אנדוסקופיה מוגדלת סטנדרטית עם תהליך ביופסיה ממוקד מונחה הדמיה צר-פס עבור נגעים טרום-סרטניים במערכת העיכול העליונה

סיכום

פרוטוקול זה מציג תהליך ביופסיה ממוקד סטנדרטי לנגעים טרום-סרטניים במערכת העיכול העליונה באמצעות אנדוסקופיה מוגדלת עם הדמיה צרת פס (ME-NBI). המטרה היא לזהות באופן שיטתי חריגות ריריות מוקדיות בסיכון גבוה בהתבסס על קריטריונים מיקרוסקופיים מוגדרים מראש, ובכך לשפר את דיוק האבחון, לשפר את יעילות הביופסיה ולמזער דגימה מיותרת.

תקציר

למרות שזיהוי מוקדם של נגעים טרום-סרטניים במערכת העיכול העליונה הוא חיוני, שינויים עדינים ברירית לעיתים מגבילים את הבדיקות האנדוסקופיות הקונבנציונליות. כדי להתמודד עם מגבלה זו, אנו מציגים פרוטוקול ביופסיה ממוקד סטנדרטי המשתמש באנדוסקופיה מוגדלת עם הדמיה בפס צר (ME-NBI). תהליך עבודה שיטתי זה משלב קריטריונים מיקרו-מבניים ומיקרווסקולריים מרכזיים—במיוחד קווי הפרדה, מיקרו-משטחים לא סדירים, מיקרווסקולטורה לא טיפוסית ועיוות בלוטות בולט—כדי לזהות אזורי מוקד בסיכון גבוה לדגימה רירית. בהערכה קלינית פרוספקטיבית שכללה 161 מטופלים, תהליך העבודה הסטנדרטי של ME-NBI הושווה להערכה אנדוסקופית קונבנציונלית באור לבן. יישום פרוטוקול זה שיפר משמעותית את שיעור החיובי במעבר הראשון, את החיוביות הכוללת לביופסיה, ואת תפוקת האבחון של נגעים בסיכון גבוה לכל דגימת ביופסיה, תוך הפחתת מספר הדגימות הכולל הנדרש לכל מטופל. יתרה מזאת, זרימת העבודה הסטנדרטית הראתה ביצועים אבחנתיים גבוהים, והשיגה שטח מתחת לעקומה (AUC) של 0.928, והניב הסכמה חזקה בין הצופים. על ידי קביעת קריטריונים אובייקטיביים לבחירת מטרה, תהליך העבודה הניתן לשחזור זה מפחית את הסובייקטיביות של המפעיל, תומך בגילוי מוקדם של ניאופלזיה ומספק מסגרת מעשית ליישום קליני.

מבוא

סרטן הוושט והקיבה נשארים הגורמים המובילים לתמותה הקשורה לסרטן מערכת העיכול ברחבי העולם ^1,2. למרות ההתקדמות האחרונה בשיטות האבחון והטיפול, גילוי מוקדם נותר הגורם הקריטי ביותר לשיפור הישרדות המטופלים ואיכות החיים³. זיהוי מדויק וניהול בזמן של נגעים טרום-סרטניים במערכת העיכול העליונה—הכוללים דיספלזיה קלה, בינונית וחמורה—הם לכן חיוניים⁴. עם זאת, באנדוסקופיה קונבנציונלית, נגעים מקדימים אלו מופיעים לעיתים קרובות עם שינויים עדינים ברירית, שוליים לא מוגדרים היטב ופיזורים הטרוגניים. כתוצאה מכך, אבחון מדויק תלוי במידה רבה ביכולת האנדוסקופיסט לזהות ולדגום חזותית את האזורים בסיכון גבוה המייצגים ביותר מול רקע מורכב^{של רירית 5}.

בפרקטיקה הקלינית הסטנדרטית, ביופסיות בהנחיית אנדוסקופיה קונבנציונלית באור לבן (WLE) נשארות סובייקטיביות מאוד. אנדוסקופיסטים בדרך כלל בוחרים מטרות על בסיס תכונות מקרוסקופיות כגון אדמומיות פני השטח, דיכאון, היפופיגמנטציה או גושים, ועשויים לפנות לדגימה אקראית מרובת רבעים לנגעים נרחבים. לפרדיגמה מבוססת ניסיון זו יש מגבלות משמעותיות. בהינתן התפלגות החלקית וההטרוגניות התאית של דיספלזיה, התאים הנאופלסטיים בדרגה הגבוהה ביותר תופסים לעיתים רק חלק מוגבל משטח הנגע הכולל ^6,7. מכיוון ש-WLE קונבנציונלי אינו יכול לפתור בקלות את השינויים ההיסטולוגיים העדינים הללו, פרוטוקולי ביופסיה אמפיריים גורמים לעיתים קרובות לטעויות דגימה, הפחתה פתולוגית ואבחנות שלא נכחו. יתרה מזאת, הצורך בביופסיות מרובות או חוזרות מאריך את זמן הפרוצדורל, מחמיר את אי הנוחות של המטופל וגורם לצלקות ריריות שמסבכות את הניטור האנדוסקופי או הניתוח⁸ לאחר מכן.

ההיגיון מאחורי השימוש באנדוסקופיה מגדלת בשילוב עם הדמיה צרת פס (ME-NBI) הוא יכולתה להתמודד עם מגבלות אופטיות אלו. הערכות עדכניות של אלגוריתמים של הדמיה בפס צר תומכות בשימוש בטכניקות אופטיות מתקדמות לפתרון שינויים מיקרווסקולריים וריריים עדינים מעבר להדמיית אור לבן קונבנציונלית⁹. יתרה מזאת, ראיות השוואתיות מדגישות כי שחזור היפרספקטרלי של אנדוסקופיה סטנדרטית באור לבן משפר משמעותית את החלוקה המדויקת של גבולות טרום-סרטניים מוקדמים¹⁰. על ידי סינון אור לבן רחב-פס וניצול פסגות הספיגה הספציפיות של ההמוגלובין, ME-NBI משפר משמעותית את הניגודיות האופטית של המיקרו-מבנה השטחי והארכיטקטורה המיקרווסקולרית. הגדלה אופטית זו מאפשרת לגסטרואנטרולוגים להמחיש בבירור סטיות מורפולוגיות בפתחים של בלוטות אפיתל ולולאות קפילריות. עם זאת, למרות השימושיות האבחנתית שלה, זרימת עבודה אוניברסלית וסטנדרטית ליישומה בביופסיות ממוקדות נותרה לא מוגדרת. ההחלטות לגבי מתי להתחיל תצפית מוגדלת, כיצד לשקלל קריטריונים מורפולוגיים ספציפיים, והיכן בדיוק יש לבצע ביופסיה, תלויות בעיקר בניסיון הרופא הסובייקטיבי. היעדר תקינה זה מוביל לפערים בולטים בדיוק האבחון ובהסכמה בין הצופים, במיוחד בקרב אנדוסקופיסטים עם רמות מומחיות משתנות¹¹.

המטרה הכוללת של שיטה זו היא להקים ולהעריך באופן שיטתי תהליך עבודה שחוזר, מונחה ראיות, לביופסיות ממוקדות של נגעים טרום-סרטניים במערכת העיכול העליונה באמצעות ME-NBI. פרוטוקול זה מגדיר בבירור את שלבי הסינון הסדרתיים, את הסימנים לתצפית מוגדלת, את הקריטריונים לזיהוי אזורי מוקד בסיכון גבוה, ואת הכללים לאופטימיזציה של הקצאת ביופסיה. מבחינה תפעולית, אזורי מוקד בסיכון גבוה מסומנים על ידי קו הפרדה מובחן, הכולל הפרעות מבניות מקומיות. בתוך גבולות מסומנים אלו, תהליך העבודה מכוון את החוקרים לזהות דפוסי מיקרו-משטחים לא סדירים, חריגות מיקרווסקולריות ועיוות בלוטות חמור כאינדיקטורים ניתנים ליישום לדגימה ממוקדת. היתרון העיקרי של טכניקה זו על פני ביופסיה אמפירית קונבנציונלית הוא יכולתה להפחית שונות סובייקטיבית, ובכך להגדיל את שיעור הגילוי של היסטופתולוגיה בסיכון גבוה ולשפר את תפוקת האבחון לכל דגימת ביופסיה תוך הפחתת דגימה מיותרת. בסופו של דבר, תהליך עבודה זה מספק לרופאים מסגרת סטנדרטית לשיפור הקונצנזוס האבחוני בין צוותים קליניים, ומציע מתודולוגיה אובייקטיבית למתקני אנדוסקופיה שמטרתם לשפר את הגילוי המוקדם של ניאופלזיה במערכת העיכול¹².

פרוטוקול

חקירה עתידית זו קיבלה אישור רשמי מוועדת הביקורת המוסדית וועדת האתיקה של בית החולים המרכזי המסונף לאוניברסיטת שאנדונג הרפואית הראשונה (אישור מס' XAU7781902). הסכמה מדעת בכתב התקבלה מכל המשתתפים או האפוטרופוסים החוקיים שלהם לפני תחילת בדיקות אנדוסקופיות או הליכי ביופסיה רירית.

1. רישום מטופלים ובחירת מקרים

1. גייסו מטופלים מעל גיל 18 שהופנו לאנדוסקופיה אבחנתית במערכת העיכול העליונה.
2. יש לוודא שלמטופלים הרשומים יש חריגות ריריות במערכת העיכול העליונה, שיש להם רקע בסיכון גבוה להתפתחות נגע טרום-סרטני, או שיש להם נגעים חשודים הדורשים הערכה היסטופתולוגית נוספת.
3. יש להוציא מטופלים עם אבחנה קודמת של ממאירות במערכת העיכול העליונה, דימום פעיל במערכת העיכול או תרומבוציטופניה חמורה שהופכת אותם לבלתי מתאימים לביופסיה.
4. הקצו מטופלים זכאים לקבוצת ההערכה הקונבנציונלית של אור לבן או לקבוצת זרימת העבודה הסטנדרטית ME-NBI באמצעות רצף אקראי שנוצר במחשב, כדי להבטיח קבוצות מאוזנות ולמזער הטיית בחירה.
   הערה: איור 1 ממחיש את זרימת העבודה הכוללת של בחירת המטופלים, הקבוצות, והשלבים התצפיתיים השונים בין אנדוסקופיה קונבנציונלית באור לבן לבין ביופסיה ממוקדת ME-NBI^13,14.

איור 1: תהליך עבודה אנדוסקופי סטנדרטי לביופסיה ממוקדת של נגעים טרום-סרטניים במערכת העיכול העליונה באמצעות אנדוסקופיה מוגדלת עם הדמיה צרה. (א) רישום מטופלים וקבוצת מחקרים; (B) תצוגת סקר אנדוסקופית קונבנציונלית באור לבן (C-WLE); (ג) נגע טרום-סרטני חשוד שזוהה באנדוסקופיה של אור לבן; (ד) הגדלה של אנדוסקופיה עם הדמיה צרה המציגה דפוסי מיקרו-שטח ומיקרווסקולריים של נגעים; (ה) בחירת אתר ביופסיה ממוקדת בהתבסס על ממצאי ME-NBI; (ו) תהליך ביופסיה ממוקד סטנדרטי עם אימות פתולוגי. אנא לחצו כאן כדי לצפות בגרסה מוגדלת של הדמות הזו.

2. בדיקה אנדוסקופית סטנדרטית

1. התחל את בדיקת מערכת העיכול העליונה באמצעות מערכת אנדוסקופית קונבנציונלית של אור לבן (C-WLE).
2. התבונן בכל האזורים האנטומיים של מערכת העיכול העליונה באופן רציף ושיטתי.
3. רשמו את המיקום האנטומי המדויק, גודל משוער, שינויים בצבע, מחוספסות פני השטח, בליטות או שקעים קלים, ובהירות השוליים של כל נגע חשוד שזוהה.
4. העבר את המערכת האנדוסקופית לאנדוסקופיה מגדלת עם מצב הדמיה צר-פס (ME-NBI) מיד לאחר זיהוי נגעים טרום-סרטניים פוטנציאליים או רירית רקע בסיכון גבוה באור לבן.
5. בחנו את אזורי המוקד בפירוט, תוך התמקדות בגבולות הפצעים, מבני מיקרו-משטח, מורפולוגיות מיקרווסקולריות וארכיטקטורות פתיחה בלוטותית.
6. הערכו את תכונות הרקע של הריר באמצעות ME-NBI כדי לקבוע קו בסיס פנימי בעת הערכת מקרים עם נגעים מוקדיים לא ברורים או שינויים אטרופיים נרחבים.

3. בחירת אזור יעד וביצוע ביופסיה

1. בחרו את אתר הביופסיה הממוקד אך ורק על פי הקריטריונים המשולבים הבאים של ME-NBI. סווג אזור רירית מוקד כהטבעה אופטית בסיכון גבוה כאשר קו הפרדה ברור עוטף אזור מקומי המציג שילוב סינכרון של דפוסי מיקרו-משטחים לא סדירים, סידורים מיקרווסקולריים אסימטריים או מסובכים, ועיוות מבני בלוטותי בולט.
2. זהה ומכוון לאזור המוקד שמציג חזותית את החריגה המבנית החמורה או הלא טיפוסית ביותר בעת בדיקת נגעים עם הטרוגניות פנימית גבוהה.
3. השגת דגימות ריריות ישירות מאזורים ממוקדים בסיכון גבוה שזוהו באמצעות מלקחיים לביופסיה.
   הערה: ההגדרות הסטנדרטיות, המשתנים וקריטריוני הקידוד התפעולי לכל התכונות האנדוסקופיות מפורטים בטבלה 1. מראות מקרוסקופיים ומיקרוסקופיים מייצגים המשמשים להנחיית בחירת המטרה מוצגים באיור 2 ואיור 3¹⁵.

טבלה 1: אנדוסקופיה סטנדרטית כוללת הגדרות וקריטריוני קידוד לביופסיה ממוקדת של נגעים טרום-סרטניים במערכת העיכול העליונה. אנא לחצו כאן להורדת הטבלה הזו.

איור 2: תכונות אנדוסקופיות מייצגות של נגעים טרום-סרטניים במערכת העיכול העליונה תחת אנדוסקופיה קונבנציונלית באור לבן ואנדוסקופיה מגדלת עם הדמיה צרה. (א) הופעה אנדוסקופית קונבנציונלית באור לבן של נגע טרום-סרטני חשוד במערכת העיכול העליונה; (B) תמונת NBI מוגדלת המציגה תכונות מיקרופייס הקשורות למטפלזיה של המעי עם רכס כחול בהיר ורצועה עכורה שולית; (ג) הגדלת תצוגת NBI של שינוי מוקדי כלי דם או אפיתל באזור רירי בסיכון גבוה; (D) הגדלת תמונת NBI המדגימה קו הפרדה וארכיטקטורה מיקרו-משטחית הטרוגנית; (ה) הגדלת תצוגת NBI המדגישה דפוסי מיקרו-משטחים ומיקרווסקולריים לא סדירים האופטימליים לביופסיה ממוקדת; (ו) הגדלת הופעת ה-NBI של מבנה בלוטי לא תקין מקומי הקשור לפתולוגיה בסיכון גבוה. אנא לחצו כאן כדי לצפות בגרסה מוגדלת של הדמות הזו.

איור 3: דפוסי בלוטות ומיקרו-שטחים מייצגים של נגעים טרום-סרטניים במערכת העיכול העליונה תחת אנדוסקופיה מוגדלת עם הדמיה צרה. (א) דפוס סדיר של בלוטות ומיקרו-שטחים ברירית רקע בסיכון נמוך; (ב) דפוס בלוטות הקשור למטפלזיה במעיים עם ארכיטקטורה מיקרו-משטחית ששונתה קלות אך נשמרה; (ג) דפוס מיקרוסטרוקטוריאלי הטרוגני עם עיוות בלוטות מוקד בנגע טרום-סרטני חשוד; (ד) חריגות בלוטות מוקד בסיכון גבוה נבחרה כאתר הביופסיה הממוקד בעדיפות. אנא לחצו כאן כדי לצפות בגרסה מוגדלת של הדמות הזו.

4. הערכה היסטופתולוגית וניתוח נתונים

1. כל דגימות הביופסיה התקבלו באופן עצמאי בהתאם למערכת הסיווג המתוקנת של וינה לנאופלזיה אפיתלית במערכת העיכול.
2. יש לשכור פתולוג עצמאי שלישי להעריך מחדש את הדגימה ולהגיע לקונצנזוס סופי אם מתעוררת מחלוקת בדירוג בין שני המעריכים הראשונים. ודא שהפתולוג השופט נשאר עיוור לחלוטין לכל הנתונים הקליניים, להתרשמים אנדוסקופיים קודמים ולקבוצות פרוצדורליות מוקצות, על ידי הערכת שקופיות שאינן מזוהות המקודדות אך ורק באמצעות מזהים אלפאנומריים אקראיים.
3. חשב את מדדי יעילות הביופסיה הממוקדים, כולל מספר חסימות ביופסיה ממוצע לכל מטופל, ממוצע לכל נגע, ושיעור החיוביות האבחנתיות לכל בלוק ביופסיה.
4. להוציא את התכונות האנדוסקופיות המרכזיות שזוהו באמצעות C-WLE ו-ME-NBI, ולבצע ניתוחי רגרסיה לוגיסטית חד-משתנית ורב-משתנית כדי לקבוע מנבאים עצמאיים לפתולוגיה בסיכון גבוה.
5. בנה עקומות מאפיין תפעול של מקלט (ROC) וחשב את השטח מתחת לעקומה (AUC) כדי להעריך את עוצמת ההבחנה האבחנתית של תהליך העבודה.
6. הערכת ההסכמה בין הצופים הן לפרשנות אנדוסקופית והן לדירוג היסטופתולוגי הראשוני באמצעות סטטיסטיקת קאפה, ויישום מתאם הדירוג של ספירמן להערכת הקשר בין תכונות תמונה ספציפיות לחומרת היסטופתולוגיה.
7. בצע את כל ההשוואות הסטטיסטיות באמצעות מבחנים מתאימים, כולל מבחני t של סטודנטים, מבחני כי-ריבוע פירסון, או מבחני פישר המדויקים. הגדר את סף המובהקות הסטטיסטית מראש ב-P < 0.05.

תוצאות

מאפייני קליניקופתולוגיה ונגעים בסיסיים
לפני ההרשמה הרשמית, 25 מועמדים הוצאו במפורש ממאגר הזכאות הראשוני של 186 מטופלים בשל מצבים רפואיים קיימים שמנעו ביופסיות ממוקדות בטוחות ומשמעותיות, כלומר אבחנה קודמת של ממאירות במערכת העיכול העליונה, דימום פעיל במערכת העיכול או טרומבוציטופניה חמורה. בסך הכל נכללו 161 מטופלים במחקר. מתוכם, 79 עברו הערכה אנדוסקופית קונבנציונלית, ו-82 הוערכו באמצעות זרימת העבודה הסטנדרטית ME-NBI. דמוגרפיה בסיסית ומאפיינים קליניים—כולל גיל, מין, מדד מסת גוף (BMI), היסטוריית עישון ואלכ...

דיון

הערכה מדויקת של נגעים טרום-סרטניים במערכת העיכול העליונה חיונית לאבחון מוקדם ולשיפור תוצאות המטופלים. היסטורית, היעדר קריטריונים אחידים לדגימה ממוקדת ונהלי ביופסיה לא סטנדרטיים הוביל לתשואות אבחנתיות משתנות מאוד ותלות במפעילים¹⁶. הפרוטוקול הסטנדרטי של ME-NBI המתואר כאן מטפל בחסר זה על ידי הגדרת נקודת ייחוס ברורה וניתנת לשחזור לבחירת ביופסיה. שלב קריטי בשיטה זו כולל מעבר שיטתי מזיהוי מקרוסקופי באנדוסקופיה באור לבן להערכה מיקרוסקופית מדויקת באמצעות ME-NBI, ששיפר את ...

חומרים

רשימת החומרים שנעשה בהם שימוש במאמר זה

שם	חברה	מספר קטלוג	הערות
Disposable Biopsy Forceps	Olympus Medical Systems	EndoJaw FB-230U	איסוף דגימות ביופסיה של רירית ממוקדות מאזורים בסיכון גבוה המזוהים על ידי ME-NBI
Excel	Microsoft Corporation	Microsoft 365 (https://www.microsoft.com)	הזנת נתונים, ארגון וניהול של משתנים אנדוסקופיים, פתולוגיים וקליניים
Hematoxylin and Eosin Stain Kit	Vector Laboratories	מספר קטלוג: H-3502	צביעה היסטופתולוגית והערכה מורפולוגית של חתכי רקמות
Magnifying Gastroscope	Olympus Medical Systems	GIF-H290Z	הערכה מפורטת של גבולות הנגע, דפוסי מיקרו-משטח, דפוסי מיקרו-כלי דם וארכיטקטורה בלוטית לצורך ביופסיה ממוקדת
חומרים / תוכנה	ספק	גירסה / מזהה	מטרה
Rotary Microtome	Leica Biosystems	RM2235	הכנת חתכי רקמות סדרתיים לבדיקה היסטולוגית
תוכנת SPSS Statistics	IBM Corporation	גירסה 26.0 (https://www.ibm.com/spss)	השוואות סטטיסטיות, רגרסיה לוגיסטית, ניתוח עקומת ROC, ניתוח הסכמה בין משקיפים וניתוח מתאם
Tissue Embedding Paraffin	Leica Biosystems	מספר קטלוג: 39601006	התייבשות רקמות, הטמעה והכנה לחיתוך
Video System Center	Olympus Medical Systems	EVIS LUCERA ELITE CV-290	בדיקת מערכת העיכול העליונה השגרתית וזיהוי ראשוני של נגעים ריריים חשודים