מאמר מחקר

הערכה כמותית של הקשר בין נוזל החוט השדרה למערכתvהכלי הדם במחלת אלצהיימר באמצעות דימות תהודה מגנטית (MRI) בטכניקות Phase-Contrast ו-4D-Flow

56 צפיות

⸱

DOI:

10.3791/71768

⸱

3 בספטמבר 2026

 ,  ,  ,  ,  ,  ,  ,  ,  ,  ,  , 
1Ningde Clinical Medicine, Fujian Medical University, 2Radiology Department, Ningde Municipal Hospital, 3Alzheimer's Disease Innovation Team, Ningde Municipal Hospital

* These authors contributed equally

במאמר זה

סיכום

דימות תהודה מגנטית בניגודיות מופע (PC-MRI) ודימות תהודה מגנטית של זרימה ארבע-ממדית (4D-Flow) חושפים קשר משתנה בין הדינמיקה של נוזל השדרה (CSF) לבין כלי הדם המוחיים במחלת אלצהיימר, מה שמשקף שינויים גלימפטיים פוטנציאליים ומספק שיטה כמותית לא פולשנית לשמש כסמן ביולוגי משלים וניטור של המחלה.

תקציר

מנקודת מבט נוירופתולוגית, השינוי הפתולוגי המוכר ביותר במחלת אלצהיימר (AD) עד כה הוא בעיקר היפר-פוספורילציה של חלבון ה-tau, המובילה להיווצרות סבכי נוירופברילריים (NFTs) תאיים ושיקוע חלבוני עמילואיד — דהיינו, הצטברות של חלבון עמילואיד (Aβ) ואגרגטים חלבוניים אחרים מחוץ לתאים, התוצאה היא סבכים נוירופברילריים. המערכת הגלימפטית, המונעת על ידי פעימות עורקיות, מנקה פסולת, כולל עמילואיד-β, דרך חללים פרי-וסקולריים (PVS). ב-AD, תפקוד כלי דם לקוי והשערות לגבי שינה בעלת גליים איטיים נצפו בנפרד, ושניהם נחשבים כגורמים הפוגעים בפינוי הגלימפטי. עם זאת, קשרים סיבתיים בין גורמים אלו נותרו לא מוכחים, והמעגל המוצע של חיזוק עצמי — שבו כשל וסקולרי עשוי להחמיר את שיקוע החלבון ולגרום לנזק וסקולרי נוסף — הוא השערתי. מחקר זה השתמש ב-MRI דו-ממדי בשיטת cine phase-contrast (PC-MRI) וב-MRI זרימה ארבע-ממדי (4D-Flow) כדי לכמת פרמטרים הידרודינמיים, כולל זרימת נוזל Cerebrospinal (CSF) בתעלת המוח (CA) וזרימת דם בעורק התגרירי הפנימי (ICA). נצפתה אסוציאציה משתנה בין ה-CSF לכלי הדם ב-AD, מה שמרמז על מעורבות גלימפטית אפשרית. שילוב של מדדי זרימת CSF וזרימה וסקולרית מספק מסגרת של ביומארקר מבטיחה לגילוי מוקדם של AD ולניטור המחלה. PC-MRI ו-4D-Flow חושפים אסוציאציה משתנה בין CSF לכלי דם במחלת אלצהיימר, המשקפת שינוי גלימפטי פוטנציאלי ומספקת שיטה כמותית ולא פולשנית לביומארקר משלים פוטנציאלי ולניטור המחלה.

מבוא

מחלת אלצהיימר (AD) היא הסוג השכיח ביותר של דמנציה—הפרעה נוירולוגית פרוגרסיבית ובלתי הפיכה המאופיינת באובדן זיכרון ובליקוי קוגניטיבי1,2. עם העלייה המהירה בשכיחותה הגלובלית3, זכו הגילוי וההתערבות המוקדמים לתשומת לב משמעותית ברחבי העולם.

האטיולוגיה המדויקת של AD נותרה לא ברורה בשל הפתופיזיולוגיה המורכבת שלה. מאפיינים נוירופתולוגיים מרכזיים כוללים סבכים נוירופילטריים תוך-תאיים הנובעים מהיפר-פוספורילציה של tau ולוחיות amyloid-β (Aβ) חוץ-תאיות1. ראיות מצטברות מצביעות על כך שפינוי לקוי של Aβ, ולא ייצור יתר שלו, מהווה גורם מרכזי להשקעת עמילואיד, ובכך מקדם את הופעת המחלה והתקדמותה4. נתיב קריטי לפינוי Aβ במוח הוא המערכת הגלימפטית, רשת פינוי פספתים פרי-וסקולרית המתווכת על ידי aquaporin-4 (AQP4)5,6. תפקוד לקוי של המערכת הגלימפטית פוגע בהזרמה של נוזל חוט השדרה (CSF) אל פאראנכימת המוח דרך חללים פארא-וסקולריים, ובכך מעכב את החילוף בין ה-CSF לנוזל הבין-תאי (ISF) ומקשה על פינוי פספתים מטבוליים, כולל Aβ7. שינויים בביומארקרים של AD, הניתנים לזיהוי באמצעות PET או אנליזת CSF, עשויים להקדימה את התסמינים הקליניים בשנים8. מחקר בעכברי מודל ל-AD מצביע על anomalias במערכת הגלימפטית המתרחשות לפני השקעת Aβ9,10, דבר המדגיש את תפקידה בפינוי פספתים מהמוח דרך נתיבים פרי-וסקולריים.

דינמיקת נוזל חוט השדרה (CSF) וההמודינמיקה המוחית הן קריטיות להבנת תהליכי הזדקנות ולירידה קוגניטיבית. ה-CSF שומר על ההומיאוסטזיס של מערכת העצבים המרכזית (CNS), מסייע בפינוי פסולת ומספק הגנה מכנית. דפוס הזרימה של דם מוחי קשור לגורמים שונים, כולל גמישות רקמת המוח, שלמות כלי הדם, שינויים בלחץ התוך-גולגולתי11 והשקעת חלבון tau בקליפה המוחית12,13. זרימת דם מוחית, פעימות עורקיות ותנועות כלי דם (vasomotion) הם מדדים מרכזיים לבריאות התvסכולרית, במיוחד באוכלוסיות מזדקנות ובמקרים של AD14. דינמיקה חריגה של CSF קשורה להפרעות נוירולוגיות שונות, כולל AD והידרוצפלוס עם לחץ תקין (NPH)15,16. מחקרים אחרונים מצאו כי חומרת מחלת אלצהיימר עשויה להיות קשורה לשינויים בחדירות הפלקסוס כורואידס (choroid plexus), מה שמרמז כי הפרעות בסירקולציית ה-CSF ממלאות תפקיד בהתפתחות AD17.

טכניקות דימות מתקדמות כגון 4D flow MRI ו-2D cine phase-contrast (PC) MRI שיפרו משמעותית את היכולת להעריך שינויים דינמיים אלה. PC-MRI מכמת באופן לא פולשני את המהירות, הכיוון ועוצמת האות של זרימה עורקית, ורידית וזרימת CSF תוך-גולגולתית במהלך מחזור לבבי אחד18. 4D flow MRI לוכד זרימת דם תלת-ממדית לאורך זמן, מה שמאפשר הערכה המודינמית מקיפה, כולל wall shear stress ומהירות גל הדופק (pulse wave velocity)19. עבודות יסוד מוקדמות יותר שהשתמשו ב-2D cine PC-MRI ביססו את ערכו של השלב בכימות דינמיקת זרימת CSF ודם1,20,21,22. לדוגמה, פעימות צרברו-עורקיות מוגברות שנמדדו באמצעות 2D PC MRI נקשרו לנזק מיקרו-וסקולרי וירידה קוגניטיבית באוכלוסיות קשיות23. לאחרונה, מחקרים המשתמשים ב-4D blood flow MRI סיפקו תובנות קריטיות לגבי הקשר בין דינמיקה צרברו-וסקולרית לבין ליקוי קוגניטיבי, כאשר חלק מהמחקרים הראו כי הגברה של פעימות עורקיות קשורה לירידה קוגניטיבית, במיוחד באוכלוסיות עם AD ו-MCI24. במקביל, ההתפתחויות האחרונות ב-real-time PC-MRI מספקות נקודת מבט מעמיקה יותר ללכידת תופעות זרימה חולפות25.

מחקר זה נועד להשתמש ב-PC-MRI כדי לכמת סממנים הידרודינמיים של CSF בפתה המוחית (cerebral aqueduct) ומדדים המודינמיים של כלי דם מאקרוסקופיים צוואריים, לבחון הבדלים בין קבוצות AD, MCI ו-NC, ולהקריב פרמטרים אלו לציונים קוגניטיביים. שילוב של שיטות דימות אלו עשוי לקדם את יכולות האבחון ולסייע בקביעת אסטרטגיות טיפוליות ממוקדות להפרעות נוירולוגיות15.

