ציון למידה עמוקה שהופק מרדיוגרפים לטרליים של עמוד השדרה החזי-מותני, בשילוב עם גורמי סיכון קליניים, אפשר חיזוי מדויק של שברים חולייים חדשים בתוך שנתיים. המודל שעבר תיקוף פנימי הראה יכולת הבחנה, כיול, סיווג מחדש ותועלת בקבלת החלטות גבוהה יותר מהמודל הקליני, ובכך תמך בסטרטגיות של סיווג סיכונים פרטני וניהול מניעתי מוקדם.
מאמר מחקר
למידה עמוקה של רדיוגרפיות לטרליות של עמוד השדרה התורקולומברי וגורמי סיכון קליניים לשברים חודשים בחוליות: מחקר עוקבה רטרוספקטיבי במרכז יחיד
במאמר זה
סיכום
תקציר
זיהוי מוקדם של מטופלים הנמצאים בסיכון לשברים חולייתיים חדשים נותר מאתגר, מכיוון שהערכת סיכונים קלינית שגרתית אינה משקפת באופן מלא את השבירות המקומית של עמוד השדרה. מחקר עוקבה רטרוספקטיבי במרכז בודד זה בחן האם מאפייני למידה עמוקה (DL) שהופקו מצילומי רנטגן צדיים של החורב-מותני בבסיס הנתונים משפרים את הניבוי של שברים חולייתיים חדשים בתוך שנתיים כאשר הם משולבים עם גורמי סיכון קליניים. סך של 2,173 מטופלים נכללו וחולקו כרונולוגית לקבוצת גזירה (n = 1,449) ולקבוצת תיקוף פנימית (n = 724). מאפייני DL הופקו מצילומי הרנטגן בבסיס הנתונים, ורגרסיית LASSO-Cox שימשה לבחירת מנבאים ובניית מודל קליני, מודל DL ומודל משולב. הביצועים הוערכו באמצעות תיקון אופטימיות בשיטת bootstrap, תיקוף פנימי זמני, כיול, ניתוח עקומת החלטה, שיפור סיווג מחדש נקי תלוי-זמן (NRI), שיפור אפליה משולב (IDI) וניתוחי רגישות. מתוך 2,048 מאפייני DL מועמדים, 5 נשמרו כדי ליצור מדד DL, שנותר מנבא עצמאי במודל המשולב (HR 1.64, 95% CI 1.34–2.01; P < 0.001). בתיקוף הפנימי, המודל המשולב השיג C-index של 0.759, AUC לשנתיים של 0.774, ומדד Brier לשנתיים של 0.077, שכולם היו עדיפים על המודל הקליני, עם כיול טוב (intercept 0.012; slope 0.972). בהשוואה למודל הקליני, המודל המשולב שיפר גם את הסיווג מחדש (NRI לשנתיים 0.316 בגזירה ו-0.241 בתיקוף) ואת האפליה (IDI לשנתיים 0.047 ו-0.033, בהתאמה; כל ה-P < 0.01), וסיפק תועלת נטו גדולה יותר בניתוח עקומת ההחלטה. ניתוחי הרגישות היו עקביים עם התוצאות העיקריות. שילוב של מאפייני DL מצילומי רנטגן צדיים של החורב-מותני עם גורמי סיכון קליניים עשוי לאפשר ניבוי אינדיבידואלי מדויק יותר של שברים חולייתיים חדשים בתוך שנתיים.
מבוא
שבר בחוליה הוא אחד הסוגים השכיחים ביותר של שברי שבירות תלויי אוסטאופורוזיס, והוא נפוץ במיוחד באזור התורקולומברי (החזי-מותני). הוא עלול להוביל לכאב כרוני, לאובדן גובה, לעיוות קיפוטי, לניידות מוגבלת, ולהגביר את הסיכון לשברים חוזרים ולפרוגנוזה שלילית1. בפרקטיקה הקלינית, חלק ניכר מהמטופלים אינם סובלים מתסמינים טיפוסיים לפני התרחשות השבר, ומקרים רבים מזוהים רק בבדיקות דימות מעקב, מה שמעיד על כך שהסתמכות בלעדית על תסמינים או על אבחנה רטרוספקטיבית מקשה על ביצוע סריקה מוקדמת של אוכלוסיות בסיכון גבוה2,3. הערכת סיכונים קיימת נשענת בעיקר על מידע כגון גיל, מין, מדד מסת גוף (BMI), שברי שבירות קודמים, סוכרת, חשיפה לגלוקוקורטיקואידים וצפיפות מינרלית של העצם, אשר יכולים לשקף את הרקע של שבירות עצם סיסטמית, אך קשה לאפיין באופן מלא את השבירות המבנית המקומית ואת הפגמים המכניים של העמוד השדרה התורקולומברי, וזוהי גם קושי מרכזי שקיים מזה זמן רב בחיזוי הסיכון לשברים חדשים בחוליות4. רדיוגרפיה צדית של העמוד השדרה התורקולומברי היא אחת מבדיקות הדימות של העמוד השדרה הנפוצות והנגישות ביותר בפרקטיקה הקלינית. היא יכולה לא רק להראות את מורפולוגיית החוליות, אלא עשויה להכיל גם פנוטיפים נסתרים הקשורים לשברים עתידיים, כגון שינויים בלוחיות הקצה (endplate), מרקם עצם דליל, התחיית (wedging) קלה וחוסר איזון ביישור (alignment)5. מחקרים קודמים התמקדו בעיקר בזיהוי שברי חוליות קיימים, באבחון אוסטאופורוזיס או בהערכת סיכונים באמצעות מדדים של מדידה ידנית6,7. ראיות אחרונות הראו כי זיהוי של שברי חוליות ואוסטאופורוזיס שכיחים באמצעות למידה עמוקה בדימות צדי של העמוד השדרה, יחד עם גורמי סיכון קליניים, יכול לשפר את החיזוי של שברים חדשים5; עם זאת, הראיות נותרו מוגבלות לחיזוי שברי חוליות חדשים ספציפית בחולים ללא שבר בחוליה המטרה בבסיס (baseline), תוך שימוש ברדיוגרפיות צדיות שגרתיות של העמוד השדרה התורקולומברי ובמאפייני למידה עמוקה (DL) מקומיים. שיטות של בינה מלאכותית שימשו לניתוח דימות של העמוד השדרה, אך מחקרים המכוונים ישירות לתרחיש קליני ספציפי זה נותרו מוגבלים, והערכה שיטתית של כיול, תועלת נטו מניתוח החלטות ותיקוף באמצעות חלוקה זמנית (temporal split validation) עדיין אינה מספקת בהקשר זה8.
לפיכך, קשה לענות על שאלה רלוונטית יותר מבחינה קלינית: האם המאפיינים שהופקו באמצעות למידה עמוקה מתוך צילום רנטגן שגרתי של עמוד השדרה התורקו-לומבלי במבט צדי יכולים לספק מידע משמעותי ובלתי תלוי המוסיף על הבסיס של הערכת סיכון קלינית9? בהתבסס על הרקע שלעיל, מחקר זה אימץ עיצוב של עוקבה רטרוספקטיבית במרכז אחד, הפקיד מאפייני למידה עמוקה מצילום רנטגן תורקו-לומבלי במבט צדי, ושילב אותם עם גורמי סיכון קליניים כדי לבנות מודל לניבוי סיכון לשברים חולייים חדשים בתוך שנתיים, והעריך את יכולת ההבחנה, הכיול, החוסן והערך הקליני של המודל באמצעות תיקוף פנימי זמני, תיקון אופטימיות בשיטת bootstrap ואנליזת רגישות. מחקר זה התמקד באזהרת סיכון מותאמת אישית תחת צילום רנטגן שגרתי, תוך שילוב של פנוטיפים של שבירות מקומית נסתרת המופקים מדימות ומידע על רגישות קלינית מערכתית לכדי כלי ניבוי הניתן לפירוש, כדי לספק בסיס לזיהוי סיכון גבוה, מעקב אינטנסיבי והתערבות מונעת.
פרוטוקול
מחקר זה נסקר ואושר על ידי ועדת האתיקה הרפואית של בית החולים השמיני לאנשים בשנגחאי, שנגחאי, סין (מספר אישור 2026-102-03-02). מכיוון שזה היה מחקר רטרוספקטי וכל הנתונים עברו דה-אידנטיפיקציה לפני הניתוח, ועדת האתיקה ויתרה על הצורך בהסכמה מדעת מהמטופלים.
מבנה המחקר:
סוג המחקר
מחקר זה היה מחקר עוקבה רטרוספקטיבי במרכז יחיד, ומסד הנתונים של המחקר הוקם באמצעות נתונים ממערכת ארכיון התמונות והתקשורת (PACS), ממערכת המידע הרדיולוגית (RIS) וממערכת הרישום הרפואי האלקטרוני של בית החולים. אוכלוסיית המחקר כללה מטופלים רצופים שעברו בדיקת צילום רנטגן דיגיטלי לטרלי של עמוד השדרה החזי-מותני בבית החולים. תקופת ההכללה נמשכה מ-1 בינואר 2018 עד 31 בדצמבר 2023, ומועד סיום המעקב היה 31 בדצמבר 2025. דיווח המחקר התבסס על המלצות TRIPOD+AI ו-STROBE כדי להבטיח סטנדרטיזציה של הדיווח במחקרי מודלי חיזוי הכוללים בינה מלאכותית ובמחקרים תצפיתיים.
מסגרת המחקר ומקור המקרים
המקרים נגזרו מתהליך האבחון והטיפול הקליני השגרתי של מטופלים במרפאות חוץ, מטופלים בחדר המיון ומטופלים מאושפזים בבית החולים. נתוני ההדמיה נגזרו כולם מקובצי DICOM מקוריים ב-PACS, ונתונים קליניים נגזרו מרשומות רפואיות אלקטרוניות מובנות, ממערכות מעבדה וממרשמי תרופות. תאריך בדיקת ה-X-ray הצדית הראשונה של החוליות החזי-מותניות שעמדה בקריטריוני ההכללה במהלך תקופת המחקר הוגדר כתאריך הבסיס; כאשר למטופל אחד היו מספר בדיקות שעמדו בקריטריונים, רק הבדיקה המוקדמת ביותר נשמרה כבדיקת הבסיס כדי למנוע גיוס חוזר. כל הנתונים עברו דה-אידנטיפיקציה לפני הניתוח, ומידע הדמייתי וקליני הותאמו באמצעות מספר זיהוי ייחודי למחקר.
אוכלוסיית המחקר:
קריטריוני הכללה
קריטריוני ההכללה היו כדלקמן: גיל 50 שנים ומעלה; ביצוע בדיקת רנטגן דיגיטלית סטנדרטית בעמידה של עמוד השדרה התורקולומברי בצילום צדי בבית החולים במהלך תקופת המחקר; דימות בסיס בפורמט DICOM שניתן למעקב; ויזואליזציה מלאה של חוליות T10 עד L4 בדימות הבסיס; היעדר שבר חוליי קיים מ-T10 עד L4 בבדיקת דימות הבסיס; משתנים קליניים בסיסיים שהוגדרו מראש וניתנים להפקה מרשומות רפואיות אלקטרוניות; לפחות בדיקת רנטגן, CT או MRI אחת למעקב של עמוד השדרה התורקולומברי תוך 24 חודשים לאחר הבסיס, או הופעה של שבר חוליי חדש המאובחן בדימות תוך 24 חודשים.
קריטריוני החרגה
קריטריוני ההדרה היו כדלקמן: שבר בחוליות T10 עד L4 בבדיקת הבסיס; היסטוריה ודאית של פגיעה אלימה בעוצמה גבוהה בבדיקת הבסיס או במהלך המעקב; גידול ספינלי ראשוני או גרורתי, זיהום ספינלי או מחלה עצמית הרסנית; ניתוח קיבוע פנימי תוראקו-לומברי קודם, ורטברופלסטיה או קיפופלסטיה; סקוליוזיס עם זווית Cobb הגדולה מ-30° או עיוות קיפוטי בולט (כולל עיוות קיפוטי מסוג Scheuermann, במידה וקיים) הגבילים זיהוי מדויק של הלוחיות הקצביות (endplates) מחוליה T10 עד L4; ארטיפקט תנועה בולט, חשיפה לא תקינה, הסתרה על ידי מתכת או טווח תצוגה לא מספיק בדימות; חוסר יכולת לאשר משתני בסיס מרכזיים או מידע על תוצאות מתוך רשומות רפואיות אלקטרוניות.
תהליך בניית קוהורט רטרוספקטיבי
סריקת אוכלוסיית המחקר בוצעה באופן עצמאי על ידי שני חוקרים בהתאם לקריטריונים שהוגדרו מראש, ומחלוקות נפתרו באמצעות דיון להשגת קונצנזוס. לאחר השלמת סריקת המקרים, בוצעה חלוקה לקבוצות של סדרות זמן בהתאם לתאריך הבסיס: חולים שגויסו מ-January 1, 2018, עד December 31, 2021, היוו את קהל היעד לגזירה (derivation cohort) לצורך בחירת מאפיינים ובניית המודל; חולים שגויסו מ-January 1, 2022, עד December 31, 2023, היוו את קהל היעד לתיקוף פנימי (internal validation cohort) לצורך הערכת ביצועי המודל. פיצול לפי זמן, במקום פיצול אקראי, עשוי להפחית את הסיכון לדליפת מידע והוא קרוב יותר לתרחיש היישום הממשי של המודל בחולים עתידיים. תהליך סריקת אוכלוסיית המחקר מוצג בצורה של תרשים זרימה.
תוצאה ראשונית וקביעתה:
הגדרת התוצאה הראשונית
התוצאה העיקרית של מחקר זה הייתה השברים הפתגמיים הראשוניים בחוליות הגב מהחוליה T10 עד L4 בתוך 24 חודשים לאחר נקודת הבסיס. חלון הזמן לניבוי במחקר נקבע מראש כשנתיים, ופלט המודל היה ההסתברות האישית לסיכון לשבר פתגמי בחוליות בתוך שנתיים.
קריטריונים לקביעת שבר חוליה חדש
שבר חוליי חדש הוגדר באופן הבא: ביחס להדמיה הבסיסית, הדמיית המעקב הראתה ירידה של 20% או יותר בגובה הקדמי, האמצעי או האחורי של כל גוף חוליה מ-T10 עד L4, עם הפחתה מוחלטת בגובה של לפחות 4 mm, או הופעה של קריסת פלטה קצבית (endplate collapse) חדשה או הפרעה קורטיקלית10. קביעת התוצאה בוצעה באופן מקיף על בסיס צילומי רנטגן, CT ו-MRI של עמוד השדרה החזי-מותני במעקב. קריאת התמונות בוצעה באופן בלתי תלוי על ידי שני רדיולוגים המתמחים במערכת השלד, בעלי ניסיון אבחנתי רלוונטי של 8 שנים ו-12 שנים, בהתאמה, ולאף אחד מהם לא הייתה גישה לנתונים קליניים או לתוצאות פלט המודל במהלך קריאת התמונות; במקרה של חילוקי דעות, ההכרעה התקבלה על ידי רדיולוג בכיר למערכת השלד בעל 18 שנות ניסיון. שברים חוליי שנגרמו כתוצאה מגידול, זיהום או חבלה בעוצמה גבוהה לא נספרו כאירועי תוצאה.
נקודת ההתחלה, נקודת הסיום וחלון התצפית של המעקב
נקודת ההתחלה למעקב הייתה תאריך בדיקת רנטגן צדית של עמוד השדרה התורקולומברי בבסיס (baseline). נקודת הסיום של המעקב הוגדרה כהמוקדם מבין נקודות הזמן הבאות: תאריך השבר החוליי הראשון, 24 חודשים לאחר הבסיס, תאריך בדיקת הדימות האחרונה של עמוד השדרה שאישרה היעדר שבר חוליי, או תאריך הפטירה. שברים שהופיעו לראשונה לאחר 24 חודשים לא נכללו בתוצאה העיקרית. חולים ללא אירועי תוצאה נחשבו כנצפנים (censored).
איסוף נתונים קליניים והגדרת משתנים קליניים מועמדים:
נתונים דמוגרפיים ונתונים קליניים כלליים
נתוני בסיס קליניים הופקו ממערכת הרישומים הרפואיים האלקטרונית על ידי שני חוקרים בהתאם לטופס דיווח מקרה אחיד, ללא סקירה של תוצאות קביעת השורות במהלך השליפה. הנתונים הדמוגרפיים והקליניים הכלליים שנאספו כללו גיל, מין, גובה, משקל ומדון מסת הגוף. הגיל הוגדר כגיל הממשי במועד הבסיס; המשקל והגובה נלקחו מהרישום הקרוב ביותר למועד הבסיס, בטווח של 30 ימים לפני או אחרי מועד הבסיס; מדון מסת הגוף חושב כמשקל חלקי ריבוע הגובה, ביחידות של קילוגרם למטר רבוע.
היסטוריה רפואית, שימוש בתרופות ונתונים הקשורים למטבוליזם של העצם
בהתבסס על זמינות קלינית והכללה של המודל, נקבעו מראש גורמי הסיכון הקליניים המועמדים הבאים להכללה: היסטוריה של שברי פריגות קודמים, סוכרת מסוג 2, דלקת מפרקים שיגית (rheumatoid arthritis), שימוש כרוני בגלוקו可קורטיקואידים経 פה, וטיפול בסיסי נגד אוסטאופורוזיס. מדידות סטנדרטיות של צפיפות העצם בקו הבסיס ומדד ה-FRAX לא נקבעו מראש כגורמים מנבאים מועמדים מכיוון שהם לא היו זמינים באופן אחיד כמשתני בסיס סטנדרטיים בכל הקבוצה; במקום זאת, מספר גורמים קליניים הקשורים ל-FRAX נבחנו בנפרד כמשתנים מועמדים אינדיבידואליים. היסטוריה של שברי פריגות קודמים, אבחנה של מחלות רקע ומידע על תרופות הופקו כולם מרשומות רפואיות אלקטרוניות, רישומי שחרור ומערכות מרשמים לפני קו הבסיס, ונדרש שכל המשתנים יהיו קיימים לפני קו הבסיס כדי להבטיח שהגורמים המנבאים קדמו מבחינה זמנית לאירוע התוצאה.
קריטריוני הגדרה למשתנים קליניים
היסטוריה קודמת של שברי פגיעות הוגדרה כשבר שהתרחש לאחר גיל 40, נגרם מפגיעה באנרגיה נמוכה, ותועד בבירור ברשומה הרפואית; שברים בגולגולת, בעצמות הפנים, בעצמות האצבעות ובעצמות הבהונות לא נכללו בהגדרה זו. סוכרת מסוג 2 הוגדרה כאבחנה ברורה שתועדה לפני קו הבסיס, או שימוש ממושך בתרופות להורדת סוכר (hypoglycemic drugs). דלקת מפרקים שיגרונית הוגדרה כאבחנה ברורה שניתנה על ידי מומחה לראומטולוגיה ברשומה הרפואית. שימוש כרוני בגליוקוקורטיקואידים במינון פומי הוגדר כמינון שווה-ערך של prednisone שאינו פחות מ-5 mg/d למשך תקופה שאינה פחות מ-3 חודשים בתוך שנה אחת לפני קו הבסיס. טיפול אנטי-אוסטאופורוזי בקו הבסיס הוגדר כשימוש רציף בכל אחת מהתרופות הבאות: bisphosphonates, denosumab, teriparatide, raloxifene, calcitonin, alfacalcidol או calcitriol בתוך 3 חודשים לפני קו הבסיס, למשך תקופה שאינה פחות מ-8 שבועות. גיל ומדד מסת הגוף (BMI) טופלו כמשתנים רציפים במודלים ולא קוטגרו באופן מלאכותי.
רכישת נתוני דימות ועיבוד מקדים של תמונות
פרוטוקול רכישת צילומי רנטגן לטרים של אזור החזה והמותניים (Thoracolumbar)
כל תמונות הבסיס היו צילומי רנטגן לטרליים סטנדרטיים של עמוד השדרה התוראקולומברי בעמידה, ש&=quot;נרכשו באמצעות מערכת הרדיוגרפיה הדיגיטלית של בית החולים. במהלך הבדיקה, המטופלים נשארו בתנוחת עמידה טבעית, כאשר שתי הגפימות העליונות כפופות קדימה כדי להפחית את החפיפה של הכתפיים, וטווח הצילום כיסה את T10 עד L4. לבדיקה נעשה שימוש בבקרת חשיפה אוטומטית, עם טווח מתח של 80–95 kV ומרחק בין המקור לדמות של 110 cm. עבור אותו מטופל, כאשר היו זמינות מספר צילומי רנטגן לטרליים מתאימים בתאריך הבסיס, נבחר הצילום עם טווח התצוגה המלא ואיכות התמונה הטובה ביותר כאובייקט הניתוח.
קריטריונים להכללת תמונות ובקרת איכות
נדרש כי תמונות הבסיס יעמדו בדרישות האיכות הבאות: ויזואליזציה מלאה של חוליות T10 עד L4 והפלטות הקצה העליונות והתחתונות שלהן; שוליים קדמיים ואחוריים ברורים של החוליות, פלטות קצה וגבולות קורטיקליים; היעדר ארטיפקט תנועה בולט; היעדר חשיפת יתר או חשיפה חסרה חמורה; היעדר הסתרה של מתכת בשטח רחב; והיעדר עיוות מורפולוגי בולט הנגרם מסיבוב תנוחת הגוף. תמונות עם שינויים דגנרטיביים חמורים או אוסטאופיטים שמנעו זיהוי מהימן של שולי החוליות או פלטות הקצה הוצאו אף הן מהמחקר. שני רדיולוגים של השלד והשרירים ביצעו בקרת איכות של כל תמונות הבסיס, וכל תמונה שלא עמדה באחד מקריטריוני האיכות המרכזיים הוצאה מהמחקר.
עיבוד מקדמי ותקינה של תמונות
כל תמונות ה-DICOM עברו אנונימיזציה לפני הניתוח. שלבי עיבוד המקדימה כללו איחוד של כיוון התמונה, דגימה מחדש (resampling) לרזולוציה מרחבית של 0.30 mm × 0.30 mm, קיטום של ערכי גווני האפור בין האחוזון ה-0.5th לאחוזון ה-99.5th, וסטנדרטיזציה של ערכי הפיקסלים לטווח של 0–1 באמצעות שיטת נורמליזציית min-max. זרימת עבודת עיבוד המקדימה שלעיל נשמרה עקבית הן בקבוצת הגזירה (derivation cohort) והן בקבוצת האימות (validation cohort), ובוצעה כולה באופן אוטומטי באמצעות סקריפטים שנקבעו מראש כדי לצמצם הטיות הנגרמות מפעולות ידניות.
חילוץ מאפיינים של תמונות באמצעות למידה עמוקה:
קביעת אזור העניין
האזור שנבחר לבדיקה (ROI) היה אזור ההקרנה הלטראלית של עמוד השדרה בין הפלטה העליונה של T10 לפלטה התחתונה של L4. רדיולוג שלד אחד בעל 8 שנות ניסיון ביצע סימון של תיבה מלבנית לכל תמונות הבסיס בתוכנת ITK-SNAP, כאשר הגבול הקדמי הוגדר 5 mm קדמית לשולי החוליה הקדמיים והגבול האחורי הוגדר 5 mm אחורית לשולי החוליה האחוריים11; רדיולוג שלד אחר בעל 12 שנות ניסיון סקר את התמונות מקרה אחר מקרה. ה-ROI היה תיבה מלבנית ברמת האזור ולא סגמנטציה מדויקת של קווי המתאר של החוליה; לפיכך, אוסטאופיטים שוליים נפוצים לא הוסרו בנפרד ועשויים להיות כלולים חלקית אם נפלו בתוך הגבול שהוגדר מראש, בעוד שמקרים עם שינויים דגנרטיביים חמורים מספיק כדי להסתיר את שולי החוליה או את הפלטות כבר הוצאו מהמחקר במהלך סקירת איכות התמונות. כדי להעריך את השחזור של סימון האזור, נבחרו 50 תמונות באופן אקראי וסומנו שוב על ידי אותו רדיולוג לאחר 4 שבועות, וסומנו שוב באופן בלתי תלוי על ידי הרדיולוג השני, לצורך ניתוח יציבות המאפיינים בעקבות זאת. לאחר חיתוך ה-ROI, כל התמונות שונו באופן אחיד לגודל של 224 × 224 פיקסלים.
ארכיטקטורת מודל למידה עמוקה ותהליך מיצוי מאפיינים
במחקר זה נעשה שימוש ברשת העצבית הקונבולוציונית ResNet50 כחולץ מאפיינים של למידה עמוקה. פרמטרי הרשת אותחלו עם משקולות מאומנות מראש של ImageNet, ובוצעה התאמת דומיין (domain adaptation) בפיקוח עצמי על כל תמונות ה-ROI הבסיסיות בקוהורט הגזירה, ללא שימוש בתוויות תוצאה במהלך תהליך ההתאמה. באופן ספציפי, נעשה שימוש במשימה של למידה ניגודית בפיקוח עצמי, שבה שתי תצפיות שעברו הגברה באופן עצמאי והופקו מאותה תמונת ROI נחשבו כזוג חיובי, בעוד שתצפיות מחולים שונים בתוך אותו מיני-באץ' (mini-batch) נחשבו כזוגות שליליים, כדי שהמקודד יוכל להסתגל להתפלגות התמונות של המחקר. לאימון המודל נעשה שימוש באופטימייזר AdamW, עם קצב למידה ראשוני שהוגדר כ-1 × 10^-4, גודל באץ' של 64, ו-200 תקופות אימון (epochs); במהלך האימון, בוצעה הגברת נתונים באמצעות סיבוב של ±5°, קנה מידה של 0.9–1.1-fold, הזזה של לא יותר מ-10 פיקסלים, ושינוי ניגודיות של ±10%12. הגברות אלו שימשו ליצירת תצפיות מזווגות עבור המשימה בפיקוח העצמי, ובשלב זה נעשה שימוש בתמונות ללא תוויות מקוהורט הגזירה בלבד. לאחר התאמת הדומיין, לא בוצע כוונון עדין (fine-tuning) תחת פיקוח של תוצאות, והמקודד המרכזי (backbone encoder) המותאם נקבע לצורך חילוץ מאפיינים. עם השלמת התאמת הדומיין, חולץ וקטור במימד של 2,048 משכבת ה-global average pooling כמאפייני למידה עמוקה מועמדים עבור כל חולה.
סריקת מאפייני דימוי והפחתת ממדיים
ראשית, חושב מקדם המתאם התוך-מעמדי (intraclass correlation coefficient) של המאפיינים על בסיס 50 התמונות שעברו אתור חוזר, ומאפיינים שבהם ה-ICC התוך-צופה והבין-צופה לא היה נמוך מ-0.80 נשמרו כדי להבטיח את יציבות המאפיינים מול שינויים קלים ב-ROI. לאחר מכן, המאפיינים שנשמרו עברו סטנדרטיזציית Z-score בקוהורט הגזירה, מאפיינים בעלי שונות אפס הוסרו, ועבור מאפיינים עם מקדם מתאם זוגי מוחלט הגבוה מ-0.90, נשמר רק אחד מהם. לבסוף, נעשה שימוש ברגרסיית LASSO-Cox לצורך בחירת מאפיינים, ופרמטר הענישה נקבע באמצעות תיקוף צולב של 10 קיפולים (10-fold cross-validation) לפי קריטריון 1-SE. מאפיינים עם מקדמי רגרסיה שאינם אפס שוקללו וסוכמו בהתאם למקדמיהם כדי לבנות את ניקוד הלמידה העמוקה (DL score)13. לאחר שנוסחת ניקוד זו נקבעה בקוהורט הגזירה, היא נקבעה כקבועה ללא שינוי והוחלה ישירות על קוהורט התיקוף הפנימי.
עיבוד מקדים ושילוב של מנבאים מועמדים:
טיפול בנתונים חסרים וסטנדרטיזציה של נתונים
כל המשתנים הקליניים המועמדים הופקו משדות מובנים של רשומות רפואיות. משתנים ששיעור הערכים החסרים בהם עלה על 20% הוצאו מתהליך המידול. הערכים החסרים שנותרו טופלו באמצעות השלמה מרובה באמצעות משוואות שרשור (multiple imputation by chained equations), תוך יצירת 10 מערכי נתונים מושלמים; מודל ההשלמה שילב את כל המנבאים המועמדים, את משתנה התוצאה ואת אומדן הסיכון המצטבר של Nelson-Aalen כדי לשמר ככל האפשר את המידע על הזמן עד להתרחשות האירוע. משתנים קליניים רציפים וציון ה-DL עברו סטנדרטיזציה באמצעות הממוצע וסטיית התקן של קבוצת הגזירה (derivation cohort), ואותם פרמטרים של טרנספורמציה הוחלו על קבוצת התיקוף (validation cohort); משתנים בינאריים קודדו באופן אחיד כ-0 או 1.
בחירת גורמי סיכון קליניים
ההגדרה המוקדמת של גורמי סיכון קליניים מועמדים התבססה על יכולת פירוש קלינית, ראיות קודמות וזמינות נתונים, ולא נעשה שימוש בסינון באמצעות P-value חד-משתני. המשתנים הקליניים המועמדים שהוכנסו לבחירת LASSO-Cox היו גיל, מין, מדד מסת הגוף (BMI), היסטוריה קודמת של שברי פגיעות, סוכרת מסוג 2, דלקת מפרקים שיגרונית, שימוש כרוני בגלוקוקורטיקואידים דרך הפה וטיפול בסיסי נגד אוסטאופורוזיס; גובה ומשקל נאספו באופן תיאורי ושימשו לגזירת מדד מסת הגוף, אך לא הוכנסו בנפרד למודל. רגרסיית LASSO-Cox בוצעה בנפרד ב-10 מערכי הנתונים המוחלפים (imputed datasets) של קבוצת הגזירה, ופרמטר הענישה נבחר באמצעות אימות צולב של 10 קיפולים (10-fold cross-validation); משתנים עם מקדמים שאינם אפס בלפחות 7 מערכי נתונים מוחלפים נכנסו למודל הקליני הסופי. גיל ומדד מסת הגוף נבדקו שניהם לקשרים לא ליניאריים באמצעות ספלינים קוביים מוגבלים (restricted cubic splines); אם האיבר הלא ליניארי לא היה מובהק סטטיסטית, נשמרה הצורה הליניארית. מולטי-קולינאריות הוערכה באמצעות מקדם ניפוח השונות (VIF), ומשתנים עם מקדם ניפוח שונות הגבוה מ-5 לא נשמרו בו-זמנית.
בניית מערך המנבאים המשולב
כדי למנוע התאמת-יתר (overfitting) הנגרמת מהזנה ישירה של מאפייני דימות רב-ממדיים למודל, המידע מהלמידה העמוקה דחוס תחילה למשתנה רציף יחיד, ה-DL score, ולאחר מכן הוזן באופן משותף למודל המשולב יחד עם גורמי הסיכון הקליניים שנבחרו. לא הוגדרו מראש מונחי אינטראקציה במודל המשולב, וזאת כדי לשמור על פשטות המודל ועל יכולת הפרשנות שלו. קבוצת המנבאים המשולבת הסופית כללה את ה-DL score ואת המשתנים הקליניים שנשמרו.
בניית מודל לניבוי סיכונים:
אסטרטגיית מידול
בקוהורט הגזירה, המודל הקליני, מודל הלמידה העמוקה והמודל המשולב הוקמו בנפרד. המודלים השתמשו ברגרסיה של סיכוני קוק הפרופורציונליים (Cox proportional hazards regression), כאשר נקודת הסיום של המחקר הייתה שבר חולייתי שבירי ראשון בתוך 24 חודשים לאחר הבסיס, וכללי הצנזור מתוארים בהגדרת המעקב לעיל. כדי למנוע התאמת יתר (overfitting), מורכבות המודל המשולב הוגבלה לפני המודל, ונשמר יחס גבוה יחסית של אירועים לפרמטר ככל הניתן. מקדמי הרגרסיה הסופיים והשגיאות התקניות של כל מודל נאמדו בנפרד ב-10 מערכי הנתונים המאולחשים (imputed datasets) ולאחר מכן אוחדו באמצעות כללי רובין (Rubin's rules). פונקציית הסיכון הבסיסית נאמדה לפי שיטת Breslow, וחושבה הסבירות של סיכון פרטני למשך שנתיים.
בניית מודל קליני
המודל הקליני כלל את גורמי הסיכון הקליניים שנשמרו לאחר בחירת LASSO-Cox. כל המשתנים הרציפים נשמרו בצורתם הרציפה ולא חולקו לשתי קטגוריות (dichotomized). לאחר התאמת המודל, נבחנה הנחת הסיכונים הפרופורציונליים באמצעות שאריות שונפלד (Schoenfeld residuals); עבור משתנים שלא עמדו בהנחת הסיכונים הפרופורציונליים, נוסף איבר אינטראקציה עם ln(time) לצורך תיקון. המודל הקליני שימש לאפיון היכולת הניבוי של מידע קליני מסורתי עבור שברים חולייתיים חדשים.
בניית מודל הדימיון בלמידה עמוקה
מודל הלמידה העמוקה הוקם כמודל סיכונים פרופורציונלי של Cox (Cox proportional hazards model) תוך שימוש במדד ה-DL כמנבא היחיד, כדי לכמת את יכולת הניבוי של מאפייני למידה עמוקה מצילום רנטגן צדדי של עמוד השדרה החזי-מותני בבסיס, עבור הסיכון לשבר חוליי חדש בתוך שנתיים. מודל זה לא שילב מידע קליני כלשהו, ובכך שימש כמודל דימויי חד-מודלי (unimodal) להשוואה מול המודלים האחרים.
בניית מודל משולב
המודל המשולב הוסיף את ציון ה-DL על בסיס המודל הקליני, ובנה מודל חיזוי מקיף המבוסס על מאפייני למידה עמוקה מ-X-ray לטרלי של החוליות החזיים-מותניות בשילוב עם גורמי סיכון קליניים. לאחר הקמת המודל המשולב, שורטט נומוגרם לסיכון שנתי למשך שנתיים בהתאם למקדמי הרגרסיה שלו, לצורך הערכת סיכון אינדיבידואלית ותצוגה ליישום קליני.
תיקוף פנימי והערכת ביצועים של המודל:
שיטת תיקוף פנימית
עבור התיקוף הפנימי אומצה אסטרטגיית תיקוף פנימי במרכז בודד עם הפרדה זמנית. כל המודלים שנוסחו בקוהורט הגזירה הוחלו ישירות על קוהורט התיקוף שגויס בין 1 בינואר 2022 ל-31 בדצמבר 2023, לאחר קיבוע הפרמטרים, ללא התאמה מחדש (refitting). בנוסף, בוצעו 1,000 דגימות חוזרות בשיטת bootstrap בתוך קוהורט הגזירה כדי לקבל הערכות ביצועים מתוקנות לאופטימיות (optimism-corrected), וזאת במטרה להעריך את יציבות המודל.
הערכת יכולת הבחנה
היכולת להבחין בין קבוצות (discrimination) של המודלים הוערכה באמצעות מדד ההסכמה של Harrell (Harrell concordance index) וערך ה-AUC התלוי-זמן לשנתיים, שחושב על בסיס שיטת השקלול של ההסתברות ההפוכה לצנזור (inverse probability of censoring weighting method), כאשר עבור שניהם דווחו רווחי סמך של 95%. יכולת הבחנה גבוהה יותר מעידה על כך שהמודל מסוגל להבחין טוב יותר בין אנשים שיפתחו שברים חולייתיים חדשים בעתיד לבין אלה שלא יפתחו. הבדלים ביכולת ההבחנה בין המודלים חושבו באמצעות שיטת bootstrap עם רווחי סמך של 95%.
הערכת כיול
כיול המודל הוערך באמצעות עקומת כיול סיכון לשנתיים, נקודת חיתוך של הכיול (calibration intercept), שיפוע הכיול, ומדד Brier לשנתיים. עקומת הכיול שורטטה על בסיס עשיריונים של סיכון חזוי ועברה תיקון באמצעות bootstrap. נקודת חיתוך של הכיול הקרובה ל-0, שיפוע כיול הקרוב ל-1 ומדד Brier נמוך מעידים על התאמה טובה בין הסיכון החזוי לסיכון שנצפה בפועל.
הערכה של ערך היישום הקליני
הערך של היישום הקליני של המודל הוערך באמצעות ניתוח עקום החלטה (decision curve analysis) למשך שנתיים, תוך השוואת התועלת הנטו תחת הסתברויות סף שונות. טווח הסתברות הסף הוגדר מראש כ-0.05–0.30 כדי לכסות את מרווח הסיכון שעשוי לשמש באופן קליני למעקב אינטנסיבי, להערכת עצם נוספת או לניהול התערבות14. מודל עם תועלת נטו גבוהה יותר נחשב כבעל ערך גבוה יותר לתמיכה בהחלטה קלינית.
השוואת מודלים וקביעת המודל הטוב ביותר
המודל הקליני, מודל הלמידה העמוקה והמודל המשולב הושוו באופן מקיף באמצעות הבחנה (discrimination), כיול (calibration), מדד Brier ועקומת החלטה. התועלת של המודל המשולב ביחס למודל הקליני כומתה באמצעות שיפור רשת סיווג מחדש (net reclassification improvement) התלוי בזמן למשך שנתיים ושיפור הבחנה משולב (integrated discrimination improvement). המודל המיטבי הוגדר מראש כמודל בעל יכולת הבחנה גבוהה יותר, כיול טוב, שגיאת חיזוי נמוכה יותר ותועלת נטו גדולה יותר בו-זמנית.
ניתוח סטטיסטי:
משתנים רציפים הוערכו תחילה לבדיקת דפוס ההתפלגות באמצעות מבחן Shapiro-Wilk; משתנים שהתאימו להתפלגות נורמלית הוצגו כממוצע ± סטיית תקן, בעוד שמשתנים בעלי התפלגות דמוית (skewed) דווחו כחציון וטווח בין-רבעוני; משתנים קטגוריאליים הוצגו כמספר המקרים ואחוזים. השוואות של מאפייני הבסיס בין קבוצת הגזירה (derivation cohort) לקבוצת התיקוף (validation cohort) בוצעו באמצעות מבחן t למדגמים בלתי תלויים, מבחן Mann-Whitney U, מבחן χ2 או מבחן Fisher's exact, בהתאמה. השוואות הבסיס שימשו אך ורק לתיאור מאפייני הקבוצות ולא שימשו כבסיס לבחירת משתנים. כל המבחנים הסטטיסטיים היו דו-צדדיים, וערך P < 0.05 נחשב למשמעותי סטטיסטית. ניתוחים סטטיסטיים בוצעו בתוכנת R, בעיקר באמצעות החבילות survival, glmnet, mice, rms, timeROC ו-rmda; עיבוד מקדימה של תמונות וניתוח למידה עמוקה בוצעו בסביבות Python ו-PyTorch. כדי להעריך את חסון התוצאות, בוצע בנוסף ניתוח מקרים מלאים (complete-case analysis) כניתוח רגישות.
תוצאות
תהליך בניית קבוצת המחקר רטרוספקטיבית ומאפייני הבסיס של הקבוצות
במהלך תקופת המחקר, נאספו רשומות צילומי רנטגן לטרליים של החלק התורקולומבלי, ו-6,14 מטופלים נכללו לסריקה לאחר הסרת כפילויות. לאחר שלילת מטופלים בשלבים: מטופלים בגיל < 50 שנים, כאלה עם שברים קיימים בנקודת הבסיס, וכאלה עם מעקב לא מספיק, נכללו לבסוף 2,173 מטופלים, מתוכם 1,49 בקוהורט הגזירה ו-724 בקוהורט התיקוף הפנימי (איור 1). התפלגויות מאפייני הבסיס של קוהורט הגזירה ושל קוהורט התיקוף הפנימי היו מאוזנות בדרך כלל, ולא נמצאו הבדלים מובהקים סטטיסטית בגיל, מין, מדד מסת הגוף (BMI) או גורמי סיכון קליניים עיקריים (כל ה-P > 0.05). זמן המעקב החציוני בשתי הקוהורטות היה 23.4 חודשים ו-23.1 חודשים, בהתאמה; נרשמו 131 ו-63 אירועים של שברי חוליות חדשים, בהתאמה; והשכיחות המצטברת הדו-שנתית הייתה 9.21% ו-8.91%, בהתאמה, ללא הבדל מובהק סטטיסטית (P = 0.812) (טבלה 1).
בחירת גורמי סיכון קליניים, סריקת מאפיינים דימות ובניית מודל לניבוי סיכונים
לאחר בחירה באמצעות LASSO-Cox, הגיל, מין נקבה, מדד מסת הגוף (BMI), היסטוריה של שברי פריגות קודמים, סוכרת מסוג 2 ושימוש כרוני בגלוקורטיקואידים דרך הפה הגיעו לסף תדירות ההכללה שנקבע מראש; לאחר סינון מדורג של 2048 מאפייני למידה עמוקה, 5 מאפיינים בעלי מקדמים שאינם אפס נשמרו ב-λ1se לצורך בניית מדד ה-DL (איור 2A–C). בהתבס על המשתנים הקליניים שנבחרו ועל מדד ה-DL, הוקמו דגם קליני, דגם למידה עמוקה ודגם משולב. רגרסיית Cox רב-משתנית הראתה כי כל המשתנים הקליניים לעיל היו קשורים לסיכון לשבירה חולייתית חדשה בתוך שנתיים (כל ה-P < 0.05), ולאחר הוספת מדד ה-DL לדגם הקליני, הוא נותר מדד ניבוי עצמאי בדגם המשולב (HR = 1.64, 95% CI 1.34–2.01, P < 0.01) (טבלה 2). בהתאם לכך, שרטוט נומוגרמה של הדגם המשולב שימש להערכה אינדיבידואלית של הסיכון לשבירה חולייתית חדשה למשך שנתיים; ככל שהציון הכולל גבוה יותר, כך גבוה יותר הסיכון החזוי (איור 2D).
תיקוף פנימי והערכת ביצועים של המודל
לאחר תיקון אופטימיות באמצעות bootstrap בקוהורט הגזירה, המודל המשולב עדיין שמר על ביצועי הניבוי הטובים ביותר. תיקוף פנימי הראה כי ה-C-index וה-AUC₂y של המודל המשולב היו 0.759 ו-0.74, בהתאמה, שניהם גבוהים מאלו של המודל הקליני; מדד ה-Brier₂y שלו היה הנמוך ביותר (0.07), נקודת החיתוך של הכיול (calibration intercept) הייתה קרובה ל-0, ושיפוע הכיול (calibration slope) היה קרוב ל-1, מה שמעיד על כך שלמודל זה היו יכולת הבחנה וכיול טובים (טבלה 3). בקוהורט הגזירה, הן עקומת הכיול הגלויה והן העקומה המתוקנת להטיה בשיטת bootstrap היו קרובות לקו האידיאלי. בקוהורט התיקוף הפנימי, הסיכון החזוי לשנתיים היה עקבי בדרך כלל עם הסיכון שנצפה בשיטת Kaplan-Meier, ונקודות כיול העשירוונים התפרסו סביב הקו האידיאלי, מה שמעיד על כך שלמודל המשולב היה כיול סיכון טוב לשנתיים (איור 3A, B).
השוואת מודלים והערכה של ערך היישום הקליני
בהשוואה למודל הקליני, המודל המשולב השיג שיפור נקי משמעותי בסיווג (net reclassification improvement) ושיפור בהבחנה (discrimination improvement) הן בקבוצת הגזירה (derivation cohort) והן בקבוצת התיקוף הפנימי (internal validation cohort), עם ערכי NRI₂y של 0.316 ו-0.241, בהתאמה, וערכי IDI₂y של 0.047 ו-0.03, בהתאמה (כל ה-P < 0.01) (טבלה 4). בקבוצת הגזירה ובקבוצת התיקוף הפנימי, המודל המשולב השיג בדרך כלל את התועלת נטו הגבוהה ביותר בטווח ההסתברות של סף שנקבע מראש של 0.05 – 0.30, ועקומת ההחלטה שלו הייתה בעיקר מעל Treat-all ו-Treat-none, מה שמעיד על ערך יישום קליני טוב יותר (איור 4A, B).
תוצאות ניתוח הרגישות
ניתוח רגישות של מקרים מלאים (complete-case sensitivity analysis) הראה כי מסקנות הניתוח הראשוני נותרו יציבות באופן בסי. הן בקבוצת הגזירה (derivation cohort) והן בקבוצת התיקוף הפנימי (internal validation cohort), ה-C-index וה-AUC₂y של המודל המשולב היו גבוהים יותר מאלו של המודל הקליני, וה-Brier₂y היה נמוך יותר; נקודת החיתוך של הכיול (calibration intercept) והשיפוע של הכיול (calibration slope) בקבוצת התיקוף הפנימי היו 0.019 ו-0.964, בהתאמה, מה שמעיד על כך שלמודל הייתה חוסן (robustness) טוב (טבלה 5). במהלך המעקב, נרשמו 27 מקרי מוות בקבוצת הגזירה ו-13 מקרי מוות בקבוצת התיקוף הפנימי. בניתוח רגישות של סיכונים מתחרים לפי Fine–Gray, שבו מוות נחשב כאירוע מתחרה, מדד ה-DL נותר קשור באופן בלתי תלוי להתרחשות של שבר בחוליות במודל המשולב (subdistribution HR = 1.58, 95% CI 1.28–1.95, P < 0.01), והמסקנות הכלליות לא השתנו.
לסיכום, המודל המשולב המאחד את מדד הלמידה העמוקה מתוך רדיוגרפיות צדדיות של עמוד השדרה התורקו-לומברי בבסיס עם גורמי סיכון קליניים נבחרים, הראה את הביצועים הכוללים הטובים ביותר לניבוי שברים חולייים חדשים בתוך שנתיים. בהשוואה למודל הקליני, הוא הדגים הבחנה גבוהה יותר, כיול טוב יותר, שגיאת ניבוי נמוכה יותר, שיפור בסיווג מחדש ותועלת נטו רבה יותר הן בקבוצת הגזירה והן בקבוצת התיקוף הפנימי. הערך הניבוי העצמאי של מדד הלמידה העמוקה והעקביות של הממצאים בניתוחי רגישות של מקרים מלאים וסיכונים מתחרים תמכו עוד יותר בחסון של התוצאות העיקריות.
זמינות נתונים:
הנתונים הגולמיים הועלו כ- קובץ משלים 1.
איור 1תרשים זרימה של סינון אוכלוסיית המחקר. עבור אותו מטופל, כאשר מספר בדיקות עמדו בקריטריוני ההכשרות, רק הבדיקה המוקדמת ביותר נשמרה כבדיקת הבסיס. כל סיבת פסילה יושמה באופן סדרתי בהתאם לסדר שהוגדר מראש, וכל מטופל נספר פעם אחת בלבד לצורך פסילה. אנא לחצו כאן כדי להציג גרסה מוגדלת של איור זה.
איור 2בחירה של גורמי סיכון קליניים באמצעות LASSO-Cox, מאפייני למידה עמוקה, ונומוגרמה של המודל המשולב. (A) תדירות ההכללה של משתנים קליניים מועמדים ב-10 מערכי נתונים משוערים (imputed), כאשר הקו המקוקו מציין את סף ה-70%. (B) נתיבי מקדמי LASSO-Cox של מאפייני למידה עמוקה. (C( ) עקומת סטיית הפכיאות החלקית (Partial likelihood deviance) מתוך תיקוף צולב של 10 קיפולים (10-fold cross-validation), כאשר הקווים המקווקווים האנכיים מציינים את $\lambda_{min}$ ו-$\lambda_{1se}$, בהתאמה. ( )ד'נומוגרמה לסיכון דו-שנתי במודל המשולב, שבה כל גורם ניבוי תואם למספר נקודות מסוים, והנקודות מסוכמות כדי לקבל את הניקוד הכולל, אשר מומר בהמשך לסיכון האישי הדו-שנתי להתרחשות שבר בחוליות. מדד DL, מדד למידה עמוקה (deep learning score). אנא לחצו כאן כדי להציג גרסה גדולה יותר של דמות זו.
איור 3עקומות כיול סיכון לשנתיים של המודל המשולב בקוהורט הגזירה ובקוהורט התיקוף הפנימי. (A) קבוצת גזירה. (B) קבוצת תיקוף פנימי. נקודות הכיול הופקו בהתאם לעשירות של הסיכון החזוי, והסיכון הנצפה הוערך באמצעות שיטת Kaplan-Meier. אנא לחצו כאן כדי לצפות בגרסה גדולה יותר של איור זה.
איור 4ניתוח עקומת החלטה (Decision curve analysis) של שלושת המודלים בקוהורט הגזירה ובקוהורט האישוש הפנימי. (A) קוהורט גזירה (B) קבוצת תיקוף פנימית. הציר האופקי מייצג את סף ההסתברות, והציר האנכי מייצג את התועלת נטו. "Treat-all" מציין התערבות עבור כולם, ו-"Treat-none" מציין התערבות עבור אף אחד. אנא לחצו כאן כדי להציג גרסה גדולה יותר של איור זה.
| שם המשתנה | ערכים חסרים, n (%) | קוהורט גזירה (n=149) | קוהורט תיקוף פנימי (n=724) | P |
| מאפייני בסיס | ||||
| גודל מדגם, n | — | 1449 | 724 | — |
| גיל, שנים | 0 (0.00) | 68.41 ± 8.37 | 68.96 ± 8.56 | 0.155 |
| נקבה, נ (%) | 0 (0.00) | 962 (66.39%) | 463 (63.95%) | 0.259 |
| גובה, ס"מ | 16 (0.74) | 158.42 ± 7.91 | 157.98 ± 8.16 | 0.232 |
| משקל, ק"ג | 21 (0.97) | 59.76 ± 9.88 | 59.21 ± 10.14 | 0.23 |
| מדד מסת הגוף, קג/מ² | 28 (1.29) | 23.77 ± 3.28 | 23.69 ± 3.34 | 0.597 |
| היסטוריה קודמת של שברי פגיעות, n (%) | 0 (0.00) | 171 (11.80%) | 96 (13.26%) | 0.329 |
| סוכרת מסוג 2, מספר (%) | 0 (0.00) | 303 (20.91%) | 158 (21.82%) | 0.624 |
| דלקת מפרקים שגרונית, מספר (אחוז) (%) (n) | 0 (0.00) | 49 (3.38%) | 29 (4.01%) | 0.461 |
| שימוש כרוני בגלוקוקורטיקואידים דרך הפה, מספר (%) | 0 (0.00) | 65 (4.49%) | 38 (5.25%) | 0.43 |
| טיפול בסיס נגד אוסטאופורוזיס, n (%) | 0 (0.00) | 131 (9.04%) | 75 (10.36%) | 0.323 |
| מעקב ותיאור תוצאות | ||||
| זמן מעקב, חודשים | 0 (0.00) | 23.4 [18.7, 24.0] | 23.1 [18.4, 24.0] | 0.341 |
| מספר אירועי שברים חולייים חדשים, n | 0 (0.00) | 131 | 63 | — |
| שיעור ההסתברות המצטבר לשתי שנים לשברים חולייתיים חדשים, % (95% CI) | — | 9.21 (7.82, 10.60) | 8.91 (6.79, 11.03) | 0.812 |
טבלה 1: מאפייני בסיס ותוצאים של שתי הקבוצות. עמודת הערכים החסרים התבססה על הנתונים הנצפים המקוריים, והשלמה מרובה (multiple imputation) שימשה למטרות מידול בלבד. משתנים רציפים מוצגים כ-x̄ ± s או M[IQR] בהתאם להתפלגות, והשוואות בין-קבוצתיות בוצעו באמצעות מבחן t למדגמים בלתי תלויים או מבחן Mann-Whitney U; משתנים קטגוריאליים מוצגים כ-n (%), והשוואות בין-קבוצתיות בוצעו באמצעות מבחן χ2 השכיחות המצטברת הדו-שנתית של שברים חולייתיים חדשים נאמדה בשיטת קפלן-מייר (Kaplan-Meier) ודווחה עם רווח סמך (CI) של 95%; השוואה בין קבוצות בוצעה באמצעות מבחן log-rank. ערכי P שימשו אך ורק לתיאור הבדלים בהרכב העשירים בין שתי קבוצות המחקר ולא שימשו לבחירת משתנים מנבאים.
| גורם ניבוי | β | HR | 95% CI | P |
| מודל קליני | ||||
| גיל (לכל עלייה של SD 1) | 0.28 | 1.3 | 1.10–1.60 | 0.03 |
| אישה (כן לעומת לא) | 0.26 | 1.29 | 1.02–1.63 | 0.031 |
| מדד מסת גוף (לכל עלייה של SD 1) | −0.19 | 0.83 | 0.70–0.98 | 0.03 |
| היסטוריה קודמת של שברי פגיעות (כן לעומת לא) | 0.6 | 1.93 | 1.38–2.71 | <0.01 |
| סוכרת סוג 2 (כן לעומת לא) | 0.31 | 1.36 | 1.06–1.75 | 0.016 |
| שימוש כרוני בגליקוקורטיקואידים経 פומית (כן לעומת לא) | 0.49 | 1.63 | 1.14–2.3 | 0.08 |
| מודל למידה עמוקה (Deep learning) | ||||
| ציון DL (לכל עלייה של SD 1) | 0.58 | 1.78 | 1.46–2.17 | <0.01 |
| מודל משולב | ||||
| גיל (לכל עלייה של SD 1) | 0.22 | 1.25 | 1.07–1.46 | 0.04 |
| אישה (כן לעומת לא) | 0.23 | 1.26 | 1.01–1.56 | 0.04 |
| מדד מסת גוף (לכל עלייה של SD 1) | −0.18 | 0.84 | 0.72–0.98 | 0.031 |
| היסטוריה קודמת של שברי פגיעות (כן לעומת לא) | 0.59 | 1.8 | 1.27–2.56 | 0.01 |
| סוכרת סוג 2 (כן לעומת לא) | 0.27 | 1.31 | 1.01–1.70 | 0.04 |
| שימוש כרוני בגליקוקורטיקואידים פומית (כן לעומת לא) | 0.42 | 1.53 | 1.05–2.21 | 0.026 |
| ציון DL (לכל עלייה של SD 1) | 0.5 | 1.64 | 1.34–2.01 | <0.001 |
טבלה 2: מנבאים ותוצאות רגרסיית Cox של שלושת המודלים. הערכות הפרמטרים של המודל הקליני והמודל המשולב אופקו מ-10 קובצי נתונים מושלמים (imputed) לפי כללי רובין (Rubin's rules), וערכי P התקבלו באמצעות מבחן Wald. משתנים רציפים ומד ה-DL הוכנסו למודלים כערכים סטנדרטיים, ו-HR התייחס לעלייה של SD אחד; קטגוריית הייחוס למשתנים בינאריים הוגדרה באופן אחיד כ-"no" או "none". מדד ה-DL היה ציון מורכב שהתקבל על ידי שקלול מאפייני למידה עמוקה. שיעורי ההישרדות הבסיים לשנתיים S₀ (2 years) של שלושת המודלים היו 0.9387, 0.9194 ו-0.9413, בהתאמה. הסיכון לשנתיים של המודל המשולב חושב כך: 2 - yearrisk = 1 - [S0(2 years)]exp(LP).
| מודל | C גלוי (95% CI) | C מתוקן | תיקוף C (רווח סמכיות 95%) | ΔC (רווח סמך 95%) | AUC₂y נראה (95% CI) | AUC₂y מתוקנת | תיקוף AUC₂y (95% CI) | ΔAUC₂y (95% CI) | Brier₂y גלוי | Brier₂y מתוקן | תיקוף Brier₂y | תיקוף נקודת חיתוך (Validation Intercept) | שיפוע תיקוף |
| מודל קליני | 0.702 (0.657–0.747) | 0.691 | 0.687 (0.619–0.754) | סימוכין | 0.711 (0.665–0.757) | 0.7 | 0.694 (0.626–0.762) | סימוכין | 0.081 | 0.082 | 0.082 | 0.073 | 0.901 |
| מודל למידה עמוקה | 0.734 (0.691–0.777) | 0.722 | 0.713 (0.648–0.778) | 0.026 (−0.018–0.070) | 0.743 (0.698–0.789) | 0.731 | 0.722 (0.658–0.786) | 0.028 (−0.016–0.072) | 0.079 | 0.08 | 0.08 | 0.058 | 0.843 |
| מודל משולב | 0.787 (0.748–0.826) | 0.773 | 0.759 (0.699–0.819) | 0.072 (0.030–0.114) | 0.799 (0.758–0.841) | 0.785 | 0.774 (0.715–0.833) | 0.080 (0.038–0.122) | 0.075 | 0.076 | 0.077 | 0.012 | 0.972 |
טבלה 3: ביצועי חיזוי, ביצועים מתוקננים לאופטימיות ותוצאות תיקוף פנימי של שלושת המודלים. התוצאות המתוקננות הן הערכות נקודתיות לאחר 1,0 תיקוני אופטימיות בשיטת bootstrap. ΔC ו-ΔAUC₂y הם ההפרשים ביחס למודל הקליני. ערכי C ו-AUC₂y גבוהים יותר וערכי Brier₂y נמוכים יותר מעידים על ביצועי מודל טובים יותר; חיתוך כיול (calibration intercept) הקרוב יותר ל-0 ושיפוע כיול (calibration slope) הקרוב יותר ל-1 מעידים על כיול טוב יותר. C, מדד ההסכמה של Harrell; AUC₂y, השטח תחת עקומת מאפייני המקלט (ROC) תלוי-זמן לשנתיים; Brier₂y, מדד Brier לשנתיים.
| קוהורט | NRI₂y | 95% CI | P | IDI₂y | 95% CI | P |
| קוהורט גזירה | 0.316 | 0.174–0.463 | <0.001 | 0.047 | 0.024–0.073 | <0.01 |
| קוהורט תיקוף פנימי | 0.241 | 0.058–0.389 | 0.09 | 0.03 | 0.09–0.058 | 0.07 |
טבלה 4: NRI ו-IDI למשך שנתיים של המודל המשולב ביחס למודל הקליני. ערכים חיוביים של NRI₂y ו-IDI₂y מעידים כי למודל המשולב יש ערך ניבוי מצטבר טוב יותר מאשר למודל הקליני. NRI₂y ו-IDI₂y חושבו שניהם על בסיס שיטה תלוית-זמן לשנתיים, ונתונים שנסגרו טופלו באמצעות שיטת שקלול ההסתברות ההפוכה של צנזור; רווח סמך (CI) של 95% התקבל באמצעות 1,0 דגימות חוזרות מסוג bootstrap, וערכי P היו דו-צדדיים. NRI₂y, שיפור סיווג נקי לשנתיים; IDI₂y, שיפור אפליה משולב לשנתיים.
| מודל | n גזירה | אירועי גזירה | C גזירה (95% CI) | AUC₂y גזירה (95% CI) | Brier₂y גזירה | n תיקוף | אירועי תיקוף | C תיקוף (95% CI) | AUC₂y תיקוף (95% CI) | Brier₂y תיקוף | Intercept תיקוף | Slope תיקוף |
| מודל קליני | 1431 | 129 | 0.69 (0.654–0.74) | 0.707 (0.61–0.752) | 0.082 | 714 | 62 | 0.681 (0.613–0.749) | 0.690 (0.622–0.759) | 0.083 | 0.084 | 0.892 |
| מודל משולב | 1431 | 129 | 0.783 (0.74–0.822) | 0.795 (0.753–0.837) | 0.076 | 714 | 62 | 0.753 (0.692–0.814) | 0.769 (0.709–0.829) | 0.078 | 0.019 | 0.964 |
טבלה 5: ניתוח רגישות למקרים שלמים. מקרים שלמים הוגדרו כחולים עם ערכים נצפים מקוריים עבור כל המשתנים הנדרשים למודל המתאים. ניתוח הרגישות השתמש בניתוח מקרים שלמים ללא השלמה מרובה (multiple imputation). רווח הסמך של 95% התקבל באמצעות 1,00 דגימות חוזרות מסוג bootstrap. C, מדד ההתאמה של Harrell; AUC₂y, שטח תחת עקומת מאפייני התפעול של מקלט (ROC) תלוי-זמן לשנתיים; Brier₂y, מדד Brier לשנתיים.
קובץ משלים 1: נתונים גולמיים אנא לחצו כאן להורדת קובץ זה.
דיון
המודל המשולב עדיין שמר על ביצועים אופטימליים לאחר תיקון אופטימיות (optimism correction) ותיקוף פנימי זמני, מה שמרמז כי מאפייני הלמידה העמוקה מ-X-ray צדי של עמוד השדרה התורקולומברי לא היו חזרה פשוטה של מידע קליני, אלא עשויים לספק מידע עזר עצמאי וניתן לאימות להערכת הסיכון לשבר חוליה ראשוני בתוך שנתיים. חשיבותו טמונה בשילוב הרקע של שבירות מערכתית ושבירות מבנית מקומית של עמוד השדרה באותו מסגרת חיזוי. גיל, מין נקבה, מדד מסת גוף (BMI) נמוך, שבר שבירות קודם, סוכרת וחשיפה לגלוקוקורטיקואידים משקפים אובדן מסת עצם, איכות עצם לקויה, תמיכה שרירית לא מספקת ונטייה לשברים חוזרים, וקובעים את סיכון השברים הבסיסי הכולל של המטופל15; מאפייני למידה עמוקה נוטים יותר ללכוד מורפולוגיה של לוחות קצאי החוליה, התflattening (wedging) קל, מרקם עצמי דליל, שינויים בגבול הקורטקס והתפלגות מכנית חריגה באזור התורקולומברי שקשה לכמת באופן יציב באמצעות קריאה שגרתית של תמונות, ובכך להשלים את מידע השבירות ברמת ההדמיה המקומית16. שני סוגי המידע תואמים לרמות פתולוגיות שונות, ולאחר שילובם, הדיסקרימינציה (discrimination), הכיול (calibration), טעות החיזוי, יכולת הסיווג מחדש והתועלת הקלינית נטו השתפרו, ועקביות זו תומכת בכך ששיפור המודל לא היה מקרי. מודלים מסורתיים של סיכון המסתמכים רק על משתנים קליניים הם נוחים ליישום, אך קשה להם לזהות הטרוגניות מקומית של החוליות17. אסטרטגיות הערכה המיוצגות על ידי צפיפות עצם מינרלית או FRAX מכוונות יותר לנטייה לשברים מערכתיים, וייתכן שאינן משקפות באופן מלא את השבירות המבנית המיידית של האזור התורקולומברי18. מחקרי בינה מלאכותית קודמים התמקדו בעיקר בזיהוי של שברי חוליה קיימים או בסיווג של אוסטאופורוזיס, והם עדיין רחוקים צעד אחד מהתרעה קלינית מוקדמת19. התוצאות הנוכחיות קרובות יותר לתרחיש קבלת החלטות ממשי, ומצביעות על כך שפנוטיפים נסתרים הכלולים ב-X-ray שגרתי, לאחר חילוצם על ידי למידה עמוקה, יכולים לשפר באופן משמעותי את סטרטיפיקציית הסיכון הקלינית.
בהערכת הסיכון לשברים בחוליות, ל-CT, ל-MRI, להערכה המבוססת על צפיפות מינרלי העצם ולשיטות אחרות לניתוח הדמיה ישנם תרחישים יישומים שונים. CT מתאר באופן ישיר יותר את המורפולוגיה של החוליות, שינויים בפלטות הקצה (endplate) והרס של העצם הקורטיקלית, ול-MRI יש יתרונות גדולים יותר בהערכת בצקת במח העצם, מעורבות של רקמות רכות ושברים חריפים, אך שניהם נחותים מצילומי רנטגן לטרליים של החוף התורקולומברי מבחינת עלות הבדיקה, נגישות וזמינות למעקב שגרתי, מה שמקשה על שימוש בהם ככלים לסיווג סיכונים מוקדם באופן נרחב ובסף נגישות נמוך. מדידת צפיפות מינרלי העצם ו-FRAX מתאימים יותר לשיקוף הרקע של שבירות עצם מערכתיות ויש להם ערך ייחוס חשוב לנטייה כללית לשברים, אך הם מוגבלים יחסית בשיקוף שבירות מבנית מקומית של האזור התורקולומברי, שקיעה קלה (wedging), הפרעות קלות בפלטות הקצה וחוסר איזון מכני מקומי. שיטות רדיומיקה קיימות יכולות להפיק מאפיינים כמותיים שהוגדרו מראש מצילומי רנטגן, CT או MRI ויש להן פוטנציאל בהערכת סיכונים, אך הן מסתמכות בדרך כלל על מרחבי מאפיינים שהוגדרו ידנית ועל הליכי סגמנטציה קפדתיים יחסית. בהשוואה לשיטות אלו, המחקר הנוכחי בחר לבנות מודל המבוסס על צילומי רנטגן לטרליים שגרתיים של החוף התורקולומברי, כאשר המיקוד אינו בהחלפת CT, MRI או הערכת צפיפות מינרלי העצם, אלא בהשלמה, על בסיס שיטת ההדמיה הזמינה ביותר בפרקטיקה קלינית יומית, של מידע על שבירות מקומית סמויה שקשה ללכוד באמצעות הערכה קלינית מסורתית, ובכך לספק נתיב סיווג סיכונים בעל יכולת הכללה רבה יותר לזיהוי מוקדם של שברים בחוליות.
למשתנים הקליניים שנכנסו למודל הסופי היו השלכות פתופיזיולוגיות ברורות, מה שמרמז כי מסגרת חיזוי זו לא הייתה תוצאה של בחירה מקרית. גיל עולה, מין נקבה ומספר אינדקס מסה גוף נמוך תואמים לאובדן מסת עצם, תמיכה שרירית מוחלשת ורגישות מוגברת לנפילות, המהווים את הרקע הבסיסי לשבירות חוליות. היסטוריה קודמת של שברי שבירות מעידה על שבירות עצם מערכתית מתמשכת באדם ומהווה סמן חשוב לשבר חוזר. גם כאשר צפיפות המינרלים בעצם אינה מופחתת באופן משמעותי בחולים עם סוכרת מסוג 2, שקיעה של תוצרי גליקציה מתקדמים, תחלופה עצמית (bone turnover) לא תקינה ופגיעה מיקרומבנית עשויות עדיין להחליש את החוזק המכני של החוליה20. שימוש ממושך בגליוקורטיקואידים דרך הפה מעכב את בניית העצם, מקדם ספיגת עצם, פוגע בשלמות התרשמיות (trabecular integrity) ומוביל לסיכון מוגבר לשברים21. לאחר סינון לפי יציבות, מתאם ורגרסיה עם עונש (penalized regression), רק מספר קטן של מאפיינים נשמר מתוך מאפייני הלמידה העמוקה לבניית מדד ה-DL, מה שמעיד על כך שהמודל לכד מידע דימויי שהיה יציב וקשור לתוצאה. קשה להתאים מאפיינים אלו אחד-לאחד למדד ידני בודד, וסביר יותר שהם משקפים באופן מקיף שינויים דקים של לוחות הקצה לפני קריסה, חוסר איזון קל במורפולוגיה של החוליה, מרקם עצם דליל, שינויים במתווה הקורטיקלי ופיזור מאמץ מקומי לא תקין באזור החזה-מותניים. לכן, הם עדיין שמרו על ערך ניבוי עצמאי לאחר התאמה למשתנים קליניים22. ראיות אפידמיולוגיות קיימות אישרו כי הגורמים הקליניים שלעיל קשורים קשר הדוק לשברי שבירות, ותוצאות המחקר הנוכחי עולות בבסיסן בקנה אחד עם כך. בהשוואה למדידות ידניות מסורתיות או למאפייני רדיאומיקה שהוגדרו מראש, למידה עמוקה אינה דורשת הגדרה מראש של מאפיינים, והיא מתאימה יותר לזיהוי פנוטיפים של שבירות נסתרים ומורכבים בצילומי X-ray23. דלקת מפרקים שגרה (Rheumatoid arthritis) וטיפול בסיסי נגד אוסטאופורוזיס לא נכנסו למודל הסופי, מה שעשוי להיות קשור לשכיחות נמוכה של הראשונה ולהטיה של התשובות לטיפול בשני24. ניתן לפיכך לראות כי מודל זה הוקם על בסיס אינטגרציה משלימה של ספקטרום הסיכון הקליני ופנוטיפים נסתרים של שבירות ב-X-ray, ולא על ידי הצמדה פשוטה של משתנים.
לאחר תיקון אופטימיזם באמצעות bootstrap, תיקוף פנימי זמני (temporal internal validation) וניתוח רגישות למקרים מלאים, היתרון של המודל המשולב נשאר יציב, מה שמעיד על כך שכושר הניבוי שלו לא נבע מהתאמה למדגם (within-sample fitting) אלא היה בעל תוקף פנימי טוב. תיקוף לפי פיצול זמני קרוב יותר לתרחיש יישום ממשי מאשר פיצול אקראי, ויכול לבחון בצורה קפדנית יותר את ביצועי המודל בחולים עוקבים; תיקון אופטימיזם מסייע בזיהוי הסיכון להתאמת יתר (overfitting), ולכן השמירה על העליונות לאחר התיקון תומכת חזק יותר בחסון (robustness) של התוצאות. עקומת הכיול הייתה קרובה לקו האידיאלי, נקודת החיתוך של התיקוף הייתה קרובה לאפס, והשיפוע היה קרוב לאחד, מה שמעיד על כך שפלט המודל לא היה רק ציון דירוג, אלא הסתברות סיכון מוחלטת שהייתה עקבית יחסית עם רמת התרחשות האירועים בפועל. לדבר זה משמעות קלינית רבה יותר לקביעת עוצמת המעקב, הערכה נוספת של העצם ותזמון ההתערבות המניעתית. התועלת הנטו הגבוהה יותר בטווח הסף שהוגדר מראש מעידה על כך שלאחר הוספת מאפייני למידה עמוקה מ-X-ray, השיפור במודל בא לידי ביטוי לא רק במדדים סטטיסטיים, אלא גם בתועלת פוטנציאלית ברמת קבלת ההחלטות25. הנומוגרמה הפכה את המודל המשולב לכלי פרטני הניתן לפירוש, דבר המסייע בהשלמת סיווג סיכונים על בסיס בדיקת X-ray צדית שגרתית של עמוד השדרה החזי והמותני26. מחקרי ניבוי רבים בעבר באמצעות בינה מלאכותית דיווחו בעיקר על הבחנה (discrimination), והקדישו תשומת לב לא מספקת לכיול, לשליטה בהתאמת יתר ולתועלת קלינית נטו, וכן חסרו תיקוף זמני או ניתוח רגישות, ובכך הגבילו את היכולת להכליל את התוצאות לתרחישים בעולם האמיתי27,28. שרשרת הראיות המלאה שנוצרה סביב הבחנה, כיול, שגיאת ניבוי, עקומת החלטה וניתוח רגישות יכולה לתמוך טוב יותר בתרגום קליני של מודל משולב זה ככלי לסיווג סיכונים לשברים בחוליות.
מחקר זה היה מחקר עקיבתי רטרוספקטיבי במרכז יחיד, וכל המקרים נגזרו מחולי בית חולים שעברו בדיקת רנטגן צדית של החלק התוראקולומברי והשלימו מעקב הדמייתי. הרכב המדגם הושפע מדפוסי הפנייה, מהתוויות הבדיקה ומההיענות למעקב, ונשמעה הטיית בחירה; לפיכך, נדרשת זהירות בעת הכללת התוצאות למרכזים אחרים, לאוכלוסיות סקר קהילתיות או לתנאי ציוד שונים. במהלך תקופת המחקר, רדיוגרפיות בסיס הושגו באמצעות מערכת הרדיוגרפיה הדיגיטלית של בית החולים מספק יחיד ולא ממספר מערכות רדיוגרפיה/ספקים, מה שהפחית את ההטרוגניות הטכנית בין הספקים אך עשוי להגביל את היכולת להכליל את התוצאות לפלטפורמות הדמיה אחרות. בפרט, מכיוון שקביעת התוצאה דרשה הדמיית מעקב, חולים ללא מעקב הדמייתי בתוך 24 חודשים הוצאו מהמחקר, דבר שעשוי היה להשאיר באופן מובהק חולים עם יותר סימפטומים, ניצול רב יותר של שירותי בריאות או סיכון בסיסי גבוה יותר, ועשוי היה להגביר את שיעור האירועים שנצפה. בנוסף, מכיוון שהדמייות המעקב הושגו במסגרת הפרקטיקה הקלינית השגרתית ולא תחת פרוטוקול קבוע, ייתכן שהצניסה לא הייתה חסרת מידע לחלוטין, והערכות הסיכון המבוססות על מודל Cox עשויות עדיין להיות מושפעות מתהליך הדמיית המעקב. למרות שבוצעו תיקוף פנימי זמני, תיקון אופטימיות באמצעות bootstrap ואנליזת רגישות למקרים שלמים, תיקוף חיצוני עצמאי טרם בוצע, והיציבות הבין-מרכזית והיכולת להכליל את המודל טרם אוששו. מחקר זה התבסס על רנטגן צדי שגרתי, שיש לו יתרון של רכישה והפצה קלה, אך בהשוואה ל-CT, MRI או בדיקת צפיפות מינרלים בעצם, ייצוגו של מבנה העצם המיקרוסקופי, מצב מסת העצם ומידע על רקמות סמוכות נותר מוגבל; למרות שמאפיינים של למידה עמוקה יכולים לשפר את ביצועי הניבוי, המשמעויות ההדמייתיות והביולוגיות הספציפיות שלהם עדיין אינן אינטואיטיביות מספיק. בנוסף, לא בוצעה אנליזת ייחוס מאפיינים או אנליזת בולטות ייעודית; לפיכך, יש להתייחס לפרשנויות הביולוגיות הקשורות כיוצרות היפותזה ולא כמאוששות ישירות. משתנים מועמדים נגזרו בעיקר מרשומות רפואיות מובנות ומנתונים קליניים שגרתיים, ולא כללו היסטוריה של נפילות, תפקוד פיזי, מצב תזונתי, מדדי מעבדה של חילוף חומרים בעצם או מדידות סטנדרטיות של צפיפות מינרלים בעצם; לפיכך, ייתכן שעדיין קיים גורם מתערב שיורי. יתרה מכך, מודלים המבוססים על BMD או FRAX לא הוערכו במחקר הנוכחי; לכן, הערך המוסף של מדד ה-DL נקבע רק ביחס למודל הקליני שהוגדר מראש. מחקרים עתידיים צריכים לבצע תיקוף חיצוני במספר מרכזים, עם ציוד שונה ובמסגרות קליניות שונות, ולבחון שילוב עם צפיפות מינרלים בעצם, מדדי מעבדה ואמצעי הדמיה אחרים, כדי לשפר את יכולת ההכללה, הפרוטוקול והערך היישומי של המודל.
גילויים
המחברים מצהירים כי אין להם ניגודי עניינים.
תודות
המחברים מודים לצוות בית החולים שבו נערך המחקר על תמיכתם באחזור תמונות, חילוץ נתונים וניהול נתונים. המחברים מודים גם לכל הקליניקאים והטכנולוגים הרדיולוגיים שהיו מעורבים בטיפול בחולים וברכישת הדימות. מחקר זה נתמך כסמית על ידי הפרויקט למחקר רפואי במחוז Xuhui בשנת 2024(SHXH202405).
חומרים
| שם | חברה | מספר קטלוג | הערות |
|---|---|---|---|
| חבילת glmnet | CRAN | N/A | משמשת לניתוח רגרסיית LASSO-Cox. |
| ITK-SNAP | University of Pennsylvania / ITK-SNAP Project | N/A | משמש להערת ROI של תמונות בסיס. |
| חבילת mice | CRAN | N/A | משמשת להשלמה מרובה (multiple imputation). |
| Python | Python Software Foundation | version 3.10 | משמש לעיבוד מקדים של תמונות ולניתוח למידה עמוקה. |
| PyTorch | PyTorch Foundation / Linux Foundation | version 2.1 | משמש לפיתוח מודלים של למידה עמוקה ולהפקת מאפיינים. |
| גרסת R | R Foundation for Statistical Computing | version 4.3.2 | משמשת לניתוח סטטיסטי. |
| חבילת rmda | CRAN | N/A | משמשת לניתוח עקומות החלטה. |
| חבילת rms | CRAN | N/A | משמשת לפיתוח מודלים ולניתוח כיול. |
| חבילת survival | CRAN | N/A | משמשת לניתוח רגרסיית סיכונים פרופורציונליים של Cox. |
| חבילת timeROC | CRAN | N/A | משמשת לניתוח AUC תלוי זמן. |
מקורות
- Daskalakis II, Bastian JD, Mavrogenis AF, Tosounidis TH. Osteoporotic vertebral fractures: an update. SICOT J. 2025;11:40.
- Na D et al. Underdiagnosis and underreporting of vertebral fractures on chest radiographs in men aged over 50 years or postmenopausal women with and without type 2 diabetes mellitus: a retrospective cohort study. BMC Med Imaging. 2022;22(1):81.
- Urrutia J, Besa P, Piza C. Incidental identification of vertebral compression fractures in patients over 60 years old using computed tomography scans showing the entire thoraco-lumbar spine. Arch Orthop Trauma Surg. 2019;139(11):1497-1503.
- Zerikly R, Demetriou EW. Use of Fracture Risk Assessment Tool in clinical practice and Fracture Risk Assessment Tool future directions. Women's Health (Lond). 2024;20:17455057241231387.
- Hong N et al. Deep learning-based identification of vertebral fracture and osteoporosis in lateral spine radiographs and DXA vertebral fracture assessment to predict incident fracture. J Bone Miner Res. 2025;40(5):628-638.
- Hong N et al. Deep-Learning-Based Detection of Vertebral Fracture and Osteoporosis Using Lateral Spine X-Ray Radiography. J Bone Miner Res. 2023;38(6):887-895.
- Johansson L et al. Grade 1 Vertebral Fractures Identified by Densitometric Lateral Spine Imaging Predict Incident Major Osteoporotic Fracture Independently of Clinical Risk Factors and Bone Mineral Density in Older Women. J Bone Miner Res. 2020;35(10):1942-1951.
- Li Y et al. Machine learning value in the diagnosis of vertebral fractures: A systematic review and meta-analysis. Eur J Radiol. 2024;181:111714.
- Kong SH et al. Development of a Spine X-Ray-Based Fracture Prediction Model Using a Deep Learning Algorithm. Endocrinol Metab (Seoul). 2022;37(4):674-683.
- Lunt M et al. Defining incident vertebral deformities in population studies: a comparison of morphometric criteria. Osteoporos Int. 2002;13(10):809-815.
- Da Mutten R et al. Whole Spine Segmentation Using Object Detection and Semantic Segmentation. Neurospine. 2024;21(1):57-67.
- Xiao W, Chen R. A study on ACCC surface defect classification method using ResNet18 with integrated SE attention mechanism. Appl Sci. 2026;16(4):1899.
- Liu F, Zhang DB, Cheng SH, Gu GS. A radiomics and deep learning nomogram developed and validated for predicting no-collapse survival in patients with osteonecrosis after multiple drilling. BMC Med Inform Decis Mak. 2025;25(1):26.
- Yokota T et al. Internal validation of an 11-yr prediction model for new vertebral fractures using the vertebral bone quality score: a prospective cohort study. JBMR Plus. 2025;9(11):ziaf155.
- Chen W, Mao M, Fang J, Xie Y, Rui Y. Fracture risk assessment in diabetes mellitus. Front Endocrinol (Lausanne). 2022;13:961761.
- Kong SH. Incorporating Artificial Intelligence into Fracture Risk Assessment: Using Clinical Imaging to Predict the Unpredictable. Endocrinol Metab (Seoul). 2025;40(4):499-507.
- Schini M et al. An overview of the use of the fracture risk assessment tool (FRAX) in osteoporosis. J Endocrinol Invest. 2024;47(3):501-511.
- LeBoff MS et al. The clinician's guide to prevention and treatment of osteoporosis. Osteoporos Int. 2022;33(10):2049-2102.
- Gu Y, Wang Y, Li M, Wang R. Current applications of deep learning in vertebral fracture diagnosis. Osteoporos Int. 2025;36(11):2071-2082.
- Cavati G et al. Role of Advanced Glycation End-Products and Oxidative Stress in Type-2-Diabetes-Induced Bone Fragility and Implications on Fracture Risk Stratification. Antioxidants (Basel). 2023;12(4):928.
- Hofbauer LC, Compston JE, Saag KG, Rauner M, Tsourdi E. Glucocorticoid-induced osteoporosis: novel concepts and clinical implications. Lancet Diabetes Endocrinol. 2025;13(11):964-979.
- Saravi B et al. Integrating radiomics with clinical data for enhanced prediction of vertebral fracture risk. Front Bioeng Biotechnol. 2024;12:1485364.
- Zhang J et al. Differentiation of acute and chronic vertebral compression fractures using conventional CT based on deep transfer learning features and hand-crafted radiomics features. BMC Musculoskelet Disord. 2023;24(1):165.
- McGrath LJ et al. Using negative control outcomes to assess the comparability of treatment groups among women with osteoporosis in the United States. Pharmacoepidemiol Drug Saf. 2020;29(8):854-863.
- Piovani D, Sokou R, Tsantes AG, Vitello AS, Bonovas S. Optimizing Clinical Decision Making with Decision Curve Analysis: Insights for Clinical Investigators. Healthcare (Basel). 2023;11(16):2244.
- Nguyen HT et al. A predictive nomogram for selective screening of asymptomatic vertebral fractures: The Vietnam Osteoporosis Study. Osteoporos Sarcopenia. 2025;11(1):9-14.
- Hu Y et al. Beyond Comparing Machine Learning and Logistic Regression in Clinical Prediction Modelling: Shifting from Model Debate to Data Quality. J Med Internet Res. 2025;27:e77721.
- Groot OQ et al. Availability and reporting quality of external validations of machine-learning prediction models with orthopedic surgical outcomes: a systematic review. Acta Orthop. 2021;92(4):385-393.