השוואת יעילות ובטיחות בין טבליות מיזופרוסטול וגינליות לבין הכנסת דינופרוסטון לזירוז לידה במחקר פיילוט

סיכום

מחקר הפיילוט הזה משווה בין מיזופרוסטול וגינלי ותוספת דינופרוסטון לאינדוקציה ללידה בנשים רב-ליות עם צוואר רחם לא רצוי. קצב הלידה הווגינלית של 24 שעות היה דומה, בעוד שמיזופרוסטול הראה שימוש טוקוליטי נמוך יותר וקצב נוזל מי שפיר מוכתמים במיקוניום עם בטיחות דומה.

תקציר

להשוות את היעילות והבטיחות של טבליות מיזופרוסטול בנפח 25 מיקרוגרם לנרתיק לבין תרסיס שחרור מבוקר דינופרוסטון להשראה ללידה בנשים רב-לידיות עם צוואר רחם לא רצוי. מחקר קבוצת פיילוט במרכז אחד זה כלל קבוצת מיזופרוסטול פרוספקטיבית (n = 23) ובקרת דינופרוסטון היסטורית רטרוספקטיבית (n = 26). המשתתפות היו נשים רב-לידה במונחים עם הריונות חד-מיניים, הופעה ראשית, ציון בישופ < 6, וללא התוויות נגד ללידה וגינלית. התוצאות העיקריות היו קצב הלידה הנרתיק של 24 שעות ושימוש טוקוליטי שנקבע על ידי רופא לטכזיסטולה ברחם. תוצאות משניות כללו קצב ניתוח קיסרי, נוזל שפיר מוצבע במיקוניום, דימום לאחר לידה, ותוצאות יילודים. שיעורי הלידה הווגינלית של 24 שעות היו דומים בין הקבוצות (82.6% לעומת 80.8%, p = 0.840). קבוצת המיזופרוסטול הציגה שימוש טוקוליטי נמוך משמעותית (8.7% לעומת 38.5%, p = 0.037) ושיעור נמוך יותר בנוזל מי השפיר המוכתמים במקוניום (4.3% לעומת 23.1%, p = 0.037). שיעורי ניתוח קיסרי היו <5% בשתי הקבוצות (4.3% לעומת 3.8%, p = 1.000). לא נצפו הבדלים משמעותיים בדימום לאחר לידה או בתוצאות יילודים. מיזופרוסטול 25 מיקרוגרם טבליות וגינליות השיגו קצב לידה וגינלי דומה ל-24 שעות לדינופרוסטון, עם ירידה בשימוש בטוקוליטיקה בקבוצה הפיילוט הזו.

מבוא

השראת לידה בשליש השלישי מתייחסת להתחלת התכווצויות הרחם לפני תחילת הלידה הספונטנית, באמצעות התערבויות פרמקולוגיות או אחרות להשגת לידה. לפי נתוני ארגון הבריאות העולמי (WHO), כ-20–25% מהנשים ההרות ברחבי העולם זקוקות ללידה מושרת כדי להשלים את הלידה ^1,2. גורם קריטי לאינדוקציה מוצלחת הוא מידת הבשלות צוואר הרחם. יותר מ-50% מהנשים ההרות שעברו השראה מציגות צוואר רחם לא רצוי, המוגדר כציון בישופ מתחת ל-6, מה שמחייב התערבויות לקידום בגרות צוואר הרחם³. בינלאומית, הגישות הנפוצות ביותר להבשלת צוואר הרחם כוללות הכנות נרתיקיות של פרוסטגלנדינים (למשל, מיזופרוסטול, דינופרוסטון) ושיטות מכניות כמו קטטרים בלונים צוואריים וקטטר פולי ^4,5. בלון קטטר פולי הוא שיטה מכנית נפוצה להבשלת צוואר הרחם עם פרופיל בטיחות חיובי, והושווה לדינופרוסטון במספר מחקרים קליניים⁶.

לאחר יישום מדיניות שני ילדים ושלושה ילדים, נשים רב-לידיות מהוות כיום כ-53.9% מההריונות בסין⁷. אוכלוסייה זו לעיתים קרובות מציגה סיכונים מיילדתיים גבוהים יותר, כולל שכיחות גבוהה יותר של מחלות נלוות וטראומה לידה קודמת. למרות שההנחיות הסיניות משנת 2024 להגשת צוואר הרחם והשראת לידה ממליצה על טבליות וגינליות של מיזופרוסטול בנפח 25 מיקרוגרם, הן ממליצות רק 'יש לנקוט זהירות לפני מתן הטיפול' בנשים רב-לידיות ואינן מספקות המלצות ספציפיות המותאמות לשוויון. פער זה מדגיש את הצורך בראיות המתמקדות בנשים רב-פוריות בהקשר הסיני.

פרוסטגלנדינים מסייעים ללידה באמצעות מנגנונים כפולים. ראשית, התפרקות סיבי קולגן וריכוך צוואר הרחם הושגו על ידי גירוי רקמת החיבור של צוואר הרחם לשחרור קולגנאז ואלסטאז. שנית, התכווצויות ברחם נגרמו על ידי הגברת פעילות הקינאז בשרשרת האור של המיוזין באמצעות הגברת ריכוזי הסידן החופשי התוך-תאיים במיוציטים ברחם⁸. מיזופרוסטול הוא אנלוג סינתטי לפרוסטגלנדין E1 (PGE1), בעוד שדינופרוסטון הוא פרוסטגלנדין E2 (PGE2) הטבעי. סקירה שיטתית עדכנית של קוקרן, שכללה 39 ניסויים מבוקרים אקראיים שכללו מעל 8000 משתתפים, לא מצאה הבדל מובהק בין שני הסוכנויות בקצב הניתוח הקיסרי (יחס סיכויים OR] = 0.94; רווח סמך של 95% [CI]: 0.84–1.05) או שכיחות טכיזיסטולה ברחם (OR = 1.21; רווח בר-סמך 95%: 0.91–1.60)⁹.

