הרשמה ל-JoVE נדרשת לצפייה בתוכן זה. התחברו או התחילו בגרסת ניסיון בחינם.

מאמר מחקר

ניתוח חישובי של פלומבגין (Plumbagin) בסרטן הערמונית באמצעות פרמקולוגיית רשת וסימולציות של דינמיקה מולקולרית

96 צפיות

⸱

11 בספטמבר 2026

 ,  ,  ,  ,  ,  ,  , 
1Department of Clinical Laboratory, DongGuan SongShan Lake Tungwah Hospital, 2Dongguan Key Laboratory of Medical Molecular Biology, 3Department of Hematology, DongGuan Tungwah Hospital, 4Department of Emergency, DongGuan Tungwah Hospital, 5School of Medical Technology, Guangdong Medical University, 6Department of Clinical Laboratory, DongGuan Tungwah Hospital

* These authors contributed equally

במאמר זה

סיכום

מחקר זה השתמש בפארמקולוגיה של רשת ובסימולציות של דינמיקה מולקולרית כדי לחקור את המנגנונים המולקולריים ואת המסלולים של plumbagin בטיפול בסרטן הערמונית. התוצאות מדגימות כי plumbagin עשוי להיקשר באופן יציב ל-AKT1, ESR1, BCL2, EGFR, TNF, MAPK3, HSP90AA1, SRC, ו-PPARG.

תקציר

סרטן הערמונית הוא גורם מרכזי לתמותה הקשורה לסרטן בקרב גברים. מכיוון שחולים רבים מאובחנים רק לאחר שהמחלה התקדמה לשלב מתקדם מקומית או לשלב גרורתי, לעיתים קרובות טיפול ריפואי אינו אפשרי עוד. במחקר הנוכחי, יישמנו גישה חישובית משולבת המשלבת פרמקולוגיית רשתות, עגינה מולקולרית (molecular docking) וסימולציות של דינמיקה מולקולרית, כדי לחקור את המנגנונים המולקולריים הפוטנציאליים העומדים בבסיס ההשפעות הטיפוליות של plumbagin בסרטן הערמונית. מטרות טיפוליות פוטנציאליות זוהו באמצעות ניתוח בסיסי נתונים משולב, ולאחריו בניית רשת של אינטראקציות חלבון-חלבון, ניתוח העשרה תפקודי, עגינה מולקולרית וסימולציות של דינמיקה מולקולרית להערכת היציבות של אינטראקציות חלבון-ליגנד. הניתוחים החישובים שלנו זיהו כי plumbagin עשוי ליצור אינטראקציות יציבות עם מספר מטרות מפתח (hub targets), כולל AKT serine/threonine kinase 1 (AKT1) וקולטן האסטרוגן 1 (estrogen receptor 1). (ESR1), BCL2 וולת apoptotic regulator (BCL2), קולטן גורם גדילה של האפידרמיס (EGFR), גורם נמק גידולי (tumor necrosis factor) (TNF), פרוטאין קינאז מופעל על ידי מיטוגן 3 (MAPK3), חלבון הלם חום 90 אלפא, משפחה, מחלקה A, חבר 1 (HSP90AA1), פרוטו-אונקוגן SRC, טירוזין קינאז שאינו רצפטור (SRC), וקולטן מפעיל של פרוקסיסום גמא (peroxisome proliferator activated receptor gamma) (PPARG), המצביעים על פוטנציאל להשפיע על מסלולים מרכזיים המעורבים בהתקדמות סרטן הערמונית. אלו in silico הממצאים מספקים תובנות חדשות לגבי המנגנונים המולקולריים האפשריים של פלומבגין (plumbagin) ומספקים בסיס רציונלי לאימות ניסיוני עתידי. עם זאת, נוספות in vitro ו- in vivo נדרשים מחקרים כדי לאשר את הפעילות הפונקציונלית ואת היעילות הטיפולית שלו.

מבוא

סרטן הערמונית הוא מחלה הטרוגנית, עם ביטויים קליניים הנעים בין נגעים ללא תסמינים שהתגלו בבדיקות סקר ועשויים שלא להתקדם לעולם, לבין גידולים ממאירים אגרסיביים, והוא מהווה סיבה מובילה לתחלואה ותמותה ברחבי העולם1,2. ברמה הגלובלית, מספר המקרים החדשים של סרטן הערמונית צפוי להכפיל את עצמו מ-1.4 מיליון בשנת 2020 ל-2.9 מיליון בשנת 2040, בעוד שמספר התמותות השנתי צפוי לעלות מ-375,000 בשנת 2020 לכ-700,000 בשנת 20403. סרטן הערמונית, המאובחן בתחילה כגידול ממאיר תלוי אנדרוגן, ניתן לטיפול באמצעות טיפול להורדת רמות אנדרוגן (androgen deprivation therapy). עם זאת, למרות תגובה ראשונית יעילה, המחלה מתקדמת באופן בלתי נמנע לצורה שאינה תלויה באנדרוגן. חולים עם סרטן ערמונית עמיד להורמונים נמצאים בסיכון מוגבר משמעותית לפיתוח גרורות בעצם, המובילות לנגעי שלד בעלי משמעות קלינית4,5,6,7. יתרה מכך, בעוד שסרטן ערמונית בשלב מוקדם ניתן לריפוי באמצעות ניתוח או רדיותרפיה, חולים רבים כבר מציגים מחלה מתקדמת מקומית או גרורתית במועד האבחנה, עבורן לא קיים כיום טיפול ריפואי8,9. לפיכך, קיים צורך דחוף בפיתוח חומרים יעילים וסלקטיביים ביותר למניעה ו/או לטיפול בגרורות של סרטן הערמונית.

מגוון של תמציות טבעיות, כגון ליקופן, מוצרי סויה, תה ירוק, פנולים מרימון, אפיגנין, וכן ויטמינים D ו-E, הוכחו כי הם מונעים ביעילות את התפתחות סרטן הערמונית10,11,12,13. פלומבגין (PLB), תרכובת נפטוכינון המופיעה באופן טבעי ונפוצה מאוד בטבע ומהווה מרכיב עיקרי ב-Plumbago zeylanica, בעלת תכונות אנטי-אינפקציוזיות14, אנטי-דלקתיות15, אנטי-אתרוסקלרוטיות16, ואנטי-גידוליות17,18. מחקרים הדגימו כי PLB מפעיל השפעות אנטי-גידוליות בסוגים שונים של תאי סרטן, כולל סרטן השד, סרטן ריאה מסוג non-small cell, סרטן הכבד, סרטן הלבלב, סרטן המעי הגס והחLרקטום, סרטן השחלה, סרטן הערמונית, גליומה ורטינובלסטומה19,20,21. ניסויי In vitro הראו כי PLB מעכב את השגשוג של תאי סרטן הערמונית22,23. PLB מווסת גם את ביטוי המיקרו-פרוטאין, אשר בתורו משפיע על התנהגויות תאיות מרובות בתאי סרטן הערמונית, כולל בקרת מחזור התא, אפופטוזיס, אוטופגיה ומעבר אפיתלי-מזנכימלי (EMT)24,25. בנוסף, PLB מעכב את הגדילה של תאי סרטן בלתי תלויים באנדרוגן במודלים של קסנוגרפט תת-עורי בעכברים22,26.

