מחקר זה אושר על ידי ועדת האתיקה של בית החולים Ningbo No.2 (מספר אישור YJ-NBEY-KY-2023-038-01). הדרישה להסכמה מדעת בכתב בוטלה על ידי ועדת האתיקה.
מבנה המחקר והמשתתפים
מחקר זה היה ניתוח עוקבה רטרוספקטיבי של רשומות קליניות שנאספו באופן שגרתי ממטופלים חוץ עם סרטן במערכת העיכול (GI cancer) שקיבלו ייעוץ תזונתי בין דצמבר 2021 לדצמבר 2023. לא מדובר בניתוח משני של ניסוי קליני ולא במחקר קוואזי-ניסויי פרוספקטיבי. המטופלים זוהו מרשומות רפואיות על בסיס האבחנה שלהם לסרטן במערכת העיכול, תחילת טיפול כימותרפי ומצב תזונתי מתועד. קריטריוני ההכללה היו: (1) סרטן במערכת העיכול המאומת היסטולוגית הדורש כימותרפיה; (2) גיל 18–80 שנים עם מדד ביצועים של Karnofsky (KPS) של ≥6015; (3) תת-תזונה או סיכון לתת-תזונה, כפי שנקבע באמצעות הערכה גלובלית סובייקטיבית שנוצרה על ידי המטופל (PG-SGA)16; ו-(4) יכולת לסבול תזונה אנטרלית. קריטריוני ההחרגה היו: (1) נוכחות של גידול ממאיר ראשוני אחר או גרורות רחוקות של סרטן במערכת העיכול; (2) אלרגיה ידועה ל-omega-3 PUFAs או לכל רכיב של ה-ONS; ו-(3) איבוד למעקב או הפסקת טיפול כימותרפי עקב תופעות לוואי חמורות. סך הכל 160 מטופלים השתתפו בייעוץ תזונתי, מתוכם 72 בחרו לקבל ONS מועשר ב-omega-3 PUFA בנוסף לתזונתם הרגילה (קבוצת ה-ONS), בעוד ש-88 קיבלו ייעוץ תזונתי בלבד (קבוצת הביקורת). כדי להיכלל בעוקבה האנליטית, נדרש מהמטופלים שיהיו זמינות מדידות של קו הבסיס ומדידות משבוע 3 עבור לפחות תוצאה אחת מעבדתית או אנתרופומטרית. מטופלים עם מדידות חסרות עבור תוצאה ספציפית נשמרו בניתוחים של תוצאות אחרות שעבורן היו זמינים נתונים מזווגים של קו הבסיס ושבוע 3. כתוצאה מכך, גודל המדגם האנליטי השתנה בין התוצאות השונות, ולא בוצע השלמה של ערכים חסרים (imputation). בסופו של דבר, 87 מטופלים עמדו בקריטריוני ההתאמה ונכללו בניתוח, הכולל 46 מטופלים בקבוצת ה-ONS ו-41 מטופלים בקבוצת הביקורת. פרטים נוספים על מחקר קליני זה מהעולם האמיתי דווחו בעבר17.
תחליף תזונה נוזלי (ONS) מועשר ב-Omega-3 PUFA
קבוצת ה-ONS קיבלה ONS מועשר ב-omega-3 PUFA למשך 3 שבועות, בנוסף לייעוץ תזונתי. ה-ONS המועשר ב-omega-3 PUFA היה תוסף תזונתי דחוס אנרגיה המכיל 1.2 g/100 kJ חלבון, 1.08 g/100 kJ שומן (EPA: DHA = 3:2), 2.27 g/100 kJ פחמימות ו-0.13 g/100 kJ סיבים. ההרכב והמינון של ה-ONS סטנדרטו בהתאם להנחיות קליניות לתמיכה תזונתית בחולי סרטן. מינון ה-ONS היומי שנרשם היה 400 mL, שניתן כשני בקבוקים של 200-mL עם הארוחות. הפורמולה הכילה סה"כ 3.0 g/L של EPA פלוס DHA; לפיכך, המינון היומי שנרשם סיפק 720 mg של EPA ו-480 mg של DHA. צריכה אנרגטית יומית ששאפה ל-25–30 kcal/kg, עם צריכת חלבון של 1.2–1.5 g/kg18.