עם זאת, מחקרים קודמים לעיתים קרובות לא הצליחו למיין תוצאות לפי שוויוניות, ובסין, מיזופרוסטול ניתן באופן שגרתי תוך-נרתיקי על ידי חלוקה תת-חלקית של 200 מיקרוגרם טבליות דרך הפה כדי לקבל מינון נמוך יותר. שימוש מחוץ לתווית זה קשור לאתגרים בדיוק במינון ולפגיעה ביציבות התרופה¹⁰. עם הכנסת טבליות המיזופרוסטול בנפח 25 מיקרוגרם בנרתיק בסין, זמינה כעת נוסחה סטנדרטית ספציפית למיילדת. אישור של נוסחה על תווית אינו מעניק בהכרח יעילות או בטיחות גבוהה יותר בהשוואה לשימוש במינון מתאים מחוץ לתווית, ונדרשים נתונים השוואתיים לאישור יתרונות קליניים. הנחיות בינלאומיות מובילות, כולל אלו של המכללה האמריקאית למיילדות וגינקולוגים (ACOG), הפדרציה הבינלאומית לגינקולוגיה ומיילדות, ורשימת התרופות החיוניות של ארגון הבריאות העולמי, כולן ממליצות על מינון תוך-נרתיקי של 25 מיקרוגרם של מיזופרוסטול כמשטר המועדף להשראה ללידה לתקופה^11,12. המדריך להבשלת צוואר הרחם והשראת לידה במהלך ההריון בשליש השלישי (2024), שפורסם על ידי האגודה הרפואית הסינית, גם הוא תומך בשימוש בטבליות מיזופרוסטול בנפח 25 מיקרוגרם. עם זאת, עבור נשים רב-פריות, ההנחיות קובעות רק כי 'יש לנקוט זהירות לפני הטיפול', מבלי לספק המלצות קליניות ספציפיות⁵. למרות שמספר ניסויים אקראיים ומטא-אנליזות השוו בין מיזופרוסטול לדינופרוסטון לאינדוקציה ללידה באוכלוסיות מיילדות כלליות, מעט מחקרים התמקדו במיוחד בנשים רב-לידיות עם צוואר רחם לא רצוי, ותוצאות שכבות פריטי מדווחות לעיתים רחוקות. בנוסף, יש מחסור בנתונים מהעולם האמיתי על טבליית המיזופרוסטול המילודית החדשה המיזופרוסטולית בנפח 25 מיקרוגרם אצל נשים סיניות עם ריבוי פריות.

בהתאם לכך, המחקר שואף לטפל בפער זה על ידי מתן נתונים השוואתיים ראשוניים על יעילות ובטיחות בתת-קבוצה זו, שנחקרה פחות אך נפוצה יותר ויותר. הנתונים הללו הם פיילוט ומייצרי השערות ומטרתם להנחות הערכות אקראיות גדולות יותר בעתיד. המחקר שואף להשוות את היעילות והבטיחות של טבליות מיזופרוסטול בנפח 25 מיקרוגרם לבין טמפוזטורי דינופרוסטון בנרתיק לצורך הבשלה צוואר הרחם בנשים מרובות פרידות עם הריון חד-ליוני וצוואר רחם לא רצוי, ובכך לספק נקודת ייחוס לפרקטיקה קלינית.

פרוטוקול

מחקר זה נערך בהתאם להצהרת הלסינקי ואושר על ידי ועדת האתיקה של בית החולים לנשים וילדים במאה החדשה (אישור מס' 2024LLSC2106). התקבלה הסכמה מדעת בכתב מכל המשתתפים. תרשים זרימה למחקר מוצג באיור 1. כל החומרים, הציוד והתוכנה ששימשו במחקר זה מפורטים בטבלת החומרים.

הצהרת חידוש של ממצאי המחקר
מחקר פיילוט זה הוא המחקר הקליני הראשון במציאות המתמקד בטבליות מיזופרוסטול בנפח 25 מיקרוגרם של וגינל שמיוצר מקומית, במיוחד לנשים רב-ליות עם צוואר רחם לא רצוי בסין. הוא ממלא את פער הראיות בהנחיות, שמספק זהירות מעורפלת בלבד עבור מולטיפסרים ללא המלצות ממוקדות. הוא גם אישר כי טבליות מיזופרוסטול בנפח 25 מיקרוגרם סטנדרטיות משיגות קצב לידה בנרתיק דומה ל-24 שעות לדינופרוסטון, תוך הפחתת הצורך בטוקוליזה ובשכיחות נוזל מי שפיר מוכתמים במיקוניום, וסיפק ראיות קליניות חדשות ברמה גבוהה לאסטרטגיית השראת לידה מותאמת אישית באוכלוסייה רב-פראית. בנוסף, הוא מונע את הסיכון לאי-דיוק במינון הקשור לחלוקת טבליות מחוץ לתווית ומספק נקודת ייחוס מעשית לפרקטיקה הקלינית המיילדותית המקומית ולניסויים אקראיים רחבי היקף שלאחר מכן.

אוכלוסיית המחקר
זה היה מחקר פיילוט במרכז יחיד שכלל נתונים פרוספקטיביים ונתונים רטרוספקטיביים. הקבוצה הפוטנציאלית כללה 23 נשים רב-לידה עם הריונות חד-לחיים, אינדיקציות ללידה וצוואר רחם לא רצוי, שאושפזו במחלקת המיילדות בבית החולים לנשים וילדים בבייג'ינג ניו סנצ'ורי בין מאי 2024 למאי 2025. מטופלות אלו קיבלו 25 מיקרוגרם טבליות מיזופרוסטול לנרתיק להבשלת צוואר הרחם והיוו את קבוצת הניסוי. קבוצת הביקורת נבחרה רטרוספקטיבית וכללה 26 נשים רב-פוריות שעברו זירוז לידה באמצעות נרות נרתיקים דינופרוסטון בשחרור מתמשך באותו בית חולים בתקופה המתאימה בשנת 2023. בכל פרק זמן, מטופלים שעמדו בקריטריוני ההכללה וההדרה נכללו ברצף. לא התרחשו שינויים משמעותיים בפרוטוקולי בתי החולים בין השנים 2023 ל-2024–2025, כפי שמאושר ברשומות המוסדיות. ההחלטה לא להשתמש בקבוצת ביקורת מקבילית של דינופרוסטון נבעה משינוי בפרקטיקה המוסדית בעקבות הכנסת טבליית המיזופרוסטול בנפח 25 מיקרוגרם ואישורה בהנחיות הלאומיות, שהפכו שימוש שגרתי בדינופרוסטון לנדיר בקרב מטופלים דומים. מחקר זה אושר על ידי ועדת האתיקה של בית החולים. כל המשתתפים בקבוצה הפוטנציאלית של המיזופרוסטול סיפקו הסכמה מדעת בכתב לאחר שקיבלו מידע מפורט על ההליכים הרפואיים המעורבים בהשראת הלידה. לגבי קבוצת הדינופרוסטון הרטרוספקטיבית, ועדת האתיקה העניקה ויתור על הסכמה מדעת משום שהמחקר כלל ניתוח אנונימי של רשומות רפואיות קיימות והיווה סיכון מינימלי למשתתפים. כל הניתוחים בוצעו באמצעות ניתוח מקרה מלא בשל עיצוב קבוצת התצפית והיעדר נתונים מרכזיים חסרים.

