חיזוי סיכון לאירועים קרדיווסקולריים שליליים משמעותיים לאחר התערבות כלילית דרך העור באמצעות סמנים דלקתיים

סיכום

פרוטוקול זה נועד לפתח ולאמת מודל חיזוי סיכון רב-ממדי המשלב סמנים דלקתיים חדשניים לזיהוי חולי תסמונת כלילית חריפה בסיכון גבוה לאירועים אירועי לב שליליים משמעותיים לאחר התערבות כלילית דרך העור.

תקציר

מחקר זה נועד לבנות ולאמת מודל חיזוי סיכון לאירועים אירועי לב וכלי דם שליליים (MACE) לשנה אחת אצל מטופלים עם תסמונת כלילית חריפה (ACS) שעוברים התערבות כלילית דרך העור, תוך שימוש בסמנים דלקתיים חדשים. מחקר קוהורט רטרוספקטיבי זה במרכז יחיד כלל 1,337 מטופלים עם ACS שעברו PCI בין ינואר 2021 לדצמבר 2023. שישה מדדי דלקת חדשים (NLR, MHR, NHR, SII, SIRI, AISI) נגזרו מבדיקות דם לפני PCI. לאחר חלוקה אקראית של 7:3 לקוהורטים של אימון (n = 936) ואימות (n = 401), דגמי רגרסיה של LASSO ומודלים סיכונים פרופורציונליים מרובי משתנים של Cox זיהו מנבאים עצמאיים, ונבנה מודל משולב מבוסס ביומרקרים. גיל, סוכרת, Killip Class ≥ II, LVEF מופחתת, מחלות רב-כלי דם, תופעת אי-זרימה, NHR ו-SIRI זוהו כמנבאים עצמאיים. המודל המשולב השיג AUC של 0.81 (רווח בר-סמך 95%: 0.78–0.84), שנשאר יציב לאחר תיקון אופטימיות באמצעות bootstrapping. ביצועים אלו היו גבוהים משמעותית מאלו של כל סמן ביולוגי בודד (AUC מקסימלי: 0.71) והראו שיפורים משמעותיים ב-NRI וב-IDI (כל P < 0.001). סטרטיפיקציה של סיכון הראתה גרדיאנט ברור בשכיחות MACE: 6.3% (סיכון נמוך), 15.1% (סיכון בינוני), ו-25.3% (סיכון גבוה), P. < 0.0001, עם ביצועים חיזויים עקביים בכל תת-הקבוצות הקליניות שנבדקו. המודל החדשני המבוסס על סמן ביולוגי דלקתי משפר משמעותית את חיזוי הסיכון על פני משתנים קליניים בלבד, ומספק מסגרת חשובה לסיווג סיכון סיכון וזיהוי מטופלים בסיכון דלקתי שאריתי גבוה שעשויים להזדקק למעקב קליני קרוב יותר.

מבוא

למרות שטכניקות התערבות כלילית דרך העור (PCI) ותרופותרפיה פרי-אופרטית לחולים עם ACS התקדמו משמעותית, מטופלים אלו עדיין נמצאים בסיכון גבוה לאירועים לבביים שליליים משמעותיים לאחר ריסקולריזציה¹. מחקרים קליניים הראו שגם כאשר רמות כולסטרול ליפופרוטאין בצפיפות נמוכה (LDL-C) יורדות לטווח היעד באמצעות טיפול אגרסיבי בהורדת שומן, המצב ההיפר-דלקתי המתמשך ממשיך לתרום להישנות טרומבוטית, לרתנוזיס של סטנט ולירידה בתפקוד הלב. מצב פתופיזיולוגי בלתי תלוי בשומן זה נקרא 'סיכון דלקתי שאריתי' ומייצג יעד טיפולי חיוני לשיפור תוצאות קרדיווסקולריות ארוכות טווח ^2,3.

