מחקר זה, המבוסס על התאמת מדד נטייה (propensity score-matched), מדגים כי גישה רב-מודאלית לניהול כאב, המשלבת משככי כאבים סטנדרטיים עם טיפולים פולשניים, פסיכולוגיים ופליאטיביים, מביאה לשליטה טובה יותר בכאב, לשיפור באיכות החיים ובתוצאות הבריאות הנפשית, תוך הפחתה בהסלמה של מינוני האופיואידים — דבר המצביע על יתרונות פוטנציאליים בצמצום תופעות לוואי הקשורות לאופיואידים.
מאמר מחקר
ניהול כאב מקיף, איכות חיים ובריאות הנפש בסרטן בשלב מתקדם: מחקר רטרוספקטיבי עם התאמת מדד נטייה (Propensity Score-Matched)
במאמר זה
סיכום
תקציר
עבור חולי סרטן בשלבים מתקדמים, כאב בדרגה בינונית עד חמורה שאינו מקבל מענה משפיע לרעה על איכות החיים ועל הרווחה הפסיכולוגית. בעוד ששליטה בכאב היא יסוד מרכזי בטיפול פליאטיבי, היתרונות הקשורים לגישה רב-מודאלית מצדיקים חקירה. מחקר רטרוספקטיבי זה, המבוסס על PSM (שנת 2022–2025), העריך את הקשרים בין ניהול כאב מקיף לבין תוצאים של איכות חיים ובריאות הנפש בסרטן מתקדם. המשתתפים קיבלו או ניהול מקיף (משככי כאבים סטנדרטיים בתוספת ≥1 מודאליות עזר: אונקולוגיה פולשנית, תרמותרפיה, ייעוץ פסיכולוגי או תמיכה פליאטיבית) או טיפול תרופתי בלבד. התאמה של השכן הקרוב ביותר ביחס של אחד-לאחד איזנה את הדמוגרפיה, מצב המחלה וחומרת הכאב בבסיס. נקודות קצה ראשוניות (Numerical Rating Scale [NRS], מדד ניהול כאב, European Organization for Research and Treatment of Cancer Quality of Life Core Scale, Hospital Anxiety and Depression Scale) הוערכו בבסיס ואחרי שבועיים. התאמת נטיות הניבה 60 זוגות מאוזנים מתוך 150 חולים (הפרשי ממוצעים סטנדרטיים < 0.1). לאחר שבועיים, טיפול רב-מודאלי היה קשור לאנלגזיה עדיפה (NRS: 2.8 ± 1.1 לעומת 4.2 ± 1.3), שיעורי תגובה גבוהים יותר (58.3% לעומת 35.0%), ופחות מקרים של טיפול חסר (16.7% לעומת 41.7%) (כולם P < 0.05). טיפול מקיף היה קשור לתפקוד טוב יותר (68.5 ± 12.4 לעומת 5.3 ± 13.6), נטל תסמינים נמוך יותר (25.6 ± 8.9 לעומת 38.4 ± 1.2) (P < 0.01), וציוני חרדה/דיכאון נמוכים יותר (6.2 ± 2.8 לעומת 9.5 ± 3.1; 5.8 ± 2.5 לעומת 8.9 ± 3.0, P < 0.01). הסלמה במינוני אופיואידים הופחתה בזרוע הרב-מודאלית (47.26% לעומת 65.27%, P < 0.01), בעוד שאירועים חריגים היו דומים (P > 0.05). רגרסיה זיהתה את הטיפול המקיף כמתאם בלתי תלוי לתוצאים טובים יותר, ואנליזות רגישות אישרו את חסונו. לסיכום, ניהול כאב מקיף היה קשור לשליטה עדיפה בכאב, איכות חיים טובה יותר ותוצאים פסיכולוגיים משופרים בסרטן מתקדם בהשוואה לאנלגזיה סטנדרטית, לצד הפחתה בהסלמת מינוני אופיואידים — ממצא שעשוי להיות בעל רלוונטיות קלינית להפחתת אירועים חריגים הקשורים לאופיואידים.
מבוא
בגידולים ממאירים בשלבים מתקדמים, כאב הוא תסמין שכיח ומתיש הפוגע באופן משמעותי באיכות חייהם של המטופלים, בתפקוד היומיומי ובבריאותם הנפשית1. על פי סקרים אפידמיולוגיים, שכיחות הכאב נעה בין 54.6% ל-69% בקרב אנשים עם גידול ממאיר בשלב מתקדם או גרורתי2, כאשר כ-50% מהמטופלים בשלב IV מדווחים על כאב בינוני עד חמור, ורבע מהמטופלים עדיין חווים כאב חמור שקשיו לשליטה בשבוע האחרון לחייהם3. המנגנון הפתופיזיולוגי של כאב סרטני הוא מורכב, ולעיתים קרובות כולל רכיבים של כאב נוציצפטי, נוירופתי ומעורב, וכאבים פרצים (breakthrough pain) מופיעים בתדירות גבוהה, דבר המפריע באופן משמעותי לפעילויות היומיות, לשינה, לתפקוד החברתי ולמצבו הרגשי של המטופל4.
ניהול כאב הוא מרכיב הליבה של הטיפול הפליאטיבי. עיקרון האנלגזיה בשלושה שלבים של ארגון הבריאות העולמי (WHO) משמש מזה זמן רב כסטנדרט הזהב לטיפול בכאב סרטני, ואופיואידים חזקים הם אבן היסוד לטיפול בכאב סרטני חמור5. עם זאת, להסתמכות בלעדית על אנלגזיה תרופתית יש מגבלות רבות. ראשית, כ-30–40% מהמטופלים עדיין אינם מצליחים להשיג אנלגזיה מספקת באמצעות טיפול תרופתי סטנדרטי6. שנית, טיפול אופיואידי ממושך גורם לעיתים קרובות לתופעות לוואי, כולל עצירות, בחילות וישנוניות, תוך שהוא טומן בחובו סיכונים לסבילות ולשימוש לרעה פוטנציאלי7. יתרה מכך, טבעו הרב-ממדי של הכאב הסרטני קובע כי המודל הביו-רפואי הפשוט מתקשה לפתור באופן מקיף את הכאב של המטופלים. גורמים כגון כאב פסיכולוגי, בידוד חברתי ומצוקה רוחנית משפיעים יחד על הנוחות הכללית של המטופלים8.
בשנים האחרונות, מודל ניהול הכאב המקיף משכה תשומת לב הדרגתית; מודל זה, המבוס על אלגזיה תרופתית סטנדרטית, משלב אמצעי טיפול רב-תחומיים כגון טיפול פולשני, תמיכה פסיכולוגית, פיזיותרפיה וטיפול פליאטיבי9. גישות רב-תחומיות מקלות על הערכה הוליסטית של הממדים המורכבים של כאב סרטני, ובסופו של דבר משפרות את התפקוד ואת רווחתם של המטופלים10,1. טיפול פולשני בגידולים יכול לספק הקלה מדויקת בכאב הנגרם ממסות של רקמה רכה 12. ייעוץ פסיכולוגי, כגון טיפול קוגניטיבי-התנהגותי ואימון במיינדפולנס, יכול לסייע בהפגת חרדה ודיכאון ולשפר את תפיסת הכאב13. הצוות הרב-תחומי (MDT) של הטיפול הפליאטיבי מתמקד בנוחות הכללית ובמשמעות החיים של המטופלים14. היתרונות המשוערים של ניהול כאב מקיף על איכות החיים והמצב הפסיכולוגי של חולי סרטן בשלבים מתקדמים ממתינים לאישור באמצעות מחקר קליני קפדני9,10.
למרות האימוץ הגובר של ניהול כאב רב-מודאלי במרכזים רבים ברחבי העולם, הראיות ליתרונותיו באוכלוסיות ספציפיות ובסביבות של העולם האמיתי נותרות מוגבלות. מרבית המחקרים הקיימים נערכו באוכלוסיות מערביות או ביחידות ייעודיות לטיפול פליאטיבי, ונתונים מבתי חולים קהילתיים בסין הם דלילים. יתרה מכך, היעילות ההשוואתית של גישה זו לעומת פרמקותרפיה סטנדרטית בלבד — במיוחד לאחר בקרה של הטיות בחירה באמצעות שיטות של מדד נטייה (propensity score) — לא הוערכה באופן נרחב באוכלוסיות סיניות עם סרטן בשלבים מתקדמים. כמו כן, מחקרי הערכה רב-מדיים הכוללים בקרת כאב, איכות חיים, תוצאים פסיכולוגיים וצריכת אופיואידים בתוך קוהורט בודד הם נדירים.
כדי להתגבר על פערים אלו, מחקר רטרוספקטיבי זה השתמש בקבוצות השוואה שהותאמו לפי מדד נטייה (PSM) כדי להעריך את הקשרים בין טיפול רב-מודאלי בכאב לעומת ניהול פרמקולוגי קונבנציונלי לבין תוצאים קליניים — כולל הקלה בכאב, איכות חיים ורווחה פסיכולוגית — במסגרת של בית חולים קהילתי סיני. הוצעו ההשערות הבאות: (i) מטופלים המקבלים ניהול כאב מקיף עשויים להפגין עוצמת כאב נמוכה יותר ושיעור הקלה בכאב גבוה יותר מאלו המקבלים אלגזיה תרופתית סטנדרטית בלבד; (ii) ניהול כאב מקיף עשוי להיות קשור לאיכות חיים ולבריאות נפשית טובות יותר, כולל מצב תפקודי משופר, הפחתה בנטל התסמינים ושיפורים בחרדה ובדיכאון; (iii) קבוצת האלגזיה הרב-מודאלית תראה עליות מופחתות במינוני האופיואידים, בעוד שתדירות התגובות התת-הלוואיות תישאר דומה בין הקבוצות. באמצעות הערכת ההשערות שלעיל, אנו שואפים להפיק ראיות ראשוניות שינחו לגישות אלגזיה משופרות בממאירות מתקדמת.
פרוטוקול
מבנה המחקר ובחירת מטופלים
מחקר עוקבה רטרוספקטיבי זה נערך בבית החולים הציבורי של מחוז Lezhi. פרוטוקול המחקר אושר על ידי ועדת האתיקה המוסדית (מספר אישור LRYLL202602) ב-12 במרץ, 2026. הפקת הנתונים החלה רק לאחר קבלת אישור אתי פורמלי. נתונים קליניים הופקו באופן רטרוספקטיבי מתוך הרשומות הרפואיות האלקטרוניות של המוסד וממאגר נתונים ייעודי לניהול כאב עבור מטופלים שטופלו בין 1 ביוני, 202, ל-30 ביוני, 2025. ועדת האתיקה המוסדית פטרה את הדרישה להסכמה מדעת, מכיוון שמחקר רטרוספקטיבי זה ניתח נתונים קליניים אנונימיים שנאספו בעבר וההווה סיכון מינימלי למשתתפים. המחקר נערך בהתאם לעקרונות הצהרת הלסינקי. סקירה כללית של מבנה המחקר ובחירת המטופלים מוצגת ב-איור 1.