למרות שמספר רב של מחקרים הראה כי PLB מעכב את השגשוג וההתפשטות של תאי סרטן ערמונית, כיום אין חקירה שיטתית של המטרות והמסלולים שדרכם PLB פועל על תאים אלו. באמצעות פרמקולוגיה של רשתות, עגינה מולקולרית (molecular docking) וסימולציות של דינמיקה מולקולרית, מחקר זה ביקש להגדיר את המטרות והמסלולים הפוטנציאליים העומדים בבסיס ההשפעות הטיפוליות של PLB בסרטן הערמונית.

הגישה מוגבלת. התחברו או התחילו תקופת ניסיון כדי לצפות בתוכן זה.

פרוטוקול

חיזוי וסריקה של מטרות פוטנציאליות של PLB

המידע על המבנה הכימי של PLB התקבל ממאגר הנתונים PubChem (https://pubchem.ncbi.nlm.nih.gov/). מטרות מולקולריות של PLB נחזו על בסיס דמיון דו-ממדי ותלת-ממדי מבוסס ליגנד באמצעות מאגרי הנתונים SwissTarget (https://swisstargetprediction.ch/index.php), SEA (https://sea.bkslab.org/), TargetNet (http://targetnet.scbdd.com/calcnet/index/), PharmMapper (https://www.lilab-ecust.cn/pharmmapper/index.html), Comparative Toxicogenomics Database (CTD, https://ctdbase.org/), Traditional Chinese Medicine Systems Pharmacology Database and Analysis Platform (TCMSP, https://www.tcmsp-e.com/index.php), ו-HERB (http://herb.ac.cn/). כדי להבטיח את מהימנות הנתונים והשחזור שלהם, הוחלו ספי סנן ספציפיים למסדי הנתונים כדלקמן: ב-TCMSP נשמרו מטרות עם זמינות ביולוגית דרך הפה (OB) ≥ 30% ודמיון לתרופה (DL) ≥ 0.18; ב-SwissTargetPrediction נשמרו רשומות עם הסתברות חיזוי ≥ 0.5; ב-PharmMapper נבחרו מטרות עם ציון התאמה מנורמל ≥ 4.0; ב-SEA נכללו רק מטרות עם E-value < 0.001 כמטרות מועשרות באופן מובהק; ב-TargetNet נשמרו מטרות עם הסתברות חיזוי > 0.5; ב-CTD נכללו רק מטרות עם ראיות מאושרות (המוסקות מאינטראקציות כימיות-גנטיות) וציון אינטראקציה > 0.3; וב-HERB נשמרו מטרות עם ציון נתמך בספרות ≥ 0.4. כל מזהי החלבונים שאחזרו ממאגרי הנתונים לעיל סטנדרטו לסמלי גנים רשמיים של HGNC לבני אדם באמצעות מאגר הנתונים UniProt (https://www.uniprot.org/), כאשר המינים הוגבלו ל-Homo sapiens. לאחר הסרת רשומות כפולות מכל המקורות, התקבלו סך הכל 500 מטרות ייחודיות הקשורות ל-PLB לצורך ניתוח המשך.

שליפת גנים הקשורים לסרטן הערמונית

גנים הקשורים למחלה עבור סרטן הערמונית הופקו מ-GeneCards (https://www.GeneCardss.org/), DrugBank (https://go.drugbank.com/), CTD ו-HERB. קריטריוני הכללה ספציפיים למסד הנתונים הוחלו כדי להבטיח את מהימנות הנתונים. ב-GeneCardss נשמרו גנים עם ציון רלוונטיות (relevance score) ≥ 0.5, מאחר שסף זה תופס גנים עם ראיות ברמה בינונית עד חזקה הקושרות אותם לשאילתת המחלה. DrugBank כלל רק רשומות עם ראיות ניסיוניות (למשל, תרופות מאושרות על ידי ה-FDA או תרופות במחקר לסרטן הערמונית) והסיר אינטראקציות שנחזו חישובית או תיאורטיות. CTD שמר רק רשומות עם רמות ראיות המסווגות כ-"marker" או "mechanism" בהתבסס על אינטראקציות מאושרות בין כימיקל-גן-מחלה. HERB כלל מטרות עם ציון ביטחון נתמך בספרות ≥ 0.4 כדי להבטיח ראיות ניסיוניות או ראיות מחשוב טקסט (text-mining) מספיקות. כל סמלי הגנים אוחדו לנומנקלטורת HGNC באמצעות מאגר המידע UniProt (https://www.uniprot.org/), כאשר המינים הוגבלו ל-Homo sapiens, וכפילויות הוסרו, מה שהניב 1,199 מטרות ייחודיות הקשורות לסרטן הערמונית לצורך ניתוח המשך.

זיהוי יעדים חופפים ותיקון של הערות קונפליקט

500 מטרות של PLB ו-1,199 מטרות של סרטן ערמונית הועברו לבדיקת חפיפה באמצעות סמלי HGNC סטנדרטיים בתוכנת Venny 2.1 (https://bioinfogp.cnb.csic.es/tools/venny/index.html), מה שהניב 151 מטרות מועמדות חופפות. כדי לפתור קונפליקטים של אנוטציה בין מאגרי נתונים שונים, הוטמע תהליך תיקון תלת-שלבי: (i) אי-עקביות בשמות נרדפים של גנים (gene aliases) אוחדה באמצעות כלי מיפוי של UniProt ID; (ii) גנים פאראלוגיים כפולים הוצאו באמצעות CD‑HIT עם סף דמיון רצפים של > 0.4; ו-(iii) אנוטציות תפקודיות סותרות נשמרו רק אם הן נתמכו על ידי לפחות שני מאגרי נתונים עצמאיים, בעוד שתיאורים סותרים ייחודיים ממקור בודד נפסלו.

בניית רשת וזיהוי מוקדי חיבור (Hubs)

רשת של אינטראקציות בין חלבונים (PPI) נבנתה על ידי הגשת המטרות החופפות למסד הנתונים STRING (גרסה 12.0, https://cn.string-db.org/), כאשר החיפוש הוגבל ל-Homo sapiens. רק אינטראקציות עם ציון ביטחון משולב של ≥ 0.700 נשמרו כדי להבטיח אמינות גבוהה, וכל הצמתים שחסרו קשרים כלשהם הוצאו מהרשת. רשת ה-PPI שנבנתה הוצגה באופן ויזואלי וננתחה טופולוגית ב-Cytoscape (גרסה 3.10.2), ולאחר מכן נקבעו הגנים המרכזיים (hub genes) באמצעות תוסף ה-cytoHubba, תוך שימוש ב-MCC (Maximal Clique Centrality) כאלגוריתם הדירוג העיקרי וב-Degree כמדד עזר לאימות צולב.