קריטריוני הכללה
המשתתפים היו זכאים להכללה אם עמדו בקריטריונים הבאים: הריון יחיד עם הופעה ראשית; נשים רב-לידיות עם היסטוריה של 1–2 לידות קודמות; גיל הריון ≥37 שבועות; סימן להכשרת לידה ללא תחילת לידה ספונטנית וציון בישוף <6; היעדר התוויות נגד ללידה או ללידה וגינלית; וזמינות נתונים קליניים מלאים. בהתבסס על ההנחיות להבשלת צוואר הרחם והשראת לידה במהלך השליש השלישי של ההריון (2024⁾⁵, התוויות להשראה ללידה כללו הריון לאחר ההריון (≥41 שבועות), נפח נוזל מי שפיר לא תקין (אוליגוהידרמניוס או פוליהידרמניו), תנועות עובריות לא תקינה, סוכרת הריון, הפרעות יתר לחץ דם בהריון, הגבלת גדילה של העובר, וכולסטזיס תוך-כבדי בהריון.

קריטריוני החרגה
הקריטריונים להוצאה כללו מוות עוברי תוך-רחמי, השראה ללידה לאנומליות קטלניות בעובר, מחלות נלוות או סיבוכים אימהיים שמונעים לידה נרתיקית, היסטוריה של צלקות ברחם או חתך בצוואר הרחם, זיהומים בדרכי המין כגון דלקת וגיניטיס, ציון בישופ ≥ 6, אסתמה, גלאוקומה, שימוש בקטטרים בלונים צוואריים (לבדו או משולבים) להבשלת צוואר הרחם, והיסטוריה של 3 לידות קודמות או יותר.

חישוב גודל מדגם
לפי ספרות קודמת, שיעור הלידה הנרתיק של 24 שעות עם דינופרוסטון הוא כ-75^–85%. בהנחה של שיעור דומה בקבוצת המיזופרוסטול ושימוש בעיצוב ללא נחיתות עם α חד-צדדי של 0.05, β של 0.20, ומרווח אי-נחיתות של −15%, גודל המדגם המינימלי הנדרש לקבוצה חושב כ-20 באמצעות PASS 15.0. בהתחשב בשיעור נטישה של 10%, תוכננו לפחות 22 משתתפים להיכלל בכל קבוצה. מרווח אי-נחיתות של −15% נבחר באופן פרגמטי, בהתבסס על דיווחים קודמים של 75–85%¹³, ושיפוט הרופאים במוסד לגבי ההבדל הקליני הגדול ביותר שעדיין יתמוך בשימוש במיזופרוסטול אם קיימים יתרונות נוספים (כגון עלות וזמינות). מוכר כי מרווח זה לא נבע מהסכמה פורמלית ויש לפרש אותו בזהירות. חישוב גודל המדגם התבסס על נקודת היעילות הראשית (קצב לידה וגינלית של 24 שעות). מחקר זה תוכנן כמחקר פיילוט עם מדגם קטן במטרה ליצור השערה למחקר רחב היקף עתידי.

קבוצת מיזופרוסטול
המשתתפים בקבוצת הניסוי קיבלו 25 מיקרוגרם טבליות מיזופרוסטול בנרתיק לצורך הבשלה צוואר הרחם. פרוטוקול המתן התנהל לפי המלצות הנחיות ACOG¹¹ ו"הנחיית הבשלה והשראת לידה בצוואר הרחם במהלך ההריון השלישי (2024^)"5. לפני המתן אושר מעקב תגובתי של קצב לב עוברי, רוקנה שלפוחית השתן ובוצעה חיטוי פרינאום. טבליית מיזופרוסטול בנפח 25 מיקרוגרם הונחה בפורניקס הנרתיק האחורי. בהתבסס על פעילות הרחם, הותרו מינונים חוזרים של 25 מיקרוגרם כל 6 שעות, עם מקסימום של 3 מנות (סך המנה <75 מיקרוגרם). אם לידה ספונטנית לא התרחשה לאחר 3 מנות, במקרים של קרע מוקדם של ממברנות במהלך ההנחה, או כאשר ציון בישופ הגיע ל-≥ 6, הלידה בוצעה באמצעות אוקסיטוצין תוך-ורידי. נשמר מרווח מינימלי של יותר מ-4 שעות בין המנה הסופית של המיזופרוסטול להתחלת האוקסיטוצין.

קבוצת דינופרוסטון
המשתתפים בקבוצת הביקורת קיבלו נרות נרתיקים דינופרוסטון בשחרור מתמשך (מפורט בטבלת החומרים). המתן בוצע בהתאם ל"הנחיות להבשלת צוואר הרחם והשראת לידה במהלך השליש השלישי של ההריון (2024)^". לאחר חיטוי פרינאום, הנר הונח עמוק בפורניקס הנרתיק האחורי וסובב ב-90° למצב רוחבי. הנר נשמר עד 24 שעות. אם לידה ספונטנית לא החלה לאחר ההסרה, או אם קרע מוקדם של ממברנות התרחש במהלך הטיפול ללא תחילת התכווצויות סדירות, החלה ההשראה בלידה באמצעות אוקסיטוצין תוך-ורידי. הובטח מרווח מינימלי של 30 דקות בין הסרת ההכנסה למתן אוקסיטוצין.

פרוטוקול מתן אוקסיטוצין
אוקסיטוצין ניתן בהתאם להנחיות ACOG¹¹: קצב העירוי הראשוני היה 2 mU/דקה, עם עלייה הדרגתית של 2 mU/min כל 30 דקות, עד למקסימום של 20 mU/min. אם הלידה לא החלה בתוך 12 שעות מעירוי האוקסיטוצין, ניסיון ההשראה הופסק.

ניהול טכזיסטולה ברחם
טכסיסטולה ברחם הוגדרה כיותר מ-5 התכווצויות בתוך חלון של 10 דקות, שנמשכות יותר מ-20 דקות. הליכי הניהול כללו ניטור דופק עוברי מיידי ובדיקה נרתיקית. בקבוצת המיזופרוסטול הפרוספקטיבית, נבדקו מעקבי פעילות הרחם לפי פרוטוקול לזיהוי טכיסיסטול. בקבוצת הדינופרוסטון הרטרוספקטיבית, המעקבים הסטנדרטיים לא נשמרו באופן אחיד; לכן, מתן הטוקוליז המתועד בתרשים מדווח כתוצאה קלינית פרגמטית ולא כמדידה אובייקטיבית של תדירות הטכיזיסטולה. לא נמצאה תיעוד אלקטרוני או נייר שיטתי של טכיסיסטולה ברחם מוגדרת באופן אובייקטיבי (>5 התכווצויות ל-10 דקות למשך >20 דקות) לכל המשתתפים בשתי הקבוצות. לכן, הוערך גירוי יתר ברחם באמצעות הנחיה הקלינית למתן טוקוליטי בשילוב עם מימוש הגדרת הטכיזיסטולה. בקבוצת הדינופרוסטון, הנר הנרתיק הוסר; בקבוצת המיזופרוסטול, כל שבר תרופה שנותר הוסר ידנית. אם הטכיזיסטולה נמשכה, ניתנו 2.5 גרם מגנזיום סולפט כדחיפה איטית תוך ורידית למשך יותר מ-10 דקות. במידת הצורך, נוספה ניפדיפין דרך הפה (10 מ"ג) כדי לדכא עוד יותר את פעילות הרחם. תזמון מתן הטוקוליטיקה לא תועד באופן שיטתי בקוהורטה הרטרוספקטיבית, ולכן ההשוואה בין הקבוצות לזמן התחלת טכזיסטולה לא הייתה ישימה.

