מחקר תצפיתי רטרוספקטיבי זה מצא כי קורס של 3 שבועות של ONS מועשר ב-omega-3 PUFA היה קשור לתחזוקה טובה יותר בטווח הקצר של רמות WBC ו-NE, וכן למשקל גוף ו-BMI גבוהים יותר, בהשוואה לייעוץ תזונתי בלבד, מה שמרמז על יתרונות תזונתיים המטולוגיים ואנתרופומטריים פוטנציאליים.
מאמר מחקר
הקשר בין תוסף תזונתי פומי של חומצות שומן רב-בלתי רוויות מסוג אומגה-3 למצב המטולוגי והתזונתי במטופלים עם סרטן במערכת העיכול הסובלים מתת-תזונה לאחר שחרור מבית החולים
* These authors contributed equally
במאמר זה
סיכום
תקציר
קשרי קצרי-טווח של תוסף תזונה פהי (ONS) מועשר בחומצות שומן רב-בלתי רוויות (PUFA) מסוג אומגה-3 עם תוצאים המטולוגיות, תזונתיות ותגובות דלקתיות-חיסוניות נבחנו בקוהורט רטרוספקטיבי של 87 חולים עם סרטן של מערכת העיכול (GI) הסובלים מתת-תזונה או שנמצאים בסיכון תזונתי. במהלך תקופת תצפית של 3 שבועות, 46 חולים קיבלו ONS מועשר באומגה-3 PUFA בתוספת ייעוץ תזונתי, בעוד ש-41 קיבלו ייעוץ תזונתי בלבד. הקבוצות נבדלו בנקודת ההתחלה במיקום הגידול, במצב משקל הגוף ובאיבוד משקל אחרון, בעוד שקטגוריית הטיפול האונקולוגי והטיפול התומך לא נבדלו באופן סטטיסטי. ניתוחי שינוי לא מותאמים הראו ירידה קטנה יותר במספר הנויטרופילים (NE) בקבוצת ה-ONS (P עבור Δ = 0.007), בעוד שהבדלים בין-קבוצתיים בשינויים של תאי דם לבנים (WBC) וטסיות דם (PLT) לא היו מובהקים סטטיסטית. הירידות הגדולות יותר ביחס הנויטרופילים-לימפוציטים (NLR), ביחס הטסיות-לימפוציטים (PLR) ובמדד הדלקת-חיסון המערכתי (SII) בקבוצת הביקורת חפפו לירידות גדולות יותר ב-NE וב-PLT, ולכן לא פורשו כראיה ליתרון אנטי-דלקתי. במודלים של רגרסיה ליניארית שהותאמו לערך הבסיס המתאים, למיקום הגידול ולמצב איבוד המשקל, קבלת ONS הייתה קשורה למשקל גוף גבוה יותר בשבוע השלישי (הבדל מותאם, 1.49 kg; 95% CI, 0.58–2.39; P = 0.002), למדד מסת הגוף (BMI) גבוה יותר (0.51 kg/m2; 95% CI, 0.19–1.02; P = 0.002), ל-WBC גבוה יותר (1.08 × 109/L; 95% CI, 0.24–1.92; P = 0.012), ולמספר NE גבוה יותר (0.97 × 109/L; 95% CI, 0.30–1.64; P = 0.005). NLR מותאם היה גבוה יותר גם הוא בקבוצת ה-ONS (הבדל מותאם, 0.60; 95% CI, 0.07–1.13; P = 0.028), בעוד ש-PLT, חלבון C-ריאקטיבי (CRP), PLR, SII, אלבומין (ALB) ומדד תזונתי פרוגנוסטי (PNI) לא נבדלו באופן מובהק. לפיכך, קבלת ONS מועשר באומגה-3 PUFA הייתה קשורה להשפעה מיאלופרוטקטיבית פוטנציאלית ולתוצאות משקל קצרי-טווח חיוביות יותר, אך לא להפחסה עקבית בדלקת מערכתית.
מבוא
סרטני מערכת העיכול (GI) מהווים אתגר בריאותי עולמי משמעותי, ותורמים לחלק ניכר מהתחלואה והתמותה הקשורה לסרטן ברחבי העולם1. בעוד שכימותרפיה סיסטמית מציעה יתרונות טיפוליים, היא גורמת לעיתים קרובות לתת-תזונה חמורה, קשקסיה (Cachexia) ודלקת סיסטמית כרונית2. שלשה זו של סיבוכים לא רק פוגעת באיכות חייהם של המטופלים, אלא גם פוגעת בתפקוד החיסוני, מפחיתה את הסבילות למחזורי טיפול עוקבים, וקשורה באופן בלתי תלוי לתוצאות קליניות גרועות יותר3. תקופת השחרור מבית החולים עבור מטופלים העוברים כימותרפיה היא תקופה פגיעה במיוחד, מה שמדגיש את הצורך בהתערבויות יעילות להפחתת התחלואה הקשורה לטיפול.
בהקשר זה, המצב התזונתי התגלה כגורם מכריע בפרוגנוזה של המטופל ובתגובה לטיפול. תת-תזונה בסרטן אינה רק חסר קלורי, אלא קשורה באופן מורכב לדיסרגולציה מטבולית ודלקת מתמשכת, שעלולות להאיץ את התקדמות הגידול ואת הדיכוי החסוני4. לכן, תמיכה תזונתית סטנדרטית לאחר שחרור שמה דגש על ייעוץ תזונתי מותאם אישית ועל צריכה מספקת של קלוריות וחלבונים. תזונה אימונו-מודולטורית (Immunonutrition) מרחיבה גישה זו על ידי שילוב של רכיבים תזונתיים בעלי תכונות פוטנציאליות לוויסות מערכת החיסון5,6. חומצות שומן רב-בלתי רוויות מסוג אומגה-3 (PUFAs), ובמיוחד חומצה אייקוספנטאנואית (EPA) וחומצה דוקוסהקסאנואית (DHA), הן רכיבים מבניים של קרומי תאים ומרכיבים מקדימים (precursors) של מתווכי שומנים ביו-אקטיביים שעשויים להשפיע על סיגנל דלקתי ועל תפקוד תאי מערכת החיסון7,8,9,10. תוסף תזונתי פומי (ONS) מועשר באומגה-3 PUFA שונה מייעוץ תזונתי בלבד בכך שהוא מספק מקור סטנדרטי לאנרגיה ולחלבון יחד עם חומצות שומן ביו-אקטיביות אלו.
הראיות התומכות בתוספת תזונתית אוראלית (ONS) של חומצות שומן פולי-בלתי רוויות (PUFA) מסוג אומגה-3 בחולים עם סרטן מערכת העיכול נותרו הטרוגניות. חלק מהמחקרים מדווחים על יתרונות בהפחתת רעילות מושרית כימותרפיה או בשיפור פרמטרים תזונתיים, בעוד שאחרים מראים תועלת מוגבלת או חוסר תועלת, בהשפעת גורמים כגון מינון, יחס EPA/DHA ותכנון המחקר5,11. חלק ניכר מהראיות הקיימות נוגע לתזונה פרי-אופרטיבית (סביב הניתוח) ולא לתמיכה קצרת מועד לאחר השחרור במהלך טיפול אונקולוגי12,13, והשימוש בנוסחאות אימונו-תזונה רב-מרכיביות עלול לטשטש את תרומתן של חומצות השומן מסוג אומגה-3 PUFAs14.
כדי להתמודד עם אי-ודאויות אלו, מחקר רטרוספקטיבי זה בחן את הקשרים של קורס בן 3 שבועות של תמיכה תזונתית אוראלית (ONS) מועשרת ב-omega-3 PUFA מדצמבר 2021 עד דצמבר 2023. במהלך תקופת התצפית בת 3 השבועות, 46 מטופלים קיבלו ONS מועשרת ב-omega-3 PUFA בתוספת ייעוץ תזונתי, בעוד ש-41 מטופלים קיבלו ייעוץ תזונתי בלבד, שהתמקד ביעדי אנרגיה וחלבון קונבנציונליים. השוואה זו נועדה לבחון האם ONS מועשרת ב-omega-3 PUFA הייתה קשורה ליתרונות קצרי טווח נוספים מעבר לתמיכה תזונתית קלורית סטנדרטית. המיקוד האנליטי העיקרי היה שינויים קצרי טווח בספירות תאי דם לבנים (WBC), נויטרופילים (NE) וטסיות דם (PLT) כמדדים לסבילות המטולוגית. משקל הגוף ומדד מסת הגוף (BMI) הוערכו כמדדים תזונתיים אנתרופומטריים, בעוד שאלבומין (ALB) ומדד תזונתי פרוגנוסטי (PNI) הוערכו כאינדיקטורים הקשורים לתזונה. חלבון C-reactive (CRP) הוערך כסמן קונבנציונלי לדלקת מערכתית, בעוד שיחס נויטרופילים ללימפוציטים (NLR), יחס טסיות ללימפוציטים (PLR) ומדד דלקת-חיסון מערכתי (SII) נחשבו כמדדי דלקת-חיסון מורכבים למחקר ופורשו בשילוב עם ספירות תאי הדם המרכיבות אותם.