ניתוח העשראה תפקודית

ביצועהם של ניתוחי העשרה של מסלולים ב-Kyoto Encyclopedia of Genes and Genomes (KEGG) ואנוטציה תפקודית של Gene Ontology (GO) עבור הגנים בעלי הביטוי הדיפרנציאלי בוצעו באמצעות ה-Bioinformatics Online Analysis Platform (https://www.bioinformatics.com.cn, גישה אחרונה ב-May 4, 2026). הפלטפורמה משתמשת במבחן המדויק של פישר (Fisher's exact test) לחישוב ערכי P גולמיים, ושיטת Benjamini-Hochberg (BH) שימשה לתיקון בבדיקות מרובות כדי לשלוט בשיעור התגליות השגויות (FDR). מונחי GO (תהליך ביולוגי, רכיב תאי ותפקוד מולקולרי) ומסלולי KEGG עם FDR < 0.05 נחשבו להעשירה באופן מובהק.

עגינה מולקולרית (Molecular docking)

מבני גביש של חלבוני המטרה שנבחרו, המייצגים קונפורמציות פעילות, הושגו ממאגר הנתונים RCSB Protein Data Bank (https://www.rcsb.org/). הכנת החלבון בוצעה בתוכנת Discovery Studio, וכללה הסרה של מולקולות מים והטרואטומים, מחיקה של שרשראות עודפות, תיקון של שאריות חסרות, הוספה של אטומי מימן ב-pH 7.4, הקצאת מטעני Gasteiger ומזעור אנרגיה. כיס הקשירה הוגדר על בסיס קואורדינטות הליגנד שנמצאו בקו-גביש (co-crystallized), תוך שימוש ברשת שהקיפה את כל שאריות קישור הסובסטרט הקריטיות. עגינה מולקולרית (Molecular docking) של PLB בוצעה באמצעות שרת האינטרנט SwissDock (http://www.swissdock.ch/) באמצעות מודול Attracting Cavities. אנרגיות חופשיות של קישור חושבו כדי להעריך את הזיקה (affinity), והקונפורמציה בעלת האנרגיה הנמוכה ביותר עבור כל מטרה נבחרה כתנוחת העגינה הסופית. תוצאות סימולציות העגינה המולקולרית הוצגו ויזואלית לצורך תיקופן.

סימולציית דינמיקה מולקולרית

סימולציות דינמיקה מולקולרית (MD) בוצעו באמצעות GROMACS 2022.2. שדה הכוחות Amber14SB שימש לתיאור החלבון, כאשר המערכת סולבטה במים מסוג TIP3P. פרמטרים של Plumbagin, כולל מטענים חלקיים מסוג AM1-BCC וסוגי אטומים מסוג GAFF2, הופקו באמצעות Antechamber, ולאחריהם המרה של הטופולוגיה עם ACPYPE והקצאת פרמטרי יונים של Joung-Cheatham. כל קומפלקס חלבון-ליגנד הוטמע בתיבת סימולציה דודקאהדרלית קטועה עם מרחק מינימלי של 1.2 nm בין החלבון לדפנות התיבה, סולבטה במולקולות מים מסוג TIP3P, ונוטרלה על ידי הוספה של 0.15 M Na⁺/Cl⁻. לאחר מינימום אנרגיה באמצעות אלגוריתם הירידה התלולה ביותר (Fmax < 1,000 kJ·mol⁻1·nm⁻1), המערכת עברה שיווי משקל רצופים של NVT ו-NPT למשך 200 ps כל אחד בטמפרטורה של 298 K. סימולציות ייצור בוצעו לאחר מכן למשך 200 ns תחת תנאי NPT עם צעד זמן אינטגרציה של 2 fs תוך שימוש בסכימת ה-cutoff של Verlet. אינטראקציות אלקטרוסטטיות ארוכות-טווח חושבו בשיטת particle mesh Ewald (PME), בעוד שאינטראקציות אלקטרוסטטיות ואינטראקציות ואן דר ואלס השתמשו במרחק cutoff של 1.2 nm. אלגוריתם LINCS שימש לאילוץ קשרי מימן. הטמפרטורה נשמרה על 298 K באמצעות תרמוסטט Nosé-Hoover והלחץ על 1 bar באמצעות ברוסטט Parrinello-Rahman. קואורדינטות נשמרו בכל 10 ps לצורך ניתוחים עוקבים. ניתוח וויזואליזציה של המסלולים בוצעו באמצעות כלי GROMACS, VMD ו-PyMOL, בעוד שחישובים של אנרגיה חופשית של קשירה בשיטת MM-PBSA בוצעו עם gmx_MMPBSA במידת הצורך.

הערכת שיווי משקל של מסלולי דינמיקה מולקולרית ופרוטוקול דגימת אנרגיה חופשית בשיטת MM-PBSA

עבור כל קומפלקס של חלבון–plumbagin, בוצעה סימולציית דינמיקה מולקולרית של כל האטומים (all-atom) למשך 200 ns באמצעות GROMACS. נקודת הזמן של 100 ns הוגדרה כגבול ההתמצקות (equilibration boundary): המקטע של 0–100 ns הוגדר כשלב הרפיה קונפורמציונית, שבו עברו שלד החלבון וכיס קישור הליגנד התאמות קונפורמציוניות רציפות; המקטע של 100–200 ns זוהה כמישור יציבות תרמודינמי, כפי שהוכח מהיעדר סחף חד-כיווני ב-RMSD, רדיוס הגירציה (Rg), RMSF ברמת השאריות, SASA קבור של הליגנד, קשרי מימן בין-מולקולריים ואנרגיות אינטראקציה של ליגנד–רצפטור, שהראו תנודות קלות בלבד במצב יציב. כל הפרמטרים הקינטיים הכמותיים ואנרגיות קישור חופשיות מסוג MM/PBSA חושבו באופן בלעדי משלב שיווי המשקל של 100–200 ns, ממנו חולצו פריימים באופן אחיד בכל 100 ps, מה שהניב 1,000 תצלומיות שיווי משקל לכל מערכת עבור קלט ל-gmx_MMPBSA. 100 ה-ns הראשונים של מסלולי הרפיה נפסלו כדי למנוע הפרעות מסחף קונפורמציוני בחישובים של אנרגיה חופשית.

ניתוח פרוגנוסטי של גנים מטרה בסרטן הערמונית

ניתוחים פרוגנוסטיים בוצעו באמצעות מאגרי נתונים של סרטן ערמונית מ-The Cancer Genome Atlas (TCGA). נתוני ריצוף RNA (STAR-counts) ומידע קליני תואם הושגו מפורטל Genomic Data Commons (https://portal.gdc.cancer.gov). ספירות ביטוי גנים הומרו לטרנסקריפטים למיליון (TPM) ונורמלו באמצעות log2(TPM + 1). לאחר הסרת דגימות עם מידע קליני חסר, נכללו 498 מקרים בניתוח. רמת הביטוי החציונית של כל גן שימשה לחלוקת המטופלים לקבוצות של ביטוי גבוה ונמוך. ניתוח הישרדות Kaplan-Meier עם מבחן log-rank ורגרסיית סיכונים פרופורציונלית של Cox חד-משתנית בוצעו כדי להעריך הישרדות כוללת (OS) עבור SRC והישרדות ללא התקדמות מחלה (PFS) עבור MAPK3, כאשר דווחו יחסי סיכון (HRs) ומרווחי סמך (CIs) של 95%. ביצועי הניבוי הוערכו עוד יותר על ידי יצירת עקומות מאפייני תפעול מקלט (ROC) תלויות זמן בטווחים של 1, 3 ו-5 שנים. הניתוחים הסטטיסטיים בוצעו בתוכנת R גרסה 4.0.3, כאשר P < 0.05 נחשב למשמעותי סטטיסטית.

הגישה מוגבלת. התחברו או התחילו תקופת ניסיון כדי לצפות בתוכן זה.

תוצאות

תוצאות חיזוי של PLB ומטרות לסרטן הערמומי

ה-PubChem CID של PLB הוא 10205, עם השם לפי IUPAC: 5-hydroxy-2-methylnaphthalene-1,4-dione, SMILES: CC1=CC(=O)C2=C(C1=O)C=CC=C2O, InChIKey: VCMMXZQDRFWYSE-UHFFFAOYSA-N, InChI: InChI=1S/C11H8O3/c1-6-5-9(13)10-7(11(6)14)3-2-4-8(10)12/h2-5,12H,1H3, משקל מולקולרי: 188.18, נוסחה מולקולרית: C11H8O3, מספר CAS: 481-42-5. לאחר הסרת כפילויות, מחקר זה חזה 500 מטרות פוטנציאליות עבור PLB באמצעות מאגרי המידע SwissTarget, SEA, TargetNet, PharmMapper, C...

הגישה מוגבלת. התחברו או התחילו תקופת ניסיון כדי לצפות בתוכן זה.

דיון

מחקרים הראו כי AKT1, ESR1, BCL2, EGFR, TNF, MAPK3, HSP90AA1, SRC, ו-PPARG ממלאים תפקידים מגוונים בקידום התקדמות הסרטן. נתיב השליח phosphatidylinositol 3-kinase (PI3K)/serine/threonine protein kinase (AKT)/mechanistic target of rapamycin (mTOR) הוא נתיב העברה תאי קריטי המסדיר תהליכים פתופיזיולוגיים שונים, הכוללים צמיחת תאים, שגשוג, אפופטוזיס, אנגיוגנזה, תגובות דלקתיות וכימותקסיס43. AKT הוא קינאז מטרה חשוב במורד ה-PI3K, ו-p-AKT חיוני לנתיב השליח. p-AKT מפעיל את השפעותיו האנטי-אפופטוטיות על ידי הפעלת...

הגישה מוגבלת. התחברו או התחילו תקופת ניסיון כדי לצפות בתוכן זה.

גילויים

למחברים אין ניגודי עניינים להצהיר עליהם.