פרוטוקול

משתתפים
המשתתפים גויסו מהמחלקה לנוירולוגיה של בית החולים העירוני נינגדה (Ningde Municipal Hospital) ומאוניברסיטת נינגדה לנורמלית (Ningde Normal University) בין נובמבר 2022 לנובמבר 2023. בהתאם לקריטריוני ההכללה וההדרה, נכללו 35 מטופלים (16 AD, 19 MCI) ו-25 קבוצת ביקורת של קשישים בריאים (NC). הסכמה מדעת התקבלה מכל המשתתפים ומבני המשפחות של אלו עם ליקוי קוגניטיבי. מחקר זה בוצע בהתאם לעקרונות הצהרת הלסינקי. אישור ניתן על ידי ועדת האתיקה של בית החולים העירוני נינגדה (מספר אישור: 20200901).

קריטריוני ההכללה היו גיל בין 50 ל-85 שנים, נכונות לעבור MRI ולספק הסכמה מדעת, ויכולת להשלים את ההדמיה בעזרת בני משפחה או על פני מספר מפגשים במידת הצורך. קריטריוני ההוצאה כללו נוכחות של גידולי מוח; מחלה קרדיווסקולרית חמורה; היסטוריה של מחלה פסיכיאטרית; פגיעה מוחית טראומטית קודמת; הפרעות נוירולוגיות משמעותיות כגון זיהומי מערכת העצבים המרכזית, מחלת פרקינסון, מחלת هنتינגטון, אפילפסיה או טרשת נגדית; מחלות סיסטמיות חמורות; השתמיות מתכתיות שאינן ניתנות להסרה; ליקויים תחושתיים חמורים שמנעו הערכה קוגניטיבית; ארטיפקטים בדימות; ושמאליות.

אבחנות של מחלת אלצהיימר (AD), לקות קוגניטיבית קלה (MCI) ותפקוד קוגניטיבי תקין (NC) נקבעו על ידי שני נוירולוגים תוך שימוש בקריטריונים של המכון הלאומי להזדקנות ואגודת אלצהיימר (NIA-AA). עבור AD סביר נדרשה ירידה קוגניטיבית ותפקודית פרוגרסיבית; עבור MCI נדרשה לקות קוגניטיבית אובייקטיבית עם תפקוד יומיומי שנשמר; עבור NC נדרשה היעדר חריגויות קוגניטיביות או נוירולוגיות. עבור כל המשתתפים הושגה אבחנה מוסכמת. אישוש באמצעות סמנים ביולוגיים לא היה זמין באופן אחיד, דבר המהווה מגבלה של המחקר. כל הכלים והחומרים ששימשו במחקר זה מפורטים בטבלת החומרים.

נתונים קליניים
נאספו נתונים דמוגרפיים וקליניים, כולל גיל, מין, השכלה, היסטוריה רפואית (יתר לחץ דם, סוכרת, היפרליפידמיה) וממצאי בדיקה גופנית. התפקוד הקוגניטיבי הוערך באמצעות מבחן המצב המנטלי המקוצר (MMSE) והערכה קוגניטיבית של מונטריאול (MoCA).

רכישת תמונה
הדמיה בוצעה בסורק MRI בעוצמה של 3.0T באמצעות סליל ייעודי לראש ולצוואר. פרוטוקול ההדמיה כלל T2-weighted fluid-attenuated inversion recovery (T2-FLAIR), הדמיה תלויה-דיפוזיה (DWI), הדמיה T1-weighted במישור הסגיטלי, ו-MRI בניגוד פאזה (הכולל רצפי cine phase-contrast דו-ממדיים ו-4D flow). כל המשתתפים הוצבּו בשכיבה על הגב, כשראשם פנימה, כאשר הראש קובע באמצעות רפידי ספוג והגנה על האוזניים הוחלה כדי להפחית ארטיפקטים של תנועה.

MRI דו-ממדי מסוג cine phase-contrast
רצף 2D cine phase-contrast (Fast PC Cine Slice) נרכש בניצב למרכז התעלה המוחית (mid-cerebral aqueduct), כפי שהוגדר בתמונות ה-localizer במישור הסגיטלי עם דגש על T1. פרמטרי ההדמיה היו כדלקמן: שדה ראייה, 24 × 24 cm; עובי פרוסה, 5.0 mm; זמן חזרה/זמן הד, 20.2/6.1 ms; מטריצה, 288 × 256; גודל פיקסל, 0.83 × 0.94 mm; רוחב פס, 31.25 kHz; מספר עוררות, 1.0; זווית הטהיה, 20°; מהירות קידוד, 12 cm/s; סנכרון היקפי (peripheral gating); ו-20–30 פאזות למחזור לבבי. מהירות הקידוד נבחרה כדי ללכוד באופן הולם את זרימת ה-CSF בתעלה ללא הופעה של aliasing. משך הרכישה נע בין 1 ל-3 min, בהתאם לקצב הלב של המשתתף.

MRI זרימה ארבע-ממדי (4D flow)
ביצעו רצף 4D flow (Sag 4D Flow) כדי לכסות את אזור העורקים הקרוטידיים הצוואריים. פרמטרי הדמיה היו כדלקמן: שדה ראייה, 24 × 24 cm; עובי פרוסה, 1.0 mm; מרווח בין פרוסות, 2.0 mm; 40–50 פרוסות; זמן חזרה/זמן הד, 6.6/2.8 ms; מטריצה, 180 × 180; גודל פיקסל, 1.33 × 1.33 mm; רוחב פס, 62.50 kHz; מספר עירורים, 1.0; זווית הflipping, 15°; מהירות קידוד, 50 cm/s; ו-20–30 פאזות למחזור לבבי. מהירות קידוד של 50 cm/s נבחרה כדי ללכוד באופן הולם את הזרימה בעורקי הקרוטיד תוך מזעור aliasing. משך הרכישה נע בין 1 ל-3 דקות, בהתאם לקצב הלב. כל התמונות נותחו באמצעות תוכנת עיבוד לאחר הדמיה ייעודית (טבלת חומרים).

עיבוד וניתוח תמונות
ניתוח פרמטרים הקשורים לנוזל החוט השדרה
תמונות גודל (magnitude) ומופע (phase) של cine PC דו-ממדיות נותחו באמצעות תוכנת עיבוד לאחר צילום ייעודית (איור 1A–D). שני רדיולוגים (לכל אחד ניסיון של שלוש שנים בדימות עצבי) סימנו באופן בלתי תלוי אזורי עניין (ROIs) לאורך הקצה החיצוני של התעלה המוחית (cerebral aqueduct) בשטח החתך המקסימלי שלה, כפי שזוהה בצילום המקומי (localizer) במישור הסגיטלי המשוקלל T1 ואושר בתמונת הגודל. כל רדיולוג תיחם את ה-ROI פעמיים, במרווח של לפחות שבועיים בין המפגשים. תיקון מופע של הרקע בוצע באמצעות אלגוריתם תיקון רקמה סטטית המובנה בתוכנה, אשר מחסיר את המופע הממוצע של אזור רקמה סטטית (שמקום בפרנכימה של הגב המוחי הסמוכה לתעלה) מתמונות המופע המקודדות מהירות, כדי למזער השפעות של זרמי מערבולת (eddy currents) ומונחי מקסוול. הפרמטרים הבאים הופקו עבור כל משתתף: מהירות סיסטולית מקסימלית (peak systolic velocity, PSV), מהירות דיאסטולית מקסימלית (peak diastolic velocity, PDV), נפח פעימה נקי ועקומות זרימה. שטח החתך של התעלה נרשם (איור 2). מהימנות בין-בודקים ותוך-בודקים הוערכו באמצעות מקדמי מתאם תוך-מעמדיים (ICC) של השפעות אקראיות דו-כיווניות להסכמה מוחלטת; שניהם עלו על 0.90 עבור כל הפרמטרים.

השוואת סריקות MRI של המוח; מבט סגיטלי ואקסיאלי, ניתוח דימות נוירולוגי.
איור 1: רכישה ועיבוד של דימות זרימת נוזל מוחי-שדרתי. (A) תמונת localizer במישור סגיטלי עם דגש ל-T1 המראה את מיקום פרוסת ה-2D cine phase-contrast, שנקבעה בניצב למוך המוח (הקו המקווקו). (B) תמונת Magnitude של רצף cine 2D המראה את המבנה האנטומי של מוך המוח. (C) תמונת Phase של רצף cine 2D המראה את עוצמת אות הזרימה של ה-CSF. קיצורים: CA = cerebral aqueduct (מוך המוח); CSF = cerebrospinal fluid (נוזל מוחי-שדרתי). אנא לחצו כאן כדי לצפות בגרסה גדולה יותר של איור זה.

גרף מהירות לעומת זמן; נקודות נתונים המראות ניתוח תנועה; ניתוח נתוני פיזיקה.
איור 2: עקומת מהירות זרימה מייצגת של נוזל מוחי-שרירי (CSF). עקומת זמן–מהירות זרימה המראה את תבנית הזרימה הדו-פאזית, הקוואזי-סינוסואידלית של CSF במהלך מחזור לבבי בודד. העקומה ממחישה את השינויים במהירות במהלך הסיסטולה והדיאסטולה. קיצורים: CSF = cerebrospinal fluid. אנא לחצו כאן כדי לצפות בגרסה גדולה יותר של איור זה.