בהתאם לכך, המטרה העיקרית הייתה לקבוע האם קבלה מתועדת של ONS מועשר ב-omega-3 PUFA הייתה קשורה לתחזוקה טובה יותר בטווח הקצר של מדדים המטולוגיים בהשוואה לייעוץ תזונתי בלבד. מטרות משניות היו לבחון את הקשרים של טיפול זה עם תוצאים אנתרופומטריים ותוצאים הקשורים לתזונה, ולבחון שינויים במדדים אימונו-דלקתיים קונבנציונליים ומורכבים. בהינתן העיצוב רטרוספקטיבי שאינו אקראי, הניתוחים נועדו לאפיין קשרים המטולוגיים ותזונתיים פוטנציאליים, כולל ממצאים הרלוונטיים לתפקיד מיאלופרוטקטיבי אפשרי, ולא לבסס את יעילות ההתערבות או קשר סיבתי. ראיות אלו, המשמשות לייצור היפותזות, עשויות להנחות את התכנון של ניסויים מבוקרים אקראיים פרוספקטיביים בעתיד.
פרוטוקול
מחקר זה אושר על ידי ועדת האתיקה של בית החולים Ningbo No.2 (מספר אישור YJ-NBEY-KY-2023-038-01). הדרישה להסכמה מדעת בכתב בוטלה על ידי ועדת האתיקה.
מבנה המחקר והמשתתפים
מחקר זה היה ניתוח עוקבה רטרוספקטיבי של רשומות קליניות שנאספו באופן שגרתי ממטופלים חוץ עם סרטן במערכת העיכול (GI cancer) שקיבלו ייעוץ תזונתי בין דצמבר 2021 לדצמבר 2023. לא מדובר בניתוח משני של ניסוי קליני ולא במחקר קוואזי-ניסויי פרוספקטיבי. המטופלים זוהו מרשומות רפואיות על בסיס האבחנה שלהם לסרטן במערכת העיכול, תחילת טיפול כימותרפי ומצב תזונתי מתועד. קריטריוני ההכללה היו: (1) סרטן במערכת העיכול המאומת היסטולוגית הדורש כימותרפיה; (2) גיל 18–80 שנים עם מדד ביצועים של Karnofsky (KPS) של ≥6015; (3) תת-תזונה או סיכון לתת-תזונה, כפי שנקבע באמצעות הערכה גלובלית סובייקטיבית שנוצרה על ידי המטופל (PG-SGA)16; ו-(4) יכולת לסבול תזונה אנטרלית. קריטריוני ההחרגה היו: (1) נוכחות של גידול ממאיר ראשוני אחר או גרורות רחוקות של סרטן במערכת העיכול; (2) אלרגיה ידועה ל-omega-3 PUFAs או לכל רכיב של ה-ONS; ו-(3) איבוד למעקב או הפסקת טיפול כימותרפי עקב תופעות לוואי חמורות. סך הכל 160 מטופלים השתתפו בייעוץ תזונתי, מתוכם 72 בחרו לקבל ONS מועשר ב-omega-3 PUFA בנוסף לתזונתם הרגילה (קבוצת ה-ONS), בעוד ש-88 קיבלו ייעוץ תזונתי בלבד (קבוצת הביקורת). כדי להיכלל בעוקבה האנליטית, נדרש מהמטופלים שיהיו זמינות מדידות של קו הבסיס ומדידות משבוע 3 עבור לפחות תוצאה אחת מעבדתית או אנתרופומטרית. מטופלים עם מדידות חסרות עבור תוצאה ספציפית נשמרו בניתוחים של תוצאות אחרות שעבורן היו זמינים נתונים מזווגים של קו הבסיס ושבוע 3. כתוצאה מכך, גודל המדגם האנליטי השתנה בין התוצאות השונות, ולא בוצע השלמה של ערכים חסרים (imputation). בסופו של דבר, 87 מטופלים עמדו בקריטריוני ההתאמה ונכללו בניתוח, הכולל 46 מטופלים בקבוצת ה-ONS ו-41 מטופלים בקבוצת הביקורת. פרטים נוספים על מחקר קליני זה מהעולם האמיתי דווחו בעבר17.
תחליף תזונה נוזלי (ONS) מועשר ב-Omega-3 PUFA
קבוצת ה-ONS קיבלה ONS מועשר ב-omega-3 PUFA למשך 3 שבועות, בנוסף לייעוץ תזונתי. ה-ONS המועשר ב-omega-3 PUFA היה תוסף תזונתי דחוס אנרגיה המכיל 1.2 g/100 kJ חלבון, 1.08 g/100 kJ שומן (EPA: DHA = 3:2), 2.27 g/100 kJ פחמימות ו-0.13 g/100 kJ סיבים. ההרכב והמינון של ה-ONS סטנדרטו בהתאם להנחיות קליניות לתמיכה תזונתית בחולי סרטן. מינון ה-ONS היומי שנרשם היה 400 mL, שניתן כשני בקבוקים של 200-mL עם הארוחות. הפורמולה הכילה סה"כ 3.0 g/L של EPA פלוס DHA; לפיכך, המינון היומי שנרשם סיפק 720 mg של EPA ו-480 mg של DHA. צריכה אנרגטית יומית ששאפה ל-25–30 kcal/kg, עם צריכת חלבון של 1.2–1.5 g/kg18.
במהלך תקופת התצפית שנמשכה 3 שבועות, מטופלים בשתי הקבוצות קיבלו מעקב טלפוני שבועי כחלק מטיפול תזונתי שגרתי לאחר השחרור. עם זאת, הרשומות הרפואיות והערות המעקב הטלפוני לא הכילו תיעוד ברמת המטופל לגבי צריכת ONS בפועל או היצמדות לטיפול כפי שדווחה על ידי המטופלים. לפיכך, לא ניתן היה להפיק נתונים כמותיים או איכותיים מהימנים על מידת ההיצמדות, ולא ניתן היה להעריך באופן פורמלי את ההיצמדות למשטר ה-ONS שנרשם.
נתונים דמוגרפיים, אנתרופומטריים וקליניים
מאפיינים דמוגרפיים בבסיס, כולל גיל ומין, מיקום הגידול (מעי גס סיגמואידי, מעי גס עולה, מעי גס רוחבי, מעי גס יורד, רקטום וקיבה), מצב משקל הגוף (נורמלי/תת-משקל או עודף משקל/השמנה), שינוי במשקל הגוף (שמור או עלה לעומת ירד), והטיפולים האונקולוגיים והתומכים שניתנו במהלך תקופת ההתבוננות של 3 שבועות, נאספו עבור שתי הקבוצות. טיפולים אונקולוגיים סווגו באופן הבא: (1) כימותרפיה משולבת מבוססת oxaliplatin, כולל FOLFOX, TOMOX, XELOX ו-SOX; (2) מונותרפיה של fluoropyrimidine, כולל capecitabine ו-S-1; (3) כימותרפיה משולבת מבוססת irinotecan, המיוצגת על ידי FOLFIRI; ו-(4) ללא כימותרפיה סיסטמית מקבילה, כולל ניתוח בלבד (Supplementary Table 1). טיפולים תומכים סווגו כגורם מעורר מושבות גרנולוציטים (granulocyte colony-stimulating factor), סוכנים לוקופויטיים דרך הפה, או ללא טיפול תומך (Supplementary Table 1).
מדידות אנתרופומטריות (משקל גוף ו-BMI) ודגימות דם להערכות המטולוגיות, דלקתיות, תזונתיות ומטבוליות נאספו בשתי נקודות זמן עבור כל המטופלים: בקו הבסיס (לפני תחילת ה-ONS או בתחילת תקופת ההבחנה של 3 שבועות עבור קבוצת הביקורת) ולאחר 3 שבועות. עבור מטופלים המקבלים כימותרפיה סיסטמית, דגימות דם נאספו לפני מתן מחזור הכימותרפיה הבא המתוכנן. עבור מטופלים ללא כימותרפיה סיסטמית מקבילה, הדגימות נאספו במהלך הערכות שגרתיות במרפאה בנקודות הזמן המתאימות של קו הבסיס ושבוע 3. הפרמטרים המעבדתיים שנמדדו כללו ספירת כדוריות דם לבנות (WBC), ספירת נויטרופילים (NE), ספירת טסיות (PLT), ספירת לימפוציטים (LY), חלבון C-reactive (CRP), המוגלובין, כולסטרול כולל (TC), טריגליצרידים (TG), חלבון כולל (TP), אלבומין (ALB), קראטינין וחומצה שתןית. מדדים נגזרים כללו את מדד התזונה הפרוגנוסטי (PNI)19, יחס נויטרופילים-לימפוציטים (NLR), יחס טסיות-לימפוציטים (PLR), ומדד דלקת-חיסון סיסטמי (SII)20. כל המדידות המעבדתיות בוצעו במחלקה למעבדה קלינית בבית החולים Ningbo No. 2. פרמטרים של ספירת דם מלאה נמדדו בדגימות דם מלא עם נוגד קרישה EDTA, בעוד ש-CRP ופרמטרים ביוכימיים נמדדו בדגימות סרום. ביומרקרים אלו נבחרו על בסיס הרלוונטיות הקלינית שלהם וזמינותם ברשומות רפואיות שגרתיות. WBC, NE, PLT, המוגלובין ו-LY שימשו להערכת שינויים המטולוגיים. CRP, NLR, PLR ו-SII הוערכו כמדדים לדלקת סיסטמית ומצב חיסוני. משקל גוף, BMI, TP, ALB ו-PNI הוערכו כמדדי תזונה, בעוד ש-TC, TG, קראטינין וחומצה שתןית נכללו כדי לאפיין תפקוד מטבולי ותפקוד איברים. נתונים חסרים טופלו באמצעות גישת complete-case ספציפית לתוצאה. מטופלים עם מדידות חסרות בקו הבסיס או בשבוע 3 הוחרגו רק מניתוחים של התוצאה המתאימה, אך נשמרו בניתוחים של תוצאות אחרות שעבורן היו זמינים נתונים מזווגים. לא בוצע השלמה של ערכים חסרים.
הנוסחאות המשמשות לחישוב מדדים אלו מוצגות להלן:
ניתוח סטטיסטי
ניתוחים סטטיסטיים בוצעו באמצעות תוכנת STATA גרסה 17.0. בהינתן עיצוב המחקר הרטרוספקטיבי והחקרני, שינויים בטווח הקצר בפרמטרים המטולוגיים, ובמיוחד ספירות כדוריות דם לבנות (WBC), נויטרופילים (NE) וטסיות דם (PLT), הוגדרו כמיקוד האנליטי העיקרי. פרמטרים אנתרופומטריים ותזונתיים, כולל משקל גוף, BMI, אלבומין (ALB) ומדד התזונה הפרוגנוסטי (PNI), הוערכו כתוצאות חקרניות משניות. לא בוצע חישוב מראש של גודל המדגם או של העוצמה הסטטיסטית, מכיוון שהמחקר התבסס על רשומות קליניות שנאספו באופן רטרוספקטיבי.
סטטיסטיקה תיאורית שימשה לסיכום מאפיינים דמוגרפיים וקליניים בקו הבסיס. משתנים רציפים בוטאו כממוצע ± סטיית תקן (SD) עבור נתונים בעלי התפלגות נורמלית, או כחציון (טווח בין-רבעוני [IQR]) עבור נתונים שאינם בעלי התפלגות נורמלית. משתנים קטגוריאליים הוצגו כשכיחויות ואחוזים. מאפייני קו הבסיס הושוו בין שתי הקבוצות באמצעות מבחני t למדגמים בלתי תלויים או מבחני Mann–Whitney U עבור משתנים רציפים, ומבחני חי-ריבוע או מבחני Fisher המדויקים עבור משתנים קטגוריאליים, לפי העניין. שינויים תוך-קבוצתיים מקו הבסיס ועד לשבוע 3 הוערכו באמצעות מבחני t למדגמים מזווגים או מבחני Wilcoxon signed-rank.
חושבו ציוני שינוי (Δ = שבוע 3 − baseline) עבור כל פרמטר כדי לכמת את השינויים לאורך תקופת התצפית. השוואות בין-קבוצתיות לא מתוקננות של ערכי ה-Δ בוצעו באמצעות מבחני מדגמים בלתי תלויים t-בדיקות או Mann–Whitney U בדיקות, לפי הצורך. כדי לתקן באופן חלקי עבור חוסר איזון בקו הבסיס, נאמדו הפרשים מותאמים בין הקבוצות בשבוע השלישי באמצעות מודלים של רגרסיה ליניארית רב-משתנית. עבור כל תוצאה, הוזן הערך של שבוע 3 כמשתנה התלוי, כאשר קבוצת המחקר (ONS לעומת ביקורת) שימשה כמשתנה הבלתי תלוי העיקרי. הערך המתאים בקו הבסיס, מיקום הגידול ומצב ירידת המשקל בקו הבסיס נכללו כמשתנים תלוויים (covariates). קבוצת הביקורת שימשה כקטגוריית הייחוס, ויושמו שגיאות תקן חסונות (robust standard errors). מקדמי רגרסיה מותאמים, רווחי סמך (CIs) של 95% ו- P הערכים מדווחים. מערך הנתונים ברמת הפרט שעבר דה-אידנטיפיקציה (הסרת פרטים מזהים) וששימש לניתוחים אלו מסופק ב- טבלה משלימה 2.
תוצאות
מאפיינים בבסיס
בסך הכל נכללו 87 חולים עם סרטן במערכת העיכול (GI) בניתוח רטרוספקטיבי זה, המונה 46 חולים בקבוצת ה-ONS ו-41 חולים בקבוצת הביקורת (איור 1). חולים בני ≥60 שנים היוו 63.22% מכלל העוקבה, עם יתרה קלה של גברים (66.67%). כפי שמוצג ב-טבלה 1, לא נצפו הבדלים משמעותיים בגיל הבסיס או בחלוקת המינים בין קבוצת ה-ONS לקבוצת הביקורת (P > 0.05), מה שמעיד על הלימה ביחס למאפיינים אלו. עם זאת, נצפו הבדלים משמעותיים בין הקבוצות במיקום הגידול, במצב משקל הגוף ובשינוי במשקל הגוף. סרטן קיבה נצפה רק בקבוצת ה-ONS (39.13% לעומת 0.00%), בעוד שסרטן רקטום היה שכיח יותר בקבוצת הביקורת מאשר בקבוצת ה-ONS (48.78% לעומת 17.39%, P < 0.001). בקבוצת ה-ONS היה גם שיעור גבוה יותר של חולים עם מצב משקל תקין או תת-משקל (86.96% לעומת 63.41%, P = 0.010) ושכיחות גבוהה משמעותית של ירידה במשקל בבסיס בהשוואה לקבוצת הביקורת (34.78% לעומת 0.00%, P < 0.001). ההתפלגויות של קטגוריות הטיפול האונקולוגי והטיפול התומך לא היו שונות באופן משמעותי בין הקבוצות (P = 0.933 ו-P = 0.751, בהתאמה; טבלה 1).
שינויים בפרמטרים המטולוגיים
כפי שמוצג ב-Table 2, ספירות WBC, NE ו-PLT פחתו מקו הבסיס לשבוע 3 בשתי הקבוצות. בקבוצת הביקורת, השינויים החציוניים ב-WBC, NE ו-PLT היו −1.30 × 109/L (P < 0.001), −1.41 × 109/L (P < 0.001), ו-−75.00 × 109/L (P < 0.001), בהתאמה. השינויים המקבילים בקבוצת ה-ONS היו −0.50 × 109/L (P = 0.023), −0.50 × 109/L (P = 0.005), ו-−24.50 × 109/L (P = 0.004), בהתאמה. ההבדל בין-קבוצתי בשינוי ב-NE היה מובהק סטטיסטית (P = 0.007), בעוד שההבדלים בשינויים ב-WBC וב-PLT לא הגיעו למובהקות סטטיסטית (P = 0.073 ו-P = 0.078, בהתאמה).
לאחר התאמה לערך הבסיס המתאים, לאתר הגידול ולמצב הפסד המשקל הבסיסי, חשיפה מתועדת ל-ONS הייתה קשורה לרמות גבוהות יותר של WBC בשבוע 3 (הפרש מותאם, 1.08 × 109/L; 95% CI, 0.244 עד 1.919; P = 0.012) ולספירות NE (הפרש מותאם, 0.97 × 109/L; 95% CI, 0.304 עד 1.637; P = 0.005) בהשוואה לקבוצת הביקורת. לא נצפו הבדלים מותאמים משמעותיים בין הקבוצות עבור PLT (P = 0.384), LY (P = 0.597), או המוגלובין (P = 0.511; Table 3).
שינויים במדדי דלקת אימונולוגית
הערכים של NLR, PLR ו-SII ירדו מקו הבסיס לשבוע 3 בשתי הקבוצות. הירידות היו משמעותיות יותר בקבוצת הביקורת מאשר בקבוצת ה-ONS. השינוי החציוני ב-NLR היה −1.14 לעומת −0.27 (P for Δ < 0.001), השינוי הממוצע ב-PLR היה −73.16 לעומת −31.93 (P for Δ = 0.009), והשינוי החציוני ב-SII היה −445.71 לעומת −94.38 × 109/L (P for Δ < 0.001), בהתאמה (Table 2). בניתוחים המתוקננים, ה-NLR בשבוע 3 נותר גבוה באופן מובהק בקבוצת ה-ONS מאשר בקבוצת הביקורת (הפרש מתוקנן, 0.60; 95% CI, 0.066–1.131; P = 0.028). עם זאת, לא נצפו הבדלים מתוקננים מובהקים בין הקבוצות עבור PLR (P = 0.446) או SII (P = 0.079) (Table 3).
רמות ה-CRP ירדו באופן משמעותי בקבוצת הביקורת (שינוי חציוני, −0.55 mg/L; P = 0.035) אך לא בקבוצת ה-ONS (שינוי חציוני, 0.04 mg/L; P = 0.772; Table 2). לא ההשוואה הבלתי מותאמת בין הקבוצות לגבי ערכי השינוי (P = 0.085) ולא הניתוח המותאם (P = 0.087) הראו הבדל מובהק סטטיסטית (Table 2 ו-Table 3).
שינויים במדדים תזונתיים ומטבוליים
העליות החציוניות במשקל הגוף וב-BMI היו 0.45 kg ו-0.15 kg/m2, בהתאמה, בקבוצת ה-ONS, בהשוואה לאף שינוי (0.00 kg ו-0.00 kg/m2) בקבוצת הביקורת. ההבדלים הבלתי מתוקננים בין הקבוצות בשני ערכי השינוי היו מובהקים סטטיסטית (P = 0.040 עבור שניהם; Table 2). לאחר תיקנון לפי ערך הבסיס המתאים, מיקום הגידול ומצב ירידה במשקל בנקודת ההתחלה, חשיפה מתועדת ל-ONS הייתה קשורה למשקל גוף גבוה יותר בשבוע 3 (הפרש מתוקנן, 1.49 kg; 95% CI, 0.579–2.393; P = 0.002) ול-BMI גבוה יותר (הפרש מתוקנן, 0.51 kg/m2; 95% CI, 0.190–1.015; P = 0.002) בהשוואה לקבוצת הביקורת (Table 3).
לא נצפו הבדלים מתואמים מובהקים בין הקבוצות עבור חלבון כולל, אלבומין או PNI (P = 0.813, P = 0.076, ו-P = 0.107, בהתאמה; Table 3). למרות שהשינוי הבלתי מתואם בטריגליצרידים היה שונה באופן מובהק בין הקבוצות (P = 0.030), הבדל זה כבר לא היה מובהק לאחר התאמה (הבדל מתואם, −0.03 mmol/L; 95% CI, −0.496 עד 0.445; P = 0.914). באופן דומה, לא נצפו הבדלים מתואמים מובהקים בין הקבוצות עבור כולסטרול כולל, קראטינין או חומצה שפינית (כולם P > 0.05; Table 2 ו-Table 3).
זמינות נתונים:
מערך הנתונים המנוכר (de-identified) שעליו מבוססים ממצאי מחקר זה מסופק כ- טבלה נלווית 2.
איור 1: תרשים זרימה של בחירת המטופלים והכללתם. סך הכל 160 מטופלים השתתפו בייעוץ תזונתי. שבעים ושניים מטופלים בחרו לקבל תוספי תזונה פהיים (ONS) מועשירים ב-omega-3 PUFA, ו-88 קיבלו ייעוץ תזונתי בלבד. לאחר החלת קריטריוני ההסתייגות, נכללו בניתוח הסופי 46 מטופלים מקבוצת ה-ONS ו-41 מקבוצת הביקורת. אנא לחץ כאן כדי לצפות בגרסה גדולה יותר של איור זה.
| משתנה | סה"כ בסיס (87) | ביקורת (41) | ONS (46) | P ערך | |||||
| N | % | N | % | N | % | ||||
| גיל | 0.630 | ||||||||
| ＜60 | 32 | 36.78 | 14 | 34.15 | 18 | 39.13 | |||
| ≥60 | 55 | 63.22 | 27 | 65.85 | 28 | 60.87 | |||
| מין | 0.129 | ||||||||
| נקבה | 29 | 33.33 | 17 | 41.46 | 12 | 26.09 | |||
| זכר | 58 | 66.67 | 24 | 58.54 | 34 | 73.91 | |||
| אתר הגידול | <0.001 | ||||||||
| מעי גס סיגמואידי | 17 | 19.54 | 8 | 19.51 | 9 | 19.57 | |||
| מעי גס עולה | 17 | 19.54 | 10 | 24.39 | 7 | 15.22 | |||
| מעי גס רוחבי | 1 | 1.15 | 1 | 2.44 | 0 | 0 | |||
| מעי גס יורד | 6 | 6.9 | 2 | 4.88 | 4 | 8.7 | |||
| חך | 28 | 32.18 | 20 | 48.78 | 8 | 17.39 | |||
| קיבה | 18 | 20.69 | 0 | 0 | 18 | 39.13 | |||
| משקל גוף | 0.010 | ||||||||
| נורמלי ותת-משקל | 66 | 75.86 | 26 | 63.41 | 40 | 86.96 | |||
| משקל עודף והשמנה | 21 | 24.14 | 15 | 36.59 | 6 | 13.04 | |||
| שינוי במשקל הגוף | <0.001 | ||||||||
| שמר או הגביר | 71 | 81.61 | 41 | 100 | 30 | 65.22 | |||
| איבד | 16 | 18.39 | 0 | 0 | 16 | 34.78 | |||
| קטגוריית טיפול | 0.933 | ||||||||
| כימותרפיה משולבת המכילה Oxaliplatin | 48 | 55.17 | 24 | 58.54 | 24 | 52.17 | |||
| מונו-תרפיה של Fluoropyrimidine | 21 | 24.14 | 9 | 21.95 | 12 | 26.09 | |||
| כימותרפיה משולבת המכילה Irinotecan | 3 | 3.45 | 1 | 2.44 | 2 | 4.35 | |||
| ללא כימותרפיה סיסטמית מקבילה | 15 | 17.24 | 7 | 17.07 | 8 | 17.39 | |||
| טיפול תומך | 0.751 | ||||||||
| גורם מעורר לייצור גרנולוציטים (G-CSF) | 2 | 2.3 | 1 | 2.44 | 1 | 2.17 | |||
| סוכנים ליוקופוייזה פומית | 31 | 35.63 | 13 | 31.71 | 18 | 39.13 | |||
| אף אחד | 54 | 62.07 | 27 | 65.85 | 27 | 58.7 | |||
טבלה 1: מאפיינים בסיסיים של חולי סרטן מערכת העיכול (GI) בקבוצת הביקורת ובקבוצת ה-ONS. הנתונים מוצגים כ-n (%). קבוצת הביקורת (n = 41) קיבלה ייעוץ תזונתי בלבד, בעוד שקבוצת ה-ONS (n = 46) קיבלה ONS מועשר ב-omega-3 PUFA בתוספת ייעוץ תזונתי. ערכי P מייצגים השוואות בין-קבוצתיות באמצעות מבחן chi-square או מבחן Fisher's exact, לפי העניין. כימותרפיה משולבת המכילה Oxaliplatin כללה FOLFOX, TOMOX, XELOX ו-SOX; מונו-כימותרפיה של fluoropyrimidine כללה capecitabine ו-S-1; כימותרפיה משולבת המכילה irinotecan כללה FOLFIRI; וקטגוריית "ללא כימותרפיה סיסטמית נלווית" כללה ניתוח בלבד. טיפולים תומכים סווגו כ-granulocyte colony-stimulating factor, סוכנים ליוקופואזה (leukopoietic agents) דרך הפה, או ללא טיפול. כל ערכי ה-P הם דו-צדדיים, וערך של P < 0.05 נחשב למשמעותי סטטיסטית. קיצורים: ONS = תוסף תזונה פהי; PUFA = חומצת שומן רב-בלתי רוויה.
| משתנה | ביקורת (41) | ONS (46) | |||||||||
| N | קו בסיס | סופי | Δ | P | N | קו בסיס | סופי | Δ | P | P עבור Δ | |
| משקל (kg) | 41 | 63.07(9.85) | 63.07(9.85) | 0.00(0.00, 0.00) | - | 46 | 56.75(8.99) | 57.09(8.75) | 0.45(-0.70,1.30) | 0.383 | 0.040 |
| BMI (kg/m²) | 41 | 23.00(2.78) | 23.00(2.78) | 0.00(0.00, 0.00) | - | 46 | 20.77(2.67) | 20.89(2.52) | 0.15 (-0.30,0.45) | 0.403 | 0.040 |
| WBC (×10⁹/L) | 41 | 5.90 (4.80,7.00) | 4.30 (3.70,5.80) | -1.30 (-1.90,-0.20) | <0.001 | 46 | 5.40 (3.80,7.20) | 5.00 (3.70,5.90) | -0.50 (-1.41,0.50) | 0.023 | 0.073 |
| NE (×10⁹/L) | 41 | 3.67 (3.30, 4.63) | 2.30 (1.80, 3.20) | -1.41 (-2.16,-0.40) | <0.001 | 45 | 3.20 (2.10, 4.60) | 2.70 (1.80, 3.20) | -0.50 (-1.30,0.20) | 0.005 | 0.007 |
| PLT (×10⁹/L) | 41 | 231.00 (199.00, 296.00) | 159.00 (123.00, 221.00) | -75.00 (-153.00,-7.00) | <0.001 | 46 | 242.50 (152.00, 308.00) | 188.00 (157.00, 231.00) | -24.50 (-101.00,10.00) | 0.004 | 0.078 |
| LY (×10⁹/L) | 41 | 1.39 (1.10,1.50) | 1.40 (1.20,1.70) | 0.15(0.48) | 0.082 | 45 | 1.60 (1.30,1.80) | 1.50(1.30, 2.10) | 0.02(0.39) | 0.883 | 0.187 |
| CRP (mg/L) | 41 | 1.63 (0.69,6.46) | 1.27 (0.67,2.40) | -0.55 (-2.15,0.48) | 0.035 | 46 | 1.90 (0.72,4.57) | 1.73 (0.82,4.05) | 0.04 (-1.09,1.89) | 0.772 | 0.085 |
| המוגלובין (g/L) | 41 | 125.00 (114.00, 138.00) | 122.00 (109.00, 135.00) | -3.00 (-12.00, 11.00) | 0.726 | 46 | 122.00 (110.00, 134.00) | 119.50 (110.00, 135.00) | 2.50 (-3.00,6.00) | 0.150 | 0.222 |
| TC (mmol/L) | 33 | 4.87(1.24) | 4.69(1.22) | -0.19(-0.58,0.40) | 0.358 | 45 | 4.23(1.12) | 4.33(1.05) | 0.16(-0.15,0.40) | 0.337 | 0.102 |
| TG (mmol/L) | 33 | 1.27 (0.88,1.71) | 1.43 (1.02,1.93) | 0.18 (-0.14,0.30) | 0.118 | 45 | 0.97 (0.75,1.41) | 0.90 (0.73,1.26) | 0.00 (-0.20,0.13) | 0.349 | 0.030 |
| TP (g/L) | 41 | 68.39(5.40) | 69.47(5.48) | 1.08(5.30) | 0.199 | 46 | 69.70(4.49) | 69.55(4.95) | -0.15(4.55) | 0.819 | 0.246 |
| ALB (g/L) | 41 | 41.90 (39.20,43.70) | 41.70 (38.80, 44.20) | -0.30 (-3.20,2.90) | 0.846 | 46 | 41.70 (39.00,43.80) | 41.61 (39.50,44.10) | 0.35 (-1.40,1.20) | 0.814 | 0.652 |
| קריאטינין (µmol/L) | 41 | 61.10 (50.50,73.40) | 65.00 (53.60, 74.60) | 2.80 (-5.00,10.60) | 0.176 | 46 | 67.20 (58.30,76.00) | 64.50 (55.70,73.50) | -2.45 (-7.00,1.60) | 0.071 | 0.057 |
| חומצה שרתית (µmol/L) | 41 | 290.50 (240.60, 334.40) | 316.10 (258.70, 385.10) | 46.70 (-35.00,83.49) | 0.061 | 46 | 292.50 (235.00, 339.60) | 293.60 (254.10, 342.80) | -0.50 (-30.10, 33.60) | 0.939 | 0.064 |
| NLR | 41 | 2.93 (2.31,3.34) | 1.71 (1.13,2.22) | -1.14 (-1.97,-0.68) | <0.001 | 45 | 1.88 (1.33,2.81) | 1.50 (1.025,2.00) | -0.27 (-0.71,0.16) | 0.013 | <0.001 |
| PLR | 41 | 193.33 (150.91,233.08) | 110.00 (87.37, 150.00) | -73.16 (70.69) | <0.001 | 45 | 143.75 (95.71, 185.00) | 115.71 (90.83, 146.15) | -31.93 (71.59) | 0.004 | 0.009 |
| SII (×10⁹/L) | 41 | 729.64 (504.43, 986.00) | 253.00 (168.00, 403.98) | -445.71 (-717.98, -249.43) | <0.001 | 45 | 386.69 (272.00, 687.69) | 306.25 (228.57, 370.96) | -94.38 (-368.71,0.00) | <0.001 | <0.001 |
| PNI (נקודות) | 41 | 49.10 (45.55,50.70) | 48.50 (45.50, 52.40) | 1.00 (-3.05,4.25) | 0.411 | 45 | 49.50 (46.80,51.70) | 49.60 (47.30,52.80) | -0.30 (-1.60,1.20) | 0.982 | 0.369 |
טבלה 2: השוואה של משתנים קליניים בין קבוצת הביקורת לקבוצת ה-ONS בנקודת הבסיס ואחרי תקופת תצפית של 3 שבועות. קבוצת הביקורת כללה 41 מטופלים שקיבלו ייעוץ תזונתי בלבד, בעוד שקבוצת ה-ONS כללה 46 מטופלים שקיבלו ONS מועשר ב-PUFA מסוג אומגה-3 בתוספת ייעוץ תזונתי. Baseline (קו הבסיס) מתייחס לתחילת תקופת התצפית, ו-final (סופי) מתייחס להערכה שבוצעה לאחר 3 שבועות. הנתונים מוצגים כממוצע ± SD עבור משתנים בעלי התפלגות נורמלית, או כחציון (IQR) עבור משתנים שאינם בעלי התפלגות נורמלית. ציוני שינוי (Δ) חושבו עבור כל מטופל כערך בשבוע השלישי פחות ערך קו הבסיס, והם מוצגים כממוצע (SD) או כחציון (IQR), בהתאם להתפלגות ערכי השינוי ברמת המטופל. השוואות תוך-קבוצתיות בוצעו באמצעות מבחן מזווג ט-מבחני t או מבחני סימנים של Wilcoxon. השוואות בין-קבוצתיות של ערכי Δ בוצעו באמצעות מבחני t למדגמים בלתי תלויים או מבחני Mann-Whitney U.P עבור Δ" מייצג את ה- P ערך להשוואת ציוני השינוי בין קבוצת ה-ONS לקבוצת הביקורת. כל P הערכים הם דו-זנביים, ו- P < ערך של 0.05 נחשב למשמעותי סטטיסטית. קיצורים: ONS = תוסף תזונה経 oral; BMI = מדד מסת גוף; WBC = ספירת תאי דם לבנים; NE = ספירת נויטרופילים; PLT = ספירת טסיות; LY = ספירת לימפוציטים; CRP = חלבון C ריאקטיבי; TC = כולסטרול כולל; TG = טריגליצרידים; TP = חלבון כולל; ALB = אלבומין; NLR = יחס נויטרופילים-לימפוציטים; PLR = יחס טסיות-לימפוציטים; SII = מדד דלקת-חיסון מערכתי; PNI = מדד תזונה פרוגנוסטי; SD = סטיית תקן; IQR = טווח בין-רבעוני.
| משתנה תוצאה | מקדם | 95% CI | P |
| משקל (kg) | 1.49 | 0.579, 2.393 | 0.002 |
| BMI (kg/m²) | 0.51 | 0.190, 1.015 | 0.002 |
| WBC (×10⁹/L) | 1.08 | 0.244, 1.919 | 0.012 |
| NE (×10⁹/L) | 0.97 | 0.304, 1.637 | 0.005 |
| PLT (×10⁹/L) | 18.20 | -23.202, 59.608 | 0.384 |
| LY (×10⁹/L) | 0.07 | -0.187,0.323 | 0.597 |
| CRP (mg/L) | 3.17 | -0.476, 6.819 | 0.087 |
| המוגלובין (g/L) | 2.15 | -4.335, 8.632 | 0.511 |
| TC (mmol/L) | 0.13 | -0.243, 0.493 | 0.499 |
| TG (mmol/L) | -0.03 | -0.496, 0.445 | 0.914 |
| TP (g/L) | -0.33 | -3.066, 2.412 | 0.813 |
| ALB (g/L) | 1.81 | -0.192, 3.802 | 0.076 |
| קריאטינין (µmol/L) | -2.89 | -8.252, 2.469 | 0.286 |
| חומצה שתן (µmol/L) | 2.63 | -40.019, 45.284 | 0.903 |
| NLR | 0.60 | 0.066, 1.131 | 0.028 |
| PLR | 9.71 | -15.517, 34.937 | 0.446 |
| SII (×10⁹/L) | 116.59 | -13.811, 246.991 | 0.079 |
| PNI (נקודות) | 2.18 | -0.483, 4.833 | 0.107 |
טבלה 3: הבדלים מותאמים בין-קבוצתיים בתוצאות המטולוגיות, תזונתיות, מטבוליות ודלקתיות-חיסוניות בשבוע 3. ההבדלים המותאמים בין הקבוצות הוערכו בנפרד עבור כל תוצאה באמצעות מודלים של רגרסיה ליניארית רב-משתנית. הערך בשבוע 3 הוזן כמשתנה התלוי, וקבוצת המחקר הוזנה כמשתנה הבלתי תלוי העיקרי. כל מודל הותאם לערך הבסיס המתאים, לאתר הגורם וסטטוס ירידה במשקל בבסיס. קבוצת הביקורת שימשה כקטגוריית הייחוס, ונעשה שימוש בשגיאות תקניות חסונות (robust standard errors). מקדמי הרגרסיה מייצגים את ההבדלים המותאמים בערכי שבוע 3 בין קבוצת ה-ONS לקבוצת הביקורת ביחידות המקור של כל תוצאה. מקדמים חיוביים מעידים על ערכים מותאמים גבוהים יותר בקבוצת ה-ONS, בעוד שמקדמים שליליים מעידים על ערכים מותאמים נמוכים יותר. התוצאות מוצגות כמקדמי רגרסיה מותאמים עם רווחי ברחשה של 95% (CIs). כל ערכי ה-P הם דו-צדדיים, וערך P < 0.05 נחשב למשמעותי סטטיסטית. קיצורים: ONS = תוסף תזונה פהי; BMI = מדד מסת הגוף; WBC = ספירת תאי דם לבנים; NE = ספירת נויטרופילים; PLT = ספירת טבקיות; LY = ספירת לימפוציטים; CRP = חלבון תגובתי C; TC = כולסטרול כולל; TG = טריגליצרידים; TP = חלבון כולל; ALB = אלבומין; NLR = יחס נויטרופילים-לימפוציטים; PLR = יחס טבקיות-לימפוציטים; SII = מדד דלקת-חיסון סיסטמי; PNI = מדד תזונה פרוגנוסטי; CI = רווח ברחשה.
טבלה משלימה 1: משטרי טיפול אונקולוגי וטיפולים תומכים ברמת הפרט במהלך תקופת התצפית של 3 שבועות. טבלה זו מציגה את קבוצת הטיפול, סיווג הטיפול האונקולוגי, משטר הטיפול הספציפי והטיפול התומך שנרשמו עבור כל מטופל במהלך תקופת התצפית של 3 שבועות. קיצורים: ONS = תוסף תזונה פהי; FOLFOX = חומצה פולינית, פלואורורסיל ואוקסליפלאטין; TOMOX = רלטיטקסד ואוקסליפלאטין; XELOX = קפציטבין ואוקסליפלאטין; SOX = S-1 ואוקסליפלאטין; FOLFIRI = חומצה פולינית, פלואורורסיל ואירינוטקן.אנא לחצו כאן להורדת קובץ זה.
טבלה משלימה 2: נתונים ברמת הפרט ללא זיהוי. טבלה זו מספקת את הנתונים ברמת הפרט ללא זיהוי ששימשו בניתוחים הסטטיסטיים, כולל מאפיינים דמוגרפיים וקליניים, קבוצת טיפול, מדדים אנתרופומטריים, פרמטרים המטולוגיים, סממנים ביוכימיים ותזונתיים, ומדדי דלקת חיסונית שנמדדו בנקודת ההתחלה ובשבוע 3. יחידות המדידה מפורטות בכותרות העמודות המתאימות. קיצורים: ONS = תוסף תזונה פהי; BMI = מדד מסת גוף; WBC = ספירת תאי דם לבנים; NE = ספירת נויטרופילים; PLT = ספירת טסיות; LY = ספירת לימפוציטים; CRP = חלבון C-reactive; TC = כולסטרול כולל; TG = טריגליצרידים; TP = חלבון כולל; ALB = אלבומין; PNI = מדד תזונתי פרוגנוסטי; NLR = יחס נויטרופילים-לימפוציטים; PLR = יחס טסיות-לימפוציטים; SII = מדד דלקת חיסונית סיסטמית.אנא לחצו כאן להורדת קובץ זה.
דיון
תת-תזונה והפרעות המטולוגיות הקשורות לטיפול מופיעות לעיתים קרובות במקביל בחולים עם סרטן במערכת העיכול ועלולות לפגוע בסבילות לטיפול, דבר המדגיש את הצורך באסטרטגיות תומכות המטפלות הן בפגיעות התזונתית והן בפגיעות ההמטולוגית. על רקע קליני זה, ניתוח עוקבה רטרוספקטיבי זה זיהה שני קשרים מרכזיים בטווח הקצר. ראשית, לאחר התאמה לערכי הבסיס המתאימים, לאתר הגידול ולמצב ירידת המשקל, קבלה של ONS מועשר ב-omega-3 PUFA הייתה קשורה לספירות WBC ו-NE גבוהות יותר בשבוע השלישי. ההבדלים המותאמים בין הקבוצות היו 1.08 × 109/L עבור WBC ו-0.97 × 109/L עבור NE. לא נצפה הבדל מותאם משמעותי עבור PLT וספירת המוגלובין. שנית, קבלת ONS הייתה קשורה למשקל גוף ו-BMI מותאמים גבוהים יותר בשבוע השלישי. לעומת זאת, CRP, PLR, SII, ALB ו-PNI לא הראו הבדלים משמעותיים. ממצאים אלה מצביעים על יתרונות המטולוגיים ואנתרופומטריים-תזונתיים פוטנציאליים בטווח הקצר, אך אינם מדגימים הפחתה עקבית בדלקת סיסטמית.
יש לפרש את הממצאים ההמטולוגיים בהקשר של חוסר איזון בקו הבסיס (baseline), נסיגה אפשרית לממוצע, וגורמים מתבלבלים הקשורים לטיפול. לקבוצת הביקורת היו ספירות WBC ו-NE גבוהות יותר באופן מספרי בקו הבסיס, ולפיכך, ייתכן שהייתה לה הזדמנות גדולה יותר לירידה, בעוד שהשכיחות הגבוהה יותר של ירידה אחרונה במשקל ומצב של משקל תקין או תת-משקל בקבוצת ה-ONS מרמזת על אפשרות לבלבול עקב אינדיקציה (confounding by indication). עם זאת, הקשרים עם ספירות WBC ו-NE בשבוע השלישי נשמרו לאחר התאמה למדידות קו הבסיס המתאימות, לאתר הגידול ולמצב ירידה במשקל. יתרה מכך, ההתפלגויות של קטגוריות הטיפול האונקולוגי והטיפולים התומכים לא נבדלו באופן סטטיסטי בין הקבוצות, מה שמרמז כי חוסר האיזון בקו הבסיס וההבדלים הנמדדים בטיפול לבדם עשויים שלא להסביר באופן מלא את הדפוס שנצפה. עם זאת, חשיפה קודמת לכימותרפיה, מינון מצטבר, אינטנסיביות המינון, מחזורי טיפול ותזמון הטיפול התומך לא שולבו במודלים המותאמים, ולא ניתן לשלול גורמים מתבלבלים שיוריים. לפיכך, התוצאות מתוארות בצורה המדויקת ביותר כעקביות עם קשר מיאלופרוטקטיבי (myeloprotective) פוטנציאלי לטווח קצר הכולל שמירה על WBC ו-NE. היעדר הבדלים מותאמים מובהקים בספירת PLT ובהמוגלובין אינו תומך באפקט הגנתי כללי על כל שורות התאים ההמטופויטיים.
ראיות פרה-קליניות תומכות בסבירות הביולוגית של קשר מיאלופרוטקטיבי (מגן על מח העצם) אפשרי. בעכברים טרנסגניים מסוג mfat-1 שטופלו ב-cisplatin, ייצור אנדוגני של omega-3 PUFA הפחית פגיעה חמצונית ואפופטוזיס במח העצם באמצעות ויסות של מסלול השליח NRF2-MDM2-p5321. מודל אחר של דיכוי מח העצם (myelosuppression) על ידי cisplatin מצא כי omega-3 PUFAs אנדוגניים קידמו התאוששות של ספירות תאי הדם במחזור הדם והפחיתו אפופטוזיס של תאים גרעיניים במח העצם, בליווי עלייה בביטוי של Bcl-2 וירידה בביטוי של Bax ו-Bak22. מתווכי ליפידים נגזרים מ-Omega-3 עשויים להשפיע גם על מסלולי דלקת ועקה חמצונית הרלוונטיים לפגיעה ברקמות23,24. עם זאת, המחקר הנוכחי לא מדד עקה חמצונית, אפופטוזיס, ציטוקינים, ביומרקרים של מח העצם או את השליח NRF2-MDM2-p53. לפיכך, מנגנונים אלו נותרים היפותזות סבירות מבחינה ביולוגית ולא ניתן להגדירם כהסברים שבוססו על ידי הנתונים הקליניים הנוכחיים.
NLR, PLR ו-SII משמשים באופן נרחב כמדדים פרוגנוסטיים ודלקתיים-חיסוניים סיסטמיים, וערכי בסיס גבוהים יותר נקשרו לתוצאות גרועות יותר במספר סוגי גידולים ממאירים25,26,27,28,29. עם זאת, הפרשנות האורכית שלהם במהלך טיפול ציטוטוקסי היא מורכבת יותר, כיוון שמדדים אלו תלויים ישירות בספירות NE, PLT ו-LY. לאחר התאמה, ה-NLR היה גבוה יותר בקבוצת ה-ONS, בעוד ש-PLR, SII ו-CRP לא היו שונים באופן משמעותי בין הקבוצות. ה-NLR המותאם הגבוה יותר בקבוצת ה-ONS עשוי לשקף שמירה טובה יותר של ספירות NE ולאו דווקא דלקת חמורה יותר. במבט כולל, התוצאות אינן מספקות ראיות עקביות לכך ש-ONS מועשר ב-omega-3 PUFA הפחית דלקת סיסטמית במהלך תקופת התצפית של 3 שבועות.
הקשרים המותאמים למשקל הגוף ול-BMI מרמזים על תועלת תזונתית אנתרופומטרית אפשרית לטווח קצר. ממצא זה הוא רלוונטי מבחינה קלינית מכיוון שטיפול תזונתי הוא מרכיב חשוב בטיפול פעיל בסרטן, ואיבוד משקל במהלך הטיפול קשור לסבילות לקויה לטיפול ולתוצאות שליליות30,31. עם זאת, ALB, TP ו-PNI לא הראו הבדלים מותאמים משמעותיים בין הקבוצות. PNI משלב ALB וספירת LY ויש לו ערך פרוגנוסטי מבוסס במספר אוכלוסיות חולי סרטן32,33,34, אך ייתכן שהוא אינו רגיש מספיק כדי לזהות שינויים תזונתיים מתונים לאורך תקופה של 3 שבועות. אובדן שריר הקשור לטיפול ושינויים בהרכב הגוף עשויים לדרוש מעקב ממושך יותר והערכה ישירה יותר מאשר משקל גוף או BMI לבדם35,36,37. משקל הגוף וה-BMI יכולים להיות מושפעים מהידרציה ואינם מכמתים באופן ישיר את השריר השלדי או מדדים אחרים של הרכב הגוף. לכן, יש להתייחס לקשרים עם המשקל וה-BMI כממצאים חקרים משניים ולא כראיה לשיפור תזונתי מקיף.
יש להכיר במספר מגבלות. ראשית, המערך הרטרוספקטיבי, שאינו אקראי, וגודל המדגם הקטן הגבירו את הסיכונים להטיית בחירה, למבלולי שארית ולאי-דיוק. למרות שהמודלים המתואמנים לקחו בחשבון את ערכי הבסיס המתאימים, את מיקום הגידול ואת מצב הירידה במשקל, לא ניתן לשלול מבלולי שארית על ידי גורמים כגון שלב המחלה של הגידול, חשיפה לטיפולים קודמים, מנת כימותרפיה מצטברת ועצימות הטיפול. שנית, לא בוצעו חישובים מוקדמים של גודל מדגם או של עוצמה סטטיסטית; לפיכך, אין לפרש תוצאות משניות שאינן מובהקות כראיה להיעדר קשר. מכיוון שנבחנו תוצאות מרובות ללא התאמה להשוואות מרובות, יש לפרש ממצאים מובהקים סטטיסטית כחקרים ראשוניים. שלישית, צריכה תזונתית הוערכה באמצעות קשר טלפוני שבועי והיזכרות תזונתית של 24 שעות, דבר שעלול היה להיות מושפע מהטיית זיכרון ודיווח. מעקב של 3 שבועות מנע גם את הערכת השינויים התזונתיים הממושכים ותוצאות קליניות ארוכות טווח. לבסוף, המנגנונים המולקולריים המוצעים לא הוערכו באופן ישיר; לכן, יש להתייחס להסברים המכניסטיים שנדונו לעיל כהשערות סבירות ביולוגית ולא כמנגנונים שבוססו במחקר הנוכחי.
לסיכום, קבלה מתועדת של ONS מועשר ב-omega-3 PUFA הייתה קשורה למספרי WBC ו-NE מתוקננים גבוהים יותר בשבוע השלישי, וכן למשקל גוף ו-BMI גבוהים יותר, בהשוואה לייעוץ תזונתי בלבד. הממצאים ההמטולוגיים עקביים עם אפקט מיאלופרוטקטיבי (מגן על מחית העצם) פוטנציאלי לטווח קצר, במיוחד בנוגע לשמירה על רמות ה-WBC וה-NE, בעוד שהממצאים האנתרופומטריים מצביעים על תועלת תזונתית אפשרית לטווח קצר. לא זוהה קשר אנטי-דלקתי עקבי. בהתחשב במבנה הרטרוספקטיבי ובפוטנציאל למשתנים מתבלבלים שנותרו, יש להתייחס לממצאים אלו כאל מחוללי היפותזות, והם עשויים להנחות את התכנון של ניסויים מבוקרים אקראיים פרוספקטיביים בעתיד.
גילויים
למחברים אין ניגודי אינטרסים להצהיר עליהם.
תודות
המחברים מודים לבית החולים Ningbo No.2 על אספקת הנתונים.
מימון:
עבודה זו נתמכה על ידי Natural Science Foundation of Ningbo (מס' 2024J405) ועל ידי HwaMei Key Research Foundation of Ningbo No.2 Hospital (מס' 2024HMZD17).
חומרים
| שם | חברה | מספר קטלוג | הערות |
|---|---|---|---|
| תחליב תזונה אנטרלית מועשר ב-Omega-3 PUFA ( (TPF-T) | Fresenius Kabi SSPC, Wuxi, Jiangsu, China | H20040722 | שימש כתוסף תזונה פומי במהלך ההתערבות התזונתית שנמשכה 3 שבועות. |
| ערכה למדידת Albumin | MedicalSystem Biotechnology Co., Ltd., Ningbo, Zhejiang Province, China | LT103A | שיטת Bromocresol Green. התוצאות מדווחות ב-g/L. |
| מנתח ביוכימי אוטומטי | Hitachi High-Tech Corporation, Tokyo, Japan | 785-0044 | שימש לטיפול אוטומטי בדגימות לפני ניתוח ביוכימי. |
| מנתח המטולוגי אוטומטי | Mindray Bio-Medical Electronics Co., Ltd., Shenzhen, China | BC-6800Plus | שימש למדידות ספירת דם מלאה, כולל מדידות של WBC, NE, LY, PLT והמוגלובין. |
| ערכה למדידת C-reactive protein | MedicalSystem Biotechnology Co., Ltd., Ningbo, Zhejiang Province, China | LM497 | שיטת אימונו-טורבידמטריה עם הגברת לטקס. התוצאות מדווחות ב-mg/L. |
| ערכה למדידת Creatinine | MedicalSystem Biotechnology Co., Ltd., Ningbo, Zhejiang Province, China | LT105TF | שיטת Sarcosine Oxidase. התוצאות מדווחות ב-µmol/L. |
| מדלל לניתוח המטולוגי | Mindray Bio-Medical Electronics Co., Ltd., Shenzhen, China | M-6DR | שימש לדילול דגימות לפני ניתוח המטולוגי ולpreparation של תרחיף תאים. |
| ריאגנט ליזיס לניתוח המטולוגי | Mindray Bio-Medical Electronics Co., Ltd., Shenzhen, China | M-6LD | שימש להליכה (lyse) של כדוריות דם אדומות ולסיוע בספירה דיפרנציאלית של לוקוציטים בניתוח המטולוגי. |
| ריאגנט ליזיס לניתוח המטולוגי | Mindray Bio-Medical Electronics Co., Ltd., Shenzhen, China | M-6LH | שימש להליכה (lyse) של כדוריות דם אדומות ולשחרור המוגלובין לצורך כימות המוגלובין. |
| תוכנה סטטיסטית Stata | College Station, TX, USA | Release 17 | שימשה לניתוח סטטיסטי |
| ערכה למדידת כולסטרול כולל | MedicalSystem Biotechnology Co., Ltd., Ningbo, Zhejiang Province, China | LT202F | שיטת CHOD-PAP. התוצאות מדווחות ב-mmol/L. |
| ערכה למדידת חלבון כולל | MedicalSystem Biotechnology Co., Ltd., Ningbo, Zhejiang Province, China | LT102A | שיטת Biuret. התוצאות מדווחות ב-g/L. |
| ערכה למדידת טריגליצרידים | MedicalSystem Biotechnology Co., Ltd., Ningbo, Zhejiang Province, China | LT201F | שיטת GPO-PAP. התוצאות מדווחות ב-mmol/L. |
| ערכה למדידת חומצה שתןית | MedicalSystem Biotechnology Co., Ltd., Ningbo, Zhejiang Province, China | LT107 | שיטת Uricase. התוצאות מדווחות ב-µmol/L. |
מקורות
- Li M, Cao S, Xu RH. Global trends and epidemiological shifts in gastrointestinal cancers: insights from the past four decades. Cancer Commun (Lond). 2025;45(7):774-788.
- Thakir TM, Wang AR, Decker-Farrell AR, et al. Cancer therapy and cachexia. J Clin Invest. 2025;135(15).
- Muscaritoli M, Imbimbo G, Jager-Wittenaar H, et al. Disease-related malnutrition with inflammation and cachexia. Clin Nutr. 2023;42(8):1475-1479.
- Tan Y, Xue R, Pan Y, et al. Cancer cachexia: molecular basis and therapeutic advances. Signal Transduct Target Ther. 2026;11(1):16.
- Miller LJ, Douglas C, McCullough FS, et al. Impact of enteral immunonutrition on infectious complications and immune and inflammatory markers in cancer patients undergoing chemotherapy: A systematic review of randomized controlled trials. Clin Nutr. 2022;41(10):2135-2146.
- Raczynska A, Leszczynska T, Skotnicki P, Koronowicz A. The impact of immunomodulatory components used in clinical nutrition: A narrative review. Nutrients. 2025;17(5).
- Li Y, Tang H, Yang X, et al. Associations of omega-3, omega-6 polyunsaturated fatty acids intake and omega-6:omega-3 ratio with systemic immune and inflammatory biomarkers: NHANES 1999-2020. Front Nutr. 2024;11:1410154.
- Munhoz J, Newell M, Goruk S, et al. Docosahexaenoic acid (DHA) supplementation attenuates changes in the concentration, phenotype, and response of immune peripheral blood cells in breast cancer patients undergoing neoadjuvant therapy: Secondary findings from the DHA-WIN trial. Breast Cancer Res. 2025;27(1):91.
- Sherratt SCR, Mason RP, Libby P, Steg PG, Bhatt DL. Do patients benefit from omega-3 fatty acids? Cardiovasc Res. 2024;119(18):2884-2901.
- Zhang L, Lin L, Xiao B, et al. Eicosapentaenoic acid (EPA) reduced lipopolysaccharide-stimulated inflammatory response of RAW264.7 cells via the miR-125b-5p/CREB axis. Int J Biol Macromol. 2025;310(Pt 4):143511.
- Liu H, Chen J, Shao W, Yan S, Ding S. Efficacy and safety of omega-3 polyunsaturated fatty acids in adjuvant treatments for colorectal cancer: A meta-analysis of randomized controlled trials. Front Pharmacol. 2023;14:1004465.
- Matsui R, Sagawa M, Sano A, et al. Impact of perioperative immunonutrition on postoperative outcomes for patients undergoing head and neck or gastrointestinal cancer surgeries: A systematic review and meta-analysis of randomized controlled trials. Ann Surg. 2024;279(3):419-428.
- Li H, Xu Z, Chen Y, et al. The role of omega-3 polyunsaturated fatty acid supplementation in postoperative recovery of colorectal cancer: Systematic review and meta-analysis. Nutrients. 2026;18(1).
- Ye J, Hu Y, Chen X, et al. Comparative effects of different nutritional supplements on inflammation, nutritional status, and clinical outcomes in colorectal cancer patients: A systematic review and network meta-analysis. Nutrients. 2023;15(12).
- Freeman M, Ennis M, Jerzak KJ. Karnofsky performance status (KPS) ≤60 is strongly associated with shorter brain-specific progression-free survival among patients with metastatic breast cancer with brain metastases. Front Oncol. 2022;12:867462.
- Fiorindi C, Baldini G, Testa GD, et al. Patient-generated subjective global assessment (PG-SGA) better identifies malnourished patients and better correlates with functional capacity than global leadership initiative on malnutrition (GLIM) criteria. Clin Nutr ESPEN. 2023;58:525.
- Yu H, Hu ZB, Chen MM, Dai XY, Lin Y. Effects of postdischarge oral nutrition supplements on body composition, immune status, and inflammatory responses in malnourished patients with gastrointestinal cancer after surgery. Gastrointest Tumors. 2025;13(1).
- Muscaritoli M, Arends J, Bachmann P, et al. ESPEN practical guideline: Clinical nutrition in cancer. Clin Nutr. 2021;40(5):2898-2913.
- Buzby GP, Mullen JL, Matthews DC, Hobbs CL, Rosato EF. Prognostic nutritional index in gastrointestinal surgery. Am J Surg. 1980;139(1):160-167.
- Hu B, Yang XR, Xu Y, et al. Systemic immune-inflammation index predicts prognosis of patients after curative resection for hepatocellular carcinoma. Clin Cancer Res. 2014;20(23):6212-6222.
- Xu Q, Zhang Z, Tang M, et al. Endogenous production of omega-3 polyunsaturated fatty acids mitigates cisplatin-induced myelosuppression by regulating NRF2-MDM2-p53 signaling pathway. Free Radic Biol Med. 2023;201:14-25.
- Xu QH, Zhang ZM, Xing CF, et al. Protective effect of endogenous ω-3 polyunsaturated fatty acid against cisplatin-induced myelosuppression. Zhongguo Shi Yan Xue Ye Xue Za Zhi. 2024;32(5):1601-1607.
- Park WH. The crossroads of inflammation and oxidative stress: A review of the interplay between eicosanoids and reactive oxygen species. Pharmacol Res. 2026;226:108148.
- Tu M, Wang W, Zhang G, Hammock BD. Omega-3 polyunsaturated fatty acids on colonic inflammation and colon cancer: Roles of lipid-metabolizing enzymes involved. Nutrients. 2020;12(11).
- Ni J, Qi X, Jin C, et al. Efficacy prediction of systemic immune-inflammation index and prognostic nutritional index in breast cancer patients and their variations after neoadjuvant chemotherapy. Front Immunol. 2025;16:1514736.
- Wang B, Zhang J, Shi Y, Wang Y. Clinical significance of the combined systemic immune-inflammatory index and prognostic nutritional index in predicting the prognosis of patients with extensive-stage small-cell lung cancer receiving immune-combination chemotherapy. BMC Cancer. 2024;24(1):1574.
- He M, Chen ZF, Zhang L, et al. Associations of subcutaneous fat area and systemic immune-inflammation index with survival in patients with advanced gastric cancer receiving dual PD-1 and HER2 blockade. J Immunother Cancer. 2023;11(6).
- Hu W, Liang J, Luo J, et al. Elevated platelet-to-lymphocyte ratio predicts poor clinical outcomes in non-muscle invasive bladder cancer: A systematic review and meta-analysis. Front Immunol. 2025;16:1578069.
- Zhao Z, Xu H, Ma B, Dong C. Prognostic value of platelet-to-lymphocyte ratio (PLR) in breast cancer patients receiving neoadjuvant therapy: A systematic review and meta-analysis. Front Immunol. 2025;16:1658571.
- Aprile G, Basile D, Giaretta R, et al. The clinical value of nutritional care before and during active cancer treatment. Nutrients. 2021;13(4).
- Aoyama S, Motoori M, Yamasaki M, et al. The impact of weight loss during neoadjuvant chemotherapy on postoperative infectious complications and prognosis in patients with esophageal cancer: Exploratory analysis of OGSG1003. Esophagus. 2023;20(2):225-233.
- Zhang L, Ma W, Qiu Z, et al. Prognostic nutritional index as a prognostic biomarker for gastrointestinal cancer patients treated with immune checkpoint inhibitors. Front Immunol. 2023;14:1219929.
- Zeng D, Wen NY, Wang YQ, et al. Prognostic role of nutritional index in patients with resectable and advanced biliary tract cancers. World J Gastroenterol. 2025;31(6):97697.
- Zheng Y, Wang K, Ou Y, et al. Prognostic value of a baseline prognostic nutritional index for patients with prostate cancer: A systematic review and meta-analysis. Prostate Cancer Prostatic Dis. 2024;27(4):604-613.
- Huang KC, Chiang YF, Ali M, Hsia SM. Cisplatin-induced muscle wasting and atrophy: Molecular mechanisms and potential therapeutic interventions. J Cachexia Sarcopenia Muscle. 2025;16(3):e13817.
- Cuesta-Sancho S, Gomez JJL, Garcia-Luna PP, et al. Soluble oncoimmunome signatures predict muscle mass response to enriched immunonutrition in cancer patients: Subanalysis of a multicenter randomized clinical trial. Nutrients. 2025;17(15).
- Adriaenssens N, Wuyts SCM, Steurbaut S, et al. Synergy of body composition, exercise oncology, and pharmacokinetics: A narrative review of personalizing paclitaxel treatment for breast cancer. Cancers (Basel). 2025;17(8).