מאמר סקירה

ביומטריאלים חכמים לregenerציה של עצם: מוויסות המיקרו-סביבה ועד לטיפול מותאם אישית

47 צפיות

⸱

DOI:

10.3791/71939

⸱

8 בספטמבר 2026

 ,  ,  ,  , 
1Department of Orthopedics, Yanbian University Hospital

במאמר זה

סיכום

סקירה זו מסכמת אסטרטגיות של חומרי ביו-חומרים חכמים עבור רגנרציה של עצם, תוך התמקדות במודולציה של הסביבה המיקרו-סביבתית, תגובתיות לגירויים, הנדסה חיסונית, הדפסה בתלת-ממד/ארבעה-ממדים, תכנון בסיוע בינה מלאכותית ואתגרים תרגומיים בתיקון עצם מותאם אישית.

תקציר

ההתפתחות המהירה של ביו-חומרים חכמים פתחה נתיבים טיפוליים חדשים עבור פגמים מורכבים בעצם, שברים שאינם מאחים (non-union fractures) ושחזור לאחר כריתת גידול. תחליפי עצם קונבנציונליים סובלים לעיתים קרובות מביו-פעילות לא מספקת, מחוסר התאמה מכנית ומחוסר יכולת לווסת את מיקרו-סביבת הריפוי. לעומת זאת, ביו-חומרים חכמים יכולים להתאים באופן דינמי את תכונותיהם הפיזיקו-כימיות בתגובה לגירויים חיצוניים (אור, חשמל, שדות מגנטיים או כוחות מכניים) או לרמזים פנימיים (ROS, pH או פעילות אנזימטית), מה שמאפשר שליטה מדויקת על התנהגויות תאיות ועל הדינמיקה של המיקרו-סביבה המקומית. התקדמויות אחרונות בחומרים עם הנדסה אימונולוגית, ובמיוחד אלו שנועדו להביא לקטבּי של מקרופאגים לעבר פנוטיפ M2 פרו-רגנרטיבי, הראו הבטחה בהפחתת דלקת והאצת אוסטאוגנזה. במקביל, טכנולוגיות הדפסה בתלת-ממד/ארבע-ממד (3D/4D) מאפשרות שליטה ניתנת לתכנות בארכיטקטורת הפיגום, בפרופילי הפירוק ובהפצה המרחבית של גורמים ביו-אקטיביים, ובכך תומכות באסטרטגיות טיפוליות מותאמות אישית. גילוי חומרים ואופטימיזציה מבנית מונחים על ידי בינה מלאכותית מרחיבים עוד יותר את מרחב התכנון עבור ביו-חומרים לתיקון עצם בעלי ביצועים גבוהים מהדור הבא. סקירה זו מספקת סינתזה מקיפה של ההתקדמויות האחרונות בביו-חומרים חכמים לרגנרציה של עצם, תוך דגש על מנגנוני תגובה לגירוי, אסטרטגיות לוויסות חיסוני, טכנולוגיות ייצור מתקדמות ותכנון מבוסס AI, ומדגישה את החסמים המרכזיים והכיוונים העתידיים עבור יישומם הקליני. בסקירה זו, המונח "ביו-חומר חכם" משמש כמונח על; "ביו-חומר מגיב לגירוי" מציין את תת-הקבוצה המגיבה לטריגר חיצוני (אור, מגנטי, חשמלי, מכני, pH, ROS או אנזים); ו"ביו-חומר אינטליגנטי" נחשב כמסננים ל"ביו-חומר חכם". מונחים אלו אינם משמשים באופן חליפי.

מבוא

פגמי עצם גדולים, אי-איחוי של שברים ושחזור לאחר כריתת גידול נותרים מהאתגרים המורכבים ביותר באורתופדיה, והם גורמים לתחלואה ולנכות משמעותיות ברחבי העולם1,2. על אף שגישות טיפוליות מסורתיות — הכוללות השתלות עצם עצמית (autografts), השתלות עצם מתרומם (allografts), שתלים מתכתיים וביו-קרמיקה קונבנציונלית — שיפרו במידה מסוימת את התוצאות הקליניות, הן עדיין מוגבלות בשל מחסור באתר התרומה, דחייה חיסונית, סיכון לזיהומים, ביו-אקטיביות לא מספקת ויכולת מוגבלת לווסת את מיקרו-הסביבה הרגנרטיבית המורכבת3,4,5. מגבלות אלו הופכות לבולטות במיוחד בפגמים סגמנטליים נרחבים, באובדן עצם הקשור לדלקת ובמקרים הדורשים שחזור מבני המותאם אישית למטופל, שבהם חומרים קונבנציונליים אינם יכולים עוד לענות על הדרישות לתיקון מדויק ורגנרציה פונקציונלית6.

ההתקדמות המהירה בהנדסת רקמת עצם זירזה את הופעתם של ביו-חומרים חכמים. בניגוד לחומרים סטטיים, ביו-חומרים חכמים יכולים להתאים באופן דינמי את תכונותיהם הפיזיקו-כימיות בתגובה לגירויים חיצוניים כגון אור, שדות חשמליים או מגנטיים, וכוחות מכניים, או לרמזים פתולוגיים פנימיים הכוללים מיני חמצן רבטיביים (ROS), pH חומצי, או פעילות אנזימטית חריגה3,7,8,9,10. תגובתיות זו מאפשרת ויסות מדויק של התנהגויות תאים, שרשראות דלקתיות ותהליכי רגנרציה. במקביל, עליית ההנדסה החיסונית (immunoengineering) הציגה חומרים המסוגלים לתזמן את קיטוב המקרופאגים, תפקוד תאי T ורשתות של ציטוקינים, ובכך לאפשר ויסות ספציפי לשלבים השונים של דלקת, תיקון ועיצוב מחדש כדי לשפר משמעותית את ריפוי העצם4,11. התקדמויות בהדפסה בתלת-ממד/ארבעת-ממדים (3D/4D) מאפשרות בנוסף בקרה הניתנת להתאמה אישית על ארכיטקטורת הפיגום, תכונות מכניות, התפלגות מרחבית של גורמים ביו-אקטיביים, ואפילו שינוי צורה דינמי, התומכים באסטרטגיות טיפוליות מותאמות אישית ברמה גבוהה11,12,13. יתרה מכך, שילוב של בינה מלאכותית (AI) בסינון חומרים, אופטימיזציה מבנית ועיצוב פרטני מאיץ את מחזור הפיתוח של הדור הבא של ביו-חומרים חכמים לרגנרציה של עצם14 (איור 1).

למרות התקדמויות מבטיחות אלו במחקרים פרה-קליניים ובמחקרים בבעלי חיים, חסמים משמעותיים ממשיכים לעכב את התרגום הקליני. אלו כוללים את המורכבות האינהרנטית של תגובתיות למספר גירויים in vivo, חוסר התאמה בין קינטיקת הפירוק של החומר לבין הרצף הזמני של התחדשות העצם, חוסר יציבות בתפקודי ויסות חיסוני, אתגרים בייצור בקנה מידה רחב, והיעדר מסגרות רגולטוריות סטנדרטיות15. לפיכך, סינתזה שיטתית של אסטרטגיות תכנון נוכחיות, מנגנוני תגובה לגירויים, גישות לוויסות חיסוני וטכנולוגיות ייצור מתקדמות היא חיונית כדי להבהיר את העקרונות הבסיסיים ולהנחות את ההתקדמות בתהליך התרגום הקליני.

על בסיס שיקולים אלו, אנו מציעים כי תכנונם של ביו-חומרים חכמים צריך להתכתב עם שלושת השלבים העוקבים של ריפוי פגיעות בעצם — דלקת, תיקון ועיצוב מחדש (remodeling) — במקום לספק תפקוד סטטי יחיד לאורך כל תהליך הריפוי. לפיכך, הדיון שלנו מתמקד בעיקר במספר היבטים: (i) הצרכים הביולוגיים בכל שלב של ריפוי העצם ועקרונות התכנון הרלוונטיים עבור ביו-חומרים חכמים; (ii) תגובות כימיות ואיתותים פיזיקליים מרכזיים שניתן להפעיל לפי דרישה; (iii) פלטפורמות ייצור וחישוב התומכות ביישומים בהתאמה אישית (הדפסה בתלת-ממדי/ארבעה-ממדי, תכנון מבוסס בינה מלאכותית, איבר-על-שבב); ו-(iv) חסמי תרגום קליניים שיש להתגבר עליהם לפני היישום. בניגוד לסקירות אחרונות המסווגות חומרים לפי הרכב כימי או יישום, סקירה זו מאופיינת במסגרת תכנון התואמת את שלבי הריפוי והיא משווה בבירור את רמות הראיות עבור כל סוג חומר, החל ממחקרי in vitro ועד לניסויים בבעלי חיים גדולים ואפילו מחקרים קליניים.

סקירה ופרספקטיבה

הבסיס הביולוגי של ריפוי עצם וויסות המיקרו-סביבה
ריפוי עצם הוא תהליך רגנרטיבי מתואם מאוד המתקדם דרך שלבים חופפים של דלקת, תיקון רקמה ועיצוב מחדש (remodeling). שלבים אלו אינם אירועים בלתי תלויים, אלא תוכנית ביולוגית רציפה הנשלטת על ידי תאי מערכת החיסון, תאים אוסטאוגניים, תאים וסקולריים, מרכיבי המטריצה החוץ-תאית ורמזים ביוכימיים ומכניים מקומיים.16,17בשלב הדלקתי מוקדם, פגיעה ברקמה גורמת להיווצרות המטומה ולגיוס מהיר של נויטרופילים ומקרופאגים. תאים אלה מסלקים רקמה נמקית ומשחררים מתווכי דלקת, כולל גורם נמק גידולי (tumor necrosis factor), אינטרלוקין-1 ואינטרלוקין-6, המסייעים בהיווצרות צמיחה של כלי דם ובגיוס תאי אב לעצם (osteoprogenitor cells) לאתר הפגם.18,19,20תגובה דלקתית מוקדמת זו הכרחית ליזום את תהליך התיקון, אך משכה ועוצמתה חייבים להיות תחת בקרה הדוקה. דלקת מוגברת או מתמשכת עלולה לפגוע בדיפרנציאציה אוסטאוגנית, לעכב אנגיוגנזה, ולתרום לאי-איחוי או לרגנרציה פגומה.איור 2).

