מחקר זה פיתח נומוגרמה עם משתני קבלה לניבוי הידרדרות נוירולוגית מוקדמת לאחר אוטם תת-קליפתי קטן ומינורי, ודיווח על תיקוף פנימי באמצעות bootstrap, ניתוחי רגישות של דימות וטיפול, וניתוח landmark של 24 שעות עבור תנודתיות בלחץ הדם.
מאמר מחקר
נומוגרמה של פרמטרי קבלה להידרדרות נוירולוגית מוקדמת לאחר אוטם תת-קליפתי קטן וקל: מחקר עוקבה רטרוספקטיבי
במאמר זה
סיכום
תקציר
הידרדרות נוירולוגית מוקדמת (END) הייתה נפוצה לאחר אוטם סובקורטיקלי קל, אך החיזוי היה מורכב בשל מנגנונים הטרוגניים, כולל מחלת כלי דם קטנים אינטרינזית ומחלה אתרומטית של ענפים (BAD). ניתוח רטרוספקטיבי כלל 240 חולים שאושפזו תוך 24 h מהופעת התסמינים עם ציון NIHSS (National Institutes of Health Stroke Scale) של 5 או פחות. END הוגדרה כעלייה של לפחות 2 נקודות ב-NIHSS תוך 72 h לאחר האשפז. המודל הלוגיסטי הראשוני שימר את לחץ הדם הסיסטולי (SBP) בעת האשפז כמשתנה רציף וכלל את NIHSS בבסיס, יחס נויטרופילים-לימפוציטים (NLR) והיצרות וסקולרית של לפחות 50%. ספליין קובי מוגבל בעל שלושה קשרים שימש להערכת אי-ליניאריות של SBP. תיקוף פנימי בוצע באמצעות 1,000 דגימות bootstrap חוזרות, וכיול בוצע באמצעות תחזיות bootstrap out-of-bag. END התרחשה ב-54 מתוך 240 חולים (22.5%). עבור כל עלייה של 10 mmHg ב-SBP, יחס הסיכויים (OR) המתוקנן היה 1.19 (רווח סמך [CI] של 95%, 1.04–1.36); ה-ORs התואמים היו 1.36 (1.04–1.78) לכל נקודת NIHSS, 1.34 (1.10–1.62) לכל יחידת NLR, ו-2.21 (1.13–4.31) עבור היצרות. לא נמצאו עדויות לאי-ליניאריות של SBP (P = 0.595). למודל הראשוני היה שטח תחת העקומה (AUC) של אופרטור מאפיין (receiver operating characteristic) גלוי של 0.762 (95% bootstrap CI, 0.686–0.826), AUC מתוקן לאופטימיזם של 0.741, וציון Brier of out-of-bag של 0.158. ניתוחים המבוססים על MRI בלבד, החרגת היצרות בעורק הראשי וניתוחים של END איסכמית היו עקביים מבחינת הכיוון. חשד ל-BAD היה נוכח ב-83.3% ממקרי ה-END והגביר באופן מהותי את הביצועים במודל חקירתי מורחב, מה שמדגיש את ההטרוגניות האטיולוגית. בניתוח landmark של 24 h, הוספת השונות ב-SBP שיפרה את האבחנה עבור הידרדרות לאחר 24 h, אך מדדים אלו שלאחר האשפז לא נכללו במודל המבוסס על נתוני האשפז בלבד. הנומוגרמה סיפקה הערכה פרוגנוסטית מאוששת פנימית למעקב מוגבר והערכה מחדש; נדרש תיקוף חיצוני לפני בחירת טיפול או יישום לצד מיטת החולה.
מבוא
שבץ מוחי איסכמי חריף נותר גורם מרכזי לתמותה ולנכות ארוכת טווח ברחבי העולם1. ציון נמוך של מדד ה-National Institutes of Health Stroke Scale (NIHSS) בבסיס תואר לעיתים קרובות כשבץ קל, אך המונח "קל" שיקף את הגירעון שנמדד בעת ההגעה לבית החולים ולא את היציבות הביולוגית או את היעדר הנכות. בתחילה, חולשה קלה, פגיעה בהליכה, דיסארתריה או אובדן תפקוד של כף היד עלולים להחמיר במהלך השעה או הימים הראשונים. הידרדרות נוירולוגית מוקדמת זו (END) עלולה לשנות את צורכי הניטור, את ההערכה האבחנתית מחדש, את תכנון השיקום ואת הפרוגנוזה. בשבץ לקונרי או שבץ סובקורטיקלי קטן, נתונים מאוחדים הצביעו על כך ש-END התרחשה בערך בחומש עד לרבע מהחולים; עלייה של לפחות 2 נקודות במדד ה-NIHSS הייתה הסף השכיח ביותר בשימוש והניבה הערכות עקביות יחסית2. חולים שהחמירו הראו תוצאים תפקודיים גרועים יותר מאלו שנותרו יציבים3.
הגדרת הפנוטיפ הבסיסי דרשה אף היא תשומת לב. אוטם תת-קורטיקלי קטן תיאר דפוס אנטומי, חסימה של עורקים קטנים הייתה סיווג אתילוגי, ותסמונת לקונרית הייתה ביטוי קליני. מושגים אלו חופפים אך אינם ניתנים להחלפה. תסמונת תואמת יכלה לנבוע מנגע פנימי בעורק מחלחל (perforator), פלאק במוצא של עורק חודר, או אתרוסקלרוזיס של עורק האם, וסיווג שגרתי לא תמיד יכול היה להבחין בין מנגנונים אלו4. ליפוהיאלינוזיס, מיקרואתרומה, התפשטות קריש, פגיעה באספקה קולטרלית ומחלה של עורק האם יכלו להתקיים בו-זמנית5,6. מחלת עורקי השלוחה (Branch atheromatous disease - BAD), שלעיתים קרובות הוסקה מנגע שקוטרו לפחות 15 mm, מעורבות של לפחות שלושה חתכים אקסיאליים, או התפשטות לפני השטח הוונטרליים של הגשר (pons), הייתה קשורה במיוחד להתקדמות המחלה7. דימות MRI עם תמונה ששוקלה לפי דיפוזיה (diffusion-weighted imaging) שיפר את אישור קיום הנגע, בעוד ש-CT יכול היה לשלול דימום ללא ויזואליזציה ישירה של אוטם תת-קורטיקלי חריף קטן. בהתאם לכך, נעשה שימוש במונח הרחב יותר "אוטם תת-קורטיקלי קטן קל" (minor small subcortical infarction), ואי-ודאות הקשורה לדימות ול-BAD נבחנה באופן מפורש.
לעורקים בוחרים עמוקים היו קשרי קולטרליים מוגבלים, ועלייה קלה בנפח הנגע עלולה להוביל להפרעה במסלולים אסטרטגיים צפופים. לכן, END עשוי לשקף התרחבות של איסכמיה, התפשטות של קריש דם לאורך עורק בוחף, בצקת, איסכמיה חוזרת או פרפוזיה תנודתית. דלקת הקשורה לאיסכמיה ופגיעה אנדותליאלית עלולות להחמיר עוד יותר את הנזק לרקמה8. למרות שמנגנונים אלו לא נמדדו באופן ישיר באמצעות מודל לצד המיטה, משתנים קליניים, מעבדתיים וכליים הזמינים באופן שגרתי עשויים לשמש כסמנים מעשיים לפגיעות הרקמה.
לחץ דם (BP) בעת הקבלה היה אחד מהסמנים הללו, אך פרשנותו הייתה מורכבת. לחץ דם סיסטולי (SBP) גבוה יותר יכול היה להעיד על יתר לחץ דם כרוני, סטרס אקוט, או פיצוי לשמירה על פרפוזיה; לחץ מופרז יכול היה גם לתרום לסטרס של האנדותל ומחסום הדם-מוח כאשר הרגולציה העצמית הייתה פגומה9,10. לפיכך, הקשר היה פרוגנוסטי ולא בהכרח סיבתי. מדד NIHSS בבסיס, כאשר הוא הושלם על ידי SBP, סיכם את החומרה הנוירולוגית הראשונית ויכול היה לשקף בעקיפין את עומס הנגעים או מעורבות של נתיבים אסטרטגיים. מידול רציף של SBP מנע את ההנחה שנקודת חיתוך בודדת, הנגזרת מהנתונים, מפרידה בין חולים בסיכון נמוך לחולים בסיכון גבוה, בעוד שהערכה של אי-ליניאריות יכולה הייתה לקבוע האם מגמה ליניארית פשוטה הייתה מספקת.