מדדי תוצאה
תוצאות עיקריות: קצב לידה בנרתיק בתוך 24 שעות לאחר מתן התרופה, ושימוש בטוקוליטיקה ברחם (מגנזיום סולפט ו/או ניפדיפין) כמדד קליני פרגמטי לטכיזיסטולה משמעותית ברחם. טכסיסטולה ברחם הוגדרה כיותר מ-5 התכווצויות בתוך חלון של 10 דקות, שנמשכות יותר מ-20 דקות. עם זאת, בשל תיעוד רטרוספקטיבי לא מלא של הגדרה מחמירה זו, השימוש בטוקוליטי נבחר כמדד הזמין העקבי ביותר בשתי הקבוצות והוא מדווח כתוצאה קלינית ולא כמדד ישיר לטכיסיסטולה.

תוצאות משניות: קצב לידה קיסרי, זמן מתן התרופה ועד תחילת הלידה הפעילה (המוגדר כהרחבת צוואר הרחם ≥3 ס"מ עם התכווצויות רחם סדירות), זמן מתן התרופה ועד הלידה, משך הזמן מהתחלת הלידה הפעילה ועד הלידה, שימוש בטוקוליטים לרחם (מגנזיום סולפט ו/או ניפדיפין), שימוש באוקסיטוצין, אובדן דם מוערך לאחר לידה, שכיחות נוזל מי שפיר מוכתמים במיקוניום, ותוצאות יילודים (כולל משקל לידה, פרמטרי גזי דם בעורק הטבור, ציוני אפגר ושיעור אשפוז ביחידת טיפול נמרץ יילודים [NICU]).

הערכת ציון בישוף: ציון בישופ הוערך ב-3 נקודות זמן: קו בסיס, 6 שעות לאחר הטיפול, ו-12 שעות לאחר הביצוע.

ניתוח סטטיסטי
כל הניתוחים הסטטיסטיים בוצעו באמצעות תוכנת SPSS 23.0 (מפורטת בטבלת החומרים). עבור משתנים רציפים עם התפלגות נורמלית, הנתונים מוצגים כסטיית תקן ממוצעת ± (x̄ ± s), והשוואות בין קבוצות בוצעו באמצעות מבחן t לדגימות בלתי תלוי. עבור נתונים רציפים שאינם מבוזרים נורמלית, התוצאות מבוטאות כחציון (טווח בין-רבעוני, IQR). השוואות נעשו באמצעות מבחן מאן–וויטני U. משתנים קטגוריים מוצגים כתדירויות ואחוזים (n [%]), כאשר השוואות בין קבוצות מתבצעות באמצעות מבחן חי-ריבוע (χ²) או מבחן פישר המדויק. הבדלים בין קבוצות מדווחים כהבדלי סיכון עם רווח רווח בר-סמך של 95% לתוצאות קטגוריות. מודל רגרסיה לוגיסטית בינארי שימש כניתוח חקרני לזיהוי גורמים הקשורים לשימוש בטוקוליטיקה רחמית, וחושבו ניתוחי ניתוח עם רווח בר-סמך של 95%. ערך p <0.05 נחשב מובהק סטטיסטית.

תוצאות

מאפייני בסיס
בסך הכול 23 משתתפים נרשמו פרוספקטיבית בקבוצת המיזופרוסטול (הניסוי), ו-26 משתתפים נכללו רטרוספקטיבית בקבוצת הדינופרוסטון (הביקורת). לא נמצאו הבדלים מובהקים סטטיסטית בין קבוצות בגיל האם, בהריון, בשוויוניות, במדד מסת הגוף (BMI), BMI לפני הלידה, מרווחים מאז הלידה האחרונה, בגיל ההיריון בלידה, במשקל הלידה של התינוק הקודם, או בציון בישופ לפני ההשראה (כולם p > 0.05), מה שמעיד על השוואה טובה בין שתי הקבוצות (טבלה 1).

תוצאות ראשוניות
שיעורי הלידה הווגינלית של 24 שעות היו גבוהים וניתנים להשוואה בין שתי הקבוצות: 82.61% בקבוצת המיזופרוסטול ו-80.77% בקבוצת הדינופרוסטון (הפרש סיכון 1.8%, רווח בר-סמך 95% -16.4% עד 20.1%, p = 0.840). עם זאת, השימוש בטוקוליטיקה ברחם היה נמוך משמעותית בקבוצת המיזופרוסטול בהשוואה לקבוצת הדינופרוסטון (8.70% לעומת 38.46%, הפרש סיכון -29.8%, רווח בר-סמך 95% -54.7% עד -4.9%, p = 0.037). ראוי לציין כי אף משתתף בקבוצת המיזופרוסטול לא דרש שימוש משולב במגנזיום סולפט וניפדיפין, בעוד ש-19.23% מהמשתתפים בקבוצת הדינופרוסטון נדרשו (p = 0.053) (טבלה 2).

תוצאות משניות
אופן הלידה ומשך הלידה
שיעורי ניתוח קיסרי היו נמוכים בשתי הקבוצות (4.35% בקבוצת המיזופרוסטול לעומת 3.85% בקבוצת הדינופרוסטון, p = 1.000). מקרה אחד בכל קבוצה דרש ניתוח קיסרי תוך לידה: מטופל עם זיהום תוך-רחמי בקבוצת המיזופרוסטול והאטות לב עובריות נדירות במטופל בקבוצת הדינופרוסטון. לא היו הבדלים מובהקים סטטיסטית בין הקבוצות בזמן מתן התרופה ועד תחילת הלידה הפעילה (9.09 ± 6.63 לעומת 7.87 ± 7.14 שעות; p = 0.540), זמן מתן התרופה ועד הלידה (14.69 ± 7.81 לעומת 12.98 ± 8.26 שעות; p = 0.476), או משך מהתחלת הלידה הפעילה ועד הלידה (5.40 ± 3.67 לעומת 5.56 ± 3.69 שעות; p = 0.880). נדרשה הגברה של אוקסיטוצין ב-4.35% (n = 1) מנשים בקבוצת המיזופרוסטול ו-11.54% (n = 3) בקבוצת הדינופרוסטון (מבחן פישר המדויק; p = 0.612) (טבלה 2). מבין 22 הלידות הנרתיקיות בקבוצת המיזופרוסטול, 50.00% התרחשו בין 12–24 שעות לאחר הטיפול, ו-27.27% התרחשו בין 6–12 שעות, בסך הכל 77.27% בתוך 6–24 שעות. לעומת זאת, זמן הלידה הנרתיק בקבוצת הדינופרוסטון (n = 25) התפלג בצורה משתנה יותר (טבלה משלימה 1).