מטופלים נכללו במחקר אם גילם היה ≥ 18 שנים, אם אובחנה אצלם ממאירות מתקדמת שאישורה הוכח פתולוגית או ציטולוגית (שלב קליני III או IV), אם חוו כאב הקשור לסרטן עם ציון של ≥ 4 במדד NRS (כאב בינוני עד חמור) בעת הגיוס, אם תוחלת ההישרדות הצפויה שלהם הייתה ≥ 3 חודשים, ואם היו ברשותם רשומות קליניות מלאות הכוללות את כל מדדי ההערכה הדרושים15. קריטריוני ההדרה כללו ליקוי קוגניטיבי חמור או מחלה פסיכיאטרית שמנעו שיתוף פעולה עם הערכת הכאב וחקר איכות החיים, כאב חמור שאינו קשור לסרטן (למשל, כאב כירורגי אקוטי או כאב טראומטי) שעלול היה להטות את ההערכה, אשפוז חירום או שהייה בבית החולים של < 72 h שמנעה את השלמת הטיפול והערכת יעילותו, אלרגיה לאופיואידים או היסטוריה של שימוש לרעה באופיואידים, ונתוני בסיס חסרים (למשל, מדדי הערכה ראשוניים).
ביצוע PSM בוצע כדי למזער הטיות בחירה. מדדי נטייה (Propensity scores) נאמדו באמצעות רגרסיה לוגיסטית רב-משתנית, כאשר השיוך לטיפול שימש כמשתנה התלוי. משתנים נלווים נבחרו מראש וכללו גיל, מין, סוג הגידול, שלב המחלה, גרורות בעצם, ציון Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG), NRS בבסיס וסוג הכאב. הוחל התאמה של שכן קרוב אחד-לאחד ללא החלפה, עם קליפר (caliper) של 0.2 סטיית תקן (SD) של מדדי הנטייה שעברו טרנספורמציית logit. המד המטרה היה השפעת הטיפול הממוצעת על המטופלים (ATT). תמיכה משותפת (Common support) אוששה באמצעות בדיקה ויזואלית של חפיפת מדדי הנטייה; אף מטופל לא הוצא מהמחקר עקב חוסר חפיפה. מתוך 150 המטופלים שגויסו בתחילה, 30 מקרים (18 מקבוצת המחקר, 12 מקבוצת הביקורת) לא עמדו בתנאי הקליפר והוצאו מהניתוח. 60 הזוגות המותאמים שנותרו (120 מטופלים) השיגו הפרשי ממוצעים סטנדרטיים (SMDs) של < 0.1 עבור כל המשתנים הנלווים, מה שאישש איזון הולם.
לפני ביצוע PSM, 150 מטופלים עמדו בקריטריוני ההסמיכות והוכנסו למחקר, מתוכם 82 מקרים בקבוצת הניסוי (ניהול מקיף) ו-68 בקבוצת הביקורת. מבין 82 המטופלים שהוקצו בתחילה לקבוצת הניסוי, 4 (53.7%) קיבלו אבלציה/TACE, 18 (2.0%) קיבלו היפרתרמיה, 52 (63.4%) קיבלו ייעוץ פסיכולוגי, ו-34 (41.5%) קיבלו תמיכה בטיפול פליאטיבי. טיפול משולב (≥2 שיטות עזר) ניתן ל-43 מטופלים (52.4%), כאשר השילוב השכיח ביותר היה טיפול פולשני בתוספת ייעוץ פסיכולוגי (n = 2, 26.8%), ואחריו טיפול פולשני בתוספת תמיכה פליאטיבית (n = 12, 14.6%) וייעוץ פסיכולוגי בתוספת תמיכה פליאטיבית (n = 9, 1.0%). 39 המטופלים הנותרים (47.6%) קיבלו שיטת עזר אחת בלבד.
חישוב גודל המדגם
התוצאה העיקרית להערכת גודל המדגם הוגדרה כההבדל בין הקבוצות בעצימות הכאב לאחר הטיפול שנמדדה באמצעות NRS. בהתבס על ניסויי פיילוט קודמים ומחקרים על אלגזיה רב-מודלית16, ההפחתה הממוצעת המשוערת ב-NRS הייתה 3.5 נקודות עבור קבוצת המחקר ו-2.0 נקודות עבור קבוצת הביקורת, עם סטיית תקן משותפת של 2.0. נקבעו רמת מובהקות דו-צדדית (α) של 0.05 ועוצמה סטטיסטית של 80%. באמצעות מבחן t לשני מדגמים, חושב גודל המדגם המינימלי הנדרש כ-52 מקרים לפחות לכל קבוצה. בהתחשב באובדן נתונים צפוי במהלך התאמת ציון נטייה (המוערך ב-20%) ובמגבלות האינהרנטיות של מחקרים רטרוספקטיביים, בחרנו ב-60 מקרים לכל קבוצה לניתוח, ובסך הכל 120 חולים תואמים. כדי להבטיח מספר מספיק של זוגות תואמים, גויסו בתחילה 150 חולים למסד הנתונים.
קבוצות טיפול
בפרקטיקה קלינית שגרתית, אסטרטגיית השיכוך נקבעה על ידי האונקולוג המטפל בהתבסס על המלצות צוות רב-מקצועי (MDT). ההחלטה להוסיף שיטת עזר ספציפית הונחתה על ידי מנגנון הכאב הדומיננטי והתצוגה הקלינית. באופן ספציפי, אונקולוגיה התערבותית (ablation/TACE) הומלצה לכאב הנובע מדחיסה של רקמה רכה; היפרתרמיה עמוקה מקומית נשקלה עבור כאב הקשור לאפפוז פלוירלית/פריטונית או גרורות שטחיות; ייעוץ פסיכולוגי הוצע למטופלים עם מצוקה רגשית משמעותית, התמודדות לא מסתגלונית (maladaptive coping), או תסמיני חרדה/דיכאון; ותמיכה בטיפול פליאטיבי ניתנה לאלו עם חששות קיומיים מורכבים, קונפליקטים משפחתיים, או נטל סימפטומים רב-גיווני הדורש ניהול מקיף מבוס צוות. מטופלים שקיבלו פרמקותרפיה סטנדרטית בלבד (קבוצת הביקורת) לא קיבלו אף אחת משיטות העזר הנ"ל, בדרך כלל עקב העדפת המטופל, תגובה ראשונית טובה לאופיואידים, או היעדר הפנייה ל-MDT במהלך תקופת המחקר17.
עבור מטופלים בקבוצת המחקר, כל שיטת טיפול משלימה הוענקה בהתאם לפרוטוקולים מוסדיים סטנדרטיים. אבלציה/TACE הומלצו עבור מסות של רקמה רכה עם תסמינים, בהתאם לגודל הנגע, מיקומו ומצב התפקוד של המטופל. היפרתרמיה הומלצה עבור כאב שאינו מגיב לאופיואידים בהקשר של נגעים גרורתיים שטחיים או כאלו הקשורים לאפשור (effusion), ויושמה באופן מקומי באמצעות מכשיר היפרתרמיה עמוקה בטמפרטורה של 40–43 °C למשך 30–60 min למפגש, פעמיים עד שלוש פעמים בשבוע, ובסך הכל שישה מפגשים לאורך שבועיים. ייעוץ פסיכולוגי, שהומלץ למטופלים עם ציוני חרדה או דיכאון גבוהים (HADS-A או HADS-D ≥ 8) או במקרה של מצוקה רגשית בדיווח עצמי, כלל מפגשים פרטניים של 30 min פעם בשבוע, ששולבו בהם טכניקות קוגניטיביות-התנהגותיות (ארגון מחדש קוגניטיבי, הפעלה התנהגותית), אימון הרפיה (הרפיית שרירים הדרגתית, דמיון מודרך) ותמיכה פסיכולוגית, שניתנו על ידי פסיכולוג קליני מוסמך או פסיכותרפיסט בעל רישיון, ובסך הכל שני מפגשים במהלך תקופת המחקר בתשאיים. תמיכה בטיפול פליאטיבי, שהומלצה למטופלים עם תסמינים פיזיים מורכבים, מצוקה קיומית או צרכי תקשורת משפחתיים, סופקה על ידי צוות רב-מקצועי (MDT) (אונקולוג, אחות טיפול פליאטיבי, עובד סוציאלי ומלווה רוחני במידה וזמין), וכללה סקירה מקיפה של תסמינים, סקירת חיים, פגישות משפחתיות ודיונים בתכנון טיפול מראש, כאשר פגישות הצוות נערכו מדי שבוע והתערבויות מותאמות אישית ניתנו לפי הצורך לאורך תקופה של שבועיים. היענות להתערבויות המתוכננות הוגדרה כהשלמה של לפחות 80% מהמפגשים המתוכננים. שיעורי ההיענות הכוללים היו 92% לייעוץ פסיכולוגי, 88% להיפרתרמיה ו-95% לתמיכה בטיפול פליאטיבי; ההיענות לטיפול פולשני הייתה 10% מאחר שניתן כפרוצדורות באשפוז תחת פיקוח ישיר.
מדדי תוצאה
כל התוצאות הוערכו בעת הגיוס (קו בסיס) ושבועיים לאחר הטיפול על ידי צוות מחקר מיומן שלא היה מעורב בקבלת החלטות קליניות. עוצמת הכאב נמדדה באמצעות ה-NRS (0–10)18, כאשר תגובת כאב הוגדרה כהפחתה של ≥50% מקו הבסיס. איכות ניהול הכאב הוערכה באמצעות מדד ניהול הכאב (PMI)19, כאשר ערך שלילי העיד על אלגזיה בלתי מספקת. הגרסה הסינית של השאלון המרכזי לאיכות חיים של הארגון האירופי למחקר וטיפול בסרטן (EORTC QLQ-C30) שימשה להערכת איכות החיים20, כאשר ציונים גולמיים עבור תחומי תפקוד ותסמינים הומרו ליניארית לסולם של 0–10 (ציונים גבוהים יותר העידו על תפקוד טוב יותר או תסמינים גרועים יותר, בהתאמה). סולם חרדה ודיכאון בבית החולים (HADS)21 הועבר להערכת הרווחה הפסיכולוגית. הוא מורכב מתתי-סולמות נפרדים לחרדה (HADS-A) ולדיכאון (HADS-D), כאשר כל אחד נמדד מ-0 עד 21, וציונים גבוהים יותר מעידים על תסמינים חמורים יותר. מינון יומי שווהה-מורפין (MEDD) חושב בקו הבסיס ולאחר הטיפול כדי להעריך שינויים בדרישות לאופיואידים.