במהלך תקופת התצפית שנמשכה 3 שבועות, מטופלים בשתי הקבוצות קיבלו מעקב טלפוני שבועי כחלק מטיפול תזונתי שגרתי לאחר השחרור. עם זאת, הרשומות הרפואיות והערות המעקב הטלפוני לא הכילו תיעוד ברמת המטופל לגבי צריכת ONS בפועל או היצמדות לטיפול כפי שדווחה על ידי המטופלים. לפיכך, לא ניתן היה להפיק נתונים כמותיים או איכותיים מהימנים על מידת ההיצמדות, ולא ניתן היה להעריך באופן פורמלי את ההיצמדות למשטר ה-ONS שנרשם.
נתונים דמוגרפיים, אנתרופומטריים וקליניים
מאפיינים דמוגרפיים בבסיס, כולל גיל ומין, מיקום הגידול (מעי גס סיגמואידי, מעי גס עולה, מעי גס רוחבי, מעי גס יורד, רקטום וקיבה), מצב משקל הגוף (נורמלי/תת-משקל או עודף משקל/השמנה), שינוי במשקל הגוף (שמור או עלה לעומת ירד), והטיפולים האונקולוגיים והתומכים שניתנו במהלך תקופת ההתבוננות של 3 שבועות, נאספו עבור שתי הקבוצות. טיפולים אונקולוגיים סווגו באופן הבא: (1) כימותרפיה משולבת מבוססת oxaliplatin, כולל FOLFOX, TOMOX, XELOX ו-SOX; (2) מונותרפיה של fluoropyrimidine, כולל capecitabine ו-S-1; (3) כימותרפיה משולבת מבוססת irinotecan, המיוצגת על ידי FOLFIRI; ו-(4) ללא כימותרפיה סיסטמית מקבילה, כולל ניתוח בלבד (Supplementary Table 1). טיפולים תומכים סווגו כגורם מעורר מושבות גרנולוציטים (granulocyte colony-stimulating factor), סוכנים לוקופויטיים דרך הפה, או ללא טיפול תומך (Supplementary Table 1).
מדידות אנתרופומטריות (משקל גוף ו-BMI) ודגימות דם להערכות המטולוגיות, דלקתיות, תזונתיות ומטבוליות נאספו בשתי נקודות זמן עבור כל המטופלים: בקו הבסיס (לפני תחילת ה-ONS או בתחילת תקופת ההבחנה של 3 שבועות עבור קבוצת הביקורת) ולאחר 3 שבועות. עבור מטופלים המקבלים כימותרפיה סיסטמית, דגימות דם נאספו לפני מתן מחזור הכימותרפיה הבא המתוכנן. עבור מטופלים ללא כימותרפיה סיסטמית מקבילה, הדגימות נאספו במהלך הערכות שגרתיות במרפאה בנקודות הזמן המתאימות של קו הבסיס ושבוע 3. הפרמטרים המעבדתיים שנמדדו כללו ספירת כדוריות דם לבנות (WBC), ספירת נויטרופילים (NE), ספירת טסיות (PLT), ספירת לימפוציטים (LY), חלבון C-reactive (CRP), המוגלובין, כולסטרול כולל (TC), טריגליצרידים (TG), חלבון כולל (TP), אלבומין (ALB), קראטינין וחומצה שתןית. מדדים נגזרים כללו את מדד התזונה הפרוגנוסטי (PNI)19, יחס נויטרופילים-לימפוציטים (NLR), יחס טסיות-לימפוציטים (PLR), ומדד דלקת-חיסון סיסטמי (SII)20. כל המדידות המעבדתיות בוצעו במחלקה למעבדה קלינית בבית החולים Ningbo No. 2. פרמטרים של ספירת דם מלאה נמדדו בדגימות דם מלא עם נוגד קרישה EDTA, בעוד ש-CRP ופרמטרים ביוכימיים נמדדו בדגימות סרום. ביומרקרים אלו נבחרו על בסיס הרלוונטיות הקלינית שלהם וזמינותם ברשומות רפואיות שגרתיות. WBC, NE, PLT, המוגלובין ו-LY שימשו להערכת שינויים המטולוגיים. CRP, NLR, PLR ו-SII הוערכו כמדדים לדלקת סיסטמית ומצב חיסוני. משקל גוף, BMI, TP, ALB ו-PNI הוערכו כמדדי תזונה, בעוד ש-TC, TG, קראטינין וחומצה שתןית נכללו כדי לאפיין תפקוד מטבולי ותפקוד איברים. נתונים חסרים טופלו באמצעות גישת complete-case ספציפית לתוצאה. מטופלים עם מדידות חסרות בקו הבסיס או בשבוע 3 הוחרגו רק מניתוחים של התוצאה המתאימה, אך נשמרו בניתוחים של תוצאות אחרות שעבורן היו זמינים נתונים מזווגים. לא בוצע השלמה של ערכים חסרים.