אינדיקטורים קליניים מסורתיים המשמשים לעיתים קרובות להערכת דלקת מערכתית, כגון חלבוני C-ריאקטיביים (CRP), תאי דם לבנים (WBC) וסמנים שגרתיים אחרים, סובלים ממגבלות חמורות. למרות רגישותו הגבוהה, CRP רגיש לבלבול על ידי זיהומים חריפים או נזק רקמתי לא ספציפי, ואינו משקף את האינטראקציות המורכבות בין אוכלוסיות תאי חיסון שונות. ספירות פשוטות של WBC אינן מבחינות בין נויטרופילים, לימפוציטים וטסיות במהלך דלקת. כדי לאפיין טוב יותר את ההומאוסטזיס החיסוני-דלקתי, סמנים דלקתיים מורכבים חדשים מראים בהדרגה ביצועי חיזוי פרוגנוסטיים מעולים⁴. לדוגמה, מדד מערכת החיסון והדלקת מערכתית משלב נויטרופילים, טסיות ולימפוציטים כדי לשקף בו זמנית את רמת ההפעלה החיסונית המולדת ואת מצב הפרותרומבוטיקה. הערך הפאן-חיסוני הדלקתי מוסיף מונוציטים כדי לייצג טוב יותר את האינטראקציה בין תאי המיאלואיד לתאי הלימפואיד. בנוסף, סמן ביולוגי כמו יחס נויטרופיל/אמילאז משלב עומס דלקתי ומצב לחץ תזונתי למטרות פרוגנוסטיות. מדדים חדשים אלו יכולים לפצות על ההטיה הנגרמת מתנודות בספירות תאים בודדים באמצעות שילובים מתמטיים, וכך להשיג הערכה אובייקטיבית יותר של הסיכון הביולוגי של המטופלים⁵.

תגובות דלקתיות נמשכות לאורך כל תקופת התסמונת הכלילית החריפה (ACS). מהצטברות שומנים מוקדמת וגיוס תאי חיסון ועד התדרדרות סיביות בשלב מאוחר וקרע פלאק, גורמים פרו-דלקתיים ותאי חיסון מניעים באופן עקבי את ההתקדמות. למרות שהליכים התערבותיים פותרים חסימות מכניות מקרווסקולריות, הרחבת בלון ופיסת סטנט גורמות בהכרח לפגיעה בדופן כלי הדם המקומית, ובכך מעוררות תגובה דלקתית חדה. התגובה החריפה, בשילוב עם הדלקת הכרונית של המטופל, מובילה בהדרגה לתפקוד לקוי של האנדותל ואף גורמת להפרעת פרפוזיה מיקרוקולטורית. מכיוון שתהליך פתופיזיולוגי זה מתווך דרך מסלולים אימונולוגיים מרובים וכולל תת-קבוצות תאים שונות, סמן ביולוגי אחד בדרך כלל משקף רק חלק קטן מהאינטראקציות^{בתוך רשת} מורכבת זו.

בעוד שמחקרים עדכניים מדגישים יותר ויותר את הערך הפרוגנוסטי של פרופילים ביוגרפיים דלקתיים שונים לאירועים קרדיווסקולריים במטופלים העוברים אנגיוגרפיה כלילית והליכים התערבותיים ^7,8,9, מחקרים המתמקדים במודלים משולבים של מספר אינדקסים דלקתיים חדשים בחולים עם ACS נותרו נדירים יחסית. נכון להיום, אין כלים מקיפים להערכת סיכונים שינחו ישירות את קבלת ההחלטות הקליניות. מערכות דירוג סיכון קיימות מוגבלות ביכולתן לשלב עומסים דלקתיים דינמיים, ובכך פוגעות בסיווג סיכון מדויק ואישי. לכן, מחקר זה נועד להעריך באופן שיטתי את ההשפעה הפרוגנוסטית של מספר סמנים דלקתיים חדשים על MACE לאחר PCI באמצעות נתוני מעקב קליניים מהעולם האמיתי. באמצעות שיטות סינון סטטיסטיות מתקדמות, ניסינו לזהות מנבאים פרוגנוסטיים עצמאיים ולבנות מודל חיזוי סיכון חזק¹⁰.