אירועים חריגים הקשורים לכל אחת משיטות הטיפול הוערכו וסווגו בהתאם ל-CTCAE גרסה 5.0. תגובות עור בדרגות 1-2 הקשורות לאבלציה (אריתמה, חום מקומי או כוויות שטחיות) הופיעו אצל 6 מתוך 44 מקבלים (13.6%), ללא אירועים בדרגה ≥3. תחושת חום מקומית הקשורה להיפרתרמיה דווחה על ידי 12 מתוך 18 מקבלים (6.7%), וכוויות שטחיות קלות (דרגה 1) הופיעו אצל 2 חולים (1.1%), שניהם חלמו עם טיפול שמרני. לא יוחסו אירועים חריגים חמורים (דרגה ≥ 3) להיפרתרמיה. לא ניתן לייחס אירועים חריגים ספציפיים לייעוץ פסיכולוגי או לתמיכה בטיפול פליאטיבי מעבר לאלו הקשורים לטיפול תרופתי סטנדרטי. חשוב לציין כי השכיחויות הכוללות של אירועים חריגים נפוצים הקשורים לאופיואידים (עצירות, בחילה/הקאות, נמנום, אודם בשתן ודיכוי נשימתי) הושוו בין שתי הקבוצות כתוצאים משניים.
ניתוח סטטיסטי
הנתונים נותחו באמצעות תוכנה סטטיסטית מתאימה, כאשר מובהקות סטטיסטית הוגדרה כערך P דו-צדדי < 0.05. נקודת הסיום הראשונית הוגדרה כהבדל בין הקבוצות בעצימות הכאב לאחר הטיפול (NRS). נקודות סיום משניות, שנותחו בסדר היררכי, כללו את שיעור התגובה לכאב, הלימות אנלגזיה (PMI), איכות חיים (EORTC QLQ-C30), מצוקה פסיכולוגית (HADS) ושינויים בדרישות לאופיואידים. חישוב גודל המדגם, שפורט בסעיף הקודם, הניב 60 זוגות לאחר התחשבות באובדנים עקב התאמה. עבור משתנים רציפים, ההבדלים בין הקבוצות הוערכו באמצעות מבחני t מזווגים למשתנים בעלי התפלגות נורמלית (גיל, NRS בבסיס, המוגלובין ותוצאות לאחר טיפול כולל NRS, תחומי EORTC QLQ-C30 ותת-סולמות HADS) או מבחני Wilcoxon signed-rank למשתנים שאינם בעלי התפלגות נורמלית (אלבומין, קראטינין ואחוז העלייה ב-MEDD). הנחות ההתפלגות הוערכו באמצעות מבחן Shapiro–Wilk. משתנים קטגוריאליים בינאריים נותחו באמצעות מבחן McNemar, בעוד שמשתנים עם יותר משתי קטגוריות הוערכו באמצעות מבחן McNemar–Bowker. ניתוח ציוני שינוי (ערכי Δ: לאחר הטיפול פחות הבסיס) שימש כגישה הראשונית עבור תוצאות רציפות. מודלים של רגרסיה ליניארית רב-משתנית נבנו כדי לזהות מתאמים בלתי תלויים לשיפורים בתוצאות (ΔEORTC תחום תפקודי, ΔHADS-A ו-ΔHADS-D) תוך שימוש בקוהורט המותאם המלא בפורמט נתונים ארוך (n = 120). משתנים משתנים שנבחרו מראש כללו קבוצת טיפול, גיל, מין, סוג הגידול, שלב הסרטן, גרורות בעצם, מצב תפקוד לפי ECOG, NRS בבסיס (עבור מודל איכות החיים) וציוני HADS בבסיס (עבור המודלים הפסיכולוגיים). מולטיקוליניאריות הוערכה באמצעות מקדמי ניפוח השונות (VIF > 10 הוצאו); הנחות המודל אומתו באמצעות תרשימי שאריות. לא הוחל תיקון ריבוי עבור נקודות סיום ראשוניות ומשניות, בהינתן הסדר ההיררכי שנקבע מראש. ניתוחי תת-קבוצות שחולקו לפי סוג הגידול ועצימות כאב בבסיס בוצעו על הזוגות המותאמים באמצעות מבחני t מזווגים. ניתוחי רגישות—כולל התאמת קרנל (kernel matching), שקלול הסתברות הפוכה לטיפול (IPTW) וניתוחי תת-קבוצות—בוצעו כדי לבחון את חוסנו של הממצאים.
תוצאות
בתחילה גויסו 150 חולים עם סרטן בשלב מתקדם שעמדו בקריטריוני ההכללה, מתוכם 82 בקבוצת הניסוי ו-68 בקבוצת הביקורת. בעקבות ביצוע PSM ביחס של 1:1, נוצרו בהצלחה 60 זוגות תואמים, מה שהוביל לקוהורט ניתוח סופי של 120 חולים. לאחר ההתאמה, לא נצפינו הבדלים משמעותיים בין הקבוצות בכל המשתנים המלווים (covariates) שנבדקו: דמוגרפיה (גיל, מין, מצב משפחתי, השכלה), גורמים אונקולוגיים (סוג/שלב הגידול, גרורות בעצם), מצב תפקודי (ECOG), פרופיל כאב (NRS בבסיס, סוג, משך) וערכים מעבדתיים (המוגלובין, אלבומין, קריאטינין). כל המשתנים המלווים הגיעו לאיזון (P > 0.05, SMD < 0.1), מה שמאש השוואתיות מצוינת בין הקבוצות לאחר ההתאמה. טבלה 1 מציגה את מאפייני הבסיס של אוכלוסיית המחקר לאחר ההתאמה.
שבועיים לאחר הטיפול, קבוצת המחקר הראתה ציוני NRS נמוכים משמעותית (2.8 ± 1.1 לעומת 4.2 ± 1.3, P < 0.01) ושיעור תגובה לכאב גבוה יותר (הפחתה של ≥50% ב-NRS: 58.3% לעומת 35.0%, P = 0.011) בהשוואה לקבוצת הביקורת. הערכת PMI העלתה כי היו פחות מקרים של אלגזיה לא מספקת בקבוצת המחקר מאשר בקבוצת הביקורת (16.7% לעומת 41.7%, P = 0.06), כפי שמוצג ב-טבלה 2.
לאחר שבועיים, קבוצת המחקר הפגינה איכות חיים טובה משמעותית יותר, עם ציונים גבוהים יותר במדדי התפקוד וציונים נמוכים יותר במדדי התסמינים בהשוואה לקבוצת הביקורת. קבוצת המחקר הראתה איכות חיים עדיפה בהשוואה לקבוצת הביקורת. טבלה 3 מציגה את ציוני איכות החיים לפני ואחרי הטיפול עבור שתי הקבוצות.
לאחר שבועיים של התערבות, מטופלים שקיבלו ניהול כאב מקיף השיגו הפחתות משמעותית גדולות יותר במצוקה פסיכולוגית בהשוואה לקבוצת הביקורת, כפי שמעידים ציוני HADS נמוכים יותר לחרדה (6.2 ± 2.8 לעומת 9.5 ± 3.1) ולדיכאון (5.8 ± 2.5 לעומת 8.9 ± 3.0) (שניהם P < 0.01; טבלה 4).
לאחר שבועיים של התערבות, חולים שקיבלו ניהול כאב מקיף נזקקו להסלמה נמוכה משמעותית במינון האופיואידים (עלייה של 47.26%) בהשוואה לאלו שקיבלו טיפול סטנדרטי (עלייה של 65.27%, P < 0.01), מה שמעיד על יעילות אנלגזית חיובית עם נטל אופיואידים מופחת (טבלה 5).
לא נצפו הבדלים משמעותיים בין הקבוצות בשכיחות של תגובות לוואי לאורך תקופת המחקר (P > 0.05). האירועים שדווחו באופן השכיח ביותר היו עצירות ובחילה/הקאות. למרות ששכיחות העצירות פחתה באופן שולי בקבוצת הניהול המקיף בהשוואה לקבוצות הביקורת, ההבדל בין הקבוצות לא הגיע למשמעות סטטיסטית (טבלה 6).
תוצאות ניתוח רגרסיה ליניארית מרובה (טבלה 7) הראו כי לאחר התאמה למאפיינים דמוגרפיים ולמשתנים קליניים, ניהול כאב מקיף (קבוצת המחקר) היה קשור באופן מובהק לשיפורים באיכות החיים (β = 14.042, 95% CI: 8.03 to 20.06, P < 0.01), בחרדה (β = −3.295, 95% CI: −4.37 to −2.2, P < 0.01), ובדיכאון (β = −3.078, 95% CI: −4.08 to −2.08, P < 0.01). ציון NRS גבוה יותר בקו הבסיס היה קשור לשיפור גדול יותר באיכות החיים (β = 2.694, P = 0.037). ציוני HADS-A ו-HADS-D גבוהים יותר בקו הבסיס היו קשורים באופן מובהק לשיפורים גדולים יותר בחרדה (β = −0.93, P < 0.01) ובדיכאון (β = −0.904, P < 0.01), בהתאמה, מה שמרמז כי מטופלים עם מצב פסיכולוגי גרוע יותר בקו הבסיס עשויים להפיק תועלת רבה יותר מניהול מקיף. גיל ומגדר לא היו קשורים באופן מובהק לאף אחת משלוש התוצאות (כל ה-P > 0.05).