ניתוח פרמטרים הקשורים לזרימה בעורק התרדים הפנימי
נתוני זרימה ארבע-ממדיים שוחזרו ונותחו באמצעות מודול ה-4D Flow בתוכנה ייעודית לעיבוד נתונים. תיקון היסט פאזה (Phase-offset correction) בוצע באמצעות התאמה פולינומיאלית מסדר ראשון לאזורי רקמה סטטיים. העורק התרדים הפנימי השמאלי (LICA) בודד באמצעות כלי סגמנטציה חצי-אוטומטי מבוסס סף עם עידון ידני, אשר יצר נפח אנגיוגרפי בתלת-ממד. קו מרכז של כלי הדם חושב באופן אוטומטי, ושלושה מישורי חתך ניצבים לקו המרכז מומקמו במקטע C1 (כ-2–3 cm מעל הת分גלוס של העורק התרדים) במרווחים של 5 mm בין מישורים סמוכים. העורק התרדים הפנימי השמאלי נבחר לניתוח בשל מהלו האנטומי ומאפייני הזרימה העקביים שלו; העורק התרדים הפנימי הימני לא נבחן כדי לצמצם את משך הסריקה ואת העומס על המשתתפים. בעוד שגישה חד-צדדית אומצה לצורך היתכנות במחקר חלוצי זה, הערכה דו-צדדית מוצדקת במחקרים עתידיים. עבור כל מישור, תוואי חלל כלי הדם סומן באמצעות אלגוריתם חצי-אוטומטי לזיהוי קצוות עם התאמה ידנית בכל מסגרת זמן לבבית (כ-20 פריימים למחזור) (איור 3A–D).

מתוך קווי המתאר של הלומן ברזולוציית זמן, חושבו הפרמטרים הבאים: מהירות זרימה מקסימלית, נפח זרימה למחזור לבבי, ומאמץ גזירה ממוצע של הדופן (WSS). ה-WSS נגזר באמצעות הנוסחה:

WSS = μ × (∂v/∂r)|_wall (1)

כאשר µ = 0.004 Pa·s היא צמיגות הדם ההנחיתה, ו-∂v/∂r הוא מפלג המהירות בניצב לדופן כלי הדם, שהתקבל על ידי התאמת פרופיל פרבולי לנתוני המהירות בקרבת הדופן בכל מיקום היקפי וממוצע על פני היקף הלומן. נוצרו מפות של מהירות זרימה, וקטור ו-WSS, ושורטטו עקומות של זרימה-זמן ו-WSS-זמן. ערכים משלומי המישור גומאו כדי לקבל ערך מייצג יחיד לכל משתתף. כל עיבוד התמונות בוצע באופן עצמאי על ידי אותם שני רדיולוגים, והממוצע של מדידותיהם שימש לניתוח סטטיסטי (איור 4).

ניתוח זרימה כלי דם; תרשימים A-E: מהירות זרימת דם, חתכי MRI; תוצאות מחקר המודינמי.
איור 3: שחזור תלת-ממדי וניתוח המודינמי של העורק הקרוטיד הפנימי השמאלי. (A) שחזור תלת-ממדי בשיטת volume-rendering של העורק הקרוטיד השמאלי לאחר סגמנטציה של כלי הדם. (B) מיקום שלושת מישורי ניתוח החתך הרוחבי (Flow 1–3) לאורך מקטע C1. (C) מפות מהירות זרימה. (D) תרשימי וקטורים המראים את כיוון הזרימה. (E) מפות מאמץ גזירה של הדופן. קיצורים: LICA = עורק קרוטיד פנימי שמאלי; WSS = מאמץ גזירה של הדופן. אנא לחצו כאן כדי לצפות בגרסה גדולה יותר של איור זה.

גרף זרימה ו-WSS אקסיאלי; ניתוח נתונים השוואתי של דינמיקת נוזלים במערכות ביולוגיות.
איור 4: עקומות עיבוד לאחר-מדידה של העורק הקרוטידי הפנימי השמאלי. עקומות זמן-זרימה (פאנל שמאלי) ועקומות זמן-מאמץ גזירה של הדופן (פאנל ימני) לאורך מחזור לבבי אחד. צבעים שונים מייצגים את שלושת מישורי הדגימה (אדום, צהוב, ירוק). קיצורים: LICA = עורק קרוטידי פנימי שמאלי; WSS = מאמץ גזירה של הדופן. אנא לחצו כאן כדי לצפות בגרסה גדולה יותר של איור זה.

ניתוח סטטיסטי
הנתונים נותחו באמצעות תוכנה סטטיסטית סטנדרטית (טבלת החומרים). משתנים בעלי התפלגות נורמלית, שנבחנו באמצעות מבחן Shapiro–Wilk, בוטאו כממוצע ± SD והושוו באמצעות ANOVA חד-כיווני. משתנים שאינם בעלי התפלגות נורמלית בוטאו כחציון (IQR) והושוו באמצעות מבחן Kruskal–Wallis. משתנים קטגוריאליים הושוו באמצעות מבחן חי-ריבוע. לצורך השוואות בין-קבוצתיות נעשה שימוש ב-ANCOVA כאשר גיל והשכלה שימשו כמשתנים שיתופים (covariates), עם תיקון Bonferroni להשוואות מרובות. מתאם Spearman ורגרסיה ליניארית מרובה שימשו להערכת הקשרים בין מדדי הדימות למדדים קוגניטיביים, תוך התאמה לגורמי סיכון וסקולריים (יתר לחץ דם, סוכרת, היפרליפידמיה). ניתוח עקומת ROC (Receiver operating characteristic) בוצע כדי להעריך את הביצועים האבחנתיים של כל פרמטר דימות. חושבו השטח תחת העקומה (AUC), הרגישות והסגוליות. ניתוחי ROC בוצעו ללא התאמה למשתנים שיתופים כדי להעריך את יכולת ההבחנה הגולמית של כל פרמטר. עם זאת, בהתחשב בהבדלי הקבוצות שנצפו בגיל ובהשכלה, ניתוחים משלימים עם התאמה למשתנים שיתופים אלו הניבו ממצאים עקביים. ערך p < 0.05 דו-זנבי נחשב למשמעותי מבחינה סטטיסטית. רשימה מלאה של החומרים והציוד שנעשה בהם שימוש במחקר זה מופיעה בטבלת החומרים.

תוצאות

מידע קליני בסיסי ומדדים קוגניטיביים
הקוהורטה כללה 16 משתתפים עם AD, 19 עם MCI ו-25 משתתפי NC. הקבוצות היו דומות מבחינת מגדר, משקל, גובה, BMI, גורמי סיכון קרדיווסקולריים ודופק (p > 0.05), אך נבדלו בגיל (p = 0.026) ובשנות השכלה (p = 0.033) (טבלה 1). כצפוי, הציונים הכוללים ותתי-הציונים ב-MMSE וב-MoCA נבדלו באופן מובהק בין הקבוצות (כולם p < 0.001), כאשר AD < MCI < NC (טבלה 2).

השוואה של הבדלים בין-קבוצתיים בפרמטרים הקשורים לנוזל התאומים (CSF)
כל התעלות היו פתוחות. זרימת ה-CSF ב-CA הראתה פעימות דו-פאזיות לאורך המחזור הלבבי (איור 2). בתמונות הפאזה, אות גבוה (לבן, איור 5A) העיד על זרימה בכיוון רוסטרלי-קודלי (אותו כיוון של הגרדיאנט המקודד), בעוד שאות נמוך (שחור, איור 5B) העיד על זרימה בכיוון קודלי-רוסטרלי (בניגוד לגרדיאנט המקודד). לאחר התאמה למשתנים משבשים, לקבוצת ה-MCI היה נפח שיקוי נקי גבוה יותר מאשר ל-NC (p = 0.041). ה-PDV היה נמוך יותר ב-MCI (p = 0.024) וב-AD (p = 0.002) לעומת NC. ה-PSV היה נמוך יותר ב-AD לעומת הן NC (p = 0.001) והן MCI (p = 0.025). שטח התעלה לא היה שונה באופן מובהק בין הקבוצות (טבלה 3).

תמונות מיקרוסקופ אופטי A ו-B של הדגימה, קנה מידה של 5 mm, לצורך ניתוח חומרים השוואתי.
איור 5: תמונות ניגודיות פאזה (Phase-contrast) של זרימת נוזל חוט השדרה בתוך התעלה המוחית. (A) תמונת פאזה המראה את ה-CSF כאות גבוה (לבן), המעיד על זרימה בכיוון רוסטרלי-קודלי (בכיוון הגרדיאנט המקודד). (B) תמונת פאזה המראה את ה-CSF כאות נמוך (שחור), המעיד על זרימה בכיוון קודלי-רוסטרלי (בכיוון הפוך לגרדיאנט המקודד). פסי קנה מידה: 5 mm. קיצורים: CA = תעלה מוחית; CSF = נוזל חוט השדרה. אנא לחצו כאן כדי לצפות בגרסה גדולה יותר של איור זה.

השוואה של הבדלים בין-קבוצתיים בפרמטרים הקשורים לעורק התריד הפנימי
מהירות הזרימה המקסימלית ב-LICA הייתה נמוכה יותר ב-AD בהשוואה ל-NC (p = 0.001) ול-MCI (p = 0.023). ממוצע ה-WSS היה נמוך יותר ב-AD בהשוואה ל-NC (p = 0.003). נפח הזרימה למחזור לא הראה הבדלים בין-קבוצתיים (טבלה 4).