הנוסחאות המשמשות לחישוב מדדים אלו מוצגות להלן:




ניתוח סטטיסטי
ניתוחים סטטיסטיים בוצעו באמצעות תוכנת STATA גרסה 17.0. בהינתן עיצוב המחקר הרטרוספקטיבי והחקרני, שינויים בטווח הקצר בפרמטרים המטולוגיים, ובמיוחד ספירות כדוריות דם לבנות (WBC), נויטרופילים (NE) וטסיות דם (PLT), הוגדרו כמיקוד האנליטי העיקרי. פרמטרים אנתרופומטריים ותזונתיים, כולל משקל גוף, BMI, אלבומין (ALB) ומדד התזונה הפרוגנוסטי (PNI), הוערכו כתוצאות חקרניות משניות. לא בוצע חישוב מראש של גודל המדגם או של העוצמה הסטטיסטית, מכיוון שהמחקר התבסס על רשומות קליניות שנאספו באופן רטרוספקטיבי.
סטטיסטיקה תיאורית שימשה לסיכום מאפיינים דמוגרפיים וקליניים בקו הבסיס. משתנים רציפים בוטאו כממוצע ± סטיית תקן (SD) עבור נתונים בעלי התפלגות נורמלית, או כחציון (טווח בין-רבעוני [IQR]) עבור נתונים שאינם בעלי התפלגות נורמלית. משתנים קטגוריאליים הוצגו כשכיחויות ואחוזים. מאפייני קו הבסיס הושוו בין שתי הקבוצות באמצעות מבחני t למדגמים בלתי תלויים או מבחני Mann–Whitney U עבור משתנים רציפים, ומבחני חי-ריבוע או מבחני Fisher המדויקים עבור משתנים קטגוריאליים, לפי העניין. שינויים תוך-קבוצתיים מקו הבסיס ועד לשבוע 3 הוערכו באמצעות מבחני t למדגמים מזווגים או מבחני Wilcoxon signed-rank.
חושבו ציוני שינוי (Δ = שבוע 3 − baseline) עבור כל פרמטר כדי לכמת את השינויים לאורך תקופת התצפית. השוואות בין-קבוצתיות לא מתוקננות של ערכי ה-Δ בוצעו באמצעות מבחני מדגמים בלתי תלויים t-בדיקות או Mann–Whitney U בדיקות, לפי הצורך. כדי לתקן באופן חלקי עבור חוסר איזון בקו הבסיס, נאמדו הפרשים מותאמים בין הקבוצות בשבוע השלישי באמצעות מודלים של רגרסיה ליניארית רב-משתנית. עבור כל תוצאה, הוזן הערך של שבוע 3 כמשתנה התלוי, כאשר קבוצת המחקר (ONS לעומת ביקורת) שימשה כמשתנה הבלתי תלוי העיקרי. הערך המתאים בקו הבסיס, מיקום הגידול ומצב ירידת המשקל בקו הבסיס נכללו כמשתנים תלוויים (covariates). קבוצת הביקורת שימשה כקטגוריית הייחוס, ויושמו שגיאות תקן חסונות (robust standard errors). מקדמי רגרסיה מותאמים, רווחי סמך (CIs) של 95% ו- P הערכים מדווחים. מערך הנתונים ברמת הפרט שעבר דה-אידנטיפיקציה (הסרת פרטים מזהים) וששימש לניתוחים אלו מסופק ב- טבלה משלימה 2.