ניתוחי רגישות מרובים הניבו ממצאים העקביים עם הניתוח הראשי, כפי שמוצג ב-Table 8. הערכות האפקט נותרו יציבות בעת החלת אלגוריתמי התאמה חלופיים — התאמת גרעין (kernel matching) (הפרש ממוצע ב-NRS: −1.5, 95% CI: −1.9 עד −1.1; דומיין תפקודי של EORTC: +13.1, 95% CI: 8.1 עד 18.1) ושקלול הסתברות הפוכה של טיפול (IPTW: הפרש ממוצע ב-NRS: −1.5, 95% CI: −1.9 עד −1.1; דומיין תפקודי של EORTC: +12.8, 95% CI: 7.9 עד 17.7) — כאשר כל ערכי ה-P היו < 0.01, מה שמעיד על כך שהממצאים לא היו רגישים לבחירת שיטת הניתוח. ניתוחי תת-קבוצות שחולקו לפי סוג הגידול ועוצמת הכאב בבסיס הראו אפקטים כיווניים עקביים לטובת קבוצת הניהול המקיף בכל תת-הקבוצות. ההבדלים הבולטים ביותר נצפו בחולים עם כאב בינוני בבסיס (הפרש ממוצע: −1.8, 95% CI: −2.5 עד −1.0) ובאלה עם סרטן ריאה (הפרש ממוצע: −1.5, 95% CI: −2.0 עד −1.0) או סרטן גסטרו-אינטסטינלי (הפרש ממוצע: −1.5, 95% CI: −2.3 עד −0.6). חולים עם סוגי גידולים אחרים הראו גם הם הבדל מובהק (הפרש ממוצע: −0.7, 95% CI: −1.3 עד −0.1, P = 0.027), מה שמרמז כי הקשרים שנצפו ניתנים להכללה על פני אוכלוסיות סרטן מגוונות. יחד, ניתוחי רגישות אלו מצביעים על כך שהממצאים הקשורים לניהול כאב מקיף היו חסונים באופן סביר, ותוצאות הניתוח הראשי לא הושפעו באופן מהותי מבחירת שיטת הניתוח או מהטרוגניות האוכלוסייה.
זמינות נתונים
בשל דרישות סודיות של מטופלים והגבלות שהוטלו על ידי ועדת האתיקה של בית החולים הציבורי במחוז Lezhi, לא ניתן להפקיד במאגר נתונים נגיש לציבור את הנתונים שהופקו ו/או נותחו במהלך מחקר זה. נתונים ללא פרטים מזהים עשויים להיות זמינים לחוקרים מוסמכים על פי בקשה סבירה, בכפוף לבדיקה ואישור של ועדת האתיקה ולהשלמת הסכם השימוש בנתונים הנדרש. ניתן להפנות בקשות למחבר המקשר, שיסייע בתהליך הבדיקה המוסדי.
איור 1תרשים זרימה של התכנון. איור זה ממחיש את תהליך בחירת המטופלים והחלוקה לקבוצות. הוא מפרט את קריטריוני ההכללה וההוצאה, את הגיוס הראשוני של 150 מטופלים, את ההקצאה לקבוצת הניסוי (ניהול כאב מקיף) ולקבוצת הביקורת (טיפול תרופתי סטנדרטי), ואת העשרה הסופית של 120 מטופלים לאחר התאמת מדד נטייה (propensity score matching) ביחס של 1:1. קיצור: PSM = התאמת מדד נטייה. אנא לחץ כאן כדי לצפות בגרסה מורחבת של איור זה.
| משתנה | קבוצת המחקר (n=60) | קבוצת הביקורת (n=60) | ערך P | SMD |
| גיל (שנים, Mean±SD) | 58.9±1.8 | 59.1±1.9 | 0.919 | 0.017 |
| מין [n(%)] | 1 | 0.02 | ||
| זכר | 3 (5.0) | 34 (56.7) | ||
| נקבה | 27 (45.0) | 26 (43.3) | ||
| מצב משפחתי [n(%)] | 0.845 | 0.048 | ||
| נשוי/ה | 42 (70.0) | 4 (73.3) | ||
| אחר (לא נשוי/ה/גרוש/ה/אלמן/ה) | 18 (30.0) | 16 (26.7) | ||
| רמת השכלה [n(%)] | 0.856 | 0.048 | ||
| תיכון ומעלה | 28 (46.7) | 26 (43.3) | ||
| חטיבת ביניים ומטה | 32 (53.3) | 34 (56.7) | ||
| סוג הגידול [n(%)] | 0.9 | 0.063 | ||
| סרטן ריאה | 25 (41.7) | 26 (43.3) | ||
| סרטן דרכי העיכול | 16 (26.7) | 15 (25.0) | ||
| סרטן השד | 1 (18.3) | 12 (20.0) | ||
| אחר | 8 (13.3) | 7 (1.7) | ||
| שלב הגידול [n(%)] | 1 | 0.026 | ||
| שלב III | 23 (38.3) | 24 (40.0) | ||
| שלב IV | 37 (61.7) | 36 (60.0) | ||
| מצב תפקוד לפי ECOG [n(%)] | 0.53 | 0.035 | ||
| 0-1 | 25 (41.7) | 26 (43.3) | ||
| 2 | 28 (46.7) | 27 (45.0) | ||
| 3-4 | 7 (1.7) | 7 (1.7) | ||
| ציון NRS בבסיס (נקודות, Mean±SD) | 6.4±1.2 | 6.5±1.2 | 0.637 | 0.083 |
| סוג הכאב [n(%)] | 0.653 | 0.048 | ||
| נוציצפטיבי | 27 (45.0) | 26 (43.3) | ||
| נוירופתי | 13 (21.7) | 12 (20.0) | ||
| מעורב | 20 (3.3) | 2 (36.7) | ||
| משך הכאב [n(%)] | 0.839 | 0.048 | ||
| <3 חודשים | 22 (36.7) | 20 (3.3) | ||
| ≥3 חודשים | 38 (63.3) | 40 (6.7) | ||
| גרורות בעצם [n(%)] | 35 (58.3) | 34 (56.7) | 1 | 0.033 |
| מדדים מעבדתיים (Mean±SD) | ||||
| המוגלובין (g/L) | 12.5±18.3 | 14.2±17.6 | 0.596 | 0.095 |
| אלבומין (g/L) | 36.20 [3.10, 38.85] | 35.95 [31.83, 39.45] | 0.768 | 0.09 |
| קריאטינין (μmol/L) | 73.75 [61.70, 91.00] | 74.75 [60.25, 91.40] | 0.568 | 0.096 |
טבלה 1: מאפייני בסיס של שתי הקבוצות לאחר התאמת מדד נטייה (propensity score matching). משתנים רציפים: גיל, NRS בסיסי והמוגלובין היו בעלי התפלגות נורמלית ומוצגים כ-Mean ± SD, והושוו באמצעות מבחני t למדגמים מזווגים; אלבומין וקריאטינין לא היו בעלי התפלגות נורמלית ומוצגים כ-Median [Q1, Q3], והושוו באמצעות מבחני Wilcoxon signed-rank למדגמים מזווגים. משתנים קטגוריאליים: פרופורציות מזווגות הושוו באמצעות מבחן McNemar (משתנים בינאריים) או מבחן McNemar-Bowker (משתנים פוליטומיים). כל ערכי ה-SMD היו <0.1, מה שמאשר איזון הולם של משתני הבקרה (covariates) בין הקבוצות. קיצורים: PSM = propensity score matching; SMD = standardized mean difference; ECOG = Eastern Cooperative Oncology Group performance status; NRS = Numeric Rating Scale.
| תוצאה | קבוצת המחקר (n=60) | קבוצת ביקורת (n=60) | ערך סטטיסטי | ערך P |
| ציון NRS לאחר טיפול (ממוצע±SD) | 2.8±1.1 | 4.2±1.3 | ת׳=-6.015 | <0.001 |
| שיעור התגובה לכאב [n(%)] | 35 (58.3) | 21(35.0) | χ²=6.43 | 0.011 |
| שיכוך כאבים לא מספק [n(%)] | 10(16.7) | 25(41.7) | χ²=7.259 | 0.006 |
טבלה 2: השוואה של תוצאות השליטה בכאב לאחר טיפול. תגובה לכאב: הפחתה של ≥50% ב-NRS ביחס למצב הבסיס. אנלגזיה בלתי מספקת: PMI שלילי. שיטות סטטיסטיות: paired t-test עבור נתונים רציפים; מבחן McNemar עבור נתונים קטגוריאליים. קיצורים: NRS = Numeric Rating Scale; PMI = Pain Management Index.
| תחום | קבוצת מחקר (n=60) | קבוצת ביקורת (n=60) | הבדל בין-קבוצתי (95% CI) | ערך P |
| תחום תפקודי | +13.2 (8.3, 18.1) | <0.001 | ||
| לפני טיפול | 48.6±10.2 | 49.1±10.5 | ||
| לאחר טיפול | 68.5±12.4 | 5.3±13.6 | ||
| תחום תסמינים | -12.8 (-16.5, -9.1) | <0.01 | ||
| לפני טיפול | 42.3±9.8 | 41.8±10.3 | ||
| לאחר טיפול | 25.6±8.9 | 38.4±1.2 |
טבלה 3: ציוני EORTC QLQ-C30 לפני ואחרי הטיפול: השוואה בין קבוצות (x̄±s). איכות החיים נמדדה באמצעות הגרסה הסינית של EORTC QLQ-C30. הציונים עברו טרנספורמציה ליניארית לסולם של 0–10; ציונים גבוהים יותר מעידים על תפקוד טוב יותר בתחום התפקודי (Functional Domain) ועל תסמינים חמירים יותר בתחום התסמינים (Symptom Domain). כל הנתונים מוצגים כממוצע ± SD. ה"הפרש נקי בין הקבוצות" (Net Difference Between Groups) מייצג את ההפרש בין קבוצת המחקר לקבוצת הביקורת בציונים שלאחר הטיפול (מחקר − ביקורת). השוואות בין-קבוצתיות בוצעו באמצעות מבחני t למדגמים מזווגים. קיצורים: EORTC QLQ-C30 = European Organization for Research and Treatment of Cancer Quality of Life Core Scale.
| סימפטום | קבוצת המחקר (n=60) | קבוצת ביקורת (n=60) | הפרש בין-קבוצתי (95% CI) | ערך P |
| חרדה (HADS-A) | -3.3 (-4.4, -2.2) | <0.01 | ||
| לפני טיפול | 12.8±3.2 | 12.5±3.4 | ||
| לאחר טיפול | 6.2±2.8 | 9.5±3.1 | ||
| דיכאון (HADS-D) | -3.1 (-4.1, -2.1) | <0.01 | ||
| לפני טיפול | 1.6±3.0 | 1.9±3.3 | ||
| לאחר טיפול | 5.8±2.5 | 8.9±3.0 |
טבלה 4: ציוני HADS לפני ואחרי הטיפול: השוואה בין קבוצות (x̄±s). HADS (סולם משני: HADS-A לחרדה, HADS-D לדיכאון; טווח של 0–21 לכל סולם משני, כאשר ציונים גבוהים יותר מעידים על חומרה רבה יותר). "הפרש נטו בין הקבוצות" מייצג את ההפרש בין קבוצת המחקר לקבוצת הביקורת בציונים שלאחר הטיפול (מחקר − ביקורת). ערכים שליליים מעידים על שיפור רב יותר בקבוצת המחקר. השוואות בין-קבוצתיות בוצעו באמצעות מבחני t למדגמים מזווגים, בהתאם לתכנון של זיווג זוגות. קיצור: HADS = Hospital Anxiety and Depression Scale.