חומרים

רשימת החומרים שנעשה בהם שימוש במאמר זה
שםחברהמספר קטלוגהערות
מאגר הנתונים לטוקסיקוגנומיקה השוואיתהמכון הלאומי למחקרים על בריאות הסביבה, המכון הלאומי להפרעות נוירולוגיות ושבץ מוחיhttps://ctdbase.org/CTD הוא מאגר נתונים חסון וזמין לציבור, השואף לקדם את ההבנה לגבי האופן שבו חשיפות סביבתיות משפיעות על בריאות בני האדם.
הוא מספק מידע שנאסף באופן ידני על אינטראקציות בין כימיקלים לגנים/חלבונים, ומערכות יחסים בין כימיקלים למחלות ובין גנים למחלות. נתונים אלו משולבים עם נתונים תפקודיים ונתוני מסלולים כדי לסייע בפיתוח היפותזות לגבי המנגנונים העומדים בבסיס מחלות המושפעות מהסביבה.
Cytoscapeהמכון לביולוגיה של מערכות, ISB, לרוי הודhttps://cytoscape.org/התוכנה, שתוכננה בתחילה באופן ספציפי עבור רשתות אינטראקציה ביו-מולקולריות, התפתחה כעת לפלטפורמה רב-תכליתית לניתוח רשתות מורכבות, והיא מיושמת באופן נרחב בתחומים כגון ביו-אינפורמטיקה, רפואה מערכתית, רשתות חברתיות ורשתות סמנטיות.
מסד הנתונים DAVIDהמכונים הלאומיים לבריאות (NIH)https://davidbioinformatics.nih.gov/list.jspDAVID, קיצור של Database for Annotation, Visualization and Integrated Discovery, היא הפלטפורמה המקוונת החינמית הקלאסית והנפוצה ביותר לאנוטציה תפקודית של קבוצות גנים ולניתוח העשרה.
DrugBankאוניברסיטת אלברטה, קנדהhttps://go.drugbank.com/DrugBank היא מערכת ההפעלה המודיעינית עבור הביופארמה, המספקת את הידע הביו-רפואי המקיף והמובנה ביותר כדי לסייע בקידום טיפולים משלב הגילוי ועד להשפעה על המטופל
GeneCardLifeMap Scienceshttps://www.genecards.org/GeneCards הוא מאגר נתונים אינטגרטיבי הניתן לחיפוש, המספק מידע מקיף וידידותי למשתמש על כל הגנים האנושיים המאושרים (annotated) והחזויים. מאגר הידע משלב באופן אוטומטי נתונים ממוקדי-גנים מ-193 מקורות רשת, כולל מידע גנומי, טרנסקריפטומי, פרוטאומי, גנטי, קליני ופונקציונלי.
gmx_MMPBSAאוניברסיטת קולומביה של מדייןhttps://valdes-tresanco-ms.github.io/gmx_MMPBSA/gmx_MMPBSA, כלי חישוב אנרגיה חופשית בקוד פתוח שפותח על ידי Valdéנאמדה השיטה של s-Tresanco ואחרים לחישוב אנרגיות חופשיות של קישור (binding free energies) בהתבסס על מתודולוגיות MM/PBSA ו-MM/GBSA. הכלי מבוסס על מנוע ה-MMPBSA.py מתוך AmberTools, והוא מעבד ישירות קובצי מסלול (trajectory files) שנוצרו ב-GROMACS ללא צורך בהמרה ידנית של הפורמט. פירוק אנרגיה ברמת השאריות (Residue-wise energy decomposition), סריקת אלנין חישובית (computational alanine scanning) ותיקון אנטרופיה בוצעו כדי לכמת את תרומות הקישור של חומצות אמינו מרכזיות, והמודול המובנה gmx_MMPBSA_ana שימש לניתוח סטטיסטי ולהדמיה של רכיבי האנרגיה.
GROMACSהמכון המלכותי לטכנולוגיה (KTH), אוניברסיטת אופסלהwww.gromacs.orgGROMACS היא חבילה רב-תכליתית לביצוע דינמיקה מולקולרית, כלומר סימולציה של משוואות התנועה הניוטוניות עבור מערכות עם מאות עד מיליוני חלקיקים, והיא פרויקט המונע על ידי הקהילה. תרומות מתקבלות בדרכים רבות, כולל שיפורים בתיעוד, תיקוני באגים (patches), ייעוץ בפורומים, דיווחים על באגים המאפשרים לנו לשחזר את הבעיה, ופונקציונליות חדשה.
צמח מרפאאוניברסיטת בייג'ינג לרפואה סינית, אוניברסיטת בייג'ינג לרפואה סינית.http://herb.ac.cn/מאגר נתונים של רפואה סינית מסורתית המודרך על ידי ניסויים ורפרנסים בתפוקה גבוהה.
PharmMapperבית הספר למדעי וטכנולוגיית הרוקחות / בית הספר למדעי המידע והנדסה, אוניברסיטת מזרח סין למדע וטכנולוגיהhttps://www.lilab-ecust.cn/pharmmapper/index.htmlשרת PharmMapper הוא שרת אינטרנט הנגיש בחינם, שנועד לזהות מועמדים פוטנציאליים למטרות עבור מולקולות קטנות המשמשות כגששים (תרופות, תוצרי טבע או תרכובות חדשות שהתגלו שטרם זוהו מטרות הקשירה שלהן), וזאת באמצעות גישה של מיפוי פרמקופור. הודות לשיטת מיפוי יעילה וחזקה ביותר, PharmMapper בעל יכולת עיבוד גבוהה ויכול לזהות מועמדים פוטנציאליים למטרות מתוך מאגר הנתונים בתוך מספר שעות.
PubChemהמכונים הלאומיים לבריאות (NIH)https://pubchem.ncbi.nlm.nih.gov/PubChem הוא מאגר נתונים פתוח לכימיה במכוני הבריאות הלאומיים (NIH)
PyMOLשריברöדינגרhttps://pymol.orgPyMOL, שפותחה במקור על ידי Warren Lyford DeLano ומתוחזקת כיום על ידי SchröPyMOL, מבית Schrödinger, Inc., הוא כלי ויזואליזציה מולקולרית רב-פלטפורמי המאומץ באופן נרחב בביולוגיה מבנית ובגילוי תרופות באמצעות סיוע מחשוב. מבני קומפלקס חלבון-ליגנד שהורדו מ-RCSB PDB נטענו ל-PyMOL כדי להציג קונפורמציות קישור, קשרי מימן ושיירי חומצה אמינית מרכזיים המשתתפים באינטראקציה. סופרפוזיציה מבנית, רינדור פני שטח וגרפיקה מולקולרית ברזולוציה גבוהה באיכות פרסום הופקו באמצעות ממשק הסקריפטים המובנה של Python.
RCSB Protein Data Bankמעבדה שיתופית למחקר בביואינפורמטיקה מבניתhttps://www.rcsb.org/RCSB PDB (Research Collaboratory for Structural Bioinformatics Protein Data Bank) משמש כמרכז הנתונים של ארה"ב בתוך קונסורציום Worldwide Protein Data Bank (wwPDB), אשר הוקם בהובלתה של Helen M. Berman בשנת 1998. הוא מארכב מבנים אטומיים תלת-ממדיים של חלבונים, חומצות גרעיניות ומקומפלקסים שלהם שנקבעו באופן ניסויי באמצעות קריסטלוגרפיה של קרני X, מיקרוסקופיה אלקטרונית בקריו (cryo-electron microscopy) וספקטרוסקופיית NMR, וכן משלב מיליוני מודלים של מבני חלבונים שנחזו באמצעות בינה מלאכותית מ-AlphaFold. פורטל האינטרנט תומך בחיפוש רב-ממדי, ויזואליזציה מולקולרית תלת-ממדית בזמן אמת, הורדה של קובצי קואורדינטות במנות (batch), והערות הפניה (cross-reference) המקשרות נתונים מבניים לתפקוד גנים, למחלות ולליגנדים של מולקולות קטנות, המשמשים באופן נרחב לזיהוי מטרות ולמחקרי עגינה מולקולרית (molecular docking).
