | 1 | 1.000-1.002 | 0.488 | ||||
| CRP, mg/L | 0.023 | 1.023 | 1.010-1.036 | <0.001 | 0.012 | 1.012 | 0.997-1.028 | 1.041 |
| D-Dimer, ug/L | 0.002 | 1.002 | 1.001-1.003 | <0.001 | -0.001 | 1.001 | 1.000-1.002 | 0.089 |
| ALB, g/L | -0.037 | 0.964 | 0.886-1.048 | 0.393 | ||||
| ALT, U/L | 0.004 | 1.004 | 0.986-1.020 | 0.606 | ||||
| LDH, U/L | 0.01 | 1.01 | 1.007-1.013 | <0.001 | 0.009 | 1.01 | 1.006-1.013 | <0.001 |
| CK-MB, U/L | -0.0004 | 1 | 0.996-1.001 | 0.692 | ||||
| PLT, ng/mL | 0.026 | 1.027 | 0.929-1.120 | 0.536 | ||||
| IL-6, pg/mL | 0.012 | 1.012 | 1.003-1.021 | 0.007 | 0.0004 | 1 | 0.989-1.012 | 0.95 |
| IL-8, pg/mL | 0.007 | 1.007 | 1.000-1.015 | 0.1 | ||||
| IL-10, pg/mL | 0.01 | 1.01 | 0.987-1.031 | 0.363 | ||||
| IL-17, pg/mL | 0.007 | 1.007 | 1.000-1.018 | 0.126 | ||||
| SP או PE | ||||||||
| כן | 1.449 | 4.257 | 1.939-9.472 | <0.001 | 1.244 | 3.469 | 1.284-9.504 | 0.014 |
| לא | ||||||||
| התגבשות ריאות | ||||||||
| כן | 1.165 | 3.206 | 1.961-5.270 | <0.001 | 1.029 | 2.797 | 1.497-5.271 | 0.001 |
| לא | ||||||||
| היפוקסמיה | ||||||||
| כן | 1.92 | 6.818 | 2.696-18.702 | <0.001 | 2.034 | 7.644 | 2.207-28.364 | 0.002 |
| לא | ||||||||
טבלה 2: רגרסיות לוגיסטיות של מחקר RMPP.
טבלה משלימה 1: גורמי אינפלציה של שונות עבור מנבאים מועמדים. אנא לחצו כאן להורדת הקובץ הזה.
טבלה משלימה 2: מאגר נתונים של אימות אקראי המשמש לאימות מודל חיזוי עצמאי. אנא לחצו כאן להורדת הקובץ הזה.
טבלה משלימה 3: מאגר נתונים אקראי של אימון המשמש לפיתוח מודל חיזוי. אנא לחצו כאן להורדת הקובץ הזה.
דיון
Loading...
$$\rightleftharpoonup{xx}$$
$$\longleftharp{xx}$$,
$$\longrightharp{xx}$$,
RMPP קשור לדלקת ממושכת, תגובה לקויה לטיפול במקרולידים סטנדרטי, וסיכון מוגבר לסיבוכים ריאתיים וחוץ-ריאתיים. לכן, זיהוי מוקדם של ילדים בסיכון גבוה חשוב להתאמה מהירה של הטיפול. במחקר זה, משך החום לפני הקבלה, טמפרטורת גוף שיא, LDH, פקקי ליחה או פליזיה פלאורלית, התגבשות ריאות והיפוקסמיה היו קשורים באופן עצמאי ל-RMPP. נומוגרפיה דינמית מבוססת רשת המבוססת על משתנים אלו הראתה הבחנה יציבה, כיול מקובל ותועלת קלינית נטו.
משך החום והטמפרטורה השיא נותרו מנבאים קליניים חשובים. חום מתמשך עשוי לשקף הפעלה דלקתית מתמשכת ותגובה לא מספקת לטיפול מוקדם11,12, בעוד שטמפרטורת שיא גבוהה מעידה על תגובה מערכתית חזקה יותר. מחקרים קודמים דיווחו גם על משך חום ארוך יותר וטמפרטורת גוף גבוהה יותר אצל ילדים עם RMPP 4,8,13. אינדיקטורים אלו קלים להשגה בעת הקבלה ועשויים לסייע בזיהוי ילדים הזקוקים להשגחה מעמיקה יותר.
פגיעה דלקתית וחוסר ויסות חיסוני הם מרכזיים בהתקדמות ה-RMPP. זיהום MP עלול לפגוע באנדותל הווסקולרי, להפריע לאיזון הקרישה ולקדם שחרור ציטוקינים, מה שתורם לשינויים בסמנים ה-D-dimer והדלקתיים14. פגיעה ריאתית נרחבת יותר עלולה גם להגדיל את נזק התאים ואת שחרור LDH. מחקרים קודמים הציעו כי CRP, LDH ו-IL-6 קשורים ל-RMPP15. בקבוצה זו, CRP, D-dimer, LDH ו-IL-6 היו משמעותיים בניתוח חד-משתני, בעוד שרק LDH נשאר משמעותי לאחר ההתאמה. דבר זה מצביע על כך שההשפעות של CRP, D-dimer ו-IL-6 עשויות להיות חופפות חלקית עם חומרת החום, פגיעות ברקמה והתקדמות הדמיה.
ממצאי ההדמיה ומצב החמצון הוסיפו מידע חיזוי חשוב. מחקרים קודמים הראו כי פליזיה פלאורלית, אטלקזיס, סתימת ליחה והתבססות נרחבת קשורים קשר הדוק למחלות עמידות 6,16,17,18. במחקר הנוכחי, פקקי ליחה או פליזיה פלאורלית ואיחוד ריאות נותרו מנבאים עצמאיים, מה שמעיד על חסימת דרכי נשימה בולטת יותר, דלקת פרנכימלית או מעורבת פלאורלית. היפוקסמיה הייתה גם קשורה באופן עצמאי ל-RMPP, בהתאם לדיווחים על דלקת ריאות MP חמורהאו בולטת 19,20. כאשר מתרחשת פגיעה בהחלפת הגזים, הסבירות למסלול עמיד עשויה לעלות.
בהשוואה למודלים חיזוי RMPP שפורסמו בעבר, הנומוגרמה הנוכחית מדגימה מספר תכונות מובחנות. ליו ואח' פיתחו נומוגרפיה מבוססת אולטרסאונד ריאות (AUC 0.821) המשלבת ציוני אולטרסאונד ריאות ו-IL-6, שמציעה אלטרנטיבה ללא קרינה אך דורשת ציוד מיוחד ומומחיות מפעיל. צ'נג ואחרים הציעו נומוגרפיה קלינית מפושטת (AUC 0.798) המבוססת על משך החום, LDH ו-D-dimer, המיועדת לסביבות ללא גישה מיידית להדמיה13. שן ואח' בנו מודל (AUC 0.815) המשלב סמנים קליניים ודלקתיים7. בהשוואה, המודל הנוכחי משלב נתונים קליניים זמינים (מאפייני חום), סמן ביוכימי יחיד (LDH) וממצאי CT, ומשיג הבחנה דומה או מעט גבוהה יותר (AUCs של 0.840 באימון ו-0.831 באימות). הפורמט הדינמי מבוסס האינטרנט משפר עוד יותר את היישום הקליני בכך שהוא מאפשר חישוב סיכונים בזמן אמת ללא ניקוד ידני. למרות שלכל מודל יש תרחיש קליני מטרה ודרישות משאבים משלו, הכלי הנוכחי עשוי להתאים במיוחד למרכזים פדיאטריים שלישוניים שבהם מתבצעת הדמיית CT באופן שגרתי לילדים עם MPP חמור.
בהשוואה למדדים בודדים או שיפוט מבוסס ניסיון, הנומוגרמה משלבת את המסלול הקליני, פציעה ביוכימית, חומרת התמונה ומצב החמצון להערכת סיכון מותאמת אישית. בהשוואה לניקוד סטטי, הפורמט המבוסס על האינטרנט מאפשר הזנה ישירה של נתוני מטופלים וחישוב מהיר ללא ניקוד ידני. דבר זה עשוי לשפר את השימושיות ליד המטופל ולהפחית שונות בהערכת הסיכונים. המודל נועד לתמוך, ולא להחליף, שיפוט קליני. ילדים עם סיכון צפוי גבוה עשויים להזדקק למעקב צמוד יותר, הערכות דימות חוזרות והתאמות טיפול בזמן בהתאם להנחיות הקליניות.