| פרמטר | קבוצת המחקר (n=60) | קבוצת הביקורת (n=60) | ערך סטטיסטי | ערך P |
| MEDD בבסיס (mg/24 h) | 48.5±15.6 | 46.8±16.2 | t=0.612 | 0.543 |
| MEDD לאחר טיפול (mg/24 h) | 69.6±2.0 | 78.2±23.5 | t=-2.12 | 0.038 |
| עלייה ב-MEDD (%) | 47.26 [32.07, 57.67] | 65.27 [59.73, 83.7] | Z = −5.786 | <0.01 |
טבלה 5: שינויים במינון המשככי כאבים לפני ואחרי הטיפול: השוואה בין קבוצות (x̄±s). MEDD (מורפין דרך mg/24 h באמצעות מקדמי המרה). נוסחת שינוי MEDD: [(Post − Baseline) / Baseline] × 10%. MEDD בקו הבסיס ואחרי הטיפול נותחו באמצעות מבחני t למדגמים מזווגים. העלייה ב-MEDD לא הייתה בעלת התפלגות נורמלית והושוותה באמצעות מבחן סימני הדירוג של וילקוקסון למדגמים מזווגים, ומוצגת כחציון [רבעון ראשון, רבעון שלישי]. קיצור: MEDD = מינון יומי שווה-מורפין.
| אירוע חריג | קבוצת מחקר (n=60) | קבוצת ביקורת (n=60) | ערך p |
| עצירות | 32 (53.3) | 38 (63.3) | 0.146 |
| בחילה והקאות | 24 (40.0) | 28 (46.7) | 0.125 |
| נמנום | 12 (20.0) | 15 (25.0) | 0.25 |
| בקרת שתן (עצירת שתן) | 4 (6.7) | 6 (10.0) | 0.508 |
| דיכוי נשימתי | 1 (1.7) | 2 (3.3) | 0.56 |
טבלה 6: שיעורי אירועים חריגים: השוואה בין קבוצות [n(%)]. הנתונים מוצגים כ-n (%). השוואות בוצעו באמצעות מבחן McNemar עבור נתונים בינאריים של זוגות תואמים. עבור אירועים נדירים (בצקת בשל עצירת שתן ודיכאון נשימתי), ערכי P מדויקים התקבלו מההתפלגות הבינומית (דו-זנבית). לא דווחו סטטיסטיקות של מבחן כיוון שמבחן McNemar אינו מספק ערך chi-square בטבלאות של 2 × 2.
| משתנה תלוי | משתנה בלתי תלוי | בטא | $\beta$ סטנדרטיזציה | רווח בר סמך של 95% | ערך P |
| שיפור באיכות החיים (Δ בתחום התפקודי של EORTC) | קבוצת המחקר (לעומת קבוצת ביקורת) | 14.042 | 0.387 | 8.03, 20.06 | <0.001 |
| גיל (עבור כל עלייה של 10 שנים) | 0.146 | 0.095 | -0.12, 0.41 | 0.277 | |
| נקבה (לעומת זכר) | -5.551 | -0.152 | -11.74, 0.64 | 0.078 | |
| ציון NRS בבסיס (עבור כל עלייה של נקודה אחת) | 2.694 | 0.178 | 0.17, 5.22 | 0.037 | |
| גרורות בעצם (לעומת ללא גרורות בעצם) | -0.126 | -0.003 | -6.55 6.30 | 0.969 | |
| מדד ECOG 2-4 (לעומת 0-1) | 1.708 | 0.047 | -4.44, 7.86 | 0.583 | |
| שיפור בחרדה (ΔHADS-A) | קבוצת המחקר (לעומת קבוצת ביקורת) | -3.295 | -0.348 | -4.37, -2.22 | <0.001 |
| גיל (לכל עלייה של 10 שנים) | 0.014 | 0.036 | -0.03, 0.06 | 0.535 | |
| נקבה (לעומת זכר) | -0.42 | -0.044 | -1.50, 0.66 | 0.445 | |
| ציון HADS-A בבסיס (עבור כל עלייה של נקודה אחת) | -0.993 | -0.688 | -1.16, -0.83 | <0.001 | |
| שיפור בדיכאון (ΔHADS-D) | קבוצת הניסוי (לעומת קבוצת ביקורת) | -3.078 | -0.37 | -4.08, -2.08 | <0.001 |
| גיל (לכל עלייה של 10 שנים) | -0.019 | -0.052 | -0.06, 0.02 | 0.391 | |
| נקבה (לעומת זכר) | 0.067 | 0.008 | -0.96, 1.09 | 0.897 | |
| ציון HADS-D בבסיס (עבור כל עלייה של נקודה אחת) | -0.904 | -0.681 | -1.07, -0.74 | <0.001 |
טבלה 7: רגרסיה ליניארית מרובה: מנבאי שיפור באיכות החיים ובבריאות הנפשית. ΔEORTC functional domain = לאחר הטיפול פחות לפני הטיפול; ערכים חיוביים מעידים על שיפור באיכות החיים. ΔHADS = לאחר הטיפול פחות לפני הטיפול; ערכים שליליים מעידים על הפחתה בחרדה/דיכאון. המודלים הותאמו עבור כל המשתנים המפורטים. מודל QoL: R2 = 0.212, adjusted R2 = 0.170, F = 5.070, P < 0.01. מודל חרדה: R2 = 0.621, adjusted R2 = 0.607, F = 47.043, P < 0.01. מודל דיכאון: R2 = 0.575, adjusted R2 = 0.560, F = 38.940, P < 0.01. קיצורים: EORTC = European Organization for Research and Treatment of Cancer; HADS = Hospital Anxiety and Depression Scale.
| שיטה אנליטית | תוצאה ראשית | הפרש ממוצע (95% CI) | ערך P |
| ניתוח ראשוני | |||
| התאמת השכן הקרוב ביותר PSM 1:1 | מדד NRS | −1.4 (−1.9 to −0.9) | <0.01 |
| תחום תפקודי EORTC | +13.2 (8.3 to 18.1) | <0.01 | |
| חרדה לפי HADS | −3.3 (−4.4 to −2.2) | <0.01 | |
| שיטות התאמה/שקלול חלופיות | |||
| התאמת Kernel | מדד NRS | −1.5 (−1.9 to −1.1) | <0.01 |
| תחום תפקודי EORTC | +13.1 (8.1 to 18.1) | <0.01 | |
| שקלול הסתברות הפוך של טיפול (IPTW) | מדד NRS | −1.5 (−1.9 to −1.1) | <0.01 |
| תחום תפקודי EORTC | +12.8 (7.9 to 17.7) | <0.01 | |
| ניתוחי תת-קבוצות (מדד NRS) | |||
| שכובים לפי סוג גידול | |||
| סרטן ריאה | מדד NRS | −1.5 (−2.0 to −1.0) | <0.01 |
| סרטן מערכת העיכול | מדד NRS | −1.5 (−2.3 to −0.6) | 0.001 |
| סרטן השד | מדד NRS | −1.0 (−1.7 to −0.3) | 0.08 |
| אחר | מדד NRS | −0.7 (−1.3 to −0.1) | 0.027 |
| שכובים לפי עצימות כאב בבסיס | |||
| כאב בינוני (NRS 4–6) | מדד NRS | −1.8 (−2.5 to −1.0) | <0.01 |
| כאב חמור (NRS 7–10) | מדד NRS | −1.7 (−2.4 to −1.0) | <0.01 |
טבלה 8: תוצאות ניתוח רגישות. הפרש ממוצע מייצג את ההבדל בין קבוצת המחקר לקבוצת הביקורת (מחקר − ביקורת). ערכים שליליים מעידים על שיפור רב יותר בקבוצת המחקר עבור תוצאות כאב; ערכים חיוביים מעידים על שיפור רב יותר בקבוצת המחקר עבור איכות החיים. המגמות בתחומי התפקוד של ה-EORTC וב-HADS היו עקביות עם הניתוחים הראשוניים (נתוני HADS אינם מוצגים בטבלה זו לצורך קיצור). קיצורים: PSM = propensity score matching; IPTW = inverse probability of treatment weighting; EORTC = European Organization for Research and Treatment of Cancer; HADS = Hospital Anxiety and Depression Scale; NRS = Numerical Rating Scale.
דיון
באמצעות שימוש ב-PSM בקוהורט רטרוספקטיבי, בחנו קשרים בשליטה בכאב, באיכות החיים וברווחה הפסיכולוגית בין חולי סרטן בשלבים מתקדמים שטופלו בטיפול רב-מודאלי לכאב לבין אלו שקיבלו אנלגזיה פרמקולוגית סטנדרטית בלבד. לאחר שבועיים של התערבות, קוהורט הטיפול המקיף בכאב היה קשור ל תוצאות חיוביות יותר בהשוואה לקבוצת הביקורת, כולל עצימות כאב מופחתת, שיעורי הקלה בכאב גבוהים יותר, איכות חיים טובה יותר, הפחתה בחרדה ובדיכאון והסלמה איטית יותר במינוני האופיואידים. שיעורי התופעות הבלתי רצויות לא נבדלו באופן מובהק בין הקבוצות. ניתוח רגרסיה מרובה הצביע על כך שקבלת טיפול מקיף בכאב הייתה קשורה באופן בלתי תלוי לשיפור בתוצאות המטופלים לאחר התאמה למשתנים מתבלים (confounders) שנמדדו, ועוצמת הקשר השתנתה בין שיטות הטיפול השונות. נצפתה עקביות בין תוצאות מספר ניתוחי רגישות לבין הניתוח הראשוני. בסיכומה של הדברים, ממצאים אלו מרמזים על קשרים ולא על השפעות סיבתיות, המהווה מגבלה בסיסית של מערך המחקר התצפיתי הרטרוספקטיבי.