מדידות דלקתיות וכלי דם עשויות להוסיף מידע נוסף. יחס נויטרופילים ללימפוציטים (NLR) הוא מדד זול, זמין במהירות, והוא מסכם את האיזון בין נויטרופילים ללימפוציטים במחזור הדם. NLR גבוה נמצא קשור ל-END, אם כי הוא נותר סמן לא ספציפי המושפע מזיהומים, סטרס פיזיולוגי ומחלות נלוות11. הימיה של סטנוזי עורקית רשומה עשויה להצביע על עומס אתרוסקלרוטי, זרימה לקויה או מנגנון של עורק הורה במצג לקונרי לכאורה. שילוב של SBP, ציון NIHSS בקו הבסיס, NLR וסטנוזי עשוי לפיכך לייצג ממדים המודינמיים, קליניים, דלקתיים וכלי דם של סיכון, ללא צורך בביומארקרים ייעודיים.
גם לחץ הדם השתנה לאחר הקבלה. שונות בלחץ הדם בטווח הקצר נקשרה ל-END12, פוטנציאלית דרך הפרפוזיה לא יציבה כאשר הבקרה העצמית (autoregulation) הייתה פגומה. עם זאת, מדדי שונות דרשו מדידות חוזרות, לא היו זמינים בעת הקבלה, ועשויים היו להיות מושפעים מהחמרה במצב או מהטיפול. הוספה ישירה של מדדים אלו למודל הבסיס הייתה יוצרת חוסר התאמה זמנית. ניתוח Landmark של 24 שעות בקרב חולים שנשארו ללא END יכול היה במקום זאת להעריך האם מידע מצטבר על לחץ הדם שיפר את החיזוי של התדרדרות מאוחרת יותר.
מדדי END שפורסמו נגזרו מאוכלוסיות שונות ולא ניתן להניח שהם יחולו באופן ישיר על קבוצת הנבדקים. מדד לשבץ לקונרי פרוגרסיבי התבסס על סוכרת, לחץ דם דיאסטולי, תסמונת מוטורית טהורה ואתרומטוזה תו-גולגולתית אסימפטומטית13, בעוד שמדד END למקור איסכמי עבור שבץ קל לאחר תרומבוליזה עם חסימה של כלי דם גדול התבסס על מיקום החסימה ואורך הקריש14. מנבאים אלו שיקפו מנגנונים, טיפולים וקריטריוני התאמה שונים. יתרה מכך, יתרון גלוי של מודל רב-משתני במדגם הפיתוח עשוי להצטמצם לאחר תיקון עבור התאמת-יתר (overfitting). לפיכך, נדרשו תיקוף פנימי, הערכת כיול ואנליזות רגישות לפני יישום לצד המיטה או השוואה לכלים קיימים.
הקוהורט רטרוספקטיבי נותח מחדש כדי לפתח נומוגרמה של משתני אשפוז עבור END לאחר התמך תת-סופיקורטקלי קטן וקל. הניתוח תוכנן כדי לדווח באופן שקוף על הליכי הדמיה, טיפול חריף, נתונים חסרים וקביעת תוצאות; לשמר ערכי SBP רציפים, להעריך אי-ליניאריות ולכמת אופטימיות פנימית; ולבחון חסינות בניתוחים המבוססים על MRI בלבד, היכבות של עורק הparent, BAD, ischemic-END וניתוחים מותאמים לטיפול. ניתוח landmark נפרד של 24 שעות הבחין בין חיזוי דינמי באמצעות שונות ב-BP לבין חיזוי בנקודת הבסיס. הועלתה השערה כי SBP בעת הקבלה, NIHSS בבסיס, NLR והיכבות וסקולרית מתועדת מספקים מידע פרוגנוסטי משלים. המודל נועד לתמוך במעקב משופר ובהערכה מחודשת בעיתים, ולא כדי לבסס קשר סיבתי, להורות על טיפול או לרמוז על תוצאות משופרות ללא תיקוף חיצוני פרוספקטיבי.
פרוטוקול
המחקר נערך בהתאם להצהרת הלסינקי ואושר על ידי ועדת האתיקה המוסדית של בית החולים המרכזי בעיר ג'ינחואה (מס' 2022129). הדרישה להסכמה מדעת בכתב בוטלה כיוון שנותחו נתונים רטרוספקטיביים ואנונימיים בלבד. כלי המחקר ששימשו בפרוטוקול זה מפורטים ב- טבלת חומרים.
1. מערך המחקר ואוכלוסיית המקור
מחקר עוקבה תצפיתי רטרוספקטיבי נערך במרכז השבץ המקיף של בית החולים המרכזי בעיר ג'ינהואה (Jinhua), מחוז ז'ג'יאנג, סין. נסרקו אשפוזים רצופים מחודש יוני 2024 עד ספטמבר 2025. מטופלים נכללו במחקר אם אשפזו בתוך 24 h מהופעת התסמינים, היה להם ציון NIHSS בסיסי של 5 או פחות, ואם התקבלה אבחנה של צוות הטיפול לשבץ איסכמי קל התואם תהליך סוב-קורטיקלי קטן או תהליך באזור עורקי ה-perforator. מטופלים הוחרגו במידה ותועדו תת-סוגים אתיולוגיים אחרים, ציון NIHSS בסיסי הגבוה מ-5, זמן מהופעת התסמינים ועד לאשפוז הגבוה מ-24 h, תפקוד נוירולוגי לקוי קשה קודם או מחלה סיסטמית קשה, או נתונים קליניים או הדמייתיים ליבתיים חסרים. כל החרגה תועדה בתרשים הזרימה.
2. סיווג אתילוגי ודימות מוחי
הסיווג האתילוגי שנקבע במהלך הטיפול השגרתי על ידי צוות הטיפול בשבץ הוחלץ מנתוני המטופלים. מכיוון שזה היה מחקר רטרוספקטיבי של רשומות אלקטרוניות, הסיווג לא נחשב כפרוספקטיבי, מרכזי, מסומך (blinded) או כזה שנבדק שוב באופן עצמאי. עבור מקרים שאובחנו באמצעות MRI, נדרש ממצא של נגע תת-קורטיקלי חריף התואם את התסמונת הנוירולוגית בדימות דיפוזיה (diffusion-weighted imaging), עם חריגה תואמת במקדם הדיפוזיה הניכר (apparent diffusion coefficient) והיעדר אוטם קורטיקלי. עבור מקרים שאובחנו ב-CT בלבד, נדרשה שלילת דימום ואוטם טריטוריאלי קורטיקלי, יחד עם תסמונת לקונרית קלינית תואמת. הוכר כי CT לבדו עשוי שלא להיות מסוגל לאשר באופן ישיר אוטם תת-קורטיקלי חריף קטן.
נרשמו הפרמטרים הבאים: שיטת ההדמיה, הזמן שעבר מההתחלה ועד להדמיה, קוטר הנגע המקסימלי, עובי הפרוסה, מספר הפרוסות האקסיאליות המעורבות, מעורבות של פני השטח הוונטרליים של הגשר (pons), היצרות בעורק האב, והיצרות שאינה הגורם המרכזי. חשד ל-BAD הוגדר ככל אחד מהבאים: קוטר נגע מקסימלי של לפחות 15 mm, מעורבות של לפחות שלוש פרוסות אקסיאליות, או מעורבות של פני השטח הוונטרליים של הגשר. פירוט לגבי צד הנגע, מיקום אנטומי, מקטע העורק האחראי, וקריאה חוזרת עיוורת, עצמאית וניתנת למעקב לא היו זמינים ולא בוצע להם חישוב השלמה (imputation).
3. הערכה אנגיוגרפית של היצרות
מדידות היצרות ב-CTA או MRA חולצו מדוחות הדימות הקליניים. אחוז ההיצרות התוך-גולגולתית חושב באמצעות נוסחת WASID:
[1 - (קוטר הלומן בנקודה הצרה ביותר
/קוטר העורק הייחוס הנורמלי הסמוך)] x 10015
היצרות בעורק הראשי הוגדרה כהיצרות של לפחות 50% בעורק המספק את אזור השבץ (infarct territory). היצרות שאינה הגורם המרכזי (Nonculprit stenosis) הוגדרה כהיצרות של לפחות 50% מחוץ לאזור זה. משתנה המודל הראשי, כל היצרות כלי דם של לפחות 50%, נחשב לחיובי אם אחד הרכיבים היה חיובי. מכיוון שקטע העורק האחראי לא נשמר, לא ניתן היה לאמת באופן עצמאי מדידות ספציפיות לקטעים.
4. משתני בסיס קליניים, מעבדתיים ומטפליים
נאספו נתונים על גיל, מין, היסטוריה וסקולרית, עישון, צריכת אלכוהול, שימוש בנוגדי פלטלטים לפני השבץ, ציון מדד Rankin Scale המותאם לפני השבץ, הזמן מההתחלה ועד לקבלה בבית החולים, לחץ דם סיסטולי (SBP) ודיאסטולי (DBP) בעת הקבלה, NIHSS בבסיס, ספירת פלטלטים, גלוקוז בדם, ספירת נויטרופילים, ספירת לימפוציטים וזמן דגימת הדם. NLR חושב כספירת הנויטרופילים המוחלטת חלקי ספירת הלימפוציטים המוחלטת.
בליעה תוך-ורידית, בטיפול בודד לעומת דווחו אסטרטגיית טיפול אנטי-פלטיגוני כפול, זמן תחילת הטיפול לאחר האשפז, עוצמת הסטטין, טיפול להורדת לחץ דם במהלך האשפוז, ניהול רמות הגלוקוז, נוגדי קרישה, והעיתוי המתועד של החשיפה לתרופות אנטי-תרומבוטיות ביחס למועד איסוף הדם. אף משתתף לא קיבל טיפול בנוגדי קרישה במהלך האשפוז. נפח נוזלים תוך-ורידי לא נכלל מכיוון שלא ניתן היה לשחזרו באופן מהימן. התערבויות אלו נחשבו כגורמים מתבלבלים פוטנציאליים או כתוצאות של המצב הקליני, ולא כחשיפות אקראיות.
5. הערכות נוירולוגיות ו-END
נעשה שימוש בציוני NIHSS שתועדו בזמן הקבלה, ובקירוב לאחר 24 ו-72 שעות, ונכללו הערכות נוספות שהופעלו בעקבות החמרה קלינית. הציונים נרשמו על ידי צוות השבץ השגרתי. סימויי Predicting (blinding) של התחזיות ודירוג כפול מרכזי לא תועדו. END ראשוני הוגדר כעלייה של לפחות 2 נקודות NIHSS כוללות בתוך 72 שעות מהקבלה ביחס לקו הבסיס, בהתאם לספרות העכשווית על שבץ לקונרי2,3. הזמן והסיבה המתועדת להידרדרות נרשמו. הידרדרות מזכה מכל סיבה נכללה בתוצאה הראשונית, והמודל חזר על עצמו תוך שימוש ב-END מסיבה איסכמית בלבד.
6. טיפול בנתונים חסרים
ביצוע ביקורת על נתונים חסרים בוצע לפני הניתוח. עבור שלושה רשומות עם ערך NLR גולמי חסר אך עם ספירות נויטרופילים ולימפוציטים זמינות, ה-NLR חושב באופן דטרמיניסטי. עבור ארבעה רשומות עם SD חסר של SBP למשך 24 שעות אך עם ממוצע SBP ומקדם וריאציה זמינים, ה-SD חושב כמכפלה של מקדם הווריאציה × ממוצע SBP. לאחר גזרות דטרמיניסטיות אלו, ארבעת המנבאים העיקריים והתוצאה היו מלאים, וכל 240 המטופלים נכללו במודל הראשוני ללא השלמה מרובה (multiple imputation). רשומה אחת עם סטטוס אנטי-תרומבוטי חסר לפני דגימת הדם הוצאה אך ורק מהמודל המחקרי המתואם לטיפול.
7. ניתוח סטטיסטי ופיתוח מודלים
משתנים רציפים בעלי התפלגות סימטרית בקירוב סוכמו כממוצע ± SD, ומשתנים בעלי התפלגות שאינה סימטרית או משתנים סודריים (ordinal) סוכמו כחציון (טווח בין-רבעוני). מבחני Welch t או מבחני Mann–Whitney U שימשו בהתאם לצורך. משתנים קטגוריאליים סוכמו כ-n (%) והושוו באמצעות מבחני chi-square או מבחני Fisher's exact.
מודל הרגרסיה הלוגיסטית הראשוני כלל SBP רציף בעת האשפוז שננצמד לכל 10 mmHg, NIHSS בבסיס לכל נקודה, NLR ליחידה, וכל היצרות וסקולרית של לפחות 50%. דווחו נקודת החיתוך, המקדמים, השגיאות התקניות, ערכי OR, רווחי סמך של 95% וערכי P דו-זנביים. אי-לינאריות של SBP נבחנה באמצעות restricted cubic spline עם שלושה קשרים (knots) באחוזונים ה-10, ה-50 וה-90 (130.9, 157.0 ו-194.0 mmHg), בניכוי NIHSS, NLR והיצרות. מבחן יחס נסיון (likelihood-ratio test) שימש עבור האיבר הבלתי-לינארי. האיבר הלינארי של SBP שימש כאשר אי-הלינאריות לא נתמכה.
סף SBP של 169 mmHg נשמר רק כניתוח משני ומפושט. הסף נבחר באמצעות מדד Youden המקסימלי בנתוני הפיתוח, וחוסר הוודאות של נקודת החיתוך כומתה באמצעות 1,000 דגימות bootstrap חוזרות. הניקוד שאינו מתוקף של 0–12 וקטגוריות הסיכון הנמוך, הבינוני והגבוה לא הוחזרו.
היכולת להבדיל (Discrimination) נאמדה באמצעות AUC ורווח סמך (CI) של 95% בשיטת bootstrap. המודל המשולב הושווה לכל רכיב בנפרד באמצעות הפרשי bootstrap מזווגים, ולא נטענה עליונות כאשר רווח הסמך של ההפרש כלל את הערך אפס. האופטימיזם נאמד באמצעות 1,000 דגימות חוזרות בשיטת bootstrap. תחזיות bootstrap מסוג out-of-bag הופקו לצורך כיול וחישוב של מדד Brier. ניתוח עקומות החלטה (Decision-curve analysis) בוצע רק עבור הסתברויות סף של 5%–30%, שבהן הפעולה המודללית הייתה הגברת המעקב הנוירולוגי והערכה מחודשת על ידי הקלינאי, ולא טיפול אוטומטי.
ניתוחי רגישות בוצעו בקבוצת ה-MRI בלבד, לאחר החרגה של היצרות בעורק האב של לפחות 50%, לאחר החרגה של חשד ל-BAD, ובשימוש ב-END מגורם איסכמי בלבד. מודלים מורחבים עם ענישה מסוג ridge הכוללים משתני דימות, זמן הופעת התסמינים ומשתני טיפול הותאמו במטרה להפחית חוסר יציבות. בניתוח landmark של 24 שעות, מטופלים שהחמירו לפני 24 שעות הוסרו, ומודל landmark הושווה למודלים שנוספו להם SBP SD, מקדם וריאציה (CV), או שונות ריאלית ממוצעת (ARV). מודלים אלו פורשו כתחזיות דינמיות שלאחר האשפוז. עקרונות דיווח שקופים של מודלי חיזוי יושמו16. ניתוח הבקרה הניתן לשחזור בוצע באמצעות Python 3.13.5, pandas 2.3.3, NumPy 2.3.3, ו-SciPy 1.16.2.
תוצאות
מאפייני העוקבה והקו הבסיסי
מתוך 965 חולים שנבדקו, 240 נכללו במחקר (איור 1). מבין החולים שנכללו, 194 (80.8%) עברו MRI, ו-46 (19.2%) סווגו באמצעות דימות CT בלבד. END התרחש ב-54 חולים (22.5%). מדד ה-NIHSS בקו הבסיס היה 3 (IQR, 2–4) בקבוצת ה-END ו-2 (IQR, 1–3) בקבוצת ה-no-END (P < 0.001). ה-NLR היה 3.2 (IQR, 2.7–4.3) ו-2.3 (IQR, 1.8–3.2), בהתאמה (P < 0.001). ה-SBP בעת הקבלה היה 169.1 ± 25.8 mmHg בקבוצת ה-END ו-156.5 ± 24.5 mmHg בקבוצת ה-no-END (P = 0.002). סטנוזיס וסקולרי של לפחות 50% נצפה ב-31/54 חולים (57.4%) בקבוצת ה-END וב-69/186 חולים (37.1%) בקבוצת ה-no-END (P = 0.008). חשד ל-BAD היה קיים ב-45/54 חולים (83.3%) בקבוצת ה-END וב-41/186 חולים (22.0%) בקבוצת ה-no-END (P < 0.001). זמן החל הטיפול החציוני לאחר הקבלה היה 2.7 h(IQR, 2.0–3.9) בקבוצת ה-END ו-3.2 h(IQR, 2.1–4.9) בקבוצת ה-no-END (P = 0.104). אף משתתף לא קיבל טיפול נוגד קרישה בבית החולים. מאפיינים קליניים, דימוייים ומאפייני טיפול בקו הבסיס דווחו בטבלה 1.
איור 1: זרימת קהלת המחקר. מתוך 965 חולים שנבדקו, 725 הוחרגו ו-240 נכנסו לקהלת הפיתוח; 194 עברו MRI ו-46 סווגו באמצעות CT בלבד. הקהלת כללה 186 חולים ללא END ו-54 חולים עם END בתוך 72 h. הערכים מוצגים כ-n או n (%). אנא לחצו כאן כדי לצפות בגרסה מורחבת של איור זה.
| מאפיין | סך הכל (n = 240) | ללא END (n = 186) | END (n = 54) | ערך P | חסר, n |
| גיל, שנים | 63.4 ± 11.1 | 63.6 ± 11.4 | 62.9 ± 10.2 | 0.665 | 0 |
| מין זכר | 159 (66.2%) | 128 (68.8%) | 31 (57.4%) | 0.119 | 0 |
| יתר לחץ דם | 145 (60.4%) | 114 (61.3%) | 31 (57.4%) | 0.607 | 0 |
| סוכרת (Diabetes mellitus) | 61 (25.4%) | 44 (23.7%) | 17 (31.5%) | 0.245 | 0 |
| מחלת לב כלילית | 13 (5.4%) | 10 (5.4%) | 3 (5.6%) | 1 | 0 |
| שבץ/TIA קודם | 23 (9.6%) | 17 (9.1%) | 6 (11.1%) | 0.665 | 0 |
| עישון נוכחי | 101 (42.1%) | 79 (42.5%) | 22 (40.7%) | 0.82 | 0 |
| צריכת אלכוהול | 77 (32.1%) | 58 (31.2%) | 19 (35.2%) | 0.579 | 0 |
| שימוש בתרופות אנטי-פלטלטיות לפני השבץ | 25 (10.4%) | 22 (11.8%) | 3 (5.6%) | 0.184 | 0 |
| זמן מההופעה ועד לאשפוז, שעות | 12.9 (7.9–17.7) | 13.4 (8.1–18.3) | 12.1 (6.4–14.9) | 0.046 | 0 |
| SBP באשפוז, mmHg | 159.3 ± 25.3 | 156.5 ± 24.5 | 169.1 ± 25.8 | 0.002 | 0 |
| DBP באשפוז, mmHg | 89.6 ± 15.9 | 87.9 ± 15.2 | 95.4 ± 16.7 | 0.004 | 0 |
| ציון NIHSS בבסיס | 2.0 (1.0–3.0) | 2.0 (1.0–3.0) | 3.0 (2.0–4.0) | <0.001 | 0 |
| NLR | 2.6 (1.9–3.5) | 2.3 (1.8–3.2) | 3.2 (2.7–4.3) | <0.001 | 0 |
| ספירת טסיות, ×10⁹/L | 207.0 ± 57.7 | 204.3 ± 55.6 | 216.3 ± 64.2 | 0.216 | 0 |
| גלוקוז בדם, mmol/L | 5.1 (4.5–6.3) | 5.0 (4.5–6.1) | 5.5 (4.6–7.1) | 0.042 | 0 |
| שימוש ב-MRI לסיווג השבץ הראשוני | 194 (80.8%) | 151 (81.2%) | 43 (79.6%) | 0.799 | 0 |
| שימוש ב-CT לסיווג השבץ הראשוני | 46 (19.2%) | 35 (18.8%) | 11 (20.4%) | 0.799 | 0 |
| קוטר נגע מקסימלי, mm | 12.4 (10.3–15.0) | 12.1 (9.9–13.7) | 17.2 (13.2–20.2) | <0.001 | 0 |
| חשד למחלה עורקית ענפית (BAD) | 86 (35.8%) | 41 (22.0%) | 45 (83.3%) | <0.001 | 0 |
| היצרות בעורק הראשי ≥50% | 26 (10.8%) | 16 (8.6%) | 10 (18.5%) | 0.039 | 0 |
| היצרות שאינה הגורם המרכזי ≥50% | 74 (30.8%) | 53 (28.5%) | 21 (38.9%) | 0.145 | 0 |
| כל היצרות וסקולרית ≥50% | 100 (41.7%) | 69 (37.1%) | 31 (57.4%) | 0.008 | 0 |
| תרוליזה תוורידית | 35 (14.6%) | 27 (14.5%) | 8 (14.8%) | 0.956 | 0 |
| טיפול אנטי-פלטלטית כפול | 127 (52.9%) | 102 (54.8%) | 25 (46.3%) | 0.268 | 0 |
| טיפול אנטי-פלטלטית בודד | 113 (47.1%) | 84 (45.2%) | 29 (53.7%) | 0.268 | 0 |
| סטטין בעוצמה גבוהה | 170 (70.8%) | 129 (69.4%) | 41 (75.9%) | 0.35 | 0 |
| טיפול להורדת BP בבית החולים | 113 (47.1%) | 79 (42.5%) | 34 (63.0%) | 0.008 | 0 |
| התערבות לניהול רמות הגלוקוז | 18 (7.5%) | 16 (8.6%) | 2 (3.7%) | 0.378 | 0 |
| זמן תחילת טיפול לאחר אשפוז, שעות | 3.1 (2.1–4.7) | 3.2 (2.1–4.9) | 2.7 (2.0–3.9) | 0.104 | 0 |
| טיפול נוגד קרישה בבית החולים | 0 (0.0%) | 0 (0.0%) | 0 (0.0%) | NA | 0 |
| חשיפה מתועדת לתרופות אנטי-תרומבוטיות לפני דגימת דם | 201 (84.1%) | 153 (82.7%) | 48 (88.9%) | 0.274 | 1 |
| הערכים הם ממוצע ± SD, חציון (IQR), או n (%), כפי שצוין. ערכי P התקבלו באמצעות מבחן Welch t, מבחן Mann–Whitney U, מבחן חי-ריבוע או מבחן Fisher exact, לפי הצורך. Missing, n מציין רשומות שאינן זמינות. זמן תחילת טיפול נמדד לאחר האשפוז. טיפול נוגד קרישה היה חסר אצל כל המשתתפים; לא חושב ערך P בין-קבוצתי. BAD, branch atheromatous disease; BP, blood pressure; CT, computed tomography; DBP, diastolic blood pressure; END, early neurological deterioration; IQR, interquartile range; MRI, magnetic resonance imaging; NIHSS, National Institutes of Health Stroke Scale; NLR, neutrophil-to-lymphocyte ratio; SBP, systolic blood pressure; SD, standard deviation; TIA, transient ischemic attack. | |||||
טבלה 1: מאפיינים קליניים, דימותיות וטיפוליים בנקודת הבסיס. משתנים בעלי התפלגות סימטרית בקירוב מוצגים כממוצע ± SD, משתנים בעלי התפלגות אסימטרית או משתנים סודריים מוצגים כחציון (IQR), ומשתנים קטגוריאליים מוצגים כ-n (%). זמן תחילת הטיפול נמדד בשעות (h) לאחר הקבלה. נוגדי קרישה היו חסרים אצל כל המשתתפים; לכן, לא חושב ערך P בין-קבוצתי.
הערכים הם ממוצע ± SD, חציון (IQR), או n (%), כפי שמצוין. ערכי P התקבלו באמצעות מבחן Welch t, מבחן Mann–Whitney U, מבחן chi-square, או מבחן Fisher exact, לפי העניין. n חסר מעיד על רשומות שאינן זמינות. הזמן לתחילת הטיפול נמדד לאחר הקבלה. נוגדי קרישה היו חסרים בכל המשתתפים; לא חושב ערך P בין-קבוצתי. BAD, מחלה אתרומטוסית ענפית; BP, לחץ דם; CT, טומוגרפיה ממוחשבת; DBP, לחץ דם דיאסטולי; END, הידרדרות נוירולוגית מוקדמת; IQR, טווח בין-רבעוני; MRI, דימות בתהודה מגנטית; NIHSS, סולם השבץ של המכוניים הלאומיים לבריאות; NLR, יחס נויטרופילים ללימפוציטים; SBP, לחץ דם סיסטולי; SD, סטיית תקן; TIA, התקף איסכמי חולף.
מודל ראשוני, ניתוח ספליינס (spline), נומוגרמה וסף פשוט
ספליינס קובי מוגבל בעל שלושה קשרים לא תמך בקשר לא ליניארי בין SBP ל-END (ערך P של מבחן יחס הסבירויות = 0.595; איור 2). לפיכך, SBP ליניארי רציף נשמר במודל הראשוני. לסף המשני של 169 mmHg הייתה רגישות של 53.7% וסגוליות של 72.0%. רווח ה-bootstrap שלו ב-95% היה 153–183 mmHg, מה שמעיד על תלות בקוהורט. במודל SBP בינארי פשוט, SBP של לפחות 169 mmHg היה קשור ל-OR של 2.69 (רווח בר סמך 95%, 1.38–5.23; P = 0.004) לאחר התאמה ל-NIHSS, NLR וסטנוזיס (טבלה משלימה 1).
איור 2: קשר מסוג Restricted cubic spline בין SBP בעת הקבלה ל-END. הניתוח כלל 240 משתתפים ו-54 מקרי END. שלושה קשרים (knots) מוקמו ב-130.9, 157.0, ו-194.0 mmHg; ערך של 157.0 mmHg שימש כנקודת ייחוס. ערכי OR מותאמים ורווחי בר סמך (CIs) של Wald ב-95% נאמדו לאחר התאמה ל-NIHSS בבסיס, NLR, וכל היצרות (stenosis) של לפחות 50%. הבדיקה לליניאריות לא הייתה מובהקת (P = 0.595). אנא לחצו כאן כדי לצפות בגרסה גדולה יותר של איור זה.
SBP ו-DBP היו במתאם בינוני (Pearson r = 0.71). במודל הרגישות המשותף של SBP–DBP, SBP לא היה קשור באופן עצמאי ל-END (OR, 1.04 לכל 10 mmHg; 95% CI, 0.86–1.26; P = 0.689), בעוד ש-DBP היה בגבול המובהקות (OR, 1.35 לכל 10 mmHg; 95% CI, 0.99–1.84; P = 0.058). NIHSS בבסיס, NLR והיצרות נותרו קשורים ל-END במודל המשותף (טבלה משלימה 2).
במודל הלוגיסטי הרב-משתני הראשוני, נקודת החיתוך (intercept) הייתה 6.1206- (SE, 1.2121). יחס הסיכויים (OR) עבור כל עלייה של 10 ממ"כ בלחץ הדם הסיסטולי (SBP) היה 1.19 (רווח בר-סמך של 95%, 1.04–1.36; P = 0.012). יחסי הסיכויים (ORs) היו 1.36 (רווח בר-סמך של 95%, 1.04–1.78; P = 0.024) לכל נקודה במדד NIHSS, 1.34 (רווח בר-סמך של 95%, 1.10–1.62; P = 0.003) ליחידת NLR, ו-2.21 (רווח בר-סמך של 95%, 1.13–4.31; P = 0.020) עבור כל היצרות וסקולרית של 50% לפחות (טבלה 2). המשוואה המתואמת הייתה logit(p) = −6.1206 + 0.1715 × (SBP/10) + 0.3080 × NIHSS + 0.2917 × NLR + 0.7935 × stenosis והיא תורגמה לנומוגרם של משתני הקבלה (איור 3).
איור 3: נומוגרמה של משתני קבלה. הנומוגרמה הותאמה ל-240 משתתפים עם 54 מקרי END, כאשר ערכים רציפים של SBP, NIHSS בבסיס, NLR ומצב סטנוזיס הומרו לנקודות ולהסתברות חזויה. המשוואה הלוגיסטית המדויקת מודפסת מעל הסולמות. אנא לחצו כאן כדי לצפות בגרסה גדולה יותר של איור זה.
| משתנה מנבא | בטא | שגיאה סטנדרטית | או | גבול תחתון של רווח ברחה של 95% | גבול עליון של רווח סמך (CI) 95% | ערך p |
| נקודת חיתוך | -6.120568721 | 1.212085806 | 0.002197206 | 0.000204231 | 0.023638453 | <0.001 |
| לחץ דם סיסטולי (לכל 10 מ"מ כספית) | 0.171451155 | 0.068246221 | 1.187026161 | 1.038407784 | 1.356915009 | 0.011996612 |
| NIHSS בבסיס (לכל נקודה) | 0.308032832 | 0.136179749 | 1.360745664 | 1.041977682 | 1.777033036 | 0.023700017 |
| NLR (ליחידה) | 0.291674855 | 0.09812684 | 1.338667686 | 1.104448646 | 1.622557264 | 0.002954556 |
| כל היצרות כלי דם ≥50% | 0.793451391 | 0.341145581 | 2.211014347 | 1.132928703 | 4.314997432 | 0.020026876 |
טבלה 2: מודל לוגיסטי רב-משתני ראשוני. המודל כלל 240 משתתפים ו-54 אירועי END. SBP נסקל לכל 10 mmHg. המקדמים, SEs, ORs, 95% CIs, ערכי P והחיתוך (intercept) מאפשרים חישוב עצמאי.
המודל כלל n = 240 משתתפים ו-54 מקרי END. SBP נסקר לכל 10 mmHg. CI, רווח סמך; END, הידרדרות נוירולוגית מוקדמת; NIHSS, סולם השבץ של המכונים הלאומיים לבריאות; NLR, יחס נויטרופילים ללימפוציטים; OR, יחס סיכויים; SBP, לחץ דם סיסטולי; SE, טעות תקן.
אבחנה, כיול וניתוח החלטות
מבין 240 משתתפים עם 54 אירועי END, ה-AUC הנראה של המודל הראשוני היה 0.762 (95% bootstrap CI, 0.686–0.826), וה-AUC המתוקנן לאופטימיזם היה 0.741. ערכי AUC אינדיבידואליים היו 0.648 (95% bootstrap CI, 0.560–0.731) עבור SBP, 0.668 (95% bootstrap CI, 0.592–0.740) עבור NIHSS, 0.711 (95% bootstrap CI, 0.634–0.781) עבור NLR, ו-0.602 (95% bootstrap CI, 0.524–0.683) עבור stenosis (איור 4). הבדלי AUC ב-bootstrap מזווגים העדיפו את המודל המשולב על פני SBP (הפרש, 0.114; 95% CI, 0.043–0.186; P < 0.001), NIHSS (הפרש, 0.095; 95% CI, 0.025–0.169; P = 0.008), ו-stenosis (הפרש, 0.161; 95% CI, 0.087–0.240; P < 0.001), אך לא באופן חד-משמעי על פני NLR (הפרש, 0.051; 95% CI, −0.021 – 0.128; P = 0.188).
איור 4: עקומות ROC עבור המודל הראשוני המשולב ועבור מנבאים בודדים. הניתוח כלל 240 משתתפים ו-54 אירועי END. רשומות המקרא מדווחות על ערכי AUC ורווחי סמך (CIs) של 95% מ-1,000 דגימות bootstrap לא-פרמטריות ברמת המשתתף. הפרשים זוגיים ב-AUC חושבו באמצעות אותם אינדקסים של משתתפים שנדגמו עבור המודל המשולב ועבור כל מדד להשוואה. אנא לחץ כאן כדי לצפות בגרסה גדולה יותר של איור זה.
בשימוש ב-1,000 איטרציות bootstrap, תחזיות out-of-bag ברמת המשתתף הניבו AUC של 0.733 ומדד Brier של 0.158. המשתתפים דורגו לפי ההסתברות הממוצעת שנחזתה ב-out-of-bag וחולקו לחמש קבוצות שוות בגודלן של 48 משתתפים לצורך הערכת כיול (איור 5). הקבוצות בטווח הבינוני הראו שונות דגימה; לפיכך, הכיול תואר כמקורב ולא כמצוין. ניתוח עקומי החלטה (Decision-curve analysis) הראה תועלת נטו גבוהה יותר לניטור נוירולוגי מוגבר מאשר לניטור של כולם או של אף אחד, לאורך חלק ניכר מטווח הסף שנקבע מראש של 5%–30% (איור 6). ניתוח זה ייצג תועלת מתמטית ולא הוכחה לכך שניטור מונחה-מודל שיפר את התוצאות.
איור 5: כיול out-of-bag באמצעות Bootstrap. בכל אחת מ-1,000 איטרציות bootstrap, המודל הראשי הותאם מחדש במדגם ה-bootstrap ושימש לניבוי עבור משתתפים שלא נבחרו באותו מדגם. תחזיות ה-out-of-bag לכל משתתף חושבו כממוצע, מוינו וחולקו לחמש קבוצות שוות בגודלן של 48 משתתפים. כל נקודה משווה את ההסתברות החזויה הממוצעת של הקבוצה עם שיעור ה-END שנצפה. ה-AUC של ה-out-of-bag היה 0.733, ומדד ה-Brier score היה 0.158. קו ה-45° מציין כיול אידיאלי. אנא לחץ כאן כדי לצפות בגרסה מורחבת של איור זה.
איור 6: ניתוח עקומת החלטה עבור ניטור נוירולוגי מוגבר והערכה מחדש על ידי קלינאי. הניתוח כלל 240 משתתפים ו-54 אירועי END. תועלת נטו חושבה כ-true positives/n − false positives/n × [threshold probability/(1 − threshold probability)] עבור ספי של 5%–30%. מודל האשפוז הושווה לאסטרטגיות של ניטור כל המטופלים ואי-ניטור של מטופלים. הפעולה הממודלת הייתה תצפית נוירולוגית מוגברת והערכה מחדש על ידי קלינאי; היא לא רשמה טיפול בתרומבוליזה, הסלמה של טיפול אנטי-תרומבוטי או טיפול ב-BP. אנא לחצו כאן כדי לצפות בגרסה גדולה יותר של איור זה.
ניתוחי רגישות, משתנים מבלבלים וניתוחי BP דינמיים
ערכי ה-AUC הגלוים והמתוקננים לאופטימיות היו 0.784 ו-0.763, בהתאמה, בקוהורט של MRI בלבד (n = 194; 43 אירועים); 0.767 ו-0.743 לאחר החרגה של היצרות בעורק האב של לפחות 50% (n = 214; 44 אירועים); ו-0.766 ו-0.745 עבור END עם סיבה איסכמית בלבד (52 אירועים). לאחר החרגה של חשד ל-BAD, נותרו רק 9 אירועים מבין 154 מטופלים. ערך ה-AUC הגלוי שהתקבל של 0.844 וה-AUC המתוקנן לאופטימיות של 0.777 לא היו מדויקים ולא ביססו את הביצועים במחלת כלי דם קטנים אינהרנטית (טבלה 3).
מודל בסיס מורחב עם ענישה מסוג ridge, אשר הוסיף חשד ל-BAD, היצרות בעורק האב, היצרות שאינה הגורם המרכזי, קוטר הנגע, הזמן מההופעה ועד לאשפוז וסוג הדימות, הראה AUC נראה של 0.917 ו-AUC מתוקן לאופטימיזם של 0.895. מודל גשש מותאם-טיפול שכלל 239 מטופלים הראה ערכי AUC נראה ומתוקן לאופטימיזם של 0.928 ו-0.894, בהתאמה. העלייה בביצועים הייתה קשורה בעיקר ל-BAD ולמאפייני הנגע. מודלים אלו, שבוצעו בדיעבד (post hoc), לא החליפו את התיקוף החיצוני.
עבור ניתוח נקודת הזמן (landmark analysis) של 24 שעות, הוסרו 12 מטופלים עם END מוקדם, מה שהותיר 228 מטופלים ו-42 אירועים מאוחרים. למודל נקודת הזמן הבסיסי היו ערכי AUC גלויים ומתוקננים לאופטימיות של 0.900 ו-0.886, בהתאמה. הוספה של SBP SD הניבה ערכי AUC גלויים ומתוקננים של 0.933 ו-0.917, הוספה של SBP CV הניבה ערכי AUC של 0.938 ו-0.924, והוספה של SBP ARV הניבה ערכי AUC של 0.926 ו-0.911, בהתאמה (טבלה 4). מדדי השונות של ה-BP היו במתאם חזק ונבחנו אחד בכל פעם. מכיוון שהמדדים סיכמו את 24 השעות הראשונות, הם לא פורשו כגורמים המנבאים את האשפוז.
| ניתוח | n | אירועי END | AUC | 95% CI גבול תחתון | 95% CI גבול עליון | AUC מתוקנן לאופטימיזם | אופטימיזם ממוצע |
| קוהורט MRI בלבד | 194 | 43 | 0.784075158 | 0.698971234 | 0.858494296 | 0.762577064 | 0.021498094 |
| החרגת סטנוזיס בעורק האב ≥50% | 214 | 44 | 0.76684492 | 0.691076661 | 0.844557494 | 0.743372957 | 0.023471963 |
| החרגת חשד ל-BAD | 154 | 9 | 0.844444444 | 0.712559733 | 0.937221057 | 0.777259626 | 0.067184818 |
| END מגורם איסכמי בלבד | 240 | 52 | 0.765957447 | 0.696140304 | 0.826356765 | 0.745421413 | 0.020536034 |
| בכל ניתוח בוצע התאמה מחדש של מודל SBP רציף עם ארבעה משתנים מנבאים. הספירות הן מספרים שלמים. BAD, branch atheromatous disease; AUC, area under the receiver operating characteristic curve; CI, confidence interval; END, early neurological deterioration; MRI, magnetic resonance imaging; SBP, systolic blood pressure. | |||||||
טבלה 3: ניתוחי רגישות. כל ניתוח התאים מחדש את מודל ה-SBP הרציף בעל ארבעת המנבאים. גדלי מדגמים ומספרי אירועי END מדווחים כמספרים שלמים. התוצאות לאחר החרגת BAD חשודים היו מוגבלות על ידי מספר האירועים.
כל ניתוח התאים מחדש את מודל ה-SBP הרצוף עם ארבעה מנבאים. ספירות הן מספרים שלמים. BAD, מחלה אתרומטוסית של הענפים; AUC, השטח תחת עקומת מאפייני תפעול המקלט; CI, רווח בר-סמיכות; END, הידרדרות נוירולוגית מוקדמת; MRI, דימות תהודה מגנטית; SBP, לחץ דם סיסטולי.
| ניתוח | נּ | אירועי END | שטח תחת העקומה (AUC) | גבול תחתון של רווח ברסון 95% | הגבול העליון של רווח ברחשה של 95% | AUC מתוקנת לאופטימיות | אופטימיות ממוצעת |
| מודל בסיס של נקודת ציון ל-24 שעות | 228 | 42 | 0.899641577 | 0.846615322 | 0.939225245 | 0.886162408 | 0.013479169 |
| נקודת ציון של 24 שעות + סטיית תקן של SBP | 228 | 42 | 0.932923707 | 0.876962806 | 0.976850902 | 0.91689537 | 0.016028338 |
| נקודת ציון של 24 שעות + מקדם וריאציה (CV) של לחץ דם סיסטולי (SBP) | 228 | 42 | 0.938300051 | 0.890462815 | 0.978702433 | 0.923886437 | 0.014413614 |
| נקודת זמן של 24 שעות + SBP ARV | 228 | 42 | 0.926395289 | 0.87816513 | 0.962965313 | 0.910898406 | 0.015496883 |
| מטופלים שסבלו מ-END בתוך 24 שעות הוחרגו. מדדי שונות של ה-BP נוספו אחד אחד. ספירות הן במספרים שלמים. ARV, שונות ריאלית ממוצעת; AUC, השטח תחת עקומת מאפייני המקלט; BP, לחץ דם; CI, רווח סמך; CV, מקדם וריאציה; END, הידרדרות נוירולוגית מוקדמת; SBP, לחץ דם סיסטולי; SD, סטיית תקן. | |||||||
טבלה 4: ניתוחי נקודת זמן (landmark) גששים ל-24 שעות. חולים שפיתחו END לפני 24 שעות הוצאו מהניתוח. מדדי שונות ב-BP נוספו אחד אחד כדי למנוע קוליניאריות. גודלי מדגמים ומספרי אירועי END מדווחים כמספרים שלמים.