שימוש אמין בכלי זה תלוי במספר שלבים מרכזיים. יש לסווג RMPP רק לאחר אישור חום מתמשך, החמרה של תסמינים או התקדמות רנטגונית לאחר לפחות 7 ימי טיפול סטנדרטי במקרולידים. יש לבצע בדיקות מעבדה בשלב מוקדם דומה, רצוי בתוך 24 שעות לאחר הקבלה. יש לפרש את ממצאי ה-CT לפי קריטריונים מוגדרים מראש, וממצאים לא ודאיים צריכים להיבחן על ידי רדיולוגים מנוסים. אם LDH חסר, רוויית החמצן מושפעת מטיפול בחמצן, או שהפרשנות בהדמיה אינה ודאית, יש לפרש את הסיכון המחושב בזהירות ולהעריך מחדש לאחר אישור הנתונים.
יש להכיר בכמה מגבלות. זה היה מחקר רטרוספקטיבי, במרכז יחיד, עם אימות פנימי בלבד; נדרש אימות חיצוני בקבוצות רב-מרכזיות. תקופת המחקר כיסתה שנה אחת, ולכן לא ניתן היה להעריך באופן מלא את השונות העונתית בפעילות ה-MP ובאלימות. בדיקות עמידות למקרוליד, כולל ניתוח מוטציות rRNA של 23S, לא היו זמינות באופן שגרתי, אם כי עמידות למקרולידים וטיפול מאוחר עלולים להעלות את חומרת המחלה ולתרום לעמידות12. עומס MP-DNA או RNA כמותי לא נכללו משום שנתוני העומס הסטנדרטיים לא היו שלמים. בנוסף, מידע על האם מטופלים קיבלו קורטיקוסטרואידים או אנטיביוטיקות קו שני (למשל, פלואורוקינולונים) לפני עמידה בקריטריוני RMPP לא נאסף באופן שיטתי בקבוצה הרטרוספקטיבית שלנו; טיפולים כאלה עשויים לדכא סמנים דלקתיים ועלולים להשפיע על הקשרים בין מנבאים לתוצאות RMPP. מחקרים עתידיים צריכים לאמת את המודל באופן פרוספקטיבי, להעריך את השפעתו על קבלת החלטות קליניות, ולבחון את שילובו במערכות רשומות רפואיות אלקטרוניות לחישוב סיכונים אוטומטי.
סיכום
משך החום לפני הקבלה, טמפרטורת גוף שיא, LDH, פקקי ליחה או פליזיה פלאורלית, התגבשות ריאות והיפוקסמיה היו קשורים באופן עצמאי ל-RMPP בילדים עם MPP. הנומוגרמה הדינמית מבוססת האינטרנט, שנבנתה ממשתנים אלו, הראתה ביצועים חיזויים טובים ועשויה לסייע בסיווג סיכון מוקדם ובקבלת החלטות קליניות. נדרש אימות חיצוני רב-מרכזי נוסף לפני יישום רחב יותר.
גילויים
Loading...
$$\rightleftharpoonup{xx}$$
$$\longleftharp{xx}$$,
$$\longrightharp{xx}$$,
למחברים אין ניגודי עניינים רלוונטיים לחשוף לגבי תוכן היצירה הזו.
תודות
Loading...
$$\rightleftharpoonup{xx}$$
$$\longleftharp{xx}$$,
$$\longrightharp{xx}$$,
מחקר זה מומן על ידי פרויקט המחקר ליישום טכנולוגיות לרווחת הציבור של עיר ג'ינחואה (מס' 2024-4-147).
חומרים
| שם | חברה | מספר קטלוג | הערות |
|---|---|---|---|
| גירסת תוכנת R 4.1.2 | קרן R למחשוב סטטיסטי, וינה, אוסטריה | http://www.r-project.org | |
| סורק CT מסוג Revolution 256-slice | GE Healthcare, ארצות הברית | www.gehealthcare.com |
הדפסות חוזרות והרשאות
בקש הרשאה לשימוש חוזר בטקסט או באיורים של מאמר JoVE זה
בקש הרשאה