מקבלי טיפול מקיף לניהול כאב השיגו ציוני NRS נמוכים יותר ושיעורי תגובה גבוהים יותר לאחר הטיפול, אשר נקשרו לאנלגזיה עדיפה — ממצא העולה בקנה אחד עם מחקרים קודמים. מחקר רב-מרכזי שבוצע על ידי Tagami וחב'.22 הראו כי טיפול פליאטיבי מומחה המבוס על תוצאים המדווחים על ידי המטופלים (patient-reported outcomes) אפשר ל-87.9% מהמטופלים להשיג את יעד ניהול הכאב, וזמן ההפוגה החציוני היה 3 ימים בלבד, תוצאה שהייתה טובה משמעותית מטיפול מסורתי בתרופה בודדת. במחקר על כאב נוירופתי סרטני, Barbaro וחב'.23 נמצא גם כי שילוב של תרופות אנטי-קונבלסיביות (נוגדות פרכוסים) וטיפול פולשני עשוי להפחית עוד יותר את עוצמת הכאב. קבוצת הניהול המקיף הפגינה שכיחות נמוכה יותר של כאב שלא טופל מספיק בהשוואה לקבוצת הביקורת, ממצא התואם מחקרים קודמים ותומך בפוטנציאל של גישות רב-מודאליות לצמצום חוסר יעילות אנלגזית. בנוסף, העלייה במינוני האופיואידים במטופלים שקיבלו ניהול מקיף (47.26%) הייתה נמוכה מזו של קבוצת הביקורת (65.27%), מה שמרמז כי ניהול מקיף עשוי להיות קשור להסלמה איטית יותר במינוני האופיואידים תוך השגת יעילות אנלגזית עדיפה. הסברים אפשריים לקשר זה כוללים: אונקולוגיה פולשנית פונה ישירות לאטיולוגיה של הכאב, ובכך מפחיתה את גירויי הכאב במקורם ומורידה את ביקושים לאופיואידים24; ייעוץ פסיכולוגי עשוי לשפר את תפיסת הכאב ואת יכולת ההתמודדות של המטופלים, ובכך להגביר היעילות של השימוש במשככי כאבים25טיפול רב-מודאלי עשוי להשיג את ה- "אפקט של חיסכון באופיואידים" באמצעות פעולה סינרגית. ממצאים דומים עלו מ- מחקרים בניהול כאב רב-תחומי. Ferron et al.26 דיווחו כי תוכניות מקיפות לניהול כאב היו קשורות ל- הפחתה בשימוש באופיואידים לרוחב כל המטופלים, כאשר שני שלישים מהם הפסקה מוחלטת אופיואידים. Kwon et al.27 הדגימו גם כי התערבויות רב-תחומיות היו קשורות להפחתה משמעותית במינוני האופיואידים לאחר 12 חודשים. מטופלים שקיבלו טיפול רב-מודלי לכאב הראו תוצאות טובות יותר של איכות חיים במד ה-EORTC QLQ-C30, עם שיפור במצב התפקודי והפחתה בחומרת התסמינים בהשוואה לקבוצות הביקורת. מטופלים עם סרטן בשלב מתקדם מתמודדים לעיתים קרובות עם מספר קשורי אתגרים, הכוללים כאב פיזי, מגבלות תפקודיות ומצוקה פסיכולוגית. ניהול מקיף, באמצעות שיתוף פעולה רב-תחומי, עשוי להיות קשור לתוצאות מקיפות יותר תגובתיות ל- צרכיהם רב-מדיים של המטופלים. במחקר זה, המתאם הבלתי-תלוי בין טיפול פולשני בגידול, ייעוץ פסיכולוגי ותמיכה בטיפול פליאטיבי לבין שיפור באיכות החיים היה מובהק סטטיסטית, מה שמעלה את ההשערה כי שיטות טיפול שונות עשויות לתרום לנוחות הכללית של המטופל דרך מסלולים שונים. ממצא זה עולה בקנה אחד עם Temel et al.28, שבהם גישות רב-תחומיות נקשרו לתוצאות איכות חיים עדיפות בקרב חולים עם סרטן ריאות מתקדם. ממצאים מקבילים עלו מתצפיות בעולם האמיתי, שבהן חולים שטופלו בגישה רב-תחומית חוו שיפורים בולטים יותר באיכות החיים. בניגוד למחקר של Temel, בין מדדי הטיפול שנבחנו ב- בקוהורט שלנו, התערבות אונקולוגית הופיעה כגורם בעל המתאם החזק ביותר עם עליות ב- מצב תפקודי, בעוד שייעוץ פסיכולוגי היה קשור באופן הדוק יותר לשיפור בממד הרגשי. ממצא זה עולה בקנה אחד עם Li et al.14, שדיו כי טיפול פליאטיבי רב-תחומי משפר את איכות החיים בעיקר באמצעות שליטה בתסמינים והסתגלות פסיכולוגית. חולים שקיבלו ניהול כאב מקיף הראו ציונים נמוכים יותר של חרדה ודיכאון במד HADS, מה שמעיד על כך שניהול כאב מקיף היה קשור לבריאות נפשית טובה יותר. כאב סרטני, חרדה ודיכאון מקיימים לעיתים קרובות אינטראקציה באופן דו-כיווני. ייעוץ פסיכולוגי, כמרכיב בניהול מקיף, הראה במחקר זה מתאם חזק לשיפור בחרדה ובדיכאון, עם מקדם רגרסיה סטנדרטי גבוה יותר מאשר עבור קבוצת המחקר הכללית, מה שמרמז כי ייעוץ פסיכולוגי עשוי להיות ה- מודליות הקשור ביותר לשיפור בבריאות הנפשית. תצפית זו עקבית עם מסקנות של מטא-אנליזות קודמות. הסקירה הסיסטמטית של Wang et al.29 הראו כי טיפול קוגניטיבי-התנהגותי יכול להפחית באופן משמעותי את מדדי החרדה (SMD = -0.61) והדיכאון (SMD = -0.83) של חולי סרטן. Luo et al.30 מחקר מבוקר ואקראי שנערך על חולים עם סרטן בשלב מתקדם הראה גם כי 6 שבועות של אימון להפחתת מתחים מבוססת מיינדפולנס יכולים להפחית באופן משמעותי את מדד ה-HADS, וכי אפקט השיפור נשמר במשך 3 חודשים לאחר הטיפול. במחקר זה, תמיכה בטיפול פליאטיבי נמצאה גם היא כמתאם באופן עצמאי לשיפור בחרדה, מה שמרמז כי סקירת חיים ופגישות משפחתיות עשויות לתרום להקלה על כאב פסיכולוגי באמצעות הגברת הנוחות הנפשית. ממצא זה עולה בקנה אחד עם מחקרם של Saracino et al.31, מי גילה שטיפול ממוקד-משמעות הקל ביעילות מצוקה קיומית וחרדה בקרב חולים עם סרטן בשלב מתקדם.
אנו מכירים בכך שקבוצת המחקר הייתה הטרוגנית, והקיפה ארבע שיטות עזר שונות, וכי גדלי המדגמים עבור שיטות בודדות — ובמיוחד היפרתרמיה (n = 18) — הגבילו את יכולתנו לזהות השפעות עצמאיות. במקום לפרש שיטות אלו כמשתנים מבודדים, אנו מציעים כי היתרונות של ניהול כאב מקיף עשויים לנבוע מאינטראקציות סינרגיות בין מרכיבים מרובים. אונקולוגיה פולשנית פועלת ישירות על האטיולוגיה של הכאב, ייעוץ פסיכולוגי מטפל בקוגניציות לא סתגלניות ובמצוקה רגשית, וטיפול פליאטיבי מספק ניהול תסמינים מקיף ותמיכה פסיכוסוציאלית. מרכיבים אלו עשויים להוביל להשפעות אדיטיביות או סינרגיות אשר יחד משפרות את השליטה בכאב, את התפקוד ואת הרווחה הפסיכולוגית מעבר למה שכל שיטה בודדת הייתה יכולה להשיג לבדה. נקודת מבט אינטגרטיבית זו עולה בקנה אחד עם המודל הביופסיכוסוציאלי של כאב, המדגיש את יחסי הגומלין בין גורמים ביולוגיים, פסיכולוגיים וחברתיים בעיצוב חווית הכאב והתגובה לטיפול. ניתוח רגרסיה רב-משתנית באמצעות קוהורט מלא ומותאם הדגים כי ניהול כאב מקיף (קבוצת המחקר) נמצא במתאם עצמאי עם שיפורים משמעותיים באיכות החיים, בחרדה ובדיכאון, לאחר בקרה על מאפיינים דמוגרפיים ומשתנים קליניים. לממצאים אלו יש סבירות קלינית. הגישה המולטי-מודלית עשויה להשיג את יתרונותיה באמצעות מספר מנגנונים משלימים. ראשית, מרכיבי האונקולוגיה הפולשנית פועלים ישירות על האטיולוגיה של הכאב, ומפחיתים לחץ גידולי ושחיקת פריאוסטאלית, ובכך פוטנציאלית משפרים את הממד התפקודי של איכות החיים על ידי שיפור התפקוד הפיזי. Chen et al.32 דיווחו, באמצעות ניתוח לוגיסטי רב-משתני, כי מקבלי רדיותרפיה השיגו שיעורי הקלה בכאב גבוהים משמעותית מאשר אלו שלא קיבלו טיפול זה (100% לעומת 60.8%). ניתוח רב-משתני שביצעו Canon et al.3 אישר גם הוא כי תגובה לרדיותרפיה הייתה מתאם עצמאי לשיפורים בתפקוד הפיזי, במצב הרוח ובהנאה מהחיים. על פי מסגרת סיווג הכאב של האיגוד הבינלאומי לחקר הכאב (IASP), כאב נוציצפטי מגיב בדרך כלל טוב יותר לטיפול אטיולוגי מאשר לדיכוי תסמינים לבדו. שנית, ייעוץ פסיכולוגי, מרכיב ליבה בפרוטוקול המקיף, פועל ישירות על מנגנוני ויסות רגשי ועשוי לתרום לשיפור הבריאות הנפשית על ידי שינוי קוגניציות של קטסטרופיזציה והגברת המסוגלות העצמית. Rooney et al.34 הדגימו כי אמונות אישיות לגבי כאב ואסטרטגיות התמודדות מווסתות באופן קריטי את חווית הכאב. המתאם החזק בין הניהול המקיף לשיפור ב-HADS במחקר הנוכחי תומך במסגרת תיאורטית זו. שלישית, הכללת תמיכה בטיפול פליאטיבי מספקת ניהול תסמינים רב-תחומי ותמיכה פסיכוסוציאלית, ונותנת מענה לטבעו הרב-ממדי של כאב סרטני המתרחב מעבר לנוציצפציה וכולל ממדים פסיכולוגיים, חברתיים וקיומיים35. השילוב הסינרגטי של שיטות אלו עשוי להסביר את התוצאות העדיפות שנצפו בשליטה בכאב, באיכות החיים וברווחה הפסיכולוגית בקרב מטופלים שקיבלו ניהול מקיף. ראוי לציין כי נטל תסמינים בסי גבוה יותר — כולל עצימות כאב גבוהה יותר (NRS בבסיס) ומצוקה פסיכולוגית רבה יותר (ציוני HADS-A ו-HADS-D בבסיס) — היה קשור ליתרונות טיפוליים בולטים יותר, מה שמרמז כי מטופלים עם מצב בסי פחות טוב עשויים להפיק תועלת מיוחדת מהגישה המולטי-מודלית.