פרוטוקול

פרוטוקול המחקר אושר על ידי ועדת האתיקה של בית החולים המרכזי ג'ינאן. הדרישה להסכמה מדעת בכתב בוטלה משום שהנתונים היו אנונימיים ושימשו בדיעבד¹¹. כל ההליכים בוצעו בהתאם להצהרת הלסינקי.

1. עיצוב המחקר ובחירת מטופלים

1. ערכו מחקר קוהורט רטרוספקטיבי במרכז יחיד הכולל מטופלים שאושפזו עם תסמונת כלילית חריפה (ACS) שעברו התערבות כלילית דרך העור (PCI).
   הערה: במחקר הנוכחי, מטופלים שאושפזו בין ינואר 2021 לדצמבר 2023 נכללו.
2. אבחון ACS, כולל אוטם שריר הלב בעליית מקטע ST (STEMI), אוטם שריר הלב בגובה מקטע ST (NSTEMI), ואנגינה לא יציבה, בהתאם להנחיות הקליניות הנוכחיות.
3. קבל אישור אתי מוועדת האתיקה המוסדית.
4. סקר מטופלים להכללה על פי הקריטריונים הבאים: גיל ≥ 18; אבחנה מאושרת של ACS; PCI מוצלח שבוצע במהלך האשפוז באינדקס; זמינות של בדיקות ספירת דם מלאה (CBC) וביוכימיה לפני PCI; וזמינות של נתוני בסיס קליניים מלאים ונתוני מעקב.
5. יש להחריג מטופלים עם זיהומים פעילים, הפרעות המטולוגיות, ממאירות, אי ספיקת כבד או כליה חמורה, השתלת מעקפים בעורק כלילי קודם (CABG), או נתונים מרכזיים במעבדה ומעקב חסרים.
6. חלק באקראי את קבוצת הניתוח הסופית לקבוצות אימון ואימות באמצעות יחס 7:3 עם דגימה אקראית שכבתית המבוססת על הופעת MACE כדי להבטיח התפלגות מאוזנת של אירועי התוצאה (איור 1).
   הערה: במחקר הנוכחי, קבוצת הניתוח הסופית כללה 1,337 מטופלים, שכללו סט אימון (n = 936) וסט אימות (n = 401).

2. איסוף נתונים והגדרת סמנים דלקתיים משולבים

1. חילוץ ובדיקה כפולה של כל הנתונים הקליניים באמצעות שני חוקרים עצמאיים מול פרוצדורות סטנדרטיות ממערכת הרשומות הרפואיות האלקטרוניות (EMR), מערכת המידע המעבדה (LIS) ומאגרי דימות.
2. מאפיינים דמוגרפיים וקליניים בסיסיים, כולל גיל, מין, מדד מסת גוף (BMI), מצב עישון, צריכת אלכוהול והיסטוריה רפואית (יתר לחץ דם, סוכרת, אוטם שריר הלב הקודם, PCI קודם ושבץ).
3. איסוף פרמטרים סביב הניתוח, כולל סיווג ACS, לחץ דם סיסטולי, קצב לב, מחלקת קיליפ, שבר פליטה של החדר השמאלי (LVEF), כלי הדם, מספר הענפים המעורבים, דרגת זרימה של טרומבוליזה באוטם שריר הלב (TIMI), ומצב הסטנט.
4. לקחת דגימות דם ורידיות לאחר צום לילה (≥ 8 שעות) מיד עם הקבלה לבית החולים.
5. נתח את כל פרמטרי המעבדה בתוך חלון 24 השעות לפני הליך ה-PCI. רשמו את הדברים הבאים: ספירת תאי דם לבנים, ספירת נויטרופילים (N), ספירת לימפוציטים (L), ספירת מונוציטים (M), ספירת טסיות (P), המוגלובין, אלבומין, קריאטינין, חלבון C-ריאקטיבי ברגישות גבוהה (hs-CRP), כולסטרול ליפופרוטאין בצפיפות גבוהה (HDL-C), כולסטרול ליפופרוטאין בצפיפות נמוכה (LDL-C), טרופונין לבבי, ופפטיד נאטריוריטי מסוג N-טרמינל מסוג פרו-B (NT-proBNP)¹².
6. חשב את סמני הדלקת החדשים באמצעות הנוסחאות הסטנדרטיות הבאות, כדי להבטיח שכל ספירות תאי הדם מנורמל לאותה יחידה סטנדרטית לפני החישוב:
   1. יחס נויטרופילים ללימפוציטים (NLR) = N / L
   2. יחס מונוציטים ל-HDL-C (MHR) = M / HDL-C
   3. יחס נויטרופילים ל-HDL-C (NHR) = N / HDL-C
   4. מדד דלקת חיסונית מערכתית (SII) = (P × N) / L
   5. מדד תגובה דלקתית מערכתית (SIRI) = (N × M) / L
   6. מדד הדלקת המערכתית הכולל (AISI) = (N × P × M) / L