עם דעיכת הדלקת, תיקון העצם נכנס לשלב של התרפיה המאופיין בפעילות מתואמת של כונדרוציטים, פיברובלסטים, אוסטאובלסטים, תאי גזע מזנכימליים ותאים אנדותליאליים. במהלך שלב זה, היווצרות קלוס סחוסית, השקעת מטריצה חוץ-תאית, אנגיוגנזה ומינרליזציה מגשרות בהדרגה על הפגם ויוצרות תבנית מבנית להיווצרות עצם חדשה16,21. גורמי גדילה כגון bone morphogenetic proteins ו-vascular endothelial growth factor הם מרכזיים בתהליך זה כיוון שהם תומכים בהתמיינות אוסטאוגנית ובנאווסקולריזציה22,23. שלב העיצוב מחדש (remodeling) הסופי כולל החלפה של רקמת תיקון לא בשלה בעצם בשלה, באמצעות איזון בין בניית מטריצה המתווכת על ידי אוסטאובלסטים לספיגה המתווכת על ידי אוסטאוקלסטים17,24. שלב זה עשוי להימשך חודשים או שנים והוא חיוני להשבת ארכיטקטורת העצם והחוזק המכני שלה.

המיקרו-סביבה החיסונית מזוהה יותר ויותר כגורם מכריע באיכות התחדשות העצם. למקרופאגים חשיבות מיוחדת מכיוון שהפנוטיפ שלהם משתנה באופן דינמי במהלך הריפוי. מקרופאגים דמויי M1 תומכים בהגנה מוקדמת, בפינוי פסדתיים ובסיגנל דלקתי, בעוד שמקרופאגים דמויי M2 מקדמים את סיום הדלקת, אנגיוגנזה, התמיינות אוסטאוגנית ושחזור רקמות25,26,27. גם לימפוציטים T תורמים לתהליך זה. תאי T רגולטוריים יכולים לדכא הפעלה חיסונית מוגברת וליצור סביבה המאפשרת התחדשות, בעוד שתאי T מסוג CD4⁺ ו-CD8⁺ משפיעים על פעילות המקרופאגים, על היווצרות כלי דם ועל מטבוליזם של העצם28,29,30. לפיכך, תיקון עצם מוצלח תלוי לא רק בגירוי אוסטאוגני אלא גם בבקרה חיסונית מתואמת.

ביומטריאלים חכמים נמצאים בעמדה ייחודית המאפשרת להם לקיים אינטראקציה עם מיקרו-סביבה מורכבת זו. בניגוד לפיגומים פסיביים, המספקים בעיקר תמיכה מבנית, ניתן לתכנן ביומטריאלים חכמים כך שיבצעו רגולציה של כימיית פני השטח, טופוגרפיה, קשיות, נקבוביות, התנהגות פירוק והגשה של גורמים ביו-אקטיביים בתגובה לצרכים הביולוגיים של אתר הפגם. קבוצות פונקציונליות על פני השטח, סמיכות (wettability) ומבנה בקנה מידה ננו-/מיקרו-מטרי יכולים להשפיע על זיהוי, היצמדות, התפשטות וקיטוב של מקרופאגים, ובכך לקדם מעבר מדלקת ממושכת לעבר מצב חיסוני פרו-רגנרטיבי31,32. במקביל, קשיות המטריקס, מודול האלסטיות, מבנה הנקבוביות ומדרגי ביוכימיה מרחביים יכולים לווסת היצמדות, נדידה ודיפרנציאציה אוסטאוגנית של תאי גזע מזנכימליים33,34. רשתות נקבוביות מקושרות תומכות עוד יותר בפלישה וסקולרית, דיפוזיית חומרים מזינים וחדירה של עצם טרבקולרית35. לפיכך, העיקרון המרכזי של תכנון ביומטריאלים חכמים הוא התאמת תכונות החומר לדרישות הזמניות והמרחביות של ריפוי העצם.

האירועים הביולוגיים המתוארים לעיל מציבים אילוצי תכנון מפורשים ותלויי-זמן עבור ביו-חומרים חכמים. ראשית, השלב הדלקתי מחייב שהביו-חומרים ימזערו את תגובת הגוף לגוף זר ויפתרו באופן פעיל את הדלקת, דבר שהניע את השילוב של סולקי ROS (למשל, ננו-חלקיקי ceria, הידרוגלים המצומדים ל-TEMPO), שחרור של חומרים נוגדי דלקת בתגובה ל-pH (למשל, מקשרי Schiff-base המתפרקים ב-pH 5.5–6.5 במיקרו-סביבה חומצית של הפצע), וכימיה של פני השטח בעלת השפעה אימונו-מודולטורית המכוונת את גיוס המקרופאגים לעבר פנוטיפ של פתרון דלקת (pro-resolving). שנית, שלב התיכון מחייב אספקה מתמשכת ובעלת תבנית מרחבית של רמזים אוסטאוגניים ואנגיוגניים, מה שהוביל לפיתוח של מיקרו-ספירות טעונות בגורמי גדילה, מערכות שחרור מבוססות זיקה (למשל, פפטידים נקשרי-הפרין עבור BMP-2), ותשתיות בעלות תבנית אלקטרוסטטית המכוונות את הסידור של MSC. שלישית, שלב העיצוב מחדש מחייב תאימות מכנית עם עצם המארח והתפרקות לפי דרישה, מה שהניע את הפיתוח של הידרוגלים דינמיים שעוברים ממצב קשיח לרך, פיגומים מצופים במינרלים וגיאומטריות מודפסות בתלת-ממד (4D-printed) המסתגלות למאמץ. חשוב לציין כי שלושה כללי תכנון אלו אינם בלתי תלויים: חומר שיפתור את הדלקת בשלב מוקדם לא יהיה יעיל בשלב התיכון אם הוא כבר התפרק. צימוד זמני זה הוא אתגר התכנון המרכזי המניע את קונספט הביו-חומרים החכמים, המבדיל סקירה זו מסקירות על ביו-חומרים סטטיים.

שיקול תכנוני נוסף הוא השונות הבין-חולית במסלולי ההחלמה, המושפעת מגיל, מין, מחלות נלוות (אוסטאופורוזיס, סוכרת, עישון), פולימורפיזמים גנטיים במסלולי BMP ו-VEGF, וגיאומטריית הפגם. שונות זו היא הרציונל למערכות ביו-חומרים מותאמות אישית במעגל סגור, הנדונות בסעיף טכנולוגיות מתפתחות ותרגום קליני, שבהן ניטור בזמן אמת של סממנים ביולוגיים של החלמה (למשל, pH, טמפרטורה, פעילות אנזימטית) מפעיל שחרור של גורמי גדילה לפי דרישה או מתאים את התכונות המכניות.

לבסוף, יש להשוות באופן מפורש את כללי התכנון שנגזרו מהביולוגיה מול בסיס הראיות עבור כל מחלקת חומרים. לפיכך, הסעיפים הבאים מאמצים כלל תכנון → דוגמה לחומר → רמת ראיות (במבחנה/בעכבר/בבעל חיים גדול/קלינית) לאורך המבנה, ובכך מענה לפער מרכזי בסקירות קיימות על חומרים ביומטריים חכמים.

ביומטריאלים חכמים המגיבים לגירויים עבור רגנרציה של עצם
ביומטריאלים המגיבים לגירויים מהווים מחלקה מרכזית של ביומטריאלים חכמים, מכיוון שהם מסוגלים להמיר רמזים פיזיקליים חיצוניים או אותות פתולוגיים אנדוגניים לתגובות חומר ניתנות לתכנות. תגובות אלו עשויות לכלול שינויים בקצב הדיגראדציה, בתכונות מכניות, במאפייני פני השטח, בשחרור תרופות, בהצגת גורמי גדילה או באינטראקציות תאיות3,15,36,37 (איור 3). ברגנרציה של עצם, תכונה זו היא בעלת ערך מיוחד מכיוון שמיקרו-סביבת הפגם משתנה באופן משמעותי לאורך זמן. נגעים דלקתיים מוקדמים עשויים להכיל מיני חמצן ריאקטיביים עודפים, pH חומצי ואנזימים פרוטאוליטיים, בעוד ששלבי תיקון מאוחרים יותר דורשים אנגיוגנזה, דיפרנציאציה אוסטאוגנית, השקעת מינרלים וremodeling מכני. לכן, חומרים המגיבים לגירויים יכולים לספק רגולציה מותאמת לשלבי הריפוי במקום תמיכה סטטית.

ביומטריאליים המגיבים לגירויים חיצוניים מופעלים על ידי גירויים פיזיקליים מיושמים, כולל אור, גירוי חשמלי, שדות מגנטיים, אולטראסאונד, עומס מכני ואותים פ piezoelectric. מערכות המגיבות לאור, ובמיוחד חומרים המגיבים לאור באינפרה-אדום הקרוב, זכו לתשומת לב ניכרת כיוון שאור באינפרה-אדום הקרוב יכול להוות טריגר להמרה פוטותרמית, לתגובות פוטוכימיות ולשחרור מבוקר של מולקולות טיפוליות38,39,40. בפגמים בעצם המלווים בכריתת גידול או בזיהום, חומרים פוטותרמיים עשויים לספק פונקציות כפולות: אבלציה מקומית של גידול או פעילות אנטי-בקטריאלית, ולאחריה קידום של תיקון העצם15,40. עם זאת, אסטרטגיה זו ניצבת גם בפני אתגרים תרגומיים. חדירת האור מוגבלת ברקמות עמוקות, יש לשלוט במינון התרמי בקפידה כדי למנוע נזק נלווה, והיישום הקליני מחייב שילוב של מכשירים אופטיים בתהליכי עבודה כירורגיים או פוסט-אופרטיביים41. לפיכך, מערכות המגיבות לאור עשויות להתאים ביותר לפגמים שטחיים, כאלה שחשופים כירורגית או נגישים באמצעות מכשיר.