חולים עם END לפני 24 שעות הוצאו מהמחקר. מדדי השונות ב-BP הוספו אחד אחד. הספירות הן מספרים שלמים. ARV, שונות ממשית ממוצעת; AUC, השטח תחת עקומת מאפייני תפעול המקלט; BP, לחץ דם; CI, רווח בר-סמיכות; CV, מקדם וריאציה; END, הידרדרות נוירולוגית מוקדמת; SBP, לחץ דם סיסטולי; SD, סטיית תקנית.
השמישות של מודלי END שפורסמו
לא ניתן היה לחשב את מדד השבץ הלקונרי הפרוגרסיבי מכיוון שתסמונת מוטורית טהורה וקטגוריית ה-DBP שפורסמה לא תועדו, והגדרת העקבה הייתה שונה. לא ניתן היה לחשב את מדד ה-ENDI מכיוון שאורך הקריש ומקטע העורק האחראי לא היו זמינים, ומכיוון שהמדד פותח עבור אוכלוסייה שונה של חסימות בכלי דם גדולים. ניתן היה לחשב את מודל האשפוז הנוכחי באמצעות SBP רציף, NIHSS בקו הבסיס, NLR, וכל הצרת כלי דם של לפחות 50%, אך הוא נותר מתוקף פנימית רק בתוך עקבת הפיתוח (Supplementary Table 3).
זמינות נתונים:
מערך הנתונים ברמת המשתתף, לאחר הסרת פרטים מזהים, ששימש לגרסה זו, מסופק כקובץ נלווה 1.
טבלה משלימה 1: מודל בינארי פשוט של SBP. המודל המשני כלל SBP שחולק לשתי קבוצות בערך של 169 mmHg, NIHSS בבסיס, NLR, וכל היצרות וסקולרית של לפחות 50%. סף ה-SBP נבחר באמצעות מדד Youden המקסימלי. רווח ה-bootstrap של 95% עבורו היה 153–183 mmHg. מודל זה הוצג רק כניתוח משני ומפושט. אנא לחצו כאן להורדת קובץ זה.
טבלה משלימה 2: מודל רגישות משותף של SBP–DBP. המודל כלל בו-זמנית SBP ו-DBP, כאשר כל אחד הונח לפי קנה מידה של 10 mmHg, יחד עם NIHSS בקו הבסיס, NLR, וכל היצרות וסקולרית של לפחות 50%. הניתוח העריך את הקשר המשותף של שני מרכיבי ה-BP עם END. אנא לחצו כאן כדי להוריד קובץ זה.
טבלה משלימה 3: ישימות של מודלי END שפורסמו. הטבלה משווה בין האוכלוסיות המקוריות, המנבאים הנדרשים והישימות של מדד Progressive Lacunar Stroke, מדד ENDi ומודל האשפוז הנוכחי. מדדים שפורסמו לא חושבו כאשר רכיבי מנבאים נדרשים לא היו זמינים או כאשר אוכלוסיית היעד הייתה שונה מהקוהורט הנוכחי. אנא לחץ כאן כדי להוריד קובץ זה.
קובץ משלים 1: סט נתונים ברמת המשתתף ללא זיהוי. קובץ ה-CSV מכיל את הנתונים ברמת המשתתף ללא זיהוי ששימשו לניתוחי הבקרה. אנא לחצו כאן להורדת קובץ זה.
קיצורים: ARV, שונות ריאלית ממוצעת; AUC, שטח תחת עקומת מאפייני תפעולה של מקלט; BAD, מחלה אתרומטוזית של הענפים; BP, לחץ דם; CI, רווח סמך; CT, טומוגרפיה ממוחשבת; CV, מקדם השונות; DBP, לחץ דם דיאסטולי; END, הידרדרות נוירולוגית מוקדמת; ENDi, הידרדרות נוירולוגית מוקדמת ממקור איסכמי; IQR, טווח בין-רבעוני; MRI, דימות בתהודה מגנטית; NIHSS, מדד השבץ של המכונים הלאומיים לבריאות; NLR, יחס נויטרופילים ללימפוציטים; OR, יחס סיכויים; ROC, מאפייני תפעולה של מקלט; SBP, לחץ דם סיסטולי; SD, סטיית תקן; SE, טעות תקן; TIA, התקף איסכמי חולף.
דיון
בקוהורט פיתוח זה, END התרחשה ב-22.5%, נתון התואם מקרוב להערכות מאוחדות עכשוויות עבור שבץ איסכמי לקונרי2. SBP רציף בזמן האשפוז, NIHSS בבסיס, NLR וכל היצרות (stenosis) שתועדה נמצאו קשורים ל-END במודל בעל ארבעת המשתנים. עם זאת, AUC מתוקן לאופטימיות של 0.741 ומדד Brier of out-of-bag של 0.158 תמכו בביצועים פרוגנוסטיים בינוניים, ולא ודאיים.
ניתוח ה-SBP המעודכן שינה באופן מהותי את הפרשנות. הדיכוטומיה הקודמת של 169 mmHg פסלה מידע ונראתה מדויקת יותר מכפי שהוצדק. הספלין (spline) לא הראה עדות לא-ליניאריות, ומרווח ה-cutoff של ה-bootstrap השתרע בין 153–183 mmHg. בנוסף, הכללת ה-DBP החלישה את מקדם ה-SBP. ממצאים אלו תמכו בטיפול ב-BP כסמן פרוגנוסטי רציף ובהימנעות מסף טיפולי אוניברסלי. ה-BP עשוי היה לשקף סטרס הקשור לשבץ, יתר לחץ דם קודם, פגיעה בוויסות העצמי (autoregulation), כאב או חוסר יציבות פיזיולוגי מוקדם; עם זאת, קשר תצפיתי לא יכול היה לקבוע את התועלת או הנזק של הפחתת ה-BP.
ניתוח נקודת הזמן של 24 שעות תמך בחשש שלחץ דם (BP) דינמי הכיל מידע נוסף. עבודות קודמות קישרו בין שונות חריפה ב-BP לבין END12,17. במערך הנתונים הנוכחי, כל אחד מהמדדים SD, CV ו-ARV שיפר את ההבחנה לגבי הידרדרות לאחר 24 שעות. עם זאת, מדידות אלו התבצעו במהלך חלון התוצאה וייתכן שהושפעו מהטיפול או מהתפתחות השבץ. לכן, הן נחשבו כסממני אזהרה המעודכנים בזמן ולא כגורמי בלבול בקו הבסיס או כמטרות טיפול סיבתיות.
BAD ייצג את המקור החזק ביותר להטרוגניות אתיולוגית. שמונים ושלושה אחוזים ממקרי ה-END עמדו בהגדרה האופרטיבית של BAD, והוספת BAD ומאפייני הנגע העלתה באופן משמעותי את הביצועים הגלויים של המודל. נגעים גדולים ופרוקסימליים יותר עשויים היו לערב מספר מחדירים (perforators) או פלאק בעורק האב, וייתכן שהיו נוטים להתרחבות של האינפארקט7. הי为空סטנוזיס בו-זמנית עשויה הייתה גם היא להפחית את רזרבת הפרפוזיה, אך היעדר נתונים על מקטעי העורק ודופן כלי הדם מנע את אישור קיומו של פלאק אחראי. בהתאם לכך, בכותרת נעשה שימוש במונח "infarction subcortical small minor" במקום לרמוז על SAO הומוגני מבחינה אתיולוגית.
ערכי NIHSS גבוהים יותר בטווח של 0–5 עשויים להצביע על מעורבות של נתיב קורטיקו-ספינלי בעל חשיבות אסטרטגית או על פגיעה רקמתית ראשונית רבה יותר. NLR עשוי לשקף הפעלה של מערכת החיסון המולדת הקשורה לאיסכמיה; תוצרי נויטרופילים, עקה חמצונית ומטריקס מטאלופרוטאינזות עלולים להחמיר את הפגיעה האנדותליאלית, בעוד שלמפופניה יחסית עשויה לשקף איתותי עקה8,11. מנגנונים אלו נותרו סבירים מבחינה ביולוגית אך לא הוכחו באמצעות ההקשרים הרטרוספקטיביים.
לא ניתן היה לבצע השוואה כמותית תקפה מול ציונים שפורסמו. מדד ה-Progressive Lacunar Stroke דרש תסמונית מוטורית טהורה וקטגוריה מפורסמת של DBP, אשר לא נרשמו במערך הנתונים.13מדד ה-ENDi דרש את מיקום החסימה ואת אורך הקריש, ופותח עבור שבץ קל עם חסימה של כלי דם גדול שעבר תרופות להמסת קרישי דם (thrombolysis).14חישוב של אחד מהמדדים עם רכיבים חסרים היה יוצר השוואה מטעה. לפיכך, נוספה השוואה איכותנית של כושר היישום ב- טבלה נלווית 3דווחו השוואות מול חוזים בודדים, וטענות על עדיפות על פני מודלים מבוססים הוסרו.
מספר מגבלות היו משמעותיות. ראשית, המחקר היה מחקר פיתוח רטרוספקטיבי במרכז יחיד ללא תיקוף חיצוני. שנית, קביעת הגורם האטיולוגי התבססה על טיפול שגרתי; מיקום מדויק של הנגע, צד, מקטע עורקי אחראי, קריאה חוזרת של התמונה הגולמית ודייון עיוור עצמאי הניתן למעקב לא היו זמינים. שלישית, 46 מטופלים סווגו באמצעות דימות CT בלבד, וייתכן ש-CT החמיץ אוטם תת-קורטיקלי חריף קטן; הניתוח של MRI בלבד טיפל חלקית בחשש זה אך לא ביטל אותו. רביעית, חשד ל-BAD דומיננטי בפיזור האירועים, והניתוח של non-BAD הכיל רק 9 אירועים. חמישית, הטיפולים לא היו רנדומליים; עיתוי הטיפול עשוי היה להיות קשור למסלול הקליני, ערך טיפולי אחד לפני דגימת דם היה חסר, ונפח הנוזלים תוך-ורידי לא היה זמין. שישית, הערכות NIHSS היו שגרתיות ולא בוצעו באופן עיוור מרכזי. שביעית, המדגם היה קטן עבור מודלים מורחבים, ותיקוף bootstrap לא יכול היה להחליף תיקוף גאוגרפי וזמני. לבסוף, ניתוח השונות של 24-hBP התבסס על נקודות זמן ייחוס ולא ניתן היה לשלב אותו באופן לא ביקורתי עם נומוגרמה המבוססת על קבלה בלבד.
גילויים
המחברים הצהירו כי אין ניגודי עניינים.
תודות
הצוות הרפואי במחלקה לנוירולוגיה ובמרכז השבץ המתקדם של בית החולים המרכזי של העיר ג'ינחואה (Jinhua Municipal Central Hospital) הודו על סיועם בטיפול בחולים ובאיסוף הנתונים.
חומרים
| שם | חברה | מספר קטלוג | הערות |
|---|---|---|---|
| מנתח המטולוגיה אוטומטי | Sysmex Corporation | XN-1000 | ספירות דם שגרתיות המשמשות להשגת יחס נויטרופילים-לימפוציטים |
| סורק טומוגרפיה ממוחשבת | Siemens Healthineers | SOMATOM Drive | רכישת טומוגרפיה ממוחשבת ללא חומר ניגוד ואנגיוגרפיה בטומוגרפיה ממוחשבת במהלך טיפול קליני שגרתי |
| רכישת תמונת CTA/MRA והערכת תהליכי היצרות (סטנוזיס) | Department of Radiology, Jinhua Municipal Central Hospital | פרוטוקולי CTA/MRA קליניים מוסדיים; מוסכמות מדידה של WASID עבור היצרות תוך-גולגולתית | שאיבה רטרוספקטיבית מדוחות רדיולוגיים חתומים של טיפול שגרתי; ללא פלטפורמת דימות מחקרית נפרדת. לא הוקצה מזהה פרוטוקול |
| תיק רפואי אלקטרוני ומקור נתונים קליני | Jinhua Municipal Central Hospital | מערכות מידע בית חולים, מעבדה, תרופות ודוחות רדיולוגיים מוסדיים | חילוץ רטרוספקטיבי של נתונים דה-אידנטיפיקטיים של טיפול שגרתי; ללא מוצר תיק רפואי אלקטרוני מחקרי עצמאי. מספר קטלוג מסחרי, גרסה ו-RRID אינם רלוונטיים. |
| סורק דימות תהודה מגנטית (MRI) | GE HealthCare | SIGNA Pioneer 3.0T | רכישת דימות תלוית דיפוזיה, דימות מקדם דיפוזיה גלוי ואנגיוגרפיה בתהודה מגנטית במהלך טיפול קליני שגרתי |
| Microsoft Excel | Microsoft Corporation | Microsoft 365 | סקירת טבלאות ואריזת הגשה |
| Microsoft Word | Microsoft Corporation | Microsoft 365 | הכנת כתב יד |
| סולם שבץ של המכונים הלאומיים לבריאות | National Institute of Neurological Disorders and Stroke | טופס הערכת NIHSS | הערכות נוירולוגיות שגרתיות |
| NumPy | Open-source Python package | 2.3.3 | חישוב נומרי; לא דווח RRID ספציפי לפרויקט. |
| pandas | Open-source Python package | 2.3.3 | ניהול נתונים; לא דווח RRID ספציפי לפרויקט. |
| Python | Python Software Foundation | 3.13.5 | ניתוח סטטיסטי בר-שחזור; RRID: SCR_008394. |
| SciPy | Open-source Python package | 1.16.2 | פונקציות סטטיסטיות; לא דווח RRID ספציפי לפרויקט. |
מקורות
- Campbell BCV, Khatri P. Stroke. Lancet. 2020;396(10244):129-142.
- Werring DJ et al. Early neurological deterioration in acute lacunar ischemic stroke: systematic review of incidence, mechanisms, and prospects for treatment. Int J Stroke. 2025;20(1):7-20.
- Vynckier J et al. Early neurologic deterioration in lacunar stroke: clinical and imaging predictors and association with long-term outcome. Neurology. 2021;97(14):e1437-e1446.
- Wardlaw JM et al. European Stroke Organisation guideline on cerebral small vessel disease, part 2, lacunar ischaemic stroke. Eur Stroke J. 2024;9(1):5-68.
- Caplan LR. Lacunar infarction and small vessel disease: pathology and pathophysiology. J Stroke. 2015;17(1):2-6.
- Regenhardt RW, Das AS, Lo EH, Caplan LR. Advances in understanding the pathophysiology of lacunar stroke: a review. JAMA Neurol. 2018;75(10):1273-1281.
- Yamamoto Y et al. Characteristics of intracranial branch atheromatous disease and its association with progressive motor deficits. J Neurol Sci. 2011;304(1-2):78-82.
- Castellanos M et al. Inflammation-mediated damage in progressing lacunar infarctions: a potential therapeutic target. Stroke. 2002;33(4):982-987.
- He Y et al. Effect of blood pressure on early neurological deterioration of acute ischemic stroke patients with intravenous rt-PA thrombolysis may be mediated through oxidative stress-induced blood–brain barrier disruption and AQP4 upregulation. J Stroke Cerebrovasc Dis. 2020;29(8):104997. doi:10.1016/j.jstrokecerebrovasdis.2020.104997.
- Jordan JD, Powers WJ. Cerebral autoregulation and acute ischemic stroke. Am J Hypertens. 2012;25(9):946-950.
- Zhao L, Zhou S, Dai Q, Li J. Neutrophil-to-lymphocyte ratio predicts early neurological deterioration in patients with anterior circulation stroke. Int J Gen Med. 2024;17:5325-5331.
- Chung JW et al. Blood pressure variability and the development of early neurological deterioration following acute ischemic stroke. J Hypertens. 2015;33(10):2099-2106.
- Bashir S et al. Progressive lacunar strokes: a predictive score. J Stroke Cerebrovasc Dis. 2022;31(8):106510. doi:10.1016/j.jstrokecerebrovasdis.2022.106510.
- Seners P et al. Prediction of early neurological deterioration in individuals with minor stroke and large vessel occlusion intended for intravenous thrombolysis alone. JAMA Neurol. 2021;78(3):321-328.
- Samuels OB et al. A standardized method for measuring intracranial arterial stenosis. AJNR Am J Neuroradiol. 2000;21(4):643-646.
- Collins GS, Reitsma JB, Altman DG, Moons KGM. Transparent reporting of a multivariable prediction model for individual prognosis or diagnosis: the TRIPOD statement. Ann Intern Med. 2015;162(1):55-63.
- Duan Z et al. Effect of blood pressure variability on early neurological deterioration in single small subcortical infarction with parental arterial disease. eNeurologicalSci. 2017;8:22-27.