למחקר זה יש את ההשלכות הבאות על הפרקטיקה הקלינית. ראשית, שילוב של טיפול רב-תחומי לצד אנלגזיה פרמקולוגית סטנדרטית היה קשור לתוצאות טובות יותר עבור המטופלים, בהתאמה להמלצות ההנחיות הנוכחיות ל"שילוב מוקדם של צוותים רב-תחומיים (MDTs)". שנית, דפוסי הקשר המובחנים בין טיפולים ספציפיים לתוצאות מרמזים כי ניתן להתאים את קבלת ההחלטות הקלינית לבעיה הדומיננטית של המטופל. שלישית, העלייה הנמוכה יותר במינון האופיואידים והיעילות האנלגזית העמוקה יותר שנצפו בקבוצת המחקר עולות בקנה אחד עם יישום מושגי "אנלגזיה רב-מודלית" בניהול כאב סרטני36,37.
ניתוחי רגישות מרובים הניבו ממצאים העקביים עם הניתוח הראשוני. הפרשים ממוצעים נותרו יציבים בעת יישום אלגוריתמי התאמה חלופיים (kernel matching ו-inverse probability of treatment weighting), מה שמעיד על כך שהממצאים לא היו רגישים לבחירת שיטת הניתוח. ניתוחים מרושבצים הראו כי מטופלים עם סוגי גידולים שונים ועוצמות כאב בסיות שונות שקיבלו ניהול כאב מקיף חוו הפחתה גדולה יותר בכאב מאשר אלו בקבוצת הביקורת, עם השפעות כיווניות עקביות בכל תתי-הקבוצות. תצפיות אלו מרמזות כי השיפורים הקשורים לניהול כאב מקיף נצפו באוכלוסיות מטופלים מגוונות, דבר התומך בחסונו של ממצאי המחקר. ערך ה-E עבור התוצאה הראשונית (הפחתה ב-NRS) היה 2.56, מה שמעיד על כך שמשתנה מתערב שלא נמדד יצטרך להחזיק ביחס סיכון של 2.56 הן עם הקצאת הטיפול והן עם התוצאה — מעבר למשתנים השליים (covariates) שנמדדו — כדי להסביר באופן מלא את הקשר שנצפה. על פי מסגרת הפרשנות של ערך ה-E שהוצעה על ידי Sjolander et al.38, ערך E >2.0 מעיד על כך שיידרש גורם מתערב לא נמדד חזק יחסית כדי להפוך את הממצא. ערך E זה נחשב למקובל במחקרים תצפיתיים, ומצביע על כך שהסיכון להתערבות שיורית (residual confounding) הוא בר השליטה. עם זאת, כבכל מחקר תצפיתי, לא ניתן לשלול לחלוטין את האפשרות של התערבות שיורית על ידי גורמים שלא נמדדו — כגון מעמד סוציו-אקונומי, תמיכה חברתית או סגנונות התמודדות עם כאב. יחד, תוצאות מחקר זה נראות חסונות באופן סביר לבחירות הניתוחיות שבוצעו, אם כי יש להסיק מסקנות סיבתיות בזהירות.
יש לשקול מספר מגבלות בעת פירוש ממצאים אלה. ראשית, כמאחר שמדובר במחקר תצפיתי רטרוספקטיבי, ממצאינו מתארים קשרים ולא השפעות סיבתיות. למרות שנעשה שימוש ב-PSM כדי לשלוט במשתנים מתערבים (confounders) שנמדדו, הפרעות שיוריים ממשתנים שלא נמדדו — כגון מצב סוציו-אקונומי, מערכות תמיכה חברתית והיסטוריה פסיכיאטרית קודמת — עשויות היו להשפיע על הקשרים שנצפו. בנוסף, הפרעה על ידי התויה (confounding by indication) היא דאגה מיוחדת בהקשר זה: מטופלים שקיבלו ניהול מקיף עשויים היו להיות שונים מאלה שקיבלו טיפול סטנדרטי בדרכים שלא נתפסו באופן מלא על ידי המשתנים המסייעים שלנו, מה שעלול להטות את הקשרים שנצפו בין הטיפול לתוצאה לכל אחד מהכיוונים. שנית, תכנון של מרכז בודד וגודל מדגם צנוע מגבילים את היכולת להכליל את הממצאים על אוכלוסיות וסביבות אחרות, ועשויים גם להפחית את העוצמה הסטטיסטית עבור ניתוחי תתי-קבוצות. שלישית, הייתה שונות אינדיבידואלית בשילוב ובעצימות של שיטות הטיפול, והקשר בין המינון לתגובה (dose-response relationship) בין שיטות הטיפול השונות לא נחקר לעומק במחקר זה. רביעית, תקופת המעקב של שבועיים הייתה קצרה יחסית. מסגרת זמן זו עשויה הייתה ללכוד השפעות מיידיות — כולל תגובות פוטנציאליות "דמויות פלצבו" לתשומת לב קלינית מוגברת ומעורבות רב-תחומית — במקום שיפורים תפקודיים ופסיכולוגיים ארוכי טווח ובני קיימא. במחקרים עתידיים נדרש מעקב ארוך יותר כדי לקבוע אם השיפורים שנצפו הם עמידים לאורך זמן. חמישית, הערכות איכות החיים והבריאות הנפשית התבססו על דיווחים עצמיים של המטופלים; למרות שנעשה שימוש במדדים סטנדרטיים, ייתכנו הטיות של זיכרון ודיווח. שישית, מחקר זה לא ביצע ניתוחים מרובדים לפי מנגנון הכאב (למשל, דומיננטיות נוציצפטיבית לעומת דומיננטיות נוירופתית), וסוגי כאב שונים עשויים להגיב באופן שונה לטיפולים ספציפיים. ראוי לציין כי יש לפרש את ניתוחי תתי-הקבוצות המוצגים כחקרים ראשוניים (exploratory) ולא כאישוריים (confirmatory), בהינתן גודל המדגם המוגבל בכל תת-קבוצה והיעדר השערות שהוגדרו מראש. לבסוף, היכולת להכליל את ממצאינו על מערכות בריאות אחרות אוכלוסיות בעלות מאפיינים דמוגרפיים או תרבותיים שונים טרם הוכחה. בהתבסס על ממצאים ומגבלות אלו, אנו מציעים את הכיוונים הבאים למחקר עתידי: (i) יש להשתמש בתכנוני עוקבה פרוספקטיביים או בניסויים מבוקרים אקראיים כדי לתקף ממצאים אלו ולאסוף מידע מקיף יותר על משתנים מתערבים פוטנציאליים; (ii) שיתופי פעולה רב-מרכזיים עם מדגמים גדולים יותר ישפרו את יכולת ההכללה ויאפשרו הערכה מדויקת יותר של ההשפעה עבור שיטות טיפול בודדות; (iii) פרוטוקולי טיפול סטנדרטיים ותיעוד של פרמטרי יישום מרכזיים יאפשרו בחינה של "המינון האופטימלי" ואסטרטגיות שילוב עבור שיטות טיפול שונות; (iv) נדרש מעקב ארוך יותר כדי להעריך את עמידות השפעת הטיפול, לצד הערכות כלכליות-בריאותיות כדי לקבוע את יעילות העלות של ניהול כאב מקיף; (v) הערכה רב-ממדית של תוצאות המטופל צריכה לשלב מדדים אובייקטיביים (למשל, ניטור פעילות, פרמטרים פיזיולוגיים) ודיווחים של מטפלים; (vi) יש לשקול תכנונים אקראיים מרובדים המבוססים על מנגנון הכאב כדי לבחון אסטרטגיות טיפול מותאמות אישית.
לסיכום, ניהול כאב מקיף היה קשור לשליטה עדיפה בכאב, לאיכות חיים טובה יותר ולתוצאות פסיכולוגיות משופרות בסרטן בשלבים מתקדמים בהשוואה לאנלגזיה סטנדרטית בלבד. הגישה המולטי-מודאלית הייתה קשורה גם להפחתה בהסלמת מינוני האופיואידים. ממצאים אלו מרמזים כי ניהול כאב מקיף עשוי להוות אסטרטגיה מעשית ישימה לטיפול בסרטן בשלבים מתקדמים, עם פוטנציאל להפחית תופעות לוואי הקשורות לאופיואידים תוך שמירה על אנלגזיה יעילה. יש צורך במחקרים פרוספקטיביים עם מעקב ארוך יותר כדי להעריך באופן מעמיק יותר את עמידותן של קשרים אלו.
גילויים
למחברים אין ניגודי עניינים להצהיר עליהם.