מתן תרופות
בקבוצת המיזופרוסטול, 14 משתתפים (60.87%) נזקקו למנה אחת בלבד, בעוד 9 משתתפים (39.13%) דרשו 2 מנות. אף מטופל לא נזקק למנה שלישית. לעומת זאת, כל המטופלים בקבוצת הדינופרוסטון קיבלו נר שחרור מתמשך יחיד.

תוצאות אימהיות וילודות
בקבוצה הפיילוט הזו, השכיחות הנצפית של נוזל מי שפיר מוצבע במקוניום הייתה נמוכה יותר בקבוצת המיזופרוסטול בהשוואה לקבוצת הדינופרוסטון (4.35% לעומת 23.08%, הפרש סיכון -18.8%, רווח סמך 95% -35.9% עד -1.6%, p = 0.037); עם זאת, ההבדל הזה נובע ממספרי אירועים מוחלטים קטנים (1 מול 6 מקרים) ויכול להיות נובע ממקריות, שונות בפרקטיקה הקלינית או תיעוד, ולכן יש לפרש אותו בזהירות רבה. שתי הקבוצות לא הראו הבדלים משמעותיים באובדן דם לאחר לידה (חציון [IQR]: קבוצת מיזופרוסטול 300 [250–380] מ"ל לעומת קבוצת דינופרוסטון 300 [220–300] מ"ל; p = 0.446, בדיקת Mann–Whitney U), משקל לידה של יילודים (3500.87 ± 330.63 גרם לעומת 3513.08 ± 402.50 גרם; p = 0.909), או בפרמטרים של גזי דם בעורק הטבור, כולל pH, עודף בסיס ורמות לקטט. בנוסף, לא היו מקרים של טראומה פרינאלית חמורה, התפרקות שליה, אסיקסיה יילודה, ציוני אפגר < 7 בדקה אחת, או אשפוזים ב-NICU באף אחת מהקבוצות (טבלה 3).

ניתוח גורמים הקשורים לשימוש בטוקוליטיקה ברחם
ניתוח רגרסיה לוגיסטית בינארי בוצע כניתוח חקרני לזיהוי גורמים המשפיעים על השימוש בטוקוליטיקה לרחם. המשתנה התלוי היה שימוש טוקוליטי (כן/לא), והמשתנים הבלתי תלויים הבאים נכללו: גיל האם, גיל הריון, BMI לפני ההריון, BMI לפני הלידה, אינדיקציה להשראה להריון, ציון בישופ הראשוני וסוג חומר ההשראה. הניתוח גילה שרק סוג חומר ההשראה היה קשור באופן מובהק לשימוש טוקוליטי. באופן ספציפי, המשתתפים בקבוצת הדינופרוסטון היו בעלי סיכוי גבוה פי 6.56 להזדקק לטוקוליטיקה בהשוואה לאלו בקבוצת המיזופרוסטול (OR = 6.56; רווח בר-סמך 95% = 1.27–33.92, p = 0.025). מודל הרגרסיה הלוגיסטית הדגים כיול מקובל לפי מבחן הוסמר–למשואו (χ² = 3.476; df = 8; p = 0.9011). עם זאת, מבחן האומניבוס של מקדמי המודל לא היה מובהק סטטיסטית (χ² = 11.234; df = 6; p = 0.081). לדגם היה Cox & Snell R² של 0.215 ו-Nagelkerke R² של 0.329, מה שמעיד על עוצמת הסבר מתונה. עם זאת, מכיוון שרק 2 מתן טוקוליטי התרחשו בקבוצת המיזופרוסטול, הערכות הרגרסיה הלוגיסטית אינן יציבות ובלתי מדויקות מאוד, ויש לפרש ניתוח זה כבדיקה בלבד (טבלה 4).

זמינות נתונים:
כל הנתונים שנוצרו או נותחו במהלך מחקר זה כלולים במאמר זה כקבצים משלימים בשם Raw Data 1 ו-Raw Data 2.

איור 1: תרשים הזרימה. תרשים זרימה זה ממחיש את עיצוב המחקר, רישום המשתתפים, הקבוצות, ההתערבויות והערכות התוצאה למחקר הפיילוט שהשווה בין טבליות מיזופרוסטול בנרתיק 25 מיקרוגרם לבין הכנסת דינופרוסטון לצורך השראה ללידה. הסימון "q6h" מציין "כל 6 שעות". אנא לחצו כאן כדי לצפות בגרסה מוגדלת של הדמות הזו.

משתנה	קבוצת מיזופרוסטול (n = 23)	קבוצת דינופרוסטון (n = 26)	ערך t/χ²	ערך p
גיל (שנים)	33.39 ± 3.66	34.23 ± 3.41	0.826	0.42
הריון	2.74 ± 0.94	2.85 ± 1.06	0.381	0.7
שוויון	1.09 ± 0.28	1.08 ± 0.27	0.127	0.89
BMI לפני ההריון (ק"ג/מ"ר)	21.74 ± 3.90	22.21 ± 3.64	0.434	0.66
BMI לפני לידה (ק"ג/מ"ר)	27.01 ± 3.48	27:45 ± 3.08	0.467	0.64
מרווח מאז המשלוח האחרון (שנים)	6.24 ± 3.51	5.42 ± 2.34	0.97	0.34
גיל הריון בלידה (שבועות)	39.59 ± 1.14	39.95 ± 0.93	1.231	0.22
משקל הלידה של יילוד קודם (g)	3425.87 ± 291.71	3347.69 ± 320.43	0.891	0.44
ציון בישוף לפני הקבלה	3.43 ± 0.92	3.08 ± 0.83	1.404	0.15

טבלה 1: מאפייני הבסיס של שתי הקבוצות. טבלה זו מציגה את המאפיינים הדמוגרפיים והקליניים הבסיסיים של המשתתפים בקבוצת המיזופרוסטול (n = 23) וקבוצת הדינופרוסטון (n = 26), כולל גיל האם, גיל ההריון, BMI, ספירת הלידות הקודמת, ציון בישופ ואינדיקציות ללידה בלידה. הנתונים מוצגים כממוצע ± SD או n (%). השוואות בין קבוצות בוצעו באמצעות מבחן t לדגימות עצמאי או מבחן חי-ריבוע. ערך p > 0.05 נחשב כלא מובהק סטטיסטית. קיצורים; BMI = מדד מסת הגוף; SD = סטיית תקן.

משתנה	קבוצת מיזופרוסטול	קבוצת דינופרוסטון	סטטיסטיקה	ערך p
הזמן מהניהול ועד לעבודה פעילה (ה)	9.09 ± 6.63	7.87 ± 7.14	t = 0.615	0.540
הזמן מהניהול ועד המשלוח (ח)	14.69 ± 7.81	12.98 ± 8.26	t = 0.741	0.476
הזמן מלידה פעילה ועד ללידה (h)	5.40 ± 3.67	5.56 ± 3.69	t = 0.151	0.880
לידה וגינלית בתוך 24 שעות (n[%])	19 (82.61)	21 (80.77)	χ² = 0.027	0.840
RD (רווח בר-סמך 95%)	1.8% (-16.4% ל-20.1%)	—	—	—
שימוש בטוקוליטיקה לרחם (n[%])	2 (8.70)	10 (38.46)	χ² = 5.831	0.037
RD (רווח בר-סמך 95%)	-29.8% (-54.7% עד -4.9%)	—	—	—
שימוש בסולפט מגנזיום כטיפול מונותרפי (n[%])	2 (8.70)	5 (19.23)	—	0.424*
שימוש משולב במגנזיום סולפט וניפדיפין (n[%])	0 (0.00)	5 (19.23)	—	0.053*
שימוש באוקסיטוצין (n[%])	1 (4.35)	3 (11.54)	—	0.612*

טבלה 2: השוואה בין התערבויות משך הלידה ופעילות הרחם בין קבוצות המיזופרוסטול והדינופרוסטון. טבלה זו מציגה את תוצאות המחקר העיקריות, כולל קצב לידה בנרתיק של 24 שעות וקצב שימוש טוקוליטי עבור קבוצת המיזופרוסטול והדינופרוסטון, עם השוואות סטטיסטיות בין קבוצות. הנתונים מוצגים כממוצע ± SD או n (%). *ערכי p חושבו באמצעות מבחן מדויק של פישר. השוואות בין קבוצות בוצעו באמצעות מבחן t לדגימות עצמאי או מבחן חי-ריבוע. קיצורים; SD = סטיית תקן; h = שעות.

משתנה	קבוצת מיזופרוסטול n = 23 ממוצע ± SD (רווח סמך 95%)	קבוצת דינופרוסטון n = ממוצע 26 ± SD (95% CI)	סטטיסטיקה	ערך p
אובדן דם לאחר לידה (mL)	300 (250–380) [חציון (IQR)]	300 (220–350) [חציון (IQR)]	Z = 0.77	0.446#
pH בעורק הטבור	7.32 ± 0.05 (7.30–7.34)	7.33 ± 0.09 (7.30–7.36)	t = 0.493	0.327
עורק הטבור BE (mmol/L)	1 (4.35)	-3.58 ± 2.29 (-4.46–2.70)	t = 0.436	0.663
לקטט עורק טבורי (mmol/L)	2.82 ± 0.88 (2.46–3.18)	2.93 ± 1.54 (2.34–3.52)	t = 0.307	0.758
משקל לידה של יילודים (g)	3500.87 ± 330.63 (3365.75–3635.99)	3513.08 ± 402.50 (3358.36–3667.80)	t = 0.115	0.909
נוזל מי שפיר מוצבע במקוניום (n[%])	1 (4.35)	6 (23.08)	—	0.037*
RD (רווח בר-סמך 95%)	-18.8% (-35.9% עד -1.6%)	—	—	—
חתך פרינאי חמור (n[%])	0 (0.00)	0 (0.00)	—	—
היפרדות שליה (n[%])	0 (0.00)	0 (0.00)	—	—
חנק יילודים (n[%])	0 (0.00)	0 (0.00)	—	—
דקה אחת אפגר <7 (n[%])	0 (0.00)	0 (0.00)	—	—
קבלה ל-NICU (n[%])	0 (0.00)	0 (0.00)	—	—

טבלה 3: השוואה בין תוצאות אימהית וילידה בין קבוצות המיזופרוסטול והדינופרוסטון. טבלה זו מסכמת את תוצאות המחקרים המשניים, כולל שיעור הניתוח הקיסרי, שכיחות נוזל מי שפיר מוכתמים במיקוניום, שיעור דימום לאחר לידה, ותוצאות יילודים, עבור שתי קבוצות המחקר. הנתונים מוצגים כממוצע ± SD (רווח בר-סמך 95%) או n (%). *ערכי p חושבו באמצעות מבחן מדויק של פישר. אובדן דם לאחר לידה מוצג כחציון (טווח בין-רבעוני, IQR) ומושווה באמצעות מבחן Mann–Whitney U. קיצורים; SD = סטיית תקן; CI = מרווח ביטחון; BE = עודף בסיסי; NICU = יחידת טיפול נמרץ יילודים.

משתנה	ערך B	SE	וולד χ²	ערך p‐ערך	או	95% CI
גיל	0.082	0.112	0.535	0.465	1.085	0.871–1.352
גיל הריון	-0.241	0.385	0.392	0.531	0.786	0.370–1.670
BMI לפני ההריון	0.098	0.124	0.624	0.43	1.103	0.865–1.406
BMI לפני הלידה	-0.075	0.148	0.257	0.612	0.928	0.694–1.241
הציון הראשוני של בישופ	-0.356	0.425	0.702	0.402	0.7	0.304–1.611
סוכן השראה (דינופרוסטון = 1)	1.881	0.842	4.991	0.025	6.56	1.268–33.920
סטטיסטיקות התאמת מודלים
מבחן אומניבוס של מקדמי המודל			11.234	0.081		df = 6
מבחן הוסמר–למשואו			3.476	0.9011		df = 8
קוקס & סנל R²					0.215
נגלקרקה R²					0.329

טבלה 4: ניתוח רגרסיה לוגיסטית רב-משתנית חקרני של גורמים הקשורים לשימוש בטוקוליזם ברחם. טבלה זו מציגה את תוצאות ניתוח רגרסיה לוגיסטית רב-משתנית חקרני שמעריך גורמים הקשורים לשימוש בטוקוליטיקה ברחם. מוצגים יחסי סיכויים (ORs) עם רווחי ביטחון של 95% (CIs). עקב מספר נמוך של אירועים טוקוליטיים, הערכות הרגרסיה אינן יציבות ויש לפרשן אותן כאירועי חקר בלבד.

טבלה משלימה 1: תזמון הלידה הנרתיקית של קבוצות מיזופרוסטול ודינופרוסטון. הנתונים מוצגים כ-n (%). חלוקת הזמן ממתן התרופות ועד ללידה וגינלית בקרב נשים שהשיגו לידה וגינלית מוצלחת בכל קבוצה. קיצורים; h = שעות. אנא לחצו כאן להורדת הקובץ הזה.