תוצאות ניתוח המתאם של מדדי נוזל החוט השדרה ומדדים הקשורים לעורק התקרות הפנימי עם ציונים קוגניטיביים
מהירות סיסטולית שיא של ה-CA, מהירות דיאסטולית שיא, מהירות זרימה מקסימלית של LICA, וממוצע מאמץ גזירה של הדופן (wall shear stress) נמצאו במתאם חיובי עם הציונים הכוללים של MMSE ו-MoCA (כולם p < 0.001) (טבלה 5). קשרים חזקים יותר נצפו עם ציוני המשנה של אוריינטציה, חישוב, שליפה וזיכרון.

ניתוח רב-משתני
לאחר בקרה על יתר לחץ דם, סוכרת והיפרליפידמיה, מהירות הזרימה המקסימלית של LICA נמצאה במתאם חיובי עם CA PSV (β = 0.155, p < 0.001), בעוד ש-WSS הממוצע של LICA נמצא במתאם שלילי עם CA PDV (β = −0.134, p = 0.005) (טבלה 6).

ניתוח עקומת מאפייני המקלט (ROC)
ניתוח עקומת מאפייני המקלט הראה כי מהירות השיא הסיסטולית של ה-CA, מהירות השיא הדיאסטולית, מהירות הזרימה המקסימלית של ה-LICA וממוצע מאמץ הגזירה של הדופן יכולים להבדיל בין AD ל-NC (AUC 0.760–0.848, p < 0.05) (טבלה 7) (איור 6). בהתחשב בהבדלים בין הקבוצות בגיל ובהשכלה, בוצעו ניתוחי ROC נוספים תוך התאמה למשתנים אלו, והם הניבו תוצאות דומות, מה שמעיד כי ביצועי ההבחנה לא הושפעו באופן משמעותי מהגיל או מרמת ההשכלה. למהירות הזרימה המקסימלית של ה-LICA היה ה-AUC הגבוה ביותר (0.848), עם רגישות של 72.0% וסגוליות של 93.8% בערך סף של 36.91 cm/s. לצורך הבחנה בין AD ל-MCI, ה-CA PSV, מהירות הזרימה המקסימלית של ה-LICA וממוצע ה-WSS הראו ערך אבחנתי בינוני (AUC 0.740–0.743, p < 0.05) (טבלה 8) (איור 7).

תרשים עקומת ROC; מנתח מהירות, זרימה של משתני CA, LICA; רגישות נתונים מול סגוליות.
איור 6: עקומות מאפיין של מקלט (Receiver operating characteristic) להבחנה בין AD ל-NC. עקומות ROC עבור מהירות סיסטולית שיא של CA, מהירות דיאסטולית שיא של CA, מהירות זרימה מקסימלית של LICA, ומאמץ גזירה ממוצע של דופן LICA. קיצורים: AD = מחלת אלצהיימר; AUC = שטח תחת העקומה; CA = תעלת המוח (cerebral aqueduct); LICA = העורק הקרוטידי הפנימי השמאלי; NC = ביקורת נורמלית; ROC = מאפיין של מקלט (receiver operating characteristic). אנא לחץ כאן כדי להציג גרסה מוגדלת של איור זה.

דיאגרמת עקומת ROC המראה רגישות לעומת 1-ספציפיות עבור ניתוח נתונים קליניים.
איור 7: עקומות מאפיין תגובה (ROC) להבחנה בין AD ל-MCI. עקומות ROC עבור מהירות סיסטולית שיא ב-CA, מהירות דיאסטולית שיא ב-CA, מהירות זרימה מקסימלית ב-LICA, ומאמץ גזירה ממוצע של הדופן ב-LICA. קיצורים: AD = מחלת אלצהיימר; AUC = שטח תחת העקומה; CA = התעלה המוחית; LICA = העורק הגרוני הפנימי השמאלי; MCI = ליקוי קוגניטיבי קל; ROC = מאפיין תגובה. אנא לחץ כאן כדי להציג גרסה גדולה יותר של איור זה.

זמינות נתונים:
מערך הנתונים המספרי התומך בניתוחים הסטטיסטיים במחקר זה—הכולל פרמטרים של זרימת ה-CSF, פרמטרים המודינמיים של LICA, קבוצת אבחנה ודופק לב—זמין כ- טבלה נלווית 1מערך נתונים זה שימש כקלט ישיר עבור כל השוואות הקבוצות, ניתוחי המתאם, מודלי הרגרסיה וניתוחי ROC שדווחו במאמר. סולם ההערכה הקוגניטיבית עבור משתתפי המחקר מוצג ב- טבלה משלימה 2נתונים דמוגרפיים וקליניים אינם זמינים לציבור כדי להגן על פרטיות המשתתפים; סטטיסטיקות סיכום מסופקות ב- טבלה 1 ו- 2נתוני דימוי DICOM גולמיים אינם זמינים בשל מגבלות נפח נתונים ופרטיות. כל הנתונים זמינים מהמחבר המקשר על פי בקשה סבירה, בכפוף לאישור של ועדת הלסינקי מוסדית. לא נוצר קוד מותאם אישית; הניתוחים בוצעו באמצעות תוכנה מסחרית (IBM SPSS Statistics).

NC (n = 25)MCI (n = 19)AD (n = 16)p
מגדר (זכר/נקבה)13/124/155/110.094
גיל (שנה)62.24 ± 4.8260.63 ± 8.1769.44 ± 8.490.026*
משקל (kg)59.00 ± 7.5961.00 ± 7.9755.06 ± 9.580.141
גובה (m)1.62 ± 0.081.59 ± 0.071.60 ± 0.080.413
BMI (kg/m²)22.39 ± 2.5123.69 ± 2.1821.54 ± 3.130.054
יתר לחץ דם (כן/לא)5/207/126/100.349
סוכרת (כן/לא)2/234/150/160.063
היפרליפידמיה (כן/לא)6/191/182/140.194
הפרעות שינה (כן/לא)1/244/154/120.092
שנות השכלה (שנה)5.00 (10.50)5.00 (12.00)0.00 (2.00)0.033*
קצב לב69.52 ± 11.0267.63 ± 9.5970.75 ± 13.260.709

טבלה 1: מאפיינים קליניים בקו הבסיס של משתתפי המחקר. הנתונים מוצגים כממוצע ± סטיית תקנית, חציון (טווח בין-רבעוני), או מספר (%). קיצורים: AD = Alzheimer's disease; BMI = מדד מסת הגוף; F = נקבה; M = זכר; MCI = ליקוי קוגניטיבי קל; NC = ביקורת נורמלית. *p < 0.05 מציין הבדל מובהק סטטיסטית.

NC (n = 25)MCI (n = 19)AD (n = 16)p
ציון MMSE
ציון כולל27.80 ± 1.2923.42 ± 2.3616.50 ± 2.000.000*
אוריינטציה10 (0)8 (3)5.5 (1)0.000*
זיכרון3 (0)3 (0)3 (0)0.525
מספרים5 (0)4 (2)1 (3)0.000*
שליפה2 (2)0 (2)0 (0)0.000*
שפה8 (0)8 (0)6.5 (2)0.000*
חיקוי מבני חזותי-מרחבי0 (1)0 (1)0 (0)0.494
ציון MoCA
ציון כולל24.80 ± 2.9618.79 ± 3.7410.63 ± 4.180.000*
חזותי-מרחבי ובקרה ניהולית4 (2)2 (2)1 (1)0.000*
שיום3 (0)3 (1)2 (2)0.001*
קשב6 (1)5 (1)1.5 (5)0.000*
שפה3 (2)2 (2)1 (3)0.067
הפשטה2 (1)1 (2)0 (2)0.001*
זיכרון ושליפה מושהית3 (2)0 (3)0 (0)0.000*
אוריינטציה6 (0)4 (2)3 (1)0.000*

טבלה 2: השוואה של מדדים קוגניטיביים בין שלוש הקבוצות. הנתונים מוצגים כממוצע ± סטיית תקן או חציון (טווח בין-רבעוני). קיצורים: AD = Alzheimer's disease; MCI = mild cognitive impairment; MMSE = Mini-Mental State Examination; MoCA = Montreal Cognitive Assessment; NC = normal control. p < 0.05 מעיד על הבדל מובהק סטטיסטית.

NCMCIADNC מול MCINC מול ADMCI מול AD
נפח פעימה כולל (mL)0.47 ± 0.220.37 ± 0.020.37 ± 0.020.1880.3250.828
נפח פעימה נקי (mL)0.02 ± 0.010.03 ± 0.020.03 ± 0.020.041*0.160.633
מהירות סיסטולית שיא (cm/s)6.72 ± 1.795.96 ± 1.764.67 ± 1.170.1360.001*0.025*
מהירות דיאסטולית שיא (cm/s)5.60 ± 1.984.35 ± 1.833.68 ± 1.620.024*0.002*0.253
זרימה חיובית (cm/s)0.17 ± 0.070.19 ± 0.110.17 ± 0.790.7160.6390.426
זרימה שלילית (cm/s)0.08 ± 0.050.11 ± 0.080.11 ± 0.090.2230.410.774
נפח חיובי (mL)0.04 ± 0.020.04 ± 0.020.03 ± 0.020.7930.6550.494
נפח שלילי (mL)0.02 ± 0.010.03 ± 0.020.03 ± 0.040.2160.3720.814

טבלה 3: השוואה של פרמטרי זרימת נוזל חוט השדרה בתוך התעלה המוחית בין הקבוצות. הנתונים מוצגים כממוצע ± סטיית תקנית. קיצורים: AD = מחלת אלצהיימר; CA = תעלה מוחית; MCI = ליקוי קוגניטיבי קל; NC = ביקורת נורמלית. p < 0.05 מעיד על הבדל מובהק סטטיסטית.

