כל השיטות המתוארות בפרוטוקול זה בוצעו בהתאם להנחיות ולתקנות הרלוונטיות. מחקר רטרוספקטיבי זה ניתח נתונים קליניים אנונימיים שנאספו במהלך טיפול שגרתי בחולים ואושר על ידי ועדת האתיקה של בית החולים הכללי של חבאי (מספר אישור 2026-LW-112; אושר ב-10 באפריל 2026). הסכמה מודעת בכתב התקבלה מכל הנבדקים ו/או מהאפוטרופוס/ים החוקיים שלהם לפני ההשתתפות.
בחירת מטופלים ומערך המחקר
מטופלים שהופיעו עם נגעים תופסי מקום תוך-גולגולתיים לא מוגדרים ב-MRI קונבנציונלי ראשוני בין ינואר 2018 לדצמבר 2024 זוהו רטרוספקטיבית מתוך רשומות קליניות שגרתיות בהתאם לקריטריונים להכלילה במחקר. נגע תופס מקום תוך-גולגולתי לא מוגדר הוגדר באופן אופרטיבי כמסה מוחית המראה מאפיינים מורפולוגיים אטיפיים וחופפים בדימות מבני, אשר הקשו על האבחנה הראשונית ודרשו קונסנזוס אבחנתי פורמלי על ידי ועדה רב-תחומית לנוירו-אונקולוגיה. המחקר כלל מטופלים שסבלו ממסה תוך-גולגולתית שלא טופלה, שלא קיבלו טיפול בכורטיקוסטרואידים במינון גבוה לפני הדימות הנוירולוגי, ביצעו בדיקת 1H-MRS מרובת ווקסלים דו-ממדית (2D) לפני כל התערבות קלינית, ואשר אבחנה סופית ומוכרת אוששה באמצעות היסטופתולוגיה (באמצעות כריתה כירורגית או ביופסיה סטריאוטקטית) או מעקב קליני-רדיולוגי קפדני.
במקרים שלא בוצעה בהם ביופסיה, אבחנה במעקב נחשבה לאמינה מספיק רק אם המטופלים השלימו תקופת מעקב קלינית ורדיולוגית אורךית מתועדת של 12 חודשים לפחות. קריטריונים סטנדרטיים לאבחנה מאושרת של TDL במעקב דרשו ייצוב או שיפור נוירולוגי קליני מאומת, הנלווה להפחתה נפחית של ≥50% ברכיב הנגע המחזק ניגודיות בסריקות מעקב עוקבות, ללא מתן טיפולים ציטוסטטיים או אונקולוגיים. בדיקות דימות במעקב בוצעו במרווחים של 3 עד 6 חודשים כדי להעריך את נסיגת הנגע. מטופלים הוחרגו אם לא הייתה להם אבחנה סופית וודאית, אם אובחנו עם פתולוגיות חלופיות (למשל, מורסה במוח, גרורה או אוטם סוב-אקוטי), או אם נתוני ה-MRS שלהם לא היו אבחנתיים עקב ארטיפקטים חמורים של תנועה, שיימינג (shimming) לקוי או עיוות בסיס משמעותי. כל הספקטרומים הבלתי-אבחנתיים נסרקו כמותית והוחרגו לפני ההערכה העצמאית בסמיות כדי למנוע הטיות בחירה. ייצוג סכמטי של עיצוב המחקר ותהליך בחירת המטופלים מוצג ב-איור 1.

איור 1. בחירת מטופלים ומערך המחקר. תרשים זרימה הממחיש את גיוס המטופלים ובחירתם למחקר. סך של 145 מטופלים עם נגעים תוך-גולגולתיים שאינם ודאיים, אשר עברו דימות תהודה מגנטית (MRI) קונבנציונלי וספקטרוסקופיית תהודה מגנטית של פרוטונים (1H-MRS), נסרקו. לאחר יישום קריטריוני ההחרגה, נכללו 63 מטופלים בניתוח הסופי. העוקבה הסופית כללה מטופלים עם גליומה בדרגה גבוהה (n = 28), גליומה בדרגה נמוכה (n = 6), לימפומה ראשונית של מערכת העצבים המרכזית (n = 14), ונגע דמיאלינציוני טומפקטיבי (TDL; n = 15). קריטריוני ההחרגה כללו היעדר אבחנה מוגדרת (n = 32), אבחנות חלופיות (n = 32), ובדיקות MRS באיכות נמוכה (n = 18). אנא לחץ כאן כדי לצפות בגרסה גדולה יותר של איור זה.
רכישת MRI קונבנציונלית
כל בדיקות הדימות העצבי בוצעו באמצעות סורק תהודה מגנטית (MRI) של כל הגוף בעוצמה של 3.0-T, המצויד בסליל ראש בעל מערך פאזות של 8 ערוצים. לפני הבדיקה, בוצע סינון בטיחות למטופלים, שקבע סף הדרה מחייב של קצב סינון גלומרולרי מוערך (eGFR) <30 mL/min/1.73 m2 כדי למנוע פיברוזיס סיסטמי נפרוגני. פרוטוקול ה-MRI הקונבנציונלי כלל דמויי T1-FLAIR (fluid-attenuated inversion recovery) במישור אקסיאלי (זמן חזרה [TR] = 1750 ms, זמן הד [TE] = 25.0 ms, שדה ראייה [FOV] = 240 mm × 192 mm, עובי פרוסה = 6 mm, מרווח בין פרוסות = 1 mm, גודל מטריצה = 320 × 224), דמויי T2-weighted (T2WI; TR = 4841 ms, TE = 102.8 ms, FOV = 240 mm × 240 mm, מטריצה = 416 × 416), ודמויי T2-FLAIR (TR = 7000 ms, TE = 138.1 ms, FOV = 240 mm × 240 mm, מטריצה = 256 × 256).
בעקבות מתן תוך-ורידי של חומר ניגוד מבוסס גדוליניום מקרוציקלי במינון סטנדרטי של 0.2 mmol/kg ובקצב זרימה של 2 mL/s, נרכשו תמונות T1-weighted מסוג spoiled gradient recalled echo (SPGR) עם הגברת ניגוד (TR = 7.3 ms, TE = 3.1 ms, FOV = 240 × 240 mm, עובי פרוסה = 1 mm עם חפיפה של 0.5 mm בין הפרוסות, מטריצה = 256 × 256). המטופלים היו תחת ניטור רציף במתקן למשך 30 min לפחות לאחר מתן חומר הניגוד, וזאת על מנת לזהות ולטפל בכל תגובה אלרגית או תגובה חריפה אחרת.
1רכישת H-MRS וגאומטריה שנקבעה של הווקסל
בדיקת 1H-MRS דו-ממדית רב-ווקסלית בוצעה באמצעות רצף point-resolved spectroscopy (PRESS). נפח העניין (VOI) נקבע על גבי תמונות T1-weighted ו-T2-FLAIR מולטי-פלנריות עם חומר ניגוד, כדי להקיף את החלק המוצק של הנגע, את הבצקת הפרי-טומורלית ואת רקמת המוח הסמוכה שנראית תקינה. כדי להבטיח עקביות מוסדית לאורך העוקבה הרטרוספקטיבית, רשת הרב-ווקסלים הותאמה באופן אחיד במקביל לקו ה-AC-PC (anterior commissure-posterior commissure) ומורכזה מעל הקוטר המקסימלי של נגע המטרה.
פרמטרי הסריקה עבור רכישת ה-MRS כללו זמן חזרה (TR) = 1000 ms, זמן הד (TE) = 144 ms, שדה ראייה (FOV) = 240 mm × 240 mm, עובי פרוסה = 15.0 mm, מרווח בין פרוסות = 20.0 mm, ומספר עירורים (NEX) = 1.0. הממדים הנומינליים של הוקסל ספקטרוסקופי בודד בתוך מטריצת הרכישה היו 7.5 mm × 7.5 mm × 15.0 mm, אשר נרכשו באמצעות מטריצת רכישה ספקטרוסקופית של 32 × 32, מה שמתאים לנפח וקסל בודד של כ-0.84 mL. הליכים אוטומטיים סטנדרטיים יושמו באופן עקבי עבור דיכוי מים ו-shimming מקומי. נקודות בקרה קפדניות של בקרת איכות במהלך הרכישה דרשו רוחב פס של חצי גובה (FWHM) של שיא המים המקומי של ≤15 Hz, והנחתה אוטומטית של דיכוי מים העולה על 98%. נבחר זמן הד ארוך יחסית (TE = 144 ms) כדי לספק קו בסיס שטוח על ידי דיכוי אותות של מקרו-מולקולות ב-TE קצר וזיהום ליפידי רחב ברקע הנצפה בדרך כלל בנגעים דלקתיים חריפים, ובכך לשפר את בהירות הפאזה עבור המטבוליטים האבחנתיים העיקריים.
עיבוד ספקטרלי לאחר מדידה, זרימת עבודה של תוכנה וניתוח כמותי
הנתונים הספקטרליים הגולמיים הועברו לתחנת עבודה ייעודית לעיבוד מאוחר של אבחונים, המריצה תוכנה מתמחה להערכה רב-מודאלית. תהליך העיבוד המאוחר האוטומטי כלל שלבים עוקבים: אפודיזציה של הנתונים הגולמיים באמצעות מסנן Gaussian בתדר של 2 Hz, התמרת פורייה מהירה, תיקון פאזה אוטומטי מסדר אפס וסדר ראשון, והתאמה פולינומיאלית אוטומטית של קו הבסיס. פגיעה באיכות הספקטרום כתוצאה מקווי בסיס נדודים (rolling baselines) שנותרו הוערכה באופן כמותי, ווקסלים עם עיוות בקו הבסיס העולה על 10% מגובה שיא המטבוליט המקסימלי הוצאו מהניתוח.
אזורי עניין (ROIs) מומקו באופן ידני בתוך החלקים המוצקים והמייצגים ביותר של הנגעים, תוך הימנעות מנמקרוזיס מאקרוסקופי, רכיבים ציסטיים, דימומים, הסתיידויות ואזורים סמוכים לבסיס הגולגולית או לחדרי המוח, וזאת כדי למזער זיהום ספקטרלי וארטיפקטים של ממוצע-נפח של ווקסלים (voxel volume-averaging). באופן ספציפי, נדגמו שלושה ווקסלים אופטימליים בתוך השוליים הפעילים, המדגישים ניגודיות ואינם נמקרוטיים של הנגע. לצורך סטנדרטיזציה פנימית, ROI מראה זוגי בגודל זהה ובקואורדינטות רשת סימטריות מומקם בחומר הלבן הנראה נורמלי בצד הסימטרי (contralateral). אזור הייחוס הסימטרי אומת כבלתי מושפע מבחינה מטבולית על ידי אישור עוצמת אות נורמלית וסימטרית בתמונות T1-weighted, T2-weighted ו-T2-FLAIR. פילטר נורמליזציה של עוצמת סליל מקומית הוחל כדי למזער הטיות של רגישות סליל פני שקשורות למרחק.
המטבוליטים המוחיים העיקריים זוהו על פי תדרי התהודה שלהם: NAA ב-2.0 ppm, Cr ב-3.0 ppm, Cho ב-3.2 ppm, ליפידים (Lip) ב-0.9–1.3 ppm, ולאקטט (Lac) ב-1.3 ppm. סף הגילוי עבור שיאי המטבוליטים הוגדר כיחס אות לרעש (SNR) של ≥5. בשל מאפייני מודולציית הפאזה של הרכישה ב-TE = 144 ms, שיאי הליפידים והלאקטט נותחו בנפרד: לאקטט זוהה על ידי הדובלט ההפוך האופייני שלו ב-1.33 ppm, בעוד שליפידים ניידים נשארו זקופים ב-0.9–1.3 ppm, ובכך צומצמה חפיפת השיאים. אינטגרלים מוחלטים של השיאים שימשו לחישוב יחסי המטבוליטים בתוך הנגע (Cho/Cr, NAA/Cr, ו-NAA/Cho) על ידי מיצוע מדידות משלושת ה-ROIs המטרים. יחסי מטבוליטים יחסיים (rCho/Cr, rNAA/Cr, ו-rNAA/Cho) חושבו על ידי נרמול ערכי הנגע לערכים של הרקמה התקינה בצד הנגדי. כדי להעריך את המהימנות בין קוראים, בחירת ה-ROI והכמות הספקטרלית בוצעו באופן עצמאי על ידי שני נוירו-רדיולוגים מנוסים שהיו עיוורים לאבחנות הקליניות וההיסטופתולוגיות הסופיות. כל אי-הסכמה פרוצדורלית או מיקומיות בבחירת הווקסל נפתרה בהסכמה עם נוירו-רדיולוג בכיר שלישי.
ניתוח סטטיסטי
כל המידול הסטטיסטי וההדמיות הגרפיות בוצעו באמצעות סביבת מחשוב סטטיסטית מאושרת. הנורמליות של משתנים רציפים נבחנה באמצעות מבחן Shapiro–Wilk. משתנים מטבוליים רציפים הושוו בין מספר קבוצות מחלה באמצעות מבחן Kruskal–Wallis H, ולאחריו מבחן Wilcoxon rank-sum להשוואות post hoc. הבדלים מזווגים בין הליבה הנקבית לבין רקמה נורמלית קונטרלטראלית הוערכו באמצעות מבחן Wilcoxon signed-rank. עקומות מאפיין תפעול מקלט (ROC) נבנו להערכת ביצועים דיאגנוסטיים על ידי חישוב ערכי cut-off אופטימליים, שטח תחת העקומה (AUC), רגישות, ספציפיות, ערך ניבוי חיובי וערך ניבוי שלילי, עם רווחי סמך של 95% (95% CIs) תואמים שנגזרו באמצעות שיטת Wilson’s score עבור כל הערכות הנקודה. הסכמה בין קוראים הוערכה באמצעות מקדם מתאם תוך-מעמדי (ICC) וגרפי Bland-Altman. ערך p דו-צדדי <0.05 נחשב למשמעותי סטטיסטית.