נתונים גולמיים 1: הנתונים הגולמיים ששימשו במחקר זה.

נתונים גולמיים 2: הנתונים הגולמיים ששימשו במחקר זה.

דיון

מחקר הפיילוט הזה הוא הראשון שמדווח על נתונים מהעולם האמיתי על השימוש בטבליות מיזופרוסטול בנפח 25 מיקרוגרם בנרתיק בנשים רב-לידיות בסין. הממצאים מראים כי שיעור הלידה הנרתיק של 24 שעות בקבוצת המיזופרוסטול הגיע ל-82.6%, בהשוואה לשיעור של 80.8% שנצפה בקבוצת הדינופרוסטונים. שני השיעורים עלו על המדד הקליני הצפוי של 80%, מה שמעיד על יעילות חיובית. חשוב מכך, שכיחות השימוש בטוקוליז בקבוצת המיזופרוסטול הייתה רק 8.7%, נמוכה משמעותית מ-38.5% שנצפו בקבוצת הדינופרוסטונים. יתרה מזאת, אף משתתף בקבוצת המיזופרוסטול לא נזקק לטיפול טוקוליטי משולב, מה שמדגיש יתרון בטיחותי פוטנציאלי באוכלוסייה זו. ממצאים ראשוניים אלו יוצרים השערות בשל גודל המדגם הקטן וקצב האירועים הנמוכים, ונדרשים מחקרים גדולים יותר כדי לאשר אות זה.

מחקר קודם השווה את תוצאות השראת הלידה עם מיזופרוסטול דרך הפה בפרימיפראס ומולטיפאראס¹³. החוקרים מצאו ש-85.7% מהמולטיפראים השיגו לידה וגינלית תוך 12 שעות, גבוה משמעותית מה-42.9% שנצפו בפרימיפראס¹³. ממצא זה תואם את תוצאות המחקר הנוכחי, ומרמז על תגובתיות גבוהה יותר לחומרי השראה מבוססי פרוסטגלנדין בנשים רב-פריות. לגבי היעילות של נוסחאות פרוסטגלנדין שונות, סקירה משנת 2023 ציינה כי מתן 50 מיקרוגרם מיזופרוסטול בנרתיק היה קשור לסיכוי הגבוה ביותר ללידה וגינלית בתוך 24 שעות^ו-14 שעות. מחקר נוסף על נשים רב-לידיות קבע שמיזופרוסטול הוא אפשרות בטוחה וחסכונית לזירוז לידה באוכלוסייה זו¹⁵.

בנוסף, ניסוי מבוקר אקראי השווה בין מיזופרוסטול נרתיקי במינון נמוך לנרתיק עם נרות וגינליות דינופרוסטון לצורך השראה בהריונות לאחר ההריון¹⁶. התוצאות הראו ששני התרופות היו בטוחות ויעילות באותה מידה להשראה לאחר 41 שבועות להריון¹⁶. ראוי לציין כי מחקר זה השתמש באותו מינון של 25 מיקרוגרם של מיזופרוסטול וגינלי כמו במחקר שלנו, ובכך העניק תמיכה נוספת לממצאים. חוקרים סינים תרמו גם הם לבסיס הראיות לשימוש במיזופרוסטול. ניסוי אקראי מבוקר פרוספקטיבי כפול-סמיות, העריך את היעילות של טבליות מיזופרוסטול בנפח 25 מיקרוגרם בנרתיק בנשים פרימיפריות, תוך שימוש באותה נוסחה מקומית כמו במחקר הנוכחי¹⁷. הניסוי הדגיש את החשיבות הקריטית של מינון מדויק, יתרון מרכזי שמחקר זה שותף לו.

לגבי ההבדלים בין נשים פרימיפריות לרב-פריות, מחקר קודם דיווח כי מתן 50 מיקרוגרם מיזופרוסטול כל 4 שעות קיצר משמעותית את המרווח מהקרע המוקדם של הממברנות ועד ללידה בפרימיפרות, אך לא במלטיפרס¹⁸. ממצא זה מצביע על כך שהתגובה למיזופרוסטול עשויה להשתנות לפי פריטיות, מה שמדגיש את הצורך באסטרטגיות מינון אישיות¹⁹. אתר ACOG מגדיר בבירור את האינדיקציות והקריטריונים לזירוז לידה²⁰. לפי סקר לאומי רחב היקף שנערך בסין, שיעור ההשראה בין 2015 ל-2016 היה 18.4% בקרב נשים פרימיפריות ו-10.2% בקרב נשים רב-לידיות²¹. על ידי התמקדות ספציפית ברב-פראים, המחקר הנוכחי מתייחס לאוכלוסייה שנחקרה פחות וממלא פער חשוב בספרות הנוכחית.

הסבר אפשרי לצורך הנמוך יותר בטוקוליטיקה בקבוצת המיזופרוסטול הוא הפרופיל הפרמקולוגי והפורמולציה של המיזופרוסטול. לפי נתוני מרשמים למיזופרוסטול של מנהל המזון והתרופות האמריקאי, לתרופה יש מחצית חיים קצרה יחסית של כ-4 שעות, והנוסחה של טבליות וגינליות בנפח 25 מיקרוגרם מאפשרת מתן מדויק במינון נמוך והפסקה, מה שעשוי לאפשר לרופאים להטריציה טובה יותר של פעילות הרחם לעומת דינופרוסטון בשחרור מתמשך²². לעומת זאת, נרות נרתיקי דינופרוסטון הן נוסחאות בשחרור מבוקר שנועדו לספק את התרופה ברציפות במשך תקופה של 24 שעות, מה שעשוי להגביל את התאמת המינון בתגובה לפעילות הרחם.

מבחינת עלות-תועלת, מטא-אנליזות עדכניות הראו שמיזופרוסטול מציע יתרונות משמעותיים על פני דינופרוסטון²³. בניגוד לדינופרוסטון, מיזופרוסטול זול יותר, קל יותר לטיפול, אינו דורש קירור, ונגיש בקלות גם בסביבות מוגבלות משאבים, מה שהופך אותו^{לאופציה} פרקטית יותר. מחקר ניתוח עלות משנת 2003 מצא כי העלות הממוצעת למטופל בקבוצת המיזופרוסטול הייתה נמוכה משמעותית מזו בקבוצת הנרות של דינופרוסטון וקבוצת הג'ל²⁴. באופן דומה, ניתוח קודם הגיע לאותה מסקנה: מיזופרוסטול היה חסכוני יותר מנוסחאות דינופרוסטון זמינות מסחרית כאשר שימש כתוספת להשראה ללידה בנשים עם צוואר רחם^{לא רצוי 25}. בהתחשב בעלייה בשיעור הנשים הרב-לידיות בסין והדגש הגובר על שליטה בעלויות במערכת הבריאות הלאומית, קידום טבליות המיזופרוסטול בנפח 25 מיקרוגרם הוא בעל חשיבות בריאותית ציבורית משמעותית. ראוי לציין כי מטא-אנליזה מקיפה שפורסמה ב-2024 דיווחה על יתרון מובהק סטטיסטית בשיעורי ההצלחה של קבוצת המיזופרוסטול בהשוואה לקבוצת PGE2. לא בוצע ניתוח עלות-תועלת פורמלית בחקירה זו; לכן, עלות-תועלת של מיזופרוסטול נותרת היפותטית ומצדיקה הערכה פרמקו-כלכלית נוספת. אישור נוסחת מיזופרוסטול על תווית אינו אומר בהכרח שהיא עדיפה על שימוש מחוץ לתווית, ויש לאשר את היתרונות הקליניים באמצעות מחקרים השוואתיים קפדניים.

למחקר זה יש מספר יתרונות בולטים: הוא מתמקד במיוחד בנשים רב-לידיות עם צוואר רחם לא רצוי, ובכך מתמודד עם פער ידע קריטי בהנחיות הקיימות. השימוש בטבליית מיזופרוסטול נרתיקית סטנדרטית בנפח 25 מיקרוגרם מונע את אי-הדיוקים והסיכונים הקשורים לפיצול טבליות, דבר נפוץ בפרקטיקות מחוץ לתווית. תיעוד מפורט של ניהול התכווצות ברחם מספק הנחיות חשובות לפרקטיקה הקלינית. עם זאת, למחקר זה יש מספר מגבלות שיש לקחת בחשבון בעת פירוש התוצאות. ראשית, זהו מחקר פיילוט עם מדגם קטן (23 לעומת 26 מקרים), וכל ההבדלים המובהקים סטטיסטית מבוססים על מספרים קטנים מאוד של אירועים מוחלטים, כך שהתוצאות הן מייצרות השערות ולא מאשרות. שנית, המחקר השתמש בעיצוב היברידי, שבו קבוצת המיזופרוסטול כללה קבוצה פרוספקטיבית (2024–2025) וקבוצת הדינופרוסטון כללה קבוצה היסטורית רטרוספקטיבית (2023). עיצוב לא מקביל זה מציג הטיה זמנית משמעותית, כולל הבדלים פוטנציאליים בצוות הקליני, תקני ניטור CTG, ספי שימוש בטוקוליז, שיטות תיעוד ופרוטוקולים כלליים לניהול מיילדות בין שתי התקופות, אשר עשויים להשפיע באופן עצמאי על התוצאות.

לכן, יש לפרש בזהירות את ההבדלים שנצפו בתוצאות הבטיחות. שלישית, גודל המדגם הקטן ומספר תופעות לוואי נמוך הגבילו את הכוח הסטטיסטי לזהות או להוציא הבדלים קליניים משמעותיים בתוצאות הבטיחות. חלק מהממצאים המובהקים סטטיסטית (למשל, שימוש טוקוליטי בנוזל מי שפיר מוצבע במקוניום) התבססו על מספרים מוחלטים קטנים ויש לפרשם כחקר ולא סופי, ויש לראות את המחקר כיוצר השערות וראשוני. רביעית, הממצאים התבססו על נתונים ממרכז יחיד, מה שעשוי להגביל את הכללתם לסביבות או אוכלוסיות אחרות. חמישית, איסוף נתונים רטרוספקטיבי מנע הערכה שיטתית של תופעות לוואי הקשורות לתרופות. שישית, השימוש בטוקוליטיקה ברחם שימש כנקודת סיום קלינית פרגמטית ולא כמדידה אובייקטיבית של תדירות הטכיזיסטולה, בשל תיעוד לא מלא של התכווצות הרחם בקבוצה הרטרוספקטיבית. מחקרים עתידיים צריכים לכלול ניסויים מבוקרים אקראיים רחבי היקף רב-מרכזיים וניתוחים פורמליים של עלות-יעילות כדי לאמת ולהרחיב את הממצאים הללו. שביעית, מודל הרגרסיה הלוגיסטית החקירתי כלל משתנים מרובים עם מעט מאוד אירועים טוקוליטיים, מה שהוביל להערכות OR לא מדויקות מאוד עם CI רחב.

שימוש בטבליות מיזופרוסטול בנפח 25 מיקרוגרם ללידה במולטיפארים עם צוואר רחם לא מתאים השיג שיעור לידה וגינלית של מעל 80% בתוך 24 שעות, בדומה לזה של נרות וגינליות דינופרוסטון. חשוב מכך, מיזופרוסטול היה קשור לשיעור נמוך ראשוני של שימוש בטוקוליטיקה (8.7% לעומת 38.5%) ולירידה משמעותית בשכיחות נוזל מי השפיר המוכתמים במיקוניום, מה שמרמז על צורך נמוך יותר במעכבי התכווצות הרחם בקבוצה הפיילוט הזו. ממצאים אלו תומכים בהרחבת האינדיקציות הקליניות לטבליות מיזופרוסטול בנפח 25 מיקרוגרם לנשים רב-פוריות. עם זאת, הערכת סיכון מותאמת אישית ומעקב צמוד במהלך הלידה נותרות חיוניות להבטחת תוצאות מיטביות לאם ולילודים. ממצאים ראשוניים אלה מצדיקים אישור במחקרים גדולים ומספקים, כגון ניסויים מבוקרים אקראיים רב-מרכזיים עם מדגמים גדולים יותר, לפני שניתן להסיק מסקנות חד-משמעיות לגבי בטיחות השוואתית.

חומרים

רשימת החומרים שנעשה בהם שימוש במאמר זה

שם	חברה	מספר קטלוג	הערות
Dinoprostone	הכנסת נרתיקית בשחרור מבוקר	0.1 מ"ג/הכנסה	Ferring Pharmaceuticals
מנגן דופק לב עוברי	מכשיר רפואי	סדרת CTG	Philips Healthcare
Misoprostol	טבלית נרתיקית	25 μג	Guangzhou Longsun Pharmaceutical Co., Ltd.
Nifedipine (סוכן טוקוליטי)	טבלית	10 מ"ג	Bayer Schering Pharma AG
Oxytocin	זריקה	10 IU/amp; ampoule	Shanghai No.1 Biochemical & Pharmaceutical Co., Ltd.
PASS	תוכנה	גרסה 15.0	NCSS, LLC, Kaysville, UT, USA
SPSS Statistics	תוכנה	גרסה 23.0	IBM Corp., Armonk, NY, USA
ערכת בדיקת נרתיק סטרילית	מכשיר רפואי	חד פעמי	Jiangsu Yuyue Medical Equipment & Supply Co., Ltd.