חומרים
| שם | חברה | מספר קטלוג | הערות |
|---|---|---|---|
| תרופות משככות כאבים | |||
| טבליות אצטמינופן (פרצטמול) בשחרור מושהה (SR) | Sino-American Tianjin Smith Kline & French Laboratories Ltd. | מספר אישור תרופה לאומי H1202118 | משכך כאבים שאינו אופיאטי לכאב סרטני קל (שלב 1 במדרג ה-WHO) |
| מדבקת פנטניל טרנסדרמלית | Henan Lingrui Pharmaceutical Co., Ltd. | מספר אישור תרופה לאומי H2012327 | מדבקה טרנסדרמלית של פנטניל, משכך כאבים אופיואידי חזק לכאבי סרטן קשים |
| קפסולות איבופרופן בשחרור מושהה (SR) | Sino-American Tianjin Smith Kline & French Laboratories Ltd. | מספר אישור תרופה לאומי H20123327 | NSAID, משכך כאבים לא-אופיואידי לכאב סרטני קל (שלב 1 בסולם ה-WHO) |
| מורפין (שחרור מושהה) | Mundipharma (China) Pharmaceutical Co., Ltd. | מספר אישור תרופה לאומי HJ2013090–HJ20130904 | מורפין סולפייט בשחרור מושהה, משכך כאבים אופיואי חזק לכאבי סרטן חמורים |
| אוקסיקודון (OxyContin) | Mundipharma (China) Pharmaceutical Co., Ltd. | מספר אישור תרופה לאומי HJ20140312–HJ20140325 | אוקסיקודון הידרוכלוריד בשחרור מושהה, משכך כאבים אופיואי디 חזק לכאבים סבירים של סרטן |
| טבליות Tramadol Hydrochloride SR (מקומיות) | North China Pharmaceutical Co., Ltd. | מספר אישור תרופה לאומי H2020248 | טרמדול הידרוכלוריד, משכך כאבים אופיואידי חלש לכאבים בינוניים ממסרטן |
| כלי הערכה | |||
| EORTC QLQ-C30 (גרסה סינית) | הארגון האירופי למחקר וטיפול בסרטן | לא רלוונטי | הגרסה הסינית של שאלון איכות החיים הליבתי עבור חולי סרטן, להערכת תחומי תפקוד ותסמינים |
| סולם החרדה והדיכאון בבית החולים (HADS) | GL Assessment / Mapi Research Trust | לא רלוונטי | סולם החרדה והדיכאון בבית החולים (Hospital Anxiety and Depression Scale), להערכת מצב החרדה והדיכאון. |
| סולם דירוג מספרי (NRS) | לא רלוונטי | לא רלוונטי | סולם דירוג מספרי (0-10), להערכת עצימות הכאב |
| תוכנה סטטיסטית | |||
| תוכנה לחישוב גודל מדגם | G*Power | גרסה 3.1.9.7 | מש לניתוח עוצמה אפריורי (a priori). תוכנה חופשית, זמינה בכתובת https://www.psychologie.hhu.de/arbeitsgruppen/allgemeine-psychologie-und-arbeitspsychologie/gpower |
| תוכנה לניתוח סטטיסטי | R Foundation for Statistical Computing | R (גרסה 4.3.1) | שימש לכל ניתוחי הנתונים. תוכנה בקוד פתוח (רישיון GPL), זמינה בכתובת https://www.r-project.org/ |
| תוכנה לניתוח סטטיסטי | IBM SPSS Statistics | גרסה 26.0 | שימש לכל ניתוחי הנתונים. נדרש רישיון מסחרי; זמין בכתובת https://www.ibm.com/products/spss-statistics |
| ציוד התערבותי | |||
| יחידה להיפרתרמיה עמוקה (בתדר גבוה) | Jilin Mida Medical Equipment Co., Ltd. | מספר רישום לאומי של מכשור רפואי 20163260187 (NRL-01) | מש להיפרתרמיה עמוקה מקומית לסיוע באנלגזיה במטופלים עם תסריס פלוירלי/פריטוניאלי או עם נגעים מטאסטטיים שטחיים |
| מאיץ ליניארי רפואי (Vitalbeam) | Varian Medical Systems, Inc. | מספר רישום לאומי למכשור רפואי 201632474 | מש לטיפול בהקרנות פליאטיביות של גרורות בעצם ומסות של רקמה רכה |
מקורות
- Goel V, Kaizer A, Darrow D, Rosielle D. Cancer patients quality of life after intrathecal drug delivery for advanced pain management: a patient-reported outcome analysis. Pain Med. 2025;26:261-8.
- Li Q, et al. A scoping review of breakthrough cancer pain: multidimensional patient needs and influencing factors. Asia Pac J Oncol Nurs. 2025;12:100780.
- Khojayeva K, Aubakirova M, Viderman D. Advanced pain management in patients with terminal cancer. Curr Med Chem. 2025. Epub ahead of print.
- Carbonara L, et al. Adherence to ESMO guidelines on cancer pain management and their applicability to specialist palliative care centers: an observational, prospective, and multicenter study. Pain Pract. 2024. Epub ahead of print.
- Imkamp MSV, Theunissen M, Viechtbauer W, van Kuijk SMJ, van den Beuken-van Everdingen MHJ. Shifting views on cancer pain management: a systematic review and network meta-analysis. J Pain Symptom Manage. 2024;68:223-36.
- Shapoo N, Rehman A, Izaguirre-Rojas C, Gotlieb V, Boma N. Cancer pain is not one-size-fits-all: evolving from tradition to precision. Clin Pract (Basel). 2025;15:173.
- Rezuș II, et al. Minimally invasive techniques versus opioids in patients with unresectable pancreatic cancer: a systematic review and meta-analysis of randomized controlled trials. Transl Gastroenterol Hepatol. 2025;10:45.
- Azizoddin DR, Bulls HW, Kang HA, Enzinger AC. Beyond opioids: a multidisciplinary approach to cancer pain management. JCO Oncol Pract. 2025;21:1545-8.
- Li X, Jia F, Wu P, Wen Q. Multimodal rehabilitation for advanced cancer pain: a narrative review of emerging nonpharmacological strategies. Curr Oncol Rep. 2026;28:3.
- Varrassi G, et al. Advances in the pathophysiology and management of cancer pain: a scoping review. Cancers (Basel). 2026;18:259.
- Yee Kin C. Neural correlates of emotional regulation in response to stress: an fMRI study. Dev Psychol Innov. 2025;1:15-20.
- Oldenburger E, et al. International consensus on palliative radiotherapy endpoints for future clinical trials in bone metastases: a second update. Radiother Oncol. 2026;214:111300.
- Arefian M. Efficacy of two psychological interventions on pain, distress, and post-traumatic growth in breast cancer survivors: a 2-year follow-up of two randomized controlled trials. Eur J Oncol Nurs. 2026;80:103099.
- Li Y, Wang T, Zhang Y, Zhao Y. Effect of nurse-led and physician-led multidisciplinary team palliative care on quality of life, negative emotions, and pain for cancer patients: a meta-analysis. Precis Med Sci. 2025;14:75-84.
- Woo A, et al. Cut points for mild, moderate, and severe pain among cancer and non-cancer patients: a literature review. Ann Palliat Med. 2015;4:176-83.
- Vu CN, Lewis CM, Bailard NS, Kapoor R, Rubin ML, Zheng G. Association between multimodal analgesia administration and perioperative opioid requirements in patients undergoing head and neck surgery with free flap reconstruction. JAMA Otolaryngol Head Neck Surg. 2020;146:708-13.
- Anekar AA, Hendrix JM, Cascella M. WHO analgesic ladder. In: StatPearls. Treasure Island (FL): StatPearls Publishing; 2026.
- Martinsson L, Fransson P, Andersson S. Palliative medicine physicians' experiences using the Numeric Rating Scale for pain assessment in patients with advanced cancer: a qualitative study. BMJ Open. 2026;16:e102830.
- Mao P, et al. Pain and its treatment among outpatients with malignant tumors in China. Cancer Manag Res. 2025;17:1843-50.
- Peykov G, et al. Validation of the Bulgarian versions of the EORTC QLQ-C30 and FACT-G: reliability, construct validity, and agreement in cancer survivors. Eur J Transl Myol. 2025;35:14121.
- Sun H, Lv H, Niu L, Chen S, Zhang Z, Yan M. Distress thermometer and determinants of psychological distress in metastatic breast cancer. BMJ Support Palliat Care. 2026;16:401-6.
- Tagami K, et al. Cancer pain management in patients receiving inpatient specialized palliative care services. J Pain Symptom Manage. 2024;67:27-38.e21.
- Barbaro S, et al. Cancer-induced neuropathic pain: clinical features and treatment options. Cureus. 2025;17:e99374.
- Aman MM, et al. The American Society of Pain and Neuroscience (ASPN) best practices and guidelines for the interventional management of cancer-associated pain. J Pain Res. 2021;14:2139-64.
- Trullols M, Ruiz de Porras V. Opioid use in cancer pain management: navigating the line between relief and addiction. Int J Mol Sci. 2025;26:7459.
- Ferron SM, Clavel AL, Panopoulos GE, Kaper GM, Gustafson SK. Individualized opioid tapering in a community interdisciplinary pain management program with flexible care plans: outcomes, patient retention, and follow-up. J Opioid Manag. 2025;21:281-302.
- Kwon E, et al. A comprehensive, multimodal, interdisciplinary approach to chronic non-cancer pain management in a family medicine clinic: a retrospective cohort review. Perm J. 2021;25:20.307.
- Temel JS, et al. Stepped palliative care for patients with advanced lung cancer: a randomized clinical trial. JAMA. 2024;332:471-81.
- Wang X, Li W, Zhao T, Jin Q, Wang H. Cognitive behavioral therapy's impact on anxiety, depression, and quality of life in patients with head and neck cancer: a systematic review. Front Psychol. 2025;16:1547999.
- Luo X, Miao X, Ding N, Fu Z, Wang X, Li Y. Application of the end-of-life demands card game and mindfulness-based cancer recovery program for reducing negative emotion in patients with advanced lung cancer: a randomized controlled trial. Front Psychol. 2025;16:1476207.
- Saracino RM, et al. A pragmatic randomized controlled pilot trial of brief meaning-centered psychotherapy in home care. Cancer. 2025;131:e70082.
- Chen D, et al. Efficacy of multidisciplinary pain management for advanced cancer patients. Pain Manag Nurs. 2025;26:349-57.
- Cañón V, et al. Quality of life improvement in patients with bone metastases undergoing palliative radiotherapy. Rep Pract Oncol Radiother. 2022;27:428-39.
- Rooney T, Sharpe L, Todd J, Colagiuri B. Cognitive bias modification for interpretation mitigates nocebo hyperalgesia. J Pain. 2026;40:105646.
- Hoveidaei A, Karimi M, Khalafi V, Fazeli P, Hoveidaei AH. Impacts of radiation therapy on quality of life and pain relief in patients with bone metastases. World J Orthop. 2024;15:841-9.
- Davis MP, Bohlke K, Davies A. Opioid conversion in adults with cancer: MASCC-ASCO-AAHPM-HPNA-NICSO guideline clinical insights. J Pain Symptom Manage. 2026;71(2):e141-e144.
- Hwang W. Evolution of pain management in lung cancer surgery: from opioid-based to personalized analgesia. Anesth Pain Med (Seoul). 2025;20:109-20.
- Sjölander A, Ciocănea-Teodorescu I, Gabriel EE. Bounds and E-values for marginal causal effects. Epidemiology. 2026;37:5-15.