NCליקוי קוגניטיבי קל (MCI)אלצהיימרNC לעומת MCINC לעומת ADליקוי קוגניטיבי קל (MCI) מול דמנציה מסוג אלצהיימר (AD)
נפח זרימת דם (מ"ל)2.58 ± 0.762.49 ± 0.782.44 ± 0.740.840.6290.764
מהירות זרימה מרבית (סמ"ש)39.73 ± 7.0736.89 ± 7.9531.26 ± 4.250.2140.001*0.023*
ממוצע מאמץ גזירה על הדופן (Pa)0.45 ± 0.160.38 ± 0.150.29 ± 0.830.1720.003*0.063

טבלה 4: השוואה של פרמטרים המודינמיים בעורק התהודה הפנימי השמאלי בין הקבוצות. הנתונים מוצגים כממוצע ± סטיית תקן. קיצורים: AD = מחלת אלצהיימר; LICA = עורק התהודה הפנימי השמאלי; MCI = לק一组 קוגניטיבית קלה; NC = ביקורת נורמלית; Pa = פסקאלים. p < 0.05 מעיד על הבדל מובהק סטטיסטית.

CALICA
נפח פעימה נקי (ml)מהירות סיסטולית שיא (cm/s)מהירות דיאסטולית שיא (cm/s)מהירות זרימה מקסימלית (cm/s)ממוצע מאמץ גזירה של הדופן (Pa)
rprprprprp
ציון MMSE
ציון כולל0.1720.190.4730.000*0.4430.000*0.4670.000*0.4360.000*
אוריינטציה0.1270.3340.4280.001*0.3850.002*0.4220.001*0.370.004*
זיכרון0.1190.3640.0490.7090.1970.1310.0640.6290.1620.216
מיומנויות חשבון0.1360.2990.2830.028*0.2610.044*0.4620.000*0.3850.002*
שליפה0.1460.2670.4290.001*0.3480.006*0.4320.001*0.3550.005*
שפה0.150.2520.3050.018*0.2230.0860.3040.018*0.3310.010*
חיקוי מבני חזותי-מרחבי0.0430.7420.0870.5080.0680.6040.250.0540.1240.346
ציון MoCA
ציון כולל0.2090.110.4980.000*0.4030.001*0.4390.000*0.4070.001*
תפקודים חזותיים-מרחביים ובקרה (Executive)0.190.1460.3920.002*0.1810.1670.1670.2020.1250.34
שיום0.160.2210.2350.0710.1720.1880.380.003*0.3640.004*
קשב0.1470.2640.3210.013*0.1930.140.3050.018*0.390.002*
שפה0.1490.2570.2930.023*0.1890.1480.190.1460.1520.247
הפשטה0.3390.008*0.2150.0990.10.4470.110.4030.1580.227
זיכרון ושליפה מושהית0.1390.290.4390.000*0.3570.005*0.4960.000*0.4010.001*
אוריינטציה0.1360.2980.3860.002*0.380.003*0.3820.003*0.3070.017*

טבלה 5: ניתוח קורלציה של פרמטרים בנוזל התאירי (CSF) ובעורק התרדמי הפנימי עם ציונים קוגניטיביים. הנתונים מוצגים כמקדמי קורלציה של Spearman ‏(r) עם ערכי p תואמים. קיצורים: CA = cerebral aqueduct; LICA = left internal carotid artery; MMSE = Mini-Mental State Examination; MoCA = Montreal Cognitive Assessment; Pa = pascals. p < 0.05 מעיד על קורלציה מובהקת סטטיסטית.

סרטן
מהירות סיסטולית שיא (ערך p)מהירות דיאסטולית שיא (ערך p)
LICAמהירות זרימה מרבית0.000*0.255
ממוצע מאמץ גזירה על הדופן0.2230.005*

טבלה 6: ניתוח רגרסיה רב-משתנית של מהירות זרימת נוזל מידאלי (CSF) ודופקיות בעורק התרדימי הפנימי. נתונים מוצגים כמקדמי רגרסיה סטנדרטיים (β) עם ערכי p תואמים. קיצורים: CA = cerebral aqueduct; LICA = left internal carotid artery. p < 0.05 מעיד על קשר מובהק סטטיסטית.

שטח תחת העקוםרגישותספציפיותסף אבחנתיp
סרטן
מהירות סיסטולית שיא 0.8230.640.8755.940.001*
מהירות דיאסטולית שיא0.760.920.53.2550.005*
LICA
מהירות זרימה מקסימלית0.8480.720.93836.910.000*
ממוצע מאמץ גזירה של הדופן0.8260.80.750.3150.000*

טבלה 7: ניתוח עקומת מאפייני מקלט (ROC) להבחנה בין AD ל-NC. AUC = שטח תחת העקומה; AD = מחלת אלצהיימר; CA = אקוודוקט המוח; LICA = העורק התאגירי הפנימי השמאלי; NC = ביקורת נורמלית. p < 0.05 מעיד על ביצועים דיאגנוסטיים מובהקים סטטיסטית.

שטח תחת העקומה (AUC)רגישותסגוליותסף אבחנתיP
סרטן
מהירות סיסטולית שיא0.740.7890.6884.90.016*
מהירות דיאסטולית שיא0.6070.4210.8134.8750.282
LICA
מהירות זרימה מקסימלית0.7430.5790.93836.650.014*
ממוצע מאמץ גזירה של הדופן0.740.4740.9380.3970.016*

טבלה 8: ניתוח מאפייני עקומה (ROC) להבחנה בין AD ל-MCI. AUC = השטח תחת העקומה; AD = מחלת אלצהיימר; CA = התעלה המוחית; LICA = העורק הקרוטידי הפנימי השמאלי; MCI = ליקוי קוגניטיבי קל. p < 0.05 מעיד על ביצועים אבחנתיים מובהקים סטטיסטית.

טבלה משלימה 1: מערך נתונים מספרי מלא לניתוחים סטטיסטיים.טבלה זו כוללת את הנתונים המספריים לאחר הסרת פרטים מזהים, אשר שימשו לכל הניתוחים הסטטיסטיים, כולל השוואות בין קבוצות, ניתוחי מתאם, מודלי רגרסיה וניתוחי עקומי מאפיינים של מקלט (ROC). אנא לחץ כאן להורדת הקובץ.

טבלה משלימה 2: ציונים קוגניטיביים לאחר הסרת פרטים מזהים של משתתפי המחקר.טבלה זו מכילה את נתוני ההערכה הקוגניטיבית ללא פרטים מזהים עבור כל המשתתפים, כולל ציונים כוללים וציוני תתי-סעיפים של בדיקת המצב המנטלי המקוצרת (MMSE) והערכה קוגניטיבית של מונטריאול (MoCA). מזהי משתתפים הוסרו והוחלפו במזהי נבדקים אנונימיים על מנת להגן על פרטיות המטופלים. קיצורים: MMSE = Mini-Mental State Examination; MoCA = Montreal Cognitive Assessment. אנא לחץ כאן כדי להוריד קובץ זה.

דיון

באמצעות שילוב של 2D cine PC-MRI ו-4D flow MRI, מחקר זה העריך באופן כמותי שינויים בדינמיקה של ה-CSF ובהמודינמיקה המקרו-ווסקולרית הצווארית לאורך ספקטרום ה-AD, כמו גם את יחסי הגומלין ביניהם. ניתן לסכם את הממצאים העיקריים באופן הבא: (1) מהירויות זרימת ה-CSF בשיא הסיסטולה והדיאסטולה בתעלת המוח (cerebral aqueduct) היו נמוכות באופן מובהק בחולים עם AD ו-MCI, וירידות אלו היו במתאם עם מדדים קוגניטיביים. (2) מהירות הזרימה המרבית וה-WSS ב-LICA היו נמוכות באופן מובהק בקבוצת ה-AD. (3) מהירות הזרימה המרבית ב-LICA הראתה מתאם חיובי עם מהירות ה-CSF בשיא הסיסטולה בתעלת המוח, בעוד ש-WSS ממוצע ב-LICA הראה מתאם שלילי עם מהירות ה-CSF בשיא הדיאסטולה. (4) פרמטרים הידרודינמיים אלו, ובמיוחד מהירות הזרימה המרבית ב-LICA, הדגימו יעילות אבחנתית טובה בהבחנה בין AD לבין אנשים עם תפקוד קוגניטיבי תקין (NC) ובין אנשים עם MCI. ממצאים אלו מרמזים על הפרעה ביחידת הקשר שבין ה-CSF למערכתvהווסקולרית במהלך התקדמות ה-AD, ומצביעים על כך שההמודינמיקה המקרו-ווסקולרית הצווארית עשויה לשמש כקורלט דימוי עקיף של התפקוד הגלימפטי התוך-גולגולתי. עם זאת, פרשנות זו נשארת השערתית ודורשת תיקוף ישיר במחקרים עתידיים.