ניתוח רצפים של איברים (SEA) מעבדת שואיכט (Shoichet) במחלקה לכימיה תרופתית באוניברסיטת קליפורניה, סן פרנסיסקו (UCSF)https://sea.bkslab.org/גישת תבנית הדמיון (Similarity Ensemble Approach - SEA) מקשרת בין חלבונים על בסיס הדמיון הכימי של קבוצות הליגנדים שלהם. ניתן להשתמש בגישה זו לחיפוש מהיר במאגרי תרכובות גדולים ולבניית מפות דמיון בין מטרות שונות.
מאגר הנתונים STRINGהקואליציה העולמית לביודאטה (Global Biodata Coalition) ו-ELIXIR.https://cn.string-db.org/STRING הוא מאגר נתונים של אינטראקציות ידועות וצפויות בין חלבונים. האינטראקציות כוללות קשרים ישירים (פיזיים) ועקיפים (פונקציונליים); הן נובעות מניבוי חישובי, מהעברת ידע בין אורגניזמים, ומאינטראקציות שנאספו ממאגרי נתונים אחרים (ראשוניים).
שרת האינטרנט SwissDock קבוצת המידול המולקולרי של אוניברסיטת לוזאן ושל SIB Swiss Institute of Bioinformaticshttps://www.swissdock.ch/SwissDock הוא שירות רשת החוזה את האינטראקציות המולקולריות שסבירות להתרחש בין חלבון מטרה לבין מולקולה קטנה.
SwissTarget קבוצת המידול המולקולרי של ה-SIB | המכון השוויצרי לביואינפורמטיקהhttps://swisstargetprediction.ch/index.phpאתר זה מאפשר להעריך את המטרות המקרו-מולקולריות הסבירות ביותר של מולקולה קטנה, הנחשבת לפעילה ביולוגית. החיזוי מבוסס על שילוב של דמיון דו-ממדי (2D) ותלת-ממדי (3D) עם ספרייה של 370,000 חומרים פעילים ידועים על פני יותר מ-3,000 חלבונים משלושה מינים שונים.
TargetNetביולוגיה חישובית & קבוצת תכנון תרופותhttp://targetnet.scbdd.com/calcnet/index/TargetNet הוא שרת אינטרנט פתוח שניתן להשתמש בו למיפוי (netting) או לחיזוי של קישור למספר מטרות עבור כל מולקולה נתונה.
מאגר נתונים ופלטפורמה לניתוח פרמקולוגיה של מערכות ברפואה סינית מסורתיתZhejiang Jiwei Health Co., Ltdhttps://www.tcmsp-e.com/index.phpTCMSP היא פלטפורמת פרמקולוגיה מערכתית ייחודית של תרופות צמחים סיניות, הממפה את הקשרים בין תרופות, מטרות ומחלות. מסד הנתונים כולל כימיקלים, מטרות ורשתות של תרופה-מטרה, וכן רשתות תרופה-מטרה-מחלה נלוות, לצד תכונות פרמקוקינטיות של תרכובות טבעיות הכוללות זמינות ביולוגית דרך הפה, דמיון לתרופה (drug-likeness), חדירות של אפיתל המעי ומעבר ממחסום הדם-מוח.  מסיסות במים וכדומה. פריצת דרך זו עוררה עניין מחודש בחיפוש אחר תרופות מועמדות בסוגים שונים של צמחי מרפא סיניים מסורתיים.
מאגר הנתונים UniProtהמכון האירופי לביואינפורמטיקה (EMBL-EBI), המכון השוויצרי לביואינפורמטיקה (SIB) ומאגר מידע על חלבונים (PIR)https://www.uniprot.org/UniProt הוא המאגר העולמי’משאב מוביל, איכותי, מקיף ונגיש בחינם של מידע על רצפי חלבונים ותפקודם
הכלי המקוון Venny 2.1המרכז הלאומי לביוטכנולוגיהíא', (CNB-CSIC)https://bioinfogp.cnb.csic.es/tools/venny/index.htmlVenny מורכב מקובץ html סטנדרטי יחיד. ניתן לשמור אותו בכונן הקשיח, לפתוח אותו באמצעות הדפדפן המועדף עליכם ולהתחיל לצייר דיאגרמות ונ נאות בתוך שניות, גם ללא חיבור לאינטרנט.
VMDקבוצת המחקר בביופיזיקה תיאורטית וחישובית (TCBG) במכון בקמן, אוניברסיטת אילינוי באורבנה-שמפיין, ארה"בVMD (Visual Molecular Dynamics) היא חבילה של תוכנות להצגה ויזואלית, עיבוד והניתוח של נתונים מולקולריים. היא משמשת להצגת מבנים אטומים, סימולציות של דינמיקה מולקולרית (MD) ונתונים ממקורות שונים, כגון קריסטלוגרפיה של קרני רנטגן, NMR וסימולציות חישוב. VMD תוכננה כדי לספק ממשק גרפי אינטואיטיבי המאפשר למשתמשים להציג ולנתח מערכות מולקולריות גדולות ומורכבות בצורה יעילה. היא תומכת במגוון רחב של פורמטים של קבצים ומספקת כלים מובנים לניתוח מבני, כולל חישוב מרחקים, זוויות, רדיוסים של גיration (רדיוס ג'יריציה) וניתוח של קשרי מימן. אחד המאפיינים המרכזיים של VMD הוא היכולת להרחיב את פונקציונליות התוכנה באמצעות שפות תכנות. VMD כוללת מפרש Tcl/Tk מובנה, המאפשר למשתמשים ליצור סקריפטים לאוטומציה של משימות, פיתוח פקודות חדשות ויצירת ממשקי משתמש מותאמים אישית. בנוסף, ניתן להוסיף פלאגינים שנכתבו ב-C או ב-Fortran כדי לשפר את ביצועי החישוב. VMD מיועדת לשימוש במחשבים אישיים (Workstations) ובמחשבי על (Clusters), והיא תומכת בהצגה תלת-ממדית מואצת באמצעות כרטיסי גרפיקה (GPU) כדי לאפשר אינטראקציה חלקה עם מולקולות ענקיות.VMD (Visual Molecular Dynamics) היא תוכנה חופשית רב-פלטפורמית לוויזואליזציה מולקולרית וניתוח מסלולים (trajectory analysis), שפותחה על ידי קבוצת הביופיזיקה התאורטית והחישובית בהובלת פרופסור Klaus Schulten באוניברסיטת אילינוי אורבנה-שמפיין. התוכנה תומכת במבני PDB סטנדרטיים ובמסלולי MD שנוצרו באמצעות GROMACS, NAMD ו-Amber, ומציעה סגנונות רינדור מולקולריים מגוונים וממשק תסריט (scripting) מובנה בשפת Tcl. ניתוחים כמותיים, הכוללים RMSD, תפוסת קשרי מימן, SASA וגיאומטריית כיס קישור של ליגנדים, בוצעו כדי לאפיין אינטראקציות דינמיות בין חלבון לליגנד ותנודות קונפורמציוניות.

מקורות

  1. Bray F, et al. Global cancer statistics 2022: GLOBOCAN estimates of incidence and mortality worldwide for 36 cancers in 185 countries. CA Cancer J Clin. 2024;74(3):229-63.
  2. Loeb S, et al. Overdiagnosis and overtreatment of prostate cancer. Eur Urol. 2014;65(6):1046-55.
  3. James ND, et al. The Lancet Commission on prostate cancer: planning for the surge in cases. Lancet. 2024;403(10437):1683-722.
  4. Bussard KM, Gay CV, Mastro AM. The bone microenvironment in metastasis: what is special about bone? Cancer Metastasis Rev. 2008;27(1):41-55.
  5. Keller ET, et al. New trends in the treatment of bone metastasis. J Cell Biochem. 2007;102(5):1095-102.
  6. Kingsley LA, Fournier PG, Chirgwin JM, Guise TA. Molecular biology of bone metastasis. Mol Cancer Ther. 2007;6(10):2609-17.
  7. Valdespino V, Tsagozis P, Pisa P. Current perspectives in the treatment of advanced prostate cancer. Med Oncol. 2007;24(3):273-86.
  8. Albertsen P. Predicting survival for men with clinically localized prostate cancer: what do we need in contemporary practice? Cancer. 2008;112(1):1-3.
  9. So A, Gleave M, Hurtado-Col A, Nelson C. Mechanisms of the development of androgen independence in prostate cancer. World J Urol. 2005;23(1):1-9.
  10. Gupta S. Prostate cancer chemoprevention: current status and future prospects. Toxicol Appl Pharmacol. 2007;224(3):369-76.
  11. Patel D, Shukla S, Gupta S. Apigenin and cancer chemoprevention: progress, potential, and promise. Int J Oncol. 2007;30(1):233-45.
  12. Kallifatidis G, Hoy JJ, Lokeshwar BL. Bioactive natural products for chemoprevention and treatment of castration-resistant prostate cancer. Semin Cancer Biol. 2016;40-41:160-9.
  13. Montuori E, et al. Marine natural products with activities against prostate cancer: recent discoveries. Int J Mol Sci. 2023;24(2):1435.
  14. de Paiva SR, Figueiredo MR, Aragão TV, Kaplan MAC. Antimicrobial activity in vitro of plumbagin isolated from Plumbago species. Mem Inst Oswaldo Cruz. 2003;98(7):959-61.
  15. Luo P, et al. Anti-inflammatory and analgesic effect of plumbagin through inhibition of nuclear factor-κB activation. J Pharmacol Exp Ther. 2010;335(3):735-42.
  16. Sharma I, Gusain D, Dixit VP. Hypolipidaemic and antiatherosclerotic effects of plumbagin in rabbits. Indian J Physiol Pharmacol. 1991;35(1):10-4.
  17. Awale S, et al. Targeting pancreatic cancer with novel plumbagin derivatives: design, synthesis, molecular mechanism, in vitro and in vivo evaluation. J Med Chem. 2023;66(12):8054-65.
  18. Zhang R, Jiang Q, Guo R, Guo K, Qiu J. Unveiling the power of plumbagin: revitalizing exhausted T cells to combat tongue cancer. Cancer Cell Int. 2025;25(1):271.
  19. Panichayupakaranant P, Ahmad MI. Plumbagin and its role in chronic diseases. Adv Exp Med Biol. 2016;929:229-46.
  20. Kuete V, et al. Cytotoxicity of plumbagin, rapanone, and 12 other naturally occurring quinones from Kenyan flora towards human carcinoma cells. BMC Pharmacol Toxicol. 2016;17(1):60.
  21. Gharbaran R, Shi C, Onwumere O, Redenti S. Plumbagin induces cytotoxicity via loss of mitochondrial membrane potential and caspase activation in metastatic retinoblastoma. Anticancer Res. 2021;41(10):4725-32.
  22. Aziz MH, Dreckschmidt NE, Verma AK. Plumbagin, a medicinal plant-derived naphthoquinone, is a novel inhibitor of the growth and invasion of hormone-refractory prostate cancer. Cancer Res. 2008;68(21):9024-32.
  23. Powolny AA, Singh SV. Plumbagin-induced apoptosis in human prostate cancer cells is associated with modulation of cellular redox status and generation of reactive oxygen species. Pharm Res. 2008;25(9):2171-80.
  24. Qiu JX, et al. Plumbagin elicits differential proteomic responses mainly involving cell cycle, apoptosis, autophagy, and epithelial-to-mesenchymal transition pathways in human prostate cancer PC-3 and DU145 cells. Drug Des Devel Ther. 2015;9:349-417.
  25. Wang F, et al. Plumbagin induces cell cycle arrest and autophagy and suppresses epithelial-to-mesenchymal transition involving the PI3K/Akt/mTOR-mediated pathway in human pancreatic cancer cells. Drug Des Devel Ther. 2015;9:537-60.
  26. Lai L, et al. Plumbagin inhibits tumour angiogenesis and tumour growth through the Ras signalling pathway following activation of the VEGF receptor-2. Br J Pharmacol. 2012;165(4b):1084-96.
  27. Wu WI, et al. Crystal structure of human AKT1 with an allosteric inhibitor reveals a new mode of kinase inhibition. PLoS One. 2010;5(9):e12913.
  28. Bai L, et al. A potent and selective small-molecule degrader of STAT3 achieves complete tumor regression in vivo. Cancer Cell. 2019;36(5):498-511.e17.
  29. Fanning SW, et al. The SERM/SERD bazedoxifene disrupts ESR1 helix 12 to overcome acquired hormone resistance in breast cancer cells. Elife. 2018;7:e37161.
  30. Suraweera CD, Caria S, Järvå M, Hinds MG, Kvansakul M. A structural investigation of NRZ-mediated apoptosis regulation in zebrafish. Cell Death Dis. 2018;9(10):967.
  31. Boulanger MJ, Chow DC, Brevnova EE, Garcia KC. Hexameric structure and assembly of the interleukin-6/IL-6 α-receptor/gp130 complex. Science. 2003;300(5628):2101-4.
  32. Jia Y, et al. Overcoming EGFR(T790M) and EGFR(C797S) resistance with mutant-selective allosteric inhibitors. Nature. 2016;534(7605):129-32.
  33. Dos Santos Nascimento IJ, da Silva-Júnior EF. TNF-α inhibitors from natural compounds: an overview, CADD approaches, and their exploration as anti-inflammatory agents. Comb Chem High Throughput Screen. 2022;25(14):2317-40.
  34. Chaikuad A, et al. A unique inhibitor binding site in ERK1/2 is associated with slow binding kinetics. Nat Chem Biol. 2014;10(10):853-60.
  35. Brasca MG, et al. Discovery of NMS-E973 as a novel, selective, and potent inhibitor of heat shock protein 90. Bioorg Med Chem. 2013;21(22):7047-63.
  36. Gurbani D, et al. Structure and characterization of a covalent inhibitor of Src kinase. Front Mol Biosci. 2020;7:81.
  37. Gellrich L, et al. L-thyroxin and the nonclassical thyroid hormone TETRAC are potent activators of PPARγ. J Med Chem. 2020;63(13):6727-40.
  38. Weng Z, Shen X, Zheng J, Liang H, Liu Y. Structural basis of DEPTOR to recognize phosphatidic acid using its tandem DEP domains. J Mol Biol. 2021;433(13):166989.
  39. Huck JD, et al. Structures of Hsp90α and Hsp90β bound to a purine-scaffold inhibitor reveal an exploitable residue for drug selectivity. Proteins. 2019;87(10):869-77.
  40. Luo G, et al. Discovery of isonicotinamides as highly selective, brain-penetrable, and orally active glycogen synthase kinase-3 inhibitors. J Med Chem. 2016;59(3):1041-51.
  41. Orlando BJ, Malkowski MG. Crystal structure of rofecoxib bound to human cyclooxygenase-2. Acta Crystallogr F Struct Biol Commun. 2016;72(Pt 10):772-6.
  42. Nuti E, et al. Development of thioaryl-based matrix metalloproteinase-12 inhibitors with alternative zinc-binding groups: synthesis, potentiometric, NMR, and crystallographic studies. J Med Chem. 2018;61(10):4421-35.
  43. Li Q, Li Z, Luo T, Shi H. Targeting the PI3K/AKT/mTOR and RAF/MEK/ERK pathways for cancer therapy. Mol Biomed. 2022;3(1):47.
  44. Wang B, et al. Propofol protects against hydrogen peroxide-induced injury in cardiac H9c2 cells via Akt activation and Bcl-2 up-regulation. Biochem Biophys Res Commun. 2009;389(1):105-11.
  45. Majewska E, Szeliga M. AKT/GSK3β signaling in glioblastoma. Neurochem Res. 2017;42(3):918-24.
  46. Yang H, et al. mTOR kinase structure, mechanism, and regulation. Nature. 2013;497(7448):217-23.
  47. Fong CJ, Sherwood ER, Mendelsohn J, Lee C, Kozlowski JM. Epidermal growth factor receptor monoclonal antibody inhibits constitutive receptor phosphorylation, reduces autonomous growth, and sensitizes androgen-independent prostatic carcinoma cells to tumor necrosis factor α. Cancer Res. 1992;52(21):5887-92.
  48. Visakorpi T, Kallioniemi OP, Koivula T, Harvey J, Isola J. Expression of epidermal growth factor receptor and ERBB2 (HER-2/Neu) oncoprotein in prostatic carcinomas. Mod Pathol. 1992;5(6):643-8.
  49. Ibrahim GK, et al. Differential immunoreactivity of epidermal growth factor receptor in benign, dysplastic, and malignant prostatic tissues. J Urol. 1993;149(1):170-3.
  50. Davies P, Eaton CL. Binding of epidermal growth factor by human normal, hypertrophic, and carcinomatous prostate. Prostate. 1989;14(2):123-32.
  51. Bahar ME, Kim HJ, Kim DR. Targeting the RAS/RAF/MAPK pathway for cancer therapy: from mechanism to clinical studies. Signal Transduct Target Ther. 2023;8(1):455.
  52. Guo YJ, et al. ERK/MAPK signalling pathway and tumorigenesis. Exp Ther Med. 2020;19(3):1997-2007.
  53. Ullah R, Yin Q, Snell AH, Wan L. RAF-MEK-ERK pathway in cancer evolution and treatment. Semin Cancer Biol. 2022;85:123-54.
  54. Chambard JC, Lefloch R, Pouysségur J, Lenormand P. ERK implication in cell cycle regulation. Biochim Biophys Acta. 2007;1773(8):1299-310.
  55. Gesmundo I, et al. Proton pump inhibitors promote the growth of androgen-sensitive prostate cancer cells through ErbB2, ERK1/2, PI3K/Akt, GSK-3β signaling and inhibition of cellular prostatic acid phosphatase. Cancer Lett. 2019;449:252-62.
  56. Schopf FH, Biebl MM, Buchner J. The HSP90 chaperone machinery. Nat Rev Mol Cell Biol. 2017;18(6):345-60.
  57. García-Alonso S, et al. Structure of the RAF1-HSP90-CDC37 complex reveals the basis of RAF1 regulation. Mol Cell. 2022;82(18):3438-52.e8.
  58. Chiosis G, Digwal CS, Trepel JB, Neckers L. Structural and functional complexity of HSP90 in cellular homeostasis and disease. Nat Rev Mol Cell Biol. 2023;24(11):797-815.
  59. Li J, Buchner J. Structure, function, and regulation of the Hsp90 machinery. Biomed J. 2013;36(3):106-17.
  60. Youssef ME, et al. Role of ganetespib, an HSP90 inhibitor, in cancer therapy: from molecular mechanisms to clinical practice. Int J Mol Sci. 2023;24(5):5014.
  61. Solit DB, Scher HI, Rosen N. Hsp90 as a therapeutic target in prostate cancer. Semin Oncol. 2003;30(5):709-16.
  62. Hoter A, Rizk S, Naim HY. The multiple roles and therapeutic potential of molecular chaperones in prostate cancer. Cancers (Basel). 2019;11(8):1194.
  63. Moon SJ, et al. Bruceantin targets HSP90 to overcome resistance to hormone therapy in castration-resistant prostate cancer. Theranostics. 2021;11(2):958-73.
  64. Li J, et al. Androgen-targeted hsa_circ_0085121 encodes a novel protein and improves the development of prostate cancer through facilitating the activity of the PI3K/Akt/mTOR pathway and enhancing AR-V7 alternative splicing. Cell Death Dis. 2024;15(11):848.
  65. Taneja SS, et al. Toremifene: a promising therapy for the prevention of prostate cancer and complications of androgen deprivation therapy. Expert Opin Investig Drugs. 2006;15(3):293-305.
  66. Yang J, et al. Protective effect of Fuzi Lizhong decoction against non-alcoholic fatty liver disease via an anti-inflammatory response through regulation of p53 and PPARG signaling. Biol Pharm Bull. 2020;43(11):1626-33.
  67. Sui Q, et al. Ganoderic acid A: an in-depth review of pharmacological effects and molecular docking analysis. J Ethnopharmacol. 2025;349:119868.
  68. Zhang T, et al. PPARG is a potential target of Tanshinone IIA in prostate cancer treatment: a combination study of molecular docking and dynamic simulation based on transcriptomic bioinformatics. Eur J Med Res. 2023;28(1):487.
  69. Astakhova A, et al. Inhibitors of oxidative phosphorylation modulate astrocyte inflammatory responses through AMPK-dependent Ptgs2 mRNA stabilization. Cells. 2019;8(10):1185.
  70. Liu Y, Cai Y, He C, Chen M, Li H. Anticancer properties and pharmaceutical applications of plumbagin: a review. Am J Chin Med. 2017;45(3):423-41.
  71. Ahmad I, et al. Synergistic inhibition of colon cancer cell proliferation via p53, Bax, and Bcl-2 modulation by curcumin and plumbagin combination. ACS Omega. 2025;10(18):19045-60.
  72. Bello IJ, Oyebode OT, Olanlokun JO, Omodara TO, Olorunsogo OO. Plumbagin induces testicular damage via mitochondrial-dependent cell death. Chem Biol Interact. 2021;347:109582.
  73. Hafeez BB, et al. Plumbagin inhibits prostate carcinogenesis in intact and castrated PTEN knockout mice via targeting PKCε, Stat3, and epithelial-to-mesenchymal transition markers. Cancer Prev Res (Phila). 2015;8(5):375-86.
  74. Kumar MR, et al. Formulation of plumbagin-loaded long-circulating pegylated liposomes: in vivo evaluation in C57BL/6J mice bearing B16F1 melanoma. Drug Deliv. 2011;18(7):511-22.
  75. Mandala Rayabandla SK, et al. Preparation, in vitro characterization, pharmacokinetic, and pharmacodynamic evaluation of chitosan-based plumbagin microspheres in mice bearing B16F1 melanoma. Drug Deliv. 2010;17(3):103-13.
  76. Tiwari SB, Pai RM, Udupa N. Temperature-sensitive liposomes of plumbagin: characterization and in vivo evaluation in mice bearing melanoma B16F1. J Drug Target. 2002;10(8):585-91.
  77. Onoue S, Yamada S, Chan HK. Nanodrugs: pharmacokinetics and safety. Int J Nanomedicine. 2014;9:1025-37.

הגישה מוגבלת. התחברו או התחילו תקופת ניסיון כדי לצפות בתוכן זה.

הדפסות חוזרות והרשאות

גלה מאמרים נוספים

טיפול ב-Plumbaginדוקינג מולקולרירשת אינטראקציית חלבוניםהעשרה תפקודיתאינטראקציית חלבון-ליגנדמטרות טיפוליותהתקדמות סרטנית
צרו קשר
המליצו לספרייה

פרטיות

תנאי שימוש

מדיניות

זכויות יוצרים © 2026 MyJoVE Corporation. כל הזכויות שמורות.