3. הגדרת תוצאה ואסטרטגיית מעקב

1. הגדר את נקודת הסיום העיקרית כהופעה הראשונה של אירוע לב וכלי דם שלילי משמעותי (MACE) בתוך שנה לאחר PCI.
2. סווג MACE כהתרחשות של אחד מהבאים: מוות לבבי, אוטם שריר הלב הלא קטלני, ריסקולריזציה של כלי דם או נגעים המונעים מאיסכמיה, אשפוז חוזר עקב אי ספיקת לב, או אשפוז חוזר עקב אנגינה פקטוריס לא יציבה הקשורה לאיסכמיה מאובחנת בשריר הלב. הגדר תמותה מכל הסיבה כנקודת קצה משנית.
3. בצע מעקב אחר מטופלים באמצעות רשומות מרפאות אמבולטוריות, נתוני אשפוז חוזר וראיונות טלפוניים.
4. התחל במעקב מיד לאחר PCI והפסיק 12 חודשים לאחר הניתוח או באירוע ראשון של אירוע קצה.
5. העריכו אירועי סיום שנויים במחלוקת באופן עצמאי על ידי שני מומחים קרדיווסקולריים. יש לשלב רופא בכיר שלישי שיבחן ויכריע כל מחלוקת מתמשכת.
6. לטפל במטופלים שאבדו במעקב כתצפיות מצונזרות ימין, תוך צנזור משך המעקב שלהם בתאריך הסטטוס האחרון הידוע ללא אירועים.

4. ניתוח סטטיסטי

1. בצע את כל הניתוחים הסטטיסטיים באמצעות תוכנת R (גרסה R 4.3.1) ותוכנת SPSS (גרסה SPSS 26.0). הגדר את רמת המובהקות על ערך p דו-צדדי < 0.05.
2. בדוק משתנים רציפים לנורמליות. מבטאים נתונים מבוזרים נורמלית כממוצע ופלוסמן; סטיית תקן והשוואה באמצעות מבחן t דגימות בלתי תלוי. הביטוי נתונים שאינם מבוזרים נורמלית כחציון (טווח בין-רבעוני, IQR) והשוו באמצעות מבחן Mann-Whitney U.
3. הצג נתונים קטגוריים כתדרים ואחוזים. השווה קבוצות באמצעות מבחן חי-ריבוע או מבחן פישר המדויק.
4. לטפל בנתונים חסרים על ידי ביצוע ניתוח מקרה מלא, שכן מטופלים עם פרמטרים מרכזיים חסרים הוצאו במהלך הסקר, והיחס החסר שנותר היה < 1.5% (מניחים שחסרים לגמרי באקראי, MCAR).
5. לבצע את כל בחירת המשתנים וההכשרה במודלים בלעדית בתוך קבוצת ההדרכה (n = 936) כדי למנוע דליפת נתונים. ודאו שקבוצת האימות (n = 401) נשארת מבודדת לחלוטין להערכת ביצועים בלתי מוטה.
6. בצע אבחון קוליניאריות לפני המודלים על ידי חישוב מטריצות הקורלציה של גורם הווריאנס (VIF) ופירסון כדי להעריך חפיפה תאית בין מדדי דלקת.
7. סינון מחזיקי מועמדים באמצעות רגרסיה חד-משתנית של סיכונים פרופורציונליים של Cox.
8. יישם רגרסיה של התכווצות מוחלטת מינימלית ואופרטור בחירה (LASSO) עם אימות צולב של 10 פעמים לבחירת תכונות ולהפחתת התאמת יתר.
9. בנו את מודל הרגרסיה הרב-משתני הסופי של קוקס באמצעות משתנים עם מקדמי LASSO שאינם אפסים לזיהוי מנבאים בלתי תלויים ולחישוב ציון הסיכון המשולב.
10. לחלק את המטופלים לרמות סיכון מובחנות בהתבסס על ציוני המודל המחושבים. השווה את השכיחות המצטברת של MACE בין השכבות באמצעות ניתוח קפלן-מאייר ומבחן לוג-רנק.
11. הערכת הבחנה בין מודלים באמצעות מדד הקונקורדנס של הארל (מדד C) וניתוח עקומות מאפיין תפעול מקלט תלוי זמן (ROC) באופק חיזוי של שנה אחת.
12. הערכת כיול המודל באמצעות עקומות כיול ותועלת קלינית באמצעות ניתוח עקומות החלטה (DCA).
13. בצע אימות פנימי באמצעות בוטסטרפינג עם 1,000 דגימות מחדש כדי לחשב את מדד C המתוקן באופטימיות ולאמת את יציבות המודל.

תוצאות

מאפייני בסיס

בסך הכל 1,337 מטופלים עם ACS שעברו PCI נכללו במחקר זה; 208 מטופלים חוו MACE במהלך המעקב, ו-1,129 לא. בהשוואה לקבוצת הלא-MACE, המטופלים בקבוצת MACE היו מבוגרים יותר והראו שכיחות גבוהה יותר של מחלות נלוות, כולל יתר לחץ דם, סוכרת, אוטם שריר הלב הקודם (MI), PCI קודם ושבץ. קבוצת MACE הציגה גם שיעור Killip גבוה יותר, שבר פליטה של החדר השמאלי התחתון (LVEF), ומורכבות גבוהה יותר של הנגעים הכליליים (למשל, מחלת כלי דם מרובים, מעורבות בעורק הראשי השמאלי, זרימת TIMI מופחתת לפנ...

דיון

מחקר זה פיתח בהצלחה ואימת פנימית מודל חיזוי סיכון המשלב סמנים דלקתיים מורכבים חדשים לאירועים אירועי לב שליליים משמעותיים (MACE) אצל חולים עם תסמונת כלילית חריפה (ACS) שעוברים התערבות כלילית דרך העור (PCI)¹³. המודל המשולב הראה מדד הבחנה חזק (AUC = 0.81), שעלה משמעותית על ערך החיזוי השיא של כל סמן ביולוגי דלקתי יחיד (AUC = 0.71). יתרה מזאת, המודל המשולב הניב שיפורים משמעותיים בסיווג נטו ובשיפורים משולבים (טבלה 5). ממצאים אלו מצביעים על כך שהאינטגרצי...

חומרים

רשימת החומרים שנעשה בהם שימוש במאמר זה

שם	חברה	מספר קטלוג	הערות
רישומי אנגיוגרפיה כלילית	בית החולים המרכזי של ג'ינאן	מסד נתונים של מעבדת צנתור	איסוף משתנים פרוצדורליים הקשורים ל-PCI
מערכת אקו לב	בית החולים המרכזי של ג'ינאן	מערכת הדמיה בבית החולים	הערכת LVEF ומבנה/תפקוד הלב
מערכת רשומות רפואיות אלקטרוניות	בית החולים המרכזי של ג'ינאן	מערכת מסד הנתונים של בית החולים	איסוף נתונים דמוגרפיים, קליניים ומעקב
מערכת מידע על מעבדה	בית החולים המרכזי של ג'ינאן	מסד נתונים של LIS	שליפת תוצאות בדיקת דם שגרתית וביוכימית
תוכנת R	קרן R לחישוב סטטיסטי	גרסה 4.3.0	ניתוח סטטיסטי ובניית מודל
תוכנת SPSS	IBM Corp.	גרסה 27.0	עיבוד נתונים וניתוח סטטיסטי