דפוס זרימת ה-CSF הדו-כיווני, הכמעט-סינוסואידלי26,27,28 שנצפה בתוך האקוודוקט, תואם לתיאורים הקלאסיים שנקבעו במחקרי 2D PC-MRI מוקדמים יותר29,21. במהלך מחזור לבבי, מהירות הזרימה הסיסטולית המקסימלית הייתה באופן עקבי גבוהה ממהירות הזרימה הדיאסטולית המקסימלית של ה-CSF ב-CA, מה שהוביל לנפח פעימה נקי המכוון בעקביות בכיוון מהראש לכיוון הרגליים, דבר התואם מחקרים קודמים30. עם זאת, הירידה הכללית במהירויות השיא של ה-CSF ב-AD וב-MCI מצביעה על פגיעה בכוח המניע העיקרי מאחורי התנודה הפיזיולוגית הזו. על פי דוקטרינת Monro-Kellie, בתוך נפח תו-גולגולתי קבוע, הזרימה הפועמת של דם עורקי היא המנוע העיקרי המייצר את תנועת ה-CSF ההדדית31,32. כתוצאה מכך, הפעימות העורקיות המעוכבות (המיוצגות על ידי מהירות מקסימלית ו-WSS מופחתים) שנצפו בעורקי התריס במחקר הנוכחי, תורמות ככל הנראה באופן ישיר להחלשה של תנודות ה-CSF. נתון זה נתמך רבות בתוצאות הרגרסיה הרב-משתנית, המראות מתאם חיובי בין מהירות הזרימה המקסימלית ב-LICA לבין מהירות השיא הסיסטולית של ה-CSF באקוודוקט. באופן notable, בעוד שמהירויות השיא של ה-CSF בקבוצת ה-MCI הראו מגמת ירידה, נפח הפעימה הנקי עלה באופן פרדוקסלי בהשוואה לקבוצת ה-NC. הדבר עשוי להצביע על מנגנון פיצוי מוקדם : כאשר הרגולציה הנוירו-וסקולרית מתחילה להיחלש, פרפוזיה מוחית עשויה לנסות לשמור על שטף ה-CSF הכללי על ידי הגדלת נפח הפעימה, בדומה להיפרמיה הפיצויית הנצפית במחקרי רזרבה קרברובסקולרית. עם התקדמות ה-AD, פיצוי זה נכשל בסופו של דבר, ובאה לידי ביטוי בירידה המקיפה בדינמיקת ה-CSF שנצפתה בקבוצת ה-AD.

במחקר הנוכחי נמצאו מהירות זרימה ו-WSS מופחתות באופן מובהק בעורק התהAvi carotid הפנימי של חולי AD. WSS, הכוח החיכוכי המ接גלי המופעל על ידי דם זורם על דופן כלי הדם, הוא אות ביו-מכני קריטי לשמירה על בריאות האנדותל. WSS מופחת קשור קשר הדוק לתפקוד לקוי של האנדותל, לטרש arteries (atherosclerosis) ולremodeling של כלי הדם. בהקשר של AD, WSS מופחת בעורק התהAvi carotid עשוי להחמיר את התקדמות המחלה דרך שני נתיבים עיקריים: ראשית, הוא תורם באופן ישיר להפחתה בלחץ הפרפוזיה המוחית ובזרימת הדם המוחית, דבר התואם את התופעה המתועדת היטב של היפופרפוזיה מוחית ב-AD. מחקרים רבים הראו כי נגעים בחומר הלבן של המוח33,34,35 וזרימת דם מוחית מופחתת36,37 הם מאפיינים פתולוגיים חשובים של AD. שנית, אותות המודינמיים חריגים עשויים, על ידי פגיעה בתפקוד האנדותל, להחמיר את הפרעת מחסום הדם-מוח (BBB) ואת הדלקת כלי הדם, ובכך לקדם שיקוע של Aβ והתפשטות של פתולוגיית tau38,39. דבר זה מעורר שוב הפרעות במיקרו-סירקולציה ומקדם את הופעתה והתקדמותה של AD40. לפיכך, שינויים בהמודינמיקה המקרו-וסקולרית של עורק התהAvi carotid אינם רק גורם להפחתה בפרפוזיה של המוח, אלא עשויים להיות גם תוצאה ו מגביר של פתולוגיה וסקולרית הקשורה ל-AD. נמצא מתאם מובהק בין פרמטרים המודינמיים של עורק התהAvi carotid לבין מהירות זרימת ה-CSF ב-aqueduct. עדויות גוברות מציבות את הפעימות העורקיות ככוח המניע המרכזי של המערכת הגלימפטית — נתיב הפינוי של המוח המקל על חילוף נוזל CSF-נוזל בינאי לאורך חללים פרי-וסקולריים. ניתן לפרש את הקשר שנצפה בין מהירות/WSS גבוהה יותר בעורק התהAvi carotid לבין מהירות CSF סיסטולית גבוהה יותר כביטוי לכך שפעימות עורקיות חזקות דוחפות ביעילות CSF אל תוך פרנכימת המוח דרך נתיבים פרי-וסקולריים. מחקרים אחרונים אישרו עוד את הקשר בין מדד הפעימות (pulsatility index) של עורקי התהAvi carotid והעורקים האינטרה-קרניאליים לבין המערכת הלימפטית המוחית, אשר ממלאת תפקיד מרכזי בפתוגנזה ובהתקדמות של AD41. לפיכך, תנודתיות ה-CSF המופחתת הנובעת מפעימות נמוכות בעורק התהAvi carotid בחולי AD תואמת ככל הנראה פינוי גלימפטי לקוי, המוביל להסרה לא יעילה של פסולת מטבולית כגון Aβ. המנגנונים העומדים בבסיס קשר זה עשויים לכלול גורמים מרובים: שינויים ברמות Aβ, total tau ו-phosphorylated tau ב-CSF בחולי AD ו-MCI, כמו גם היפופרפוזיה מוחית מקומית ונזק לחומר הלבן, שעשויים לתרום בעקיפין למהירויות זרימה חריגות של CSF42. פרשנות זו עקבית עם תצפיות ממודלים של AD בבעלי חיים, שבהם דווח כי תפקוד גלימפטי לקוי קודם לשיקוע פלאקים. עם זאת, יש לציין כי פרשנויות אלו נותרות עקיפות, שכן תפקוד גלימפטי לא נמדד באופן ישיר במחקר הנוכחי, ולא ניתן לשלול הסברים חלופיים — כגון תאימות עורקית (arterial compliance) מופחתת, אטרופיה מוחית אזורית או תאימות אינטרה-קרניאלית משונה.

מדדים הידרודינמיים שהופקו מ-PC-MRI נמצאו במתאם משמעותי עם מדדים קוגניטיביים (MMSE/MoCA), ובמיוחד בתחומי ליבה כגון אוריינטציה, חישוב וזיכרון דחוי. קשר זה עשוי לשקף את הרגישות של מדדים אלו לשינויים נוירופתולוגיים הקשורים קשר הדוק לירידה קוגניטיבית בעקבות AD, כולל ניוון של קליפת השמיעה (olfactory cortex) ושל קליפת האונה הטמפורלית39, שקיעת חלבון tau באונה הטמפורלית המדיאלית ובקליפת האונה הפריאטלית המדיאלית, ופגיעה בפרפוזיה המוחית באזורי המוח הקדמי, ההיפוקמפוס, הגנגליים הבסיסליים ואזורי קליפת המוח הטמפורו-פריאטלית43. התוצאות מצביעות על כך שהמצב המכני של הנוזלים ב-CSF ובעורקי התהליים עשוי להיות קשור לתפקוד עצבי לקוי הקשור ל-AD. ניתוח ROC העלה כי מהירות הזרימה המקסימלית ב-LICA (ערך סף ≈ 36.9 cm/s) הפגינה סגוליות גבוהה (>93%) בזיהוי AD. ממצא זה מרמז על ערך תרגומי פוטנציאלי: כמידה של MRI סטנדרטית ומהירה יחסית, מהירות הזרימה בעורק התהליים עשויה לשמש כמדד דימות משלים ומעשי לסריקה מוקדמת של AD או לאבחנה מבדלת מדמנציות אחרות. בעוד שהרגישות עשויה להיות מתונה כאשר המדד נבדק לבדו, שילוב של מדד זה עם MRI מבני, Aβ-PET או סולמות קוגניטיביים עשוי לשפר מודלים אבחנתיים מולטי-מודאליים. עם זאת, פרשנויות אלו מבוססות על מדדים עקיפים ודורשות תיקוף בקוהורטים גדולים ובלתי תלויים.

למחקר הנוכחי מספר מגבלות שיש own להביאן בחשבון בעת פירוש הממצאים. ראשית, העיצוב הרוחבי (cross-sectional) מונע הסקת מסקנות סיבתיות. שנית, גודל המדגם הצנוע מגביל את העוצמה הסטטיסטית ואת היכולת להכללה. שלישית, האבחנות הקליניות נעשו ללא אישור באמצעות סמנים ביולוגיים (CSF Aβ42/p-tau או PET לאמילואיד), דבר המכניס אי-וודאות אבחנתית פוטנציאלית. רביעית, רק העורק הקרוטידי הפנימי השמאלי נותח. גישה חד-צדדית זו עשויה שלא ללכוד הבדלים פוטנציאליים בהמודינמיקה בין שתי ההמיספירות, והממצאים עשויים שלא להיות ניתנים להכללה מלאה לאזור הקרוטידי הימני. נדרשים מחקרים עתידיים עם הערכה דו-צדדית כדי לקבוע אם הקשרים שנצפו הם סימטריים או תלויים בצד. חמישית, מהירות הקידוד (Venc) של 50 cm/s ב-4D flow MRI, שנבחרה כדי לאזן בין לכידת הזרימה הקרוטידית למניעת aliasing, עשויה הייתה להגביל את דיוק מדידות המהירות אצל משתתפים עם מהירויות זרימה גבוהות במיוחד. שישית, היעדר מדדי אטרופיה ב-T1-weighted מונע את ההערכה האם מהירות זרימה מופחתת נבעה מאטרופיה של פראנכימה ולא משינוי המודינמי ראשוני. שביעית, פרשנויות הקושרות את השינויים שנצפו לתפקוד גלימפטי לקוי נשארות עקיפות, שכן לא בוצעו הדמיות גלימפטיות ישירות או מדידות של פינוי CSF. שמינית, בעוד שניתוחי ה-ROC מצביעים על ערך אבחנתי פוטנציאלי, ממצאים אלו נגזרו מקוהורט יחיד ללא התאמה לגיל ולהשכלה בניתוח הראשוני; למרות שניתוחים משלימים מותאמים הניבו תוצאות עקביות, נדרש תיקוף בקוהורטים גדולים ועצמאיים. לבסוף, ממצאי ה-ROC דורשים תיקוף בקוהורטים עצמאיים. מחקרים עתידיים צריכים להשתמש בעיצובים אורכיים, לכלול הערכה קרוטידית דו-צדדית והדמיה מבנית, ולשלב נתוני multi-omics כדי לתקף ממצאים ראשוניים אלו.

לסיכום, המחקר הנוכחי משלב 2D cine PC-MRI ו-4D flow MRI כדי להדגים את ההחלשה המשולבת של התנודות של ה-CSF התוך-גולגולתי וההמודינמיקה המקרו-ווסקולרית הצווארית לאורך ספקטרום ה-AD, יחד עם הקשר ביניהן. שינויים אלו קשורים למידת הליקוי הקוגניטיבי ומראים ערך אבחנאי מתון. הממצאים תומכים בתפקידם של גורמים וסקולריים בפתופיזיולוגיה של AD ומרחיבים את היקף החריגה ההמודינמית עד לפתח העורק הקרוטיד. התוצאות מעלות את ההשערה שזרימה פולסטילית בעורק הקרוטיד עשויה לתרום לתפקוד הגלימפטי התוך-גולגולתי, והחלשתה עשויה לשמש כמתאם הדמייתי עקיף של תפקוד גלימפטי לקוי. עם זאת, פרשנות זו נותרת השערתית ודורשת תיקוף ישיר במחקרים עתידיים. תצפיות אלו מציעות נקודת מבט הידרודינמית על הפתוגנזה של AD ועשויות לסייע בפיתוח כלים לא-פולשניים לניטור ולהערכה דינמית הרלוונטיים לפיזיולוגיה והפתולוגיה של נוזלי מערכת העצבים המרכזית ומחסומיה.

גילויים

למחברים אין ניגודי עניינים כספיים או לא-כספיים רלוונטיים להצהרה.

תודות

הבעת תודה לכל המשתתפים והאפוטרופוסים החוקיים על מעורבותם במחקר זה, ולטכנאי הרדיולוגיה בבית החולים העירוני של Ningde על התמיכה הטכנית. עבודה זו נתמכה על ידי פרויקט מחקר מיוחד לפיתוח משולב של המכללה לרפואה באוניברסיטת Ningde Normal [מספרי מענקים 2024ZX70] ופרויקט הטכנולוגיה הבריאותית של Fujian, סין [מספרי מענקים 2022CXA060].

חומרים

רשימת החומרים שנעשה בהם שימוש במאמר זה
שםחברהמספר קטלוגהערות
סליל ראש-צוואר בעל 28 ערוציםGE Healthcare, ווקשה, ויסקונסין, ארה"בחלק ממערכת GE SIGNA Architect; https://www.gehealthcare.comסליל מערך פאזי (phased-array) ייעודי לקבלה בלבד עבור דימות משולב של הראש והצוואר; משמש לקליטת אות בכל רצפי ה-MRI.
רצף MRI של תמונות קינמטיקה דו-ממדיות בשיטת ניגודיות פאזה (Fast PC Cine Slice)GE Healthcare, ווקשה, WI, ארה"בחלק מחבילת התוכנה GE SIGNA Architectרצף של תמונות במישור דו-ממדי עם סינכרון רטרוספקטיבי בניגוד מופע (phase-contrast); משמש לכימות מהירות זרימת הנוזל הצרברו-ספינלי (CSF) ונפח מכת בתוך התעלה המוחית (cerebral aqueduct). פרמטרים: Venc 12 cm/s, 20–30 שלבים למחזור לבבי, נרכש במאונך לתעלת מונגרו (aqueduct).
רצף MRI של זרימה בתלת-ממד ובזמן (Sag 4D Flow)GE Healthcare, ווקשה, WI, ארה"בחלק מחבילת התוכנה של GE SIGNA Architectרצף תמונות בניגודיות פאזה בתלת-ממד עם רזולוציית זמן; משמש לק captura של נתונים המודינמיים בעלי רזולוציה מרחבית בעורקי התגריד בצואר. פרמטרים: Venc 50 cm/s, 20–30 שלבים/מחזור לבבי, 40–50 פרוסות.
תחנת עבודה לעיבוד נתונים לאחר צילום CVI42 (גרסה 5.14)Circle Cardiovascular Imaging, קלגרי, קנדהסימון ומיפוי תאי עצב במוח של זבוב הפירות (Drosophila) באמצעות טכנולוגיית CVI-42 מערכת CVI-42 היא פלטפורמה מתקדמת למיפוי תאי עצב, המאפשרת זיהוי מדויק של תאי עצב בודדים במוח של זבוב הפירות (*Drosophila melanogaster*) ברזולוציה גבוהה. שימוש ב-CVI-42 מאפשר לחוקרים: - לזהות תאי עצב ספציפיים בתוך רשתות עצביות מורכבות. - לבצע מיפוי מורפולוגי מדויק של אקסונים ודנדריטים. - לחקור את התארגנות המעגלים הנוירונליים במוח. השיטה מבוססת על ביטוי של חלבונים פלואורסצנטיים המאפשרים הדמיה במיקרוסקופ קונפוקלי, בשילוב עם אלגוריתמים של עיבוד תמונה למיפוי אוטומטי ותיעוד של המבנה הנוירונלי. היישומים של CVI-42 כוללים מחקרים בביהביוריסטיקה, נוירו-אנטומיקה ותפקודים קוגניטיביים במודל של זבוב הפירות, תוך מתן אפשרות להשוואה בין דגימות שונות ובחינת השפעות גנטיות או סביבתיות על מבנה המוח.תוכנה ייעודית לניתוח זרימה ומערכת קרדיווסקולרית; משמשת לסגמנטציית כלי דם, הגדרת אזורי עניין (ROI), כימות זרימה (נוזל מיספר ודם) וחישוב מאמץ גזירה של הדופן. גרסה 5.14.
סורק MRI מדגם GE SIGNA Architect 3.0TGE Healthcare, וואקשה, ויסקונסין, ארה"בhttps://www.gehealthcare.com/products/magnetic-resonance-imaging/signa-architectמערכת MRI על-מוליכה של 3.0T לגוף השלם, המצוידת בסליל קוואדרטור (quadrature coil) של 28 ערוצים לראש ולצוואר; שימשה לכל רכישות הנתונים המבניות, ל-2D cine PC ול-4D flow.
IBM SPSS Statistics (גרסה 25)IBM Corp., ארמונק, ניו יורק, ארה"בSCR_002865; https://www.ibm.com/products/spss-statisticsתוכנה לניתוח סטטיסטי; שימשה לכל הסטטיסטיקה התיאורית, השוואות בין קבוצות, מתאמים, ניתוחי רגרסיה וניתוח עקומות ROC. גרסה 25.

מקורות

  1. Graff-Radford J, et al. New insights into atypical Alzheimer's disease in the era of biomarkers. The Lancet Neurology. 2021;20(3):222-34.
  2. Zhang XW, Zhu XX, Tang DS, Lu JH. Targeting autophagy in Alzheimer’s disease: Animal models and mechanisms. Zoological Research. 2023;44(6):1132-45.
  3. Muroni A, et al. Point prevalence of epilepsy in dementia: A "real-world" estimate. Epileptic Disorders. 2024.
  4. Shokri-Kojori E, et al. β-Amyloid accumulation in the human brain after one night of sleep deprivation. Proceedings of the National Academy of Sciences. 2018;115(17):4483-8.
  5. Chandra A., et al. Aquaporin-4 polymorphisms predict amyloid burden and clinical outcome in the Alzheimer's disease spectrum. Neurobiology of Aging. 2021;97:1-9.
  6. Iliff JJ, et al. A Paravascular Pathway Facilitates CSF Flow Through the Brain Parenchyma and the Clearance of Interstitial Solutes, Including Amyloid β. Science Translational Medicine. 2012;4(147).
  7. Wu C, et al. Continuous Theta-Burst Stimulation Promotes Paravascular CSF-Interstitial Fluid Exchange through Regulation of Aquaporin-4 Polarization in APP/PS1 Mice. Mediators of Inflammation. 2022;2022:1-12.
  8. Buchhave P. Cerebrospinal Fluid Levels of β-Amyloid 1-42, but Not of Tau, Are Fully Changed Already 5 to 10 Years Before the Onset of Alzheimer Dementia. Archives of General Psychiatry. 2012;69(1).
  9. Peng W, et al. Suppression of glymphatic fluid transport in a mouse model of Alzheimer's disease. Neurobiology of Disease. 2016;93:215-25.
  10. Ben-Nejma IRH, et al. Altered dynamics of glymphatic flow in a mature-onset Tet-off APP mouse model of amyloidosis. Alzheimer's Research & Therapy. 2023;15(1):23.
  11. Algin O, Hakyemez B, Parlak M. The Efficiency of PC-MRI in Diagnosis of Normal Pressure Hydrocephalus and Prediction of Shunt Response. Academic Radiology. 2010;17(2):181-7.
  12. Cavallin L, et al. Voxel-based correlation between coregistered single-photon emission computed tomography and dynamic susceptibility contrast magnetic resonance imaging in subjects with suspected Alzheimer's disease. Acta Radiologica. 2008;49(10):1154-61.
  13. Eskildsen SF, et al. Increased cortical capillary transit time heterogeneity in Alzheimer's disease: a DSC-MRI perfusion study. Neurobiology of Aging. 2017;50:107-18.
  14. Rivera-Rivera LA, et al. Changes in intracranial venous blood flow and pulsatility in Alzheimer’s disease: A 4D flow MRI study. Journal of Cerebral Blood Flow & Metabolism. 2016;37(6):2149-58.
  15. Korbecki A, et al. Imaging of cerebrospinal fluid flow: fundamentals, techniques, and clinical applications of phase-contrast magnetic resonance imaging. Polish Journal of Radiology. 2019;84:240-50.
  16. Vikner T, et al. CSF dynamics throughout the ventricular system using 4D flow MRI: associations to arterial pulsatility, ventricular volumes, and age. Fluids and Barriers of the CNS. 2024;21(1).
  17. Duck CJ, et al. Choroid Plexus Volume and Permeability at Brain MRI within the Alzheimer's Disease Clinical Spectrum. Radiology. 2022;304(3):212400.
  18. Tucker O, Samuel M, Bruce G, Scott F. Noninvasive Calculation of Cerebrospinal Fluid Production Using Phase-Contrast Magnetic Resonance Imaging: First Implementation in Augusta, Georgia. Cureus. 2023;15(5):e39686.
  19. Zhuang B, Sirajuddin A, Zhao S, Lu M. The role of 4D flow MRI for clinical applications in cardiovascular disease: current status and future perspectives. Quantitative Imaging in Medicine and Surgery. 2021;11(9):4193-210.
  20. Bradley WG, et al. Normal-pressure hydrocephalus: evaluation with cerebrospinal fluid flow measurements at MR imaging. Radiology. 1996;198(2):523-9.
  21. Bateman GA. Pulse-wave encephalopathy: a comparative study of the hydrodynamics of leukoaraiosis and normal-pressure hydrocephalus. Neuroradiology. 2002;44(9):740-8.
  22. El Sankari S, et al. Cerebrospinal fluid and blood flow in mild cognitive impairment and Alzheimer’s disease: a differential diagnosis from idiopathic normal pressure hydrocephalus. Fluids and Barriers of the CNS. 2011;8(1):1-12.
  23. Pahlavian SH, et al. Cerebroarterial pulsatility and resistivity indices are associated with cognitive impairment and white matter hyperintensity in elderly subjects: A phase-contrast MRI study. Journal of Cerebral Blood Flow & Metabolism. 2020;41(3):670-83.
  24. Rivera-Rivera LA, et al. Assessment of vascular stiffness in the internal carotid artery proximal to the carotid canal in Alzheimer’s disease using pulse wave velocity from low rank reconstructed 4D flow MRI. Journal of Cerebral Blood Flow & Metabolism. 2020;41(2):298-311.
  25. Karki P, et al. Real-time phase-contrast MRI to monitor cervical blood flow and CSF flow: a feasibility study. Magnetic Resonance in Medicine. 2022;87(2):966-77.
  26. Lee J, et al. The impact of breathing patterns on CSF flow and global brain BOLD signal while awake: A study using real-time phase-contrast MRI and fast rsfMRI. Alzheimer's & Dementia. 2023;19(S19).
  27. Lotz J, et al. In vitro validation of phase-contrast flow measurements at 3 T in comparison to 1.5 T: Precision, accuracy, and signal-to-noise ratios. Journal of Magnetic Resonance Imaging. 2005;21(5):604-10.
  28. Pan L, et al. Validating the accuracy of real-time phase-contrast MRI and quantifying the effects of free breathing on cerebrospinal fluid dynamics. Fluids and Barriers of the CNS. 2024;21(1):25.
  29. Greitz D, et al. Pulsatile brain movement and associated hydrodynamics studied by magnetic resonance phase imaging. Neuroradiology. 1993;35(5):350-5.
  30. Virhammar J, Laurell K, Cesarini KG, Larsson EM. Aqueductal CSF Stroke Volume Is Increased in Patients with Idiopathic Normal Pressure Hydrocephalus and Decreases after Shunt Surgery. AJNR Am J Neuroradiol. 2019;40(3):453-9.
  31. Balédent O, et al. Relationship Between Cerebrospinal Fluid and Blood Dynamics in Healthy Volunteers and Patients with Communicating Hydrocephalus. Investigative Radiology. 2004;39(1):45-55.
  32. Jennifer H, Asha S, Stephen L, Sumit P. Systematic Approach to Pediatric Macrocephaly. Radiographics. 2023;43(5):e220159.
  33. Takase H, et al. Transcriptomic Profiling Reveals Neuroinflammation in the Corpus Callosum of a Transgenic Mouse Model of Alzheimer's Disease. Journal of Alzheimer's Disease. 2024.
  34. Yamamoto R, et al. Effects of hippocampal atrophy and white matter lesions on cognitive function in Alzheimer’s disease. Alzheimer's & Dementia. 2023;19(S17).
  35. Yaqing L, Jiaxin Z, Tian L, Junjian Z. White Matter and Alzheimer's Disease: A Bidirectional Mendelian Randomization Study. Neurology and Therapy. 2022;11(2):881-92.
  36. Fang X, et al. Amyloid beta accumulation in TgF344-AD rats is associated with reduced cerebral capillary endothelial Kir2.1 expression and neurovascular uncoupling. GeroScience. 2023;45(5):2909-26.
  37. Pyne J, et al. Total and posterior cerebral blood flow is associated with white matter hyperintensity volume and Alzheimer ’s-like patterns of brain atrophy in older adults. Alzheimer's & Dementia. 2023;19(S17).
  38. Axel M, et al. Undetectable gadolinium brain retention in individuals with an age-dependent blood-brain barrier breakdown in the hippocampus and mild cognitive impairment. Alzheimer's & Dementia. 2019;15(12):1568-75.
  39. Sofia M, et al. Effects of Interventions on Cerebral Perfusion in the Alzheimer's Disease Spectrum: A Systematic Review. Aging Research Reviews. 2022;79:101661.
  40. Costantino I. The overlap between neurodegenerative and vascular factors in the pathogenesis of dementia. Acta Neuropathologica. 2010;120(3):287-96.
  41. Xie L, et al. Higher intracranial arterial pulsatility is associated with presumed imaging markers of the glymphatic system: An explorative study. NeuroImage. 2024;288.
  42. Erdélyi-Bótor S, et al. Serum L-arginine and dimethylarginine levels in migraine patients with brain white matter lesions. Cephalalgia. 2016;37(6):571-80.
  43. Odano I, et al. Diagnostic approach with Z-score mapping to reduce artifacts caused by cerebral atrophy in regional CBF assessment of mild cognitive impairment (MCI) and Alzheimer's disease by [99mTc]-ECD and SPECT. Japanese Journal of Radiology. 2024.

הדפסות חוזרות והרשאות

תגיות

MRI Phase Contrast MRIMRI 4D Flow MRIe Cerebrospinal CSF
צרו קשר
המליצו לספרייה

פרטיות

תנאי שימוש

מדיניות

זכויות יוצרים © 2026 MyJoVE Corporation. כל הזכויות שמורות.