ביומטריאלים חשמליים ופיאזואלקטריים שואבים השראה מהתכונות האלקטרו-מכניות הטבעיות של העצם. העצם היא רקמה רגישה למכניקה (mechanosensitive), ועומס מכני יכול להוליד אותות ביו-חשמליים המשפיעים על עיצוב מחדש של העצם (bone remodeling) ועל שימור מסתה42. פולימרים מוליכים, ננו-חומרים מבוססי פחמן ופיגומים (scaffolds) פעילים חשמלית יכולים לווסת את הפוטנציאל של ממברנת התא, את האיתות התוך-תאי, את הדיפרנציאציה האוסטאוגנית ואת המינרליזציה43,44,45. ביומטריאלים פיאזואלקטריים מגשרים עוד יותר בין ויסות מכני לחשמלי על ידי המרת דפורמציה לגירוי חשמלי מקומי46,47. הדבר רלוונטי מאוד עבור פגמים נושאי עומס, שבהם תנועה פיזיולוגית ומאמץ מכני הם חלק מסביבת הריפוי. באמצעות שילוב של תמיכה מכנית עם ויסות ביו-חשמלי, חומרים אלו עשויים להגביר את האוסטאוגנזה מבלי להסתמך לחלוטין על גורמי גדילה מסיסים. עם זאת, עצימות הגירוי, משכו, תאימות המכשיר ובטיחות לטווח ארוך דורשים אופטימיזציה קפדנית לפני יישום קליני.

ביומטריאלים המגיבים לשדה מגנטי מציעים נתיב נוסף לבקרה מרחבית ומרוחקת. באמצעות שילוב של ננו-חלקיקים מגנטיים, כגון רכיבים המבוססים על תחמוצת ברזל, פיגומים או הידרוגלים יכולים להגיב לשדות מגנטיים חיצוניים, מה שמאפשר הובלה מודרכת של תרופות, גיוס תאים מוגבר, שיפור באנגיוגנזה וסטימולציה אוסטאוגנית43,48. בהשוואה למערכות המגיבות לאור, סטימולציה מגנטית עשויה להציע חדירה עמוקה יותר לרקמה ובקרה מרחוק לא פולשנית. עם זאת, יש להעריך ביסודיות את המינון, ההתפלגות, הפירוק והשימור לטווח ארוך של החלקיקים המגנטיים. חומרים המגיבים למכניקה רלוונטיים אף הם לתיקון עצם. באמצעות כיוונון של הקשיחות, האלסטיות, גיאומטריית הנקבים וארכיטקטורת הפני השטח, מערכות אלו יכולות לחקות את המיקרו-סביבה המכנית של עצם טבעית ולהפעיל מסלולי מכנו-טרנסדוקציה המעורבים בדיפרנציאציה אוסטאוגנית45,49. יחד, חומרים המגיבים לגירויים חיצוניים מספקים יכולת בקרה זמנית גבוהה, אך הצלחתם תלויה בפרמטרי סטימולציה בטוחים, בשילוב המכשיר, ביכולת השחזור ובשיתוף הפעולה של המטופל.

ביומטריאלים בעלי תגובתיות פנימית מופעלים על ידי אותות פתולוגיים או רגנרטיביים בתוך המיקרו-סביבה המקומית. חומרים המגיבים למינים חמצניים רקוטיביים (ROS) הם חשובים במיוחד, שכן עקה חמצונית מופרזת נפוצה בדלקת כרונית, באוסטאופורוזיס, בפגמים גרמיים הקשורים לגידולים ובריפוי לקוי50,51. הצטברות מתמשכת של מינים חמצניים רקוטיביים פוגעת בתאים, משבשת את השיגנול האוסטאוגני ומערערת את האיזון בין בניית עצם לספיגת עצם. באמצעות שילוב של קשרי חמצון-לביליים, קשירה צולבת הניתנת לפירוק על ידי מינים חמצניים רקוטיביים, או ננו-מבנים טעונים בנוגדי חמצון, חומרים אלו יכולים להתפרק באופן סלקטיבי או לשחרר סוכנים טיפוליים בסביבות חמצוניות52,53. הידרוג'לים וננו-חלקיקים המגיבים למינים חמצניים רקוטיביים הראו פוטנציאל להפחתת דלקת, שיקום של השיגנול האוסטאוגני והגברת פעילות האוסטאובלסטים54.

ביומטריאלים המגיבים ל-pH תוכננו לנצל מיקרו-סביבות חומציות בנגעים גרמיים דלקתיים, זיהומיים או הקשורים לגידולים. ניתן להנדס רכיבים אנאורגניים, מערכות של סידן פוספט, רשתות פולימריות והידרוגלים כך שיתמוססו, ינפחו או ישחררו תרופות באופן מועדף תחת תנאים חומציים קלים55,56,57,58. הדבר מאפשר הובלה מקומית של חומרים אנטי-בקטריאליים, תרופות אנטי-גידוליות, נוגדי חמצון, גורמי גדילה או מולקולות אוסטאוגניות, תוך הגבלת שחרור מיותר ברקמות בריאות. ביומטריאלים המגיבים לאנזימים מתמקדים בפעילות פרוטאוליטית מוגברת, ובמיוחד במטריקס מטלופרוטאינאזות, המעורבות בעיצוב מחדש של המטריקס החוץ-תאי ובתיקון רקמות. על ידי שילוב של מקשרים (crosslinkers) הניתנים לפירוק אנזימטי או רצפי פפטידים, הידרוגלים ופיגומים יכולים לשחרר גורמים אוסטאוגניים או אימונו-מודולטוריים לפי דרישה, תוך שמירה על תמיכה מבנית במהלך שלבי הריפוי המוקדמים59,60,61. בהשוואה למערכות המגיבות לגירויים חיצוניים, חומרים המגיבים לגירויים פנימיים דומים לפלטפורמות בלולאה סגורה, כיוון שהם מופעלים על ידי סימנים הקשורים למחלה או לתיקון. עם זאת, הטרוגניות של המיקרו-סביבה, שונות בין מטופלים, עוצמת גירוי לא מספקת ויציבות לטווח ארוך נותרים מכשולים מרכזיים10,62. אסטרטגיות מרכזיות של ביומטריאלים המגיבים לגירויים, שנדונו לעיל, מסוכמות בטבלה 1.

אסטרטגיות של הנדסת חיסון (Immunoengineering) לregenerציה של עצם
הנדסת חיסון הפכה לאסטרטגיה מרכזית בתכנון של ביו-חומרים חכמים, מכיוון שמערכת החיסון מווסתת באופן פעיל כל שלב של ריפוי העצם. מטרתם של ביו-חומרים המתוכננים באמצעות הנדסת חיסון אינה רק לדכא את הדלקת, אלא להנחות את תגובות מערכת החיסון באופן ספציפי לשלב הריפוי. פיגום אימונו-מודולטורי (immunomodulatory scaffold) המתוכנן היטב צריך לאפשר דלקת מגנה מוקדמת, למנוע נזק דלקתי כרוני, לקדם את המעבר לתיקון רקמה, ולתמוך באוסטאוגנזה (osteogenesis) ובאנגיוגנזה (angiogenesis)4,63. קונספט זה חשוב במיוחד עבור פגמים גדולים, פגמים הקשורים לזיהום, פגיעה בריפוי כתוצאה מהזדקנות, ואובדן עצם דלקתי, שבהם דה-רגולציה של מערכת החיסון פוגעת לעיתים קרובות ברגנרציה.

מקרופאגים הם מטרות מערכת החיסון הנחקרות ביותר בחומרים ביו-סינתטיים לregenerative bone. במהלך השלב המוקדם של הריפוי, מקרופאגים דמויי M1 מפרישים ציטוקינים פרו-דלקתיים, כולל tumor necrosis factor-α, interleukin-1 ו-interleukin-6. ציטוקינים אלו תורמים לסילוק פתוגנים, להסרת רקמה נמקית ולגיוס תאים רפואיים64,65,66. עם זאת, אקטיבציה מתמשכת של מקרופאגים דמויי M1 עלולה להגביר את הדלקת, לעכב בידול אוסטאוגני ולפגוע בוסקולריזציה. ככל שהריפוי מתקדם, מקרופאגים עוברים בדרך כלל לפנוטיפ רפואי דמוי M2, המאופיין בהפרשה של interleukin-10, transforming growth factor-β, vascular endothelial growth factor וחלבונים מורפוגנטיים של העצם (bone morphogenetic proteins)63,67,68. מתווכים אלו תומכים בפתרון הדלקת, בשחזור המטריקס, באנגיוגנזה וביצירת עצם חדשה. לכן, קוטבּיזציה (polarization) דמוית M2 המתרחשת במועד ובמידה נכונה היא גורם מפתח לריפוי מוצלח, בעוד שדומיננטיות ממושכת של M1 קשורה לעיכוב בריפוי ולאי-איחוי (non-union)69,70,71. חומרים ביו-סינתטיים "חכמים" יכולים להשפיע על התנהגות המקרופאגים באמצעות רמזים מרובים ברמת החומר. מטען פני, צפיפות קבוצות פונקציונליות, ספיגביליות (wettability), קשיחות, חספוס וטופוגרפיה ננו-/מיקרו-מטרית יכולים להשפיע על היצמדות המקרופאגים, המורפולוגיה, הפריסה ומצב האקטיבציה שלהם68,72,73. לדוגמה, ארכיטקטורות פנימיות ספציפיות עשויות להפחית אקטיבציה דלקתית מוגברת תוך קידום פנוטיפ פרו-רפואי. בנוסף, ניתן להנדס חומרים ביו-סינתטיים כך שיספקו מולקולות אימונו-מודולטוריות כגון interleukin-4, interleukin-13, microRNAs או סוכנים ביו-אקטיביים אחרים המחזקים קוטבּיזציה דמוית M274. אסטרטגיות אלו מאפשרות לחומרים ביו-סינתטיים לשמש כפלטפורמות המנחות את מערכת החיסון במקום כשתלים אינרטיים.

בקרה על ציטוקינים וכימקינים מרחיבה עוד יותר את הפוטנציאל של חומרים ביומטריים בהנדסה חיסונית. ריפוי עצם דורש שינויים דינמיים בציטוקינים: סיגנלינג פרו-דלקתי מוקדם מתניע את התהליך של תיקון, בעוד שסיגנלינג אנטי-דלקתי ופרו-רגנרטיבי מאוחר תומך ביצירת רקמה69,70,71. שחרור מבוקר של interleukin-4 או interleukin-13 יכול להפחית דלקת מתמשכת ולעודד מעבר של מקרופאגים לעבר פנוטיפ רפואי (reparative phenotype)74. שחרור רצופי של transforming growth factor-β, vascular endothelial growth factor וחלבונים מורפוגנטיים של העצם (bone morphogenetic proteins) יכול לתאם את בניית המטריקס, אנגיוגנזה ואוסטאוגנזה75,76. גישה מתוכננת זו, המבוססת על תזמון, עשויה להיות עדיפה על שחרור רציף של גורם בודד כיוון שהיא משקפת טוב יותר את הרצף הפיזיולוגי של ריפוי העצם.

כימוקינים הם בעלי ערך רב גם לגיוס תאי מערכת החיסון ותאי פרוגניטור לאתר הפגיעה. Monocyte chemoattractant protein-1 יכול למשוך מקרופאגים ותאי פרוגניטור מזנכימליים באמצעות סיגנלינג המתווך על ידי CCR2, ובכך לתמוך בוויסות חיסוני מוקדם וביוזמת תהליכי תיקון77,78. C-X-C motif chemokine ligand 12 יכול לקדם הומינג של תאי גזע ולספק מקור תאים מתמשך לאוסטאוגנזה79,80. באמצעות יצירת מדרגי כימוקינים מרחביים, חומרי ביומטריאלים יכולים לארגן באופן פעיל גיוס תאים במקום להסתמך על חדירה סבילה של תאים. עם זאת, יש לאזן את הוויסות החיסוני בקפידה. דיכוי מופרז של דלקת מוקדמת עלול לפגוע בפינוי של רקמה פגועה, בעוד ששחרור בלתי מבוקר של כימוקינים עלול להאריך את חדירת תאי מערכת החיסון. באופן דומה, פולריזציה מופרזת או כזו שמתרחשת בתזמון שגוי לכיוון M2-like עלולה לפגוע במעקב החיסוני. לכן, חומרי ביומטריאלים מהונדסי-חיסון מהדור הבא צריכים לשאוף לוויסות חיסוני דינמי, הפיך ורב-מטרתי, המשלב מודולציה של מקרופאגים, גיוס תאי גזע, אנגיוגנזה וגירוי אוסטאוגני במסגרת מתואמת81,82.

מחקרים עדכניים בתחום האוסטאו-אימונולוגיה (osteoimmunology) עדכנו באופן משמעותי את פרדיגמת ה-M1/M2 הקלאסית. כיום מקובל כי פנוטיפים של מקרופאגים קיימים על פני רצף ולא כמצבי M1/M2 נפרדים, ומחקרים טרנסקריפטומיים של תא בודד בתוך קולוס (callus) של שבר זיהו לפחות 5–7 תתי-אוכלוסיות של מקרופאגים המובחנות טרנסקריפציונית, אשר מופיעות ונעלמות בזמנים שונים במהלך הריפוי. ביניהם, ה-osteomacs — מקרופאגים תלויי-רקמה המצפים את משטחי העצם — ממלאים תפקידים שאינם כפולים בתחזוקת אוסטאובלסטים, והוצעו כמטרה ייחודית לאימונו-מודולציה מבוססת חומרים ביומטריים.

מעבר למקרופאגים, התגובה החיסונית במהלך ריפוי העצם כוללת פעילות מתואמת של נויטרופילים, תאים דנדריטיים, תאי T ואוסטאוקלסטים. מלכודות חוץ-תאיות של נויטרופילים (NETs) בשלב הדלקת המוקדם, כאשר הן אינן מווסתות כראוי, מעכבות את ה-M1→מעבר ל-M2. תאים דנדריטיים מגשרים בין החסינות המולדת למסיימת ומודולקים את גיוס תאי גזע מזנכימליים (MSC). תאי T, ובמיוחד Tregs, מקדמים בניית עצם באמצעות איתוך של IL-10 ו-CTLA-4, בעוד שתאי Th17 עשויים להיות פרו-אוסטאוקלסטוגניים. ההומוגניות הזמנית של אוכלוסיות אלו מחייבת תכנון של רסן חיסוני ספציפי לשלב, ולא תכנון גנרי.

למרות שמעבר M1→M2 נתפס באופן נרחב כמועיל, ראיות מהעת האחרונה מצביעות על כך שקיטוב M2-like מוגבר או ממושך עלול לפגוע בהתחדשות העצם. מקרופאגים מסוג M2 מפרישים TGF-β, IL-10 ו-PDGF, אשר ברמות גבוהות וממושכות נקשרו להיווצרות עצם הטרוטופית (heterotopic ossification), אדיפוגנזה של מח עצם ועטיפה סיבית, במקום שילוב תפקודי של העצם. עובדה זו מדגישה את הצורך באימונומודולציה מוגבלת בזמן, שבה הביומטריאל פותר באופן פעיל את הדלקת במהלך 7–10 הימים הראשונים ולאחר מכן מפסיק להניע קיטוב M2, ובכך מאפשר את המעבר הטבעי לשלב השחזור (remodeling). אנו מציעים שביומטריאלים חכמים בעתיד יעגנו עם "מפסקי כיבוי" מובנים (למשל, מוטיבים אימונומודולטוריים הניתנים לפירוק אנזימטי) המונעים קיטוב M2 ממושך מעבר לשלב הריפוי. אסטרטגיות ההנדסה החיסונית הנדונות בסעיף זה מסוכמות ב-טבלה 2.

הדפסת תלת-ממד/ארבעה-ממד ושיקום עצם מותאם אישית
הצמחה מחודשת של עצם באופן מותאם אישית דורשת ביו-חומרים התואמים לא רק את הצרכים הביולוגיים, אלא גם את המאפיינים האנטומיים והמכניים של פגמים אינדיבידואליים. הדפסה תלת-ממדית הפכה לכלי רב עוצמה למטרה זו, מכיוון שהיא מאפשרת תכנון פיגומים (scaffolds) ספציפיים למטופל המבוססים על דימות קליני, שחזור דיגיטלי וייצור תוספתי מדויק83,84,85,86. ניתן להשתמש בטומוגרפיה ממוחשבת ובדימות תהודה מגנטית כדי לשחזר את הגאומטריה, העקמומיות, הנפח ודרישות נשיאת העומס של פגם בעצם. נתונים אלו יכולים להנחות את ייצורם של פיגומים המתאימים למבנים אנטומיים לא סדירים ומספקים תמיכה מכנית הולמת85,86,87. דבר זה חשוב במיוחד עבור שחזור הלסת התחתונה, פגמים סגמנטליים בעצמות ארוכות, שיקום קרניו-פציאלי ופגמים לאחר כריתת גידול, שבהם לדיוק אנטומי יש השפעה חזקה על התוצאות התפקודיות.

במיקרו-קנה מידה, הדפסה בתלת-ממד מאפשרת שליטה על גודל הנקבים, הנקבוביות (porosity), הקישוריות בין הנקבים והארכיטקטורה הפנימית. פרמטרים אלו קריטיים עבור נדידת תאים, פלישה של כלי דם, דיפוזיה של חומרי הזנה, פינוי פסולת והשקעת עצם חדשה88. מבני גרדיאנט יכולים לחקות את הארכיטקטורה ההטרוגנית של עצם טבעית, תוך איזון בין אזורים דחוסים לתמיכה מכנית לבין אזורים נקבוביים לצורך אינטגרציה ביולוגית89,90. פיגומים מודפסים מתכלים ביולוגית עשויים להפחית עוד יותר סיבוכים ארוכי טווח הקשורים השתלים מתכתיים קבועים, כולל מיסוך מאמצים (stress shielding), דלקת כרונית והצורך בניתוח הסרה משני91,92. לפיכך, הדפסה בתלת-ממד מספקת פלטפורמה לשילוב של דיוק מבני עם תפקוד ביולוגי.

יתרון חשוב נוסף של הדפסה בתלת-ממד הוא השליטה המרחבית על ביו-מולקולות, תאים והרכב החומרים. ניתן לשלב פקטורים של גדילה, כגון bone morphogenetic proteins ו-vascular endothelial growth factor, באזורים מוגדרים מראש של פיגום כדי ליצור אזורים פונקציונליים המעודדים אוסטאוגנזה ואנגיוגנזה באופן מתואם91,93. אסטרטגיה זו בעלת ערך מיוחד מכיוון ששיקום עצם דורש וסקולריזציה ומינרליזציה סימולטניות. הובלה מאורגנת מרחבית יכולה להכווין התנהגויות תאיות שונות באזורים שונים של הפיגום, באופן המדמה את הארגון הקורטיקלי-טרבכולרי של עצם טבעית. בנוסף, הדפסה בתלת-ממד מאפשרת שילוב של חומרים מרובים בעלי קצבי פירוק, ערכי קשיחות או תפקודים ביו-אקטיביים שונים, ובכך יוצרת פיגומים שהם תומכים מבחינה מכנית ומנחים מבחינה ביולוגית94.

הדפסה ארבע-ממדית מתבססת על הדפסה תלת-ממדית על ידי הכנסת שינויים תלויי-זמן במבנה או בתפקוד. באמצעות פולימרים עם זיכרון צורה או חומרים המגיבים לגירויים, מבנים המודפסים ב-4D יכולים לשנות את התצורה, הקשיחות, הנקבוביות, התנהגות הפירוק או קינטיקת השחרור שלהם בתגובה לרמזים סביבתיים כגון טמפרטורה, pH, יונים, הידרציה או נוזלי גוף83,86,95. תגובתיות דינמית זו עשויה להיות שימושית במיוחד עבור פגמים לא סדירים, השתלה פולשנית באופן מינימלי וריפוי עצם מדורג. לדוגמה, ניתן להשתיל פיגום דחוס דרך חלון ניתוחי קטן יותר, ולאחר מכן להרחיבו או להתאימו לגאומטריית הפגם in situ. באופן דומה, פיגום המודפס ב-4D יכול להתאים את התנהגות השחרור שלו כאשר המיקרו-סביבה עוברת משלב דלקתי לשלב של תיקון83,96. עם זאת, הדפסה ב-4D נותרת פחות בשלה מבחינה קלינית מאשר הדפסה תלת-ממדית. יש להעריך בקפידה את יציבות הצורה לטווח ארוך, התנהגות תגובה צפויה, ייצור בר-הרחבה, סטריליזציה, אמינות מכנית ובטיחות ביולוגית לפני תרגום קליני רחב83,84,97.

טכנולוגיות מתפתחות ותרגום קליני
הפיתוח העתידי של ביו-חומרים חכמים קשור יותר ויותר לבינה מלאכותית, מערכות אורגנואידים, מודלים של עצם-על-שבב (bone-on-a-chip) וטכנולוגיות ניטור בזמן אמת. בינה מלאכותית, ובמיוחד למידת מכונה ולמידה עמוקה, יכולה להאיץ את גילוי הביו-חומרים באמצעות ניתוח של מערכי נתונים גדולים המקשרים בין הרכב החומר, המבנה, התכונות המכניות, התנהגות הפירוק והתוצאות הביולוגיות98,99. במקום להסתמך אך ורק על ניסויים של ניסוי וטעייה, מודלים של למידת מכונה יכולים לחזות חומרים מועמדים עם תאימות ביולוגית נוחה, פוטנציאל אוסטאוגני, יכולת ויסות חיסונית וביצועים מכניים. בינה מלאכותית יכולה לתמוך גם באופטימיזציה של פיגומים (scaffolds) על ידי שילוב של משתנים קליניים כגון סוג הפגם, גיל המטופל, מחלות נלוות, מאפייני דימות ועומס מכני צפוי100,101,102. דבר זה עשוי לאפשר לתחום לעבור מתכנון פיגומים כללי לבחירת חומרים מותאמת אישית (איור 4).

טכנולוגיות של אורגנואידים ושבב-של-עצם (bone-on-a-chip) מספקות פלטפורמות רלוונטיות יותר מבחינה פיזיולוגית להערכת ביו-חומרים חכמים. תרביות דו-ממדיות מסורתיות אינן יכולות לשחזר באופן מלא אינטראקציות בין תאים, ארכיטקטורה תלת-ממדית, רשתות דמויות כלי דם, ויסות חיסוני, או גרדיאנטים מכניים וביוכימיים דינמיים. אורגנואידים של עצם ומערכות מיקרופלואידיות של שבב-של-עצם יכולים למדל בצורה טובה יותר אוסטאוגנזה, אנגיוגנזה, אינטראקציות של תאי מערכת החיסון ותגובות של רקמה לחומר בתנאים מבוקרים103,104. מערכות אלה עשויות להיות מועילות במיוחד לסריקת פורמולציות של ביו-חומרים, בדיקת שילובי תרופות או גורמי גדילה, והפחתת ההסתמכות על ניסויים מוקדמים בבעלי חיים. הפוטנציאל שלהן לסריקה בהספק גבוה עשוי להאיץ את האופטימיזציה של מערכות ביו-חומרים חכמים מורכבות102.

למרות תוצאות פרה-קליניות מעודדות, רק חלק קטן מהביומטריאליים החכמים הגיעו לשלבים מאוחרים של ניסויים קליניים או למסחור. טבלה 3 מסכמת את הנוף התרגומי הנוכחי, ומפרטת טכנולוגיות מייצגות, את רמת הראיות הפרה-קלינית הגבוהה ביותר שלהן, סטטוס הניסויים הקליניים (אם קיים), ואת האתגרים המרכזיים שנותרו. שתי תבניות עולות: (i) גירוי מכני וחשמלי הם האסטרטגיות היחידות עם אישור רגולטורי (למשל, מכשירים לאולטרסאונד פולסי בעוצמה נמוכה (LIPUS) מאושרים על ידי ה-FDA, מכשירים של PEMF מאושרים על ידי ה-FDA), בעוד שכימיות תגובתיות (מופעלות על ידי pH, ROS או אנזימים) נשארות במידה רבה בשלב של בעלי חיים קטנים; (ii) מוצרים משולבים רב-תפקודיים (למשל, פיגומים המודפסים בתלת-ממד המשחררים BMP) ניצבים בפני מחסומי הרגולציה והייצור הגבוהים ביותר בשל המורכבות של נתיבי האישור למוצרים משולבים.

מבין שבע האסטרטגיות לרגישות לגירויים שנדונו ב-"Stimulus-responsive smart biomaterials for bone regeneration", אנו מעריכים כי >70% מהפרסומים מדווחים על נתונים רק במערכות in vitro (EL-1) או בבעלי חיים קטנים (EL-2, פגם בגודל קריטי במכרסמים <5 mm), פחות מ-15% כוללים תיקוף בבעלי חיים גדולים (EL-3, פגם בארנב/כלב/כבש/חזיר ≥5 mm), ורק בודדים התקדמו לניסויים קליניים רשומים (EL-4) או לאישור רגולטורי (EL-5). חוסר האיזון זה בין ההבטחה בשלב ה-in vitro לבין התרגום הקליני מהווה אתגר מרכזי עבור התחום, והוא המניע למסגרות ההערכה הסטנדרטיות המוצעות ב-"Conclusions".

היישום של בינה מלאכותית (AI) לתכנון חומרים ביו-חכמים התרחב במהירות מעבר לסריקה פשוטה של הרכבים. שש יכולות ספציפיות של AI רלוונטיות במיוחד להתחדשות עצם. (i) בינה מלאכותית גנרטיבית לגילוי חומרים ביומטריים: מקודדים אוטומטיים וריאציוניים (variational autoencoders) ומודלי דיפוזיה יכולים להציע כימיות פולימרים חדשניות, רצפי פפטידים או פורמולציות של חומרים מרוכבים בעלות תכונות מכניות, תכונות פירוק ופעילות ביולוגית רצויות, ובכך להשלים את שיטות תכנון הניסויים המסורתיות. (ii) תאומים דיגיטליים של ריפוי פגמי עצם: מודלים מבוססי סוכנים ומודלי אלמנטים סופיים ספציפיים למטופל, המכויילים באמצעות נתוני דימות וסממנים ביולוגיים, יכולים לסמלל מסלולי ריפוי ולחזות את גיאומטריות הפיגום (scaffold) האופטימלית ואת קינטיקת השחרור. (iii) אופטימיזציית פיגומים מונחית למידה מכונה: מודלי תחליף (surrogate models) המאומנים על נתוני הדפסה בתפוקה גבוהה מאיצים את תכנון ארכיטקטורת הנקבים, טופולוגיית הסריג וממשקי ריבוי חומרים. (iv) מידול חזוי של התנהגות פירוק: רשתות נוירונים מונחות פיזיקה חוזות קצבי פירוק in vivo תחת תנאי עומס, דלקת ו-pH ספציפיים למטופל, ובכך נותנות מענה לצוואר בקבוק תרגומי מרכזי. (v) בינה מלאכותית ניתנת להסבר (XAI): מנגנוני SHAP, LIME ותשומת לב (attention mechanisms) מתחילים להפוך את המלצות התכנון המונעות מ-AI למובנות, דבר החיוני לקבלה רגולטורית. (vi) מחסור בנתונים ולמידה פדרטיבית: התחום מתמודד עם מחסור כרוני במאגרי נתונים גדולים ומתוייגים של ביצועי חומרים ביומטריים; גישות פדרטיביות ולמידה בפיקוח עצמי, יחד עם יצירת נתונים סינתטיים, מגיחות כפתרונות אפשריים.

טכנולוגיות ניטור בזמן אמת עשויות להפוך את שיקום העצם ממעקב סטטי לניהול טיפולי דינמי. חיישנים השתילים ושתלים חכמים יכולים לנטר מאמץ מקומי, עיוות, טמפרטורה, pH, ריכוז חמצן או אותים הקשורים לריפוי לאחר השתלה105,106,107. העברת נתונים אלחוטית ומערכות המבוססות על האינטרנט של הדברים (IoT) עשויות לאפשר לקלינים לזהות ריפוי מושהה, העמסה חריגה, סיכון לזיהום או כשל בשתל מוקדם יותר מאשר במעקב מסורתי המבוסס על דימות. כאשר הן משולבות עם ביו-חומרים תגובתיים, מערכות ניטור אלו עשויות ליצור בסופו של דבר פלטפורמות טיפוליות במעגל סגור, המזהות את התנאים המקומיים ומתאימות את הטיפול בהתאם.

מגבלות נוכחיות ואתגרים שטרם נפתרו
למרות התקדמות משמעותית, התחום ניצב בפני מספר אתגרים שטרם נפתרו. (i) חוסר פרופורציה בין ראיות במבחנה (in vitro) לראיות קליניות: כפי שצוין בסעיף 'טכנולוגיות מתהוות ותרגום קליני', >70% ממחקרי הביומטריאלים החכמים נותרים בשלבי EL-1/EL-2, והמעבר לתרגום קליני נבלם בשל המחסור בנתוני בטיחות בבעלי חיים גדולים התואמים לתקני GLP. (ii) מודלים חיסוניים פשטניים מדי: הדיכוטומיה של M1/M2, למרות תועלתה הפדגוגית, אינה משקפת עוד את מגוון הפנוטיפים של מקרופגים שנחשפו באמצעות טרנסקריפטומיקה של תא בודד. (iii) אינטגרציה מוגבלת של משתנים ספציפיים למטופל: רוב התכנונים מניחים מסלול ריפוי גנרי ואינם לוקחים בחשבון גיל, מין, תחלואה נלווית או רקע גנטי. (iv) היעדר הערכה סטנדרטית: השוואה בין מחקרים נבלמת בשל היעדר פרוטוקולים מתואמים לבטיחות ביולוגית, אימונוגניות, קינטיקה של פירוק ואמינות מכנית. (v) עמימות רגולטורית עבור מוצרי שילוב: ביומטריאלים חכמים המשלבים מכשיר, תרופה ומרכיב ביולוגי נופלים תחת קטגוריות רגולטוריות מורכבות שדרכי האישור שלהן נותרות לא מוגדרות היטב בתחומי שיפוט רבים. טיפול במגבלות אלו ידרוש פעולה מתואמת של מדעני חומרים, אימונולוגים, קלינאים, רגולטורים ושותפים מהתעשייה.

מגבלות מתודולוגיות ותקני דיווח במחקר על ביו-חומרים חכמים
בעוד שבביו-חומרים חכמים קיים פוטנציאל רב, הפער שבין הדגמה במעבדה לתועלת קלינית נותר הבעיה המשמעותית ביותר שטרם נפתרה. נטייה לפרסם תוצאות חיוביות in vitro, בשילוב עם שחזור מוגבל ומספר קטן של מחקרים פרה-קליניים רשומים, מנפחת את רמת הבשלות הנתפסת של התחום. הקהילה המדעית תפיק תועלת ממעבר לעיצוב מחקרים רשומים ודיווח סטנדרטי.

מסקנות

ביו-חומרים חכמים מעצבים מחדש את התחדשות העצם על ידי מעבר מתמיכה מבנית פסיבית לוויסות פעיל של מיקרו-סביבת התיקון המקומית. פלטפורמות המגיבות לגירויים מגיבות לרמזים חיצוניים (אור, אותות חשמליים, שדות מגנטיים, עומס מכני) ולאותות פתולוגיים פנימיים (ROS, pH חומצי, פעילות אנזימטית), ומאפשרות בקרה מרחבית-זמנית מדויקת של שחרור תרופתי והתנהגות תאית. במקביל, ביו-חומרים בהנדסה חיסונית מכוונים את קיטוב המקרופאגים וגיוס תאי מערכת החיסון כדי להגביר מיקרו-סביבה רגנרטיבית. השילוב של הדפסת תלת-ממד/ארבעה-ממד, תכנון מבוסס AI, מודלי אורגנואידים ומערכות "עצם-על-שבב" מרחיב עוד יותר את הפוטנציאל לתיקון עצם מותאם אישית.

עם זאת, בסיס הראיות הנוכחי נותר בעיקר פרה-קליני. רוב המחקרים מסתמכים על מערכות in vitro או על מודלים של בעלי חיים קטנים, ונתונים קליניים חסונים הם נדירים; יש להכיר בפערים אלו בעת פירוש התוצאות המבטיחות המדווחות בספרות. התרגום הקליני מוגבל עוד יותר בשל חששות לבטיחות ביולוגית, רעילות של תוצרי פירוק, שחזוריות של הייצור ומורכבות רגולטורית.

מחקרים משלימים מהעת האחרונה מעשירים עוד יותר מסגרת זו: Vignolo et al.108 דנו באסטרטגיות להנדסת רקמות קרניו-פציאליות ושיקום עצם ברמות קנה מידה משתנות; Cai et al.109 סיכמו התקדמויות בפיתוח פיגומים ביומימטיים לעצם; Patel et al.110 סקרו טיפולים הקשורים לחלבון מורפוגנטי של העצם עבור אוסטאונקרוזיס של הלסת הקשור לתרופות; ו-Viraji et al.111 דיווחו על אסטרטגיית גירוי ביו-חשמלי אלחוטי לשיקום עצם.

ההתקדמויות העתידיות צריכות להתמקד בשישה סדרי עדיפויות אסטרטגיים: (1) פיתוח מערכות רב-תפקודיות הניתנות לתכנות זמני, המשחזרות את רצף הדלקת–תיקון–עיצוב מחדש; (2) הנדסת פלטפורמות בלולאה סגורה המשלבות חיישנים ביולוגיים בזמן אמת עם מפעילים תגובתיים; (3) שימוש במודלים של בעלי חיים גדולים הרלוונטיים מבחינה קלינית ובמבני מחלה המופקים מחולים; (4) ביסוס פרוטוקולי הערכה סטנדרטיים התואמים להנחיות דיווח דומות ל-ARRIVE; (5) קידום עיצובים מותאמים אישית למטופל על ידי סינרגיה בין בינה מלאכותית לבין נתוני דימות וגנומיקה אישיים; ו-(6) גישור על הפער התרגומי באמצעות הערכות בטיחות התואמות ל-Good Laboratory Practice (GLP), ייצור התואם ל-Good Manufacturing Practice (GMP), ומעורבות רגולטורית פרואקטיבית. בסופו של דבר, חומרים ביולוגיים חכמים מהדור הבא, המסוגלים להגיב לסביבה המיקרוסקופית, לבצע מודולציה חיסונית ולהתאים את עצמם באופן אישי, טומנים בחובם פוטנציאל משמעותי לאספקת התערבויות טיפוליות מדויקות עבור פגמים מורכבים בעצם, שברים שאינם מאחיםים ושחזור לאחר טיפול אונקולוגי.

figure-results-1
איור 1: דרישות קליניות, מגבלות של אסטרטגיות קונבנציונליות ופתרונות מבוססי ביומטריאלים חכמים ברגנרציה של עצם. הזדקנות האוכלוסייה, עלייה בשכיחות של פגמים בעצם, הפרעות במערכת החיסון וצרכים טיפוליים מותאמים אישית מדגישים את הצורך בשיפור תיקון העצם. טיפולים מסורתיים — כגון השתמרות עצמית/אלוגרפט, שתלים מתכתיים וביו-קרמיקה סטנדרטית — מוגבלים על ידי מחסור בתורמים, דחייה חיסונית, מיסוך מאמצים (stress shielding), ביו-אקטיביות נמוכה ופירוק בלתי מבוקר. ביומטריאלים חכמים מתגברים על חסרונות אלו על ידי תגובה לגירויים אנדוגניים (pH, ROS, אנזימים) וגירויים חיצוניים (אותות אור, חשמל ומכניקה), ועל ידי שילוב טכנולוגיות הדפסה תלת-ממדית/ארבע-ממדית (3D/4D) מתקדמות המאפשרות רגנרציה מדויקת ומותאמת אישית של העצם. האיור נוצר באמצעות BioRender. https://BioRender.com אנא לחצו כאן כדי לצפות בגרסה גדולה יותר של איור זה.

figure-results-2
איור 2ההתקדמות הכרונולוגית של ריפוי העצם והתפקידים הספציפיים לשלב בוויסות חיסוני. ריפוי העצם מתקדם דרך שלבי הדלקת, התיקון והעיצוב מחדש, בליווי שינויים דינמיים בפעילות התאית וברמות הציטוקינים (למשל, IL-1, IL-6, TNF-αדלקת ראשונית מאופיינת בעיקר במקרופאגים מסוג M1, היוצרים מיקרו-סביבה פרו-דלקתית. עם התקדמות הריפוי, המקרופאגים עוברים למעבר לפנוטיפ M2, המעודד אוסטאוגנזה (יצירת עצם) ותיקון רקמות. תאי T — ובמיוחד תאי T רגולטוריים (Tregs) — ממשיכים לווסת את הקיטוב ל-M2, לשמר הומיאוסטזיס חיסוני ולהקל על התחדשות עצם מתואמת. האיור נוצר באמצעות BioRender. https://BioRender.com אנא לחצו כאן כדי לצפות בגרסה גדולה יותר של איור זה.

figure-results-3
איור 3: איור סכמטי של ביו-חומרים חכמים המגיבים לגירויים חיצוניים ופנימיים עבור רגנרציה של עצם. הפאנל השמאלי מציג חומרים המגיבים לגירויים פיזיקליים חיצוניים—כולל אור, אותות חשמליים, שדות מגנטיים, אולטרסאונד ורמזים מכניים/פיאזואלקטריים—בעוד שהפאנל הימני מציג ביו-חומרים המגיבים לאותות מיקרו-סביבתיים פנימיים כגון ROS, pH, פעילות אנזימטית, ריכוזי יונים, שדות חשמליים אנדוגניים ושינויים במיקרו-סביבה החיסונית. יחד, מחלקות מובחנות אלו של חומרים המגיבים לגירויים מקדמות רגנרציה של עצם באמצעות מנגנונים מתואמים מרובים. האיור נוצר באמצעות BioRender. https://BioRender.com. אנא לחצו כאן כדי להציג גרסה גדולה יותר של איור זה.

figure-results-4
איור 4: מחסומים מרכזיים וכיוונים עתידיים לתרגום קליני של ביו-חומרים חכמים ברגנרציה של עצם. הפאנל השמאלי מסכם צווארי בקבוק עיקריים המעכבים את התרגום הקליני, כולל חששות לגבי בטיחות ביולוגית ואימונוגניות, אי-ודאות בקינטיקה של הפירוק, יציבות מכנית ותפקודית לא מספקת לטווח ארוך, והמורכבות הרגולטורית הקשורה למערכות מרוכבות רב-פונקציונליות. הפאנל הימני מדגיש כיוונים עתידיים מתהוותים, כגון תכנוני חומרים סינרגטיים רב-מטרתיים, טיפולים מותאמים אישית למטופל, אופטימיזציה של חומרים מבוססת AI, ומבנים מודפסי 4D המסוגלים להסתגל באופן דינמי לסביבה in vivo. האיור נוצר באמצעות BioRender. https://BioRender.com. אנא לחצו כאן כדי לצפות בגרסה גדולה יותר של איור זה.

Stimulus TypeRepresentative MaterialsKey Biological EffectsAdvantages / LimitationsReferences
Light (NIR)BP nanosheets, AuNRs, PDA coatings, ICG-loaded hydrogelsTumor ablation (PTT); antibacterial activity; controlled drug/GF release; MSC osteogenesisPros: High spatiotemporal precision; on-demand activation; dual antibacterial + osteogenic38,39,40,41
(External)Cons: Limited deep-tissue penetration; thermal dose control; suitable mainly for superficial defects
Electrical & PiezoelectricConductive polymers (PPy, PEDOT), CNTs, piezoceramics (BaTiO₃, PVDF)Enhanced MSC osteogenic differentiation; increased ALP activity; mineral deposition; angiogenesisPros: Mimics native bone electromechanics; no exogenous GF required; suitable for load-bearing defects43,44,45,46,47
(External)Cons: Stimulation parameter optimization unclear; long-term biosafety; patient compliance
MagneticIONPs (Fe₃O₄, γ-Fe₂O₃), magnetic hydrogels, magnetoelectric compositesGuided drug delivery; enhanced cell recruitment; angiogenesis; osteogenic stimulationPros: Deep tissue penetration; noninvasive remote control; spatial targeting; no ionizing radiation43,44,45,46,47,48
(External)Cons: Particle dose and long-term retention concerns; potential iron overload; standardization lacking
MechanicalTunable-stiffness hydrogels, elastomeric scaffolds, stress-adaptive polymersMSC lineage commitment; matrix deposition; mechanically-driven osteogenesisPros: Directly mimics bone mechanical niche; passive (no external power); integrates with physiological loading45,46,47,48,49
(External)Cons: Static vs. dynamic loading complexity; patient-specific mechanical requirements; fatigue over time
UltrasoundLIPUS devices, ultrasound-responsive microbubblesAccelerated fracture healing; enhanced angiogenesis; increased callus formationPros: Clinically approved (Exogen®); noninvasive; established safety; good patient compliance15
(External)Cons: Mechanism incompletely understood; efficacy varies by defect type; optimal parameters not standardized
ROS-ResponsivePPS-based polymers, TK-linked hydrogels, ceria NPs, PDA-coated scaffoldsLocalized antioxidant release; inflammation reduction; restored osteogenic signaling; M1→M2 transitionPros: Closed-loop (activated by pathology); targets chronic inflammation and ROS-rich defects; selective degradation50,51,52,53,54
(Internal)Cons: ROS heterogeneity between patients; insufficient stimulus intensity in some defects; burst vs. sustained release
pH-ResponsiveCaP nanoparticles, chitosan-based hydrogels, Schiff-base-crosslinked networksSite-specific drug/GF release at acidic defect sites; antibacterial delivery; antitumor drug releasePros: Exploits endogenous acidosis (inflammation, infection, tumor); localized delivery; reduced systemic toxicity55,56,57,58
(Internal)Cons: pH gradient variability; burst release risk; limited specificity (inflammatory vs. tumor pH overlap)
Enzyme-Responsive (MMP)MMP-sensitive PEG hydrogels, peptide-functionalized scaffoldsOn-demand GF/cytokine release during tissue remodeling; cell-mediated scaffold remodeling; MSC recruitmentPros: Cell-driven release kinetics; matches tissue remodeling timeline; maintains structural support early59,60,61
(Internal)Cons: Enzyme level variability; patient-to-patient differences; long-term stability of peptide linkers; manufacturing complexity

טבלה 1: טבלת השוואה של חומרים המגיבים לגירויים. טבלה זו משווה בין ביו-חומרים חכמים המגיבים לגירויים חיצוניים ופנימיים על פני קטגוריות גירויים, מנגנוני הפעלה, פלטפורמות חומרים מייצגות, השפעות ביולוגיות מרכזיות, יתרונות ומגבלות תרגומיות. אסטרטגיות התגובה לגירויים חיצוניים (אור/אינפרא-אדום קרוב, חשמלי/פיזואלקטרי, מגנטי, מכני ואולטרסאונד) מספקות בקרה ספטיו-טמפורלית גבוהה באמצעות גירויים פיזיים המופעלים מבחוץ, אך דורשות שילוב של מכשירים והיענות של המטופל. אסטרטגיות התגובה לגירויים פנימיים (מיני רדוקציה חמצונית (ROS), pH, ואנזימים/מטריקס מטלופרוטאינזים) פועלות כפלטפורמות במעגל סגור המופעלות על ידי אותות פתולוגיים או רגנרטיביים בתוך המיקרו-סביבה המקומית, ומציעות ויסות ספציפי לפתולוגיה, אך ניצבות בפני אתגרים הנובעים מהטרוגניות של המיקרו-סביבה ושונות בין מטופלים. אנא לחצו כאן להורדת טבלה זו.

מימד אימונו-מודולטוריתאי חיסון / פקטורים מרכזייםאסטרטגיות מודולציה מבוססות ביו-חומרים חכמיםהשפעות ביולוגיות עיקריות על ריפוי עצםעקרונות תכנון מרכזייםסיכונים פוטנציאליים ואתגרים תרגומייםמקורות
הפעלה חיסונית בשלב הדלקתיM1 macrophages; TNF-α, IL-1, IL-6פונקציונליזציה כימית של פני השטח; מודולציה מיקרו-/ננו-טופוגרפיתפינוי רקמה נמקית; התחלת אנגיוגנזה ותיקון רקמותמתן אפשרות לאיתות פרו-דלקתי חולף ומבוקרדלקת ממושכת עלולה לפגוע בריפוי העצם64,65,66, 68,69,70,71,72,73
מעבר חיסוני במהלך שלב התיקוןM2 macrophages, IL-10, TGF-βפונקציונליזציה של פני השטח; הובלת IL-4/miRNAדיכוי דלקת; קידום אוסטאוגנזה ואנגיוגנזהקידום פולריזציית M2 לאחר פינוי דלקתיפולריזציית M2 מוגברת עלולה לפגוע במעקב החיסוני63, 67, 68, 74
צימוד אוסטאוגני-אנגיוגניVEGF,BMPsפיגומים מתכלים ביולוגית; ציפויים רב-שכבתיים; שחרור רצפיאוסטאוגנזה; אנגיוגנזה; עיצוב מחדש של המטריקסנדרש איתות אוסטאוגני-אנגיוגני מתואםאיתות אוסטאוגני-אנגיוגני דורש תיאום22, 23, 75, 76
תכנות חיסוני זמניIL-4/IL-13 → TGF-β/VEGF → BMPsחומרים מתכלים ניתנים לתכנות; שחרור מדורגתיאום של דלקת–תיקון–עיצוב מחדשהימנעות משחרור בודד; אפשור בקרה מדורגתמורכבות גבוהה; ייצור ויציבות69,70,71,72,73,74,75,76
גיוס תאי חיסוןMCP-1/CCR2, CXCL12מדרגי כימוקינים; קישור פקטוריםגיוס מקרופאגים ו-MSCsתיאום הגיוס והפולריזציההטרוגניות של מקור התאים; שונות אינדיבידואלית77,78,80
עיצוב חיסוני מחדש רב-מטרתימקרופאגים + תאי גזע + אוסטאובלסטיםשילובי פקטורים; בקרה על שחרור מרחבישיפור המיקרו-סביבה החיסונית-רגנרטיבית המקומיתשילוב הטרוגניות זמנית ומרחביתאיזון בין סטנדרטיזציה להתאמה אישית63, 77,78,79,80,81,82

טבלה 2: אסטרטגיות הנדסה חיסונית ל재גנרציה של עצם. טבלה זו מסכמת אסטרטגיות הנדסה חיסונית מרכזיות המשמשות ברגנרציה של עצם בסיוע חומרים ביומטריים חכמים, כולל ויסות של הפעלה דלקתית, מעבר פנוטיפ של מקרופאגים, צימוד אוסטאוגני–אנגיוגני, תכנות חיסוני זמני, גיוס תאי מערכת החיסון וremodeling חיסוני רב-מטרתי. רשומים תאי חיסון מרכזיים, גורמים רגולטוריים, גישות מודולציה מבוססות חומרים ביומטריים, השפעות ביולוגיות, עקרונות תכנון ואתגרים תרגומיים פוטנציאליים. אנא לחצו כאן להורדת טבלה זו.

קריטריוני החלטהפיגומים גרמיים בהדפסת תלת-ממד (3D)פיגומים גרמיים בהדפסת ארבעת-ממד (4D)מקורות
עקרונות תכנון מרכזייםשתלים מותאמים סטטית, מבוססי דימויהחדרה של דינמיקה זמנית לצורך בקרה אדפטיבית83,84,85,86,95
בסיס טכנולוגי עיקרישחזור מונחה CT/MRI; ייצור שכבה אחר שכבהחומרים מגיבים לגירויים ומבנים הניתנים לתכנות83,84,85,86,87, 95
מידת הפרסונליזציהאנטומיה ומכניקה מותאמות אישית; קבוע לאחר ההשתלההתאמה דינמית של צורה ותפקוד in vivo85,86,87, 92, 95,96,97
יכולת חיקוי של המיקרו-ארכיטקטורה של העצםנקבוביות מבוקרת לחיקוי עצם קורטיקלית-טרבקולריתהסתגלות דינמית במהלך תיקון העצם88,89,90, 95, 96
בקרה מרחבית של גורמים ביו-אקטיבייםמדרגי מרחביים של BMPs ו-VEGFשחרור זמני המגיב לסביבה91, 93, 94, 96
סינרגיה תפקודית מכנית-ביולוגיתאיזון בין תמיכה מכנית לבין חדירת תאיםהסתגלות מכנית דינמית במהלך הריפוי88,90,91, 93,94,95
כושר הסתגלות לפגמים מורכביםעבור פגמים גרמיים מוגדרים הנושאי עומסעבור פגמים לא סדירים או דינמיים85,86,87, 92, 95,96,97
יתרונות כירורגיים ויתרונות השתלהתכנון טרום-ניתוחי בשל; השתלה ברורההסתגלות in situ מפחיתה את המורכבות הכירורגית83, 85,86,87, 92, 96, 97
שלב יישום קליני עיקריטכנולוגיה בשלה ביותר, קרובה ליישום קלינישלב חקירה, תרגום בשלב מוקדם83, 84, 95,96,97
מגבלות פוטנציאליותתגובה דינמית מוגבלתנדרשת הערכה של יציבות, יכולת בקרה ובטיחות לטווח ארוך83, 84, 95, 97
המלצות להחלטהפגמים גדולים הנושאי עומס הדורשים מכניקה מדויקתפגמים לא סדירים הדורשים בקרה אדפטיבית85,86,87, 89, 90, 92, 95,96,97

טבלה 3: השוואה בין אסטרטגיות הדפסה בתלת-ממד (3D) וארבעה-ממד (4D) עבור רגנרציה מותאמת אישית של עצם. טבלה זו משווה בין פיגומים גרמיים המודפסים בתלת-ממד (3D) ובארבעה-ממדים (4D) ביחס לעקרונות התכנון, הבסיס הטכנולוגי, יכולת ההתאמה האישית, חיקוי המיקרו-ארכיטקטורה של העצם, בקרה מרחבית או זמנית של גורמים ביו-אקטיביים, סינרגיה מכנית-ביולוגית, התאמה לפגמים מורכבים, יתרונות ניתוחיים, בשלות קלינית, מגבלות ותרחישי יישום מומלצים. אנא לחץ כאן להורדת טבלה זו.

גילויים

למחברים אין ניגודי עניינים להצהיר עליהם.

תודות

עבודה זו לא קיבלה מימון ספציפי מכל סוכנות מימון ציבורית, מסחרית או ללא מטרות רווח.

מקורות

  1. Global, regional, and national burden of bone fractures in 204 countries and territories, 1990-2019: a systematic analysis from the Global Burden of Disease Study 2019. Lancet Healthy Longev. 2021;2(9):e580-e92.
  2. Yi Y, He X, Wu Y, Wang D. Global, regional, and national burden of incidence, prevalence, and years lived with disability for facial fractures from 1990 to 2019: a systematic analysis for the Global Burden of Disease study 2019. BMC Oral Health. 2024;24(1):435.
  3. Wei H, Cui J, Lin K, Xie J, Wang X. Recent advances in smart stimuli-responsive biomaterials for bone therapeutics and regeneration. Bone Research. 2022;10(1):17.
  4. Su N, Villicana C, Yang F. Immunomodulatory strategies for bone regeneration: A review from the perspective of disease types. Biomaterials. 2022;286:121604.
  5. Xue C, Chen L, Wang N, Chen H, Xu W, Xi Z, et al. Stimuli-responsive hydrogels for bone tissue engineering. BMT. 2024;5(3).
  6. Hoveidaei AH, Sadat-Shojai M, Nabavizadeh SS, Niakan R, Shirinezhad A, MosalamiAghili S, et al. Clinical challenges in bone tissue engineering - A narrative review. Bone. 2025;192:117363.
  7. Clark JR, Al Maruf DSA, Tomaskovic-Crook E, Cheng K, Lewin WT, Xin H, et al. Mechanobiologically-optimized non-resorbable artificial bone for patient-matched scaffold-guided bone regeneration. Nature Communications. 2025;16(1):9422.
  8. Xing Y, Qiu L, Liu D, Dai S, Sheu CL. The role of smart polymeric biomaterials in bone regeneration: a review. Front Bioeng Biotechnol. 2023;11:1240861.
  9. Song P, Zhou D, Wang F, Li G, Bai L, Su J. Programmable biomaterials for bone regeneration. Materials Today Bio. 2024;29:101296.
  10. Yang K, Wu Z, Zhang K, Weir MD, Xu HHK, Cheng L, et al. Unlocking the potential of stimuli-responsive biomaterials for bone regeneration. Front Pharmacol. 2024;15:1437457.
  11. Bai Y, Wu N, Li X, Liu Z, Li K, Jiao T, et al. Recent progress of 3D printed responsive scaffolds for bone repair: A review. Mater Today Bio. 2025;35:102351.
  12. Yang D, Xu Z, Huang D, Luo Q, Zhang C, Guo J, et al. Immunomodulatory multifunctional janus collagen-based membrane for advanced bone regeneration. Nature Communications. 2025;16(1):4264.
  13. Yang F, Jia J, Xiao Y, Feng P. Advances in 3D/4D printing of bone scaffolds and their shape/properties adaptability. Review of Materials Research. 2025;1(4):100088.
  14. Zhou B, Li X, Pan Y, He B, Gao B. Artificial intelligence-assisted next-generation biomaterials: From design and preparation to medical applications. Colloids and Surfaces B: Biointerfaces. 2025;255:114970.
  15. Montoya C, Du Y, Gianforcaro AL, Orrego S, Yang M, Lelkes PI. On the road to smart biomaterials for bone research: definitions, concepts, advances, and outlook. Bone Research. 2021;9(1):12.
  16. Steppe L, Megafu M, Tschaffon-Müller MEA, Ignatius A, Haffner-Luntzer M. Fracture healing research: Recent insights. Bone Reports. 2023;19:101686.
  17. Choi IA, Umemoto A, Mizuno M, Park-Min K-H. Bone metabolism – an underappreciated player. npj Metabolic Health and Disease. 2024;2(1):12.
  18. Schlundt C, Fischer H, Bucher CH, Rendenbach C, Duda GN, Schmidt-Bleek K. The multifaceted roles of macrophages in bone regeneration: A story of polarization, activation and time. Acta Biomaterialia. 2021;133:46-57.
  19. Capobianco CA, Hankenson KD, Knights AJ. Temporal dynamics of immune-stromal cell interactions in fracture healing. FRONTIERS IN IMMUNOLOGY. 2024;15.
  20. Yang L, Shi F, Cao F, Wang L, She J, He B, et al. Neutrophils in Tissue Injury and Repair: Molecular Mechanisms and Therapeutic Targets. MedComm (2020). 2025;6(5):e70184.
  21. Zhang H, Qiao W, Liu Y, Yao X, Zhai Y, Du L. Addressing the challenges of infectious bone defects: a review of recent advances in bifunctional biomaterials. Journal of Nanobiotechnology. 2025;23(1):257.
  22. Geng Y, Duan H, Xu L, Witman N, Yan B, Yu Z, et al. BMP-2 and VEGF-A modRNAs in collagen scaffold synergistically drive bone repair through osteogenic and angiogenic pathways. Communications Biology. 2021;4(1):82.
  23. Qi J, Wu H, Liu G. Novel Strategies for Spatiotemporal and Controlled BMP-2 Delivery in Bone Tissue Engineering. Cell Transplantation. 2024;33:09636897241276733.
  24. Sims NA. Osteoclast-derived coupling factors: origins and state-of-play Louis V Avioli lecture, ASBMR 2023. J Bone Miner Res. 2024;39(10):1377-85.
  25. Zhang D, Dang Y, Deng R, Ma Y, Wang J, Ao J, et al. Research Progress of Macrophages in Bone Regeneration. J Tissue Eng Regen Med. 2023;2023:1512966.
  26. Chen S, Saeed AFUH, Liu Q, Jiang Q, Xu H, Xiao GG, et al. Macrophages in immunoregulation and therapeutics. Signal Transduction and Targeted Therapy. 2023;8(1):207.
  27. Bi Z, Cai Y, Shi X, Chen J, Li D, Zhang P, et al. Macrophage-mediated immunomodulation in biomaterial-assisted bone repair: Molecular insights and therapeutic prospects. Chemical Engineering Journal. 2024;488:150631.
  28. Griffith JW, Luster AD. No bones about it: regulatory T cells promote fracture healing. J Clin Invest. 2025;135(2).
  29. Nayer B, Tan JL, Alshoubaki YK, Lu Y-Z, Legrand JMD, Lau S, et al. Local administration of regulatory T cells promotes tissue healing. Nature Communications. 2024;15(1):7863.
  30. Chen RY, Zhang XM, Li B, Tonetti MS, Yang YJ, Li Y, et al. Progranulin-dependent repair function of regulatory T cells drives bone-fracture healing. JOURNAL OF CLINICAL INVESTIGATION. 2025;135(2).
  31. Chen L, Yao Z, Zhang S, Tang K, Yang Q, Wang Y, et al. Biomaterial-induced macrophage polarization for bone regeneration. Chinese Chemical Letters. 2023;34(6):107925.
  32. Chocholata PK, Dvorakova J, Babuska V, Cedikova M. Biomaterial Strategies of Macrophage Behaviour in Bone Regeneration. Regenerative Engineering and Translational Medicine. 2025.
  33. El-Rashidy AA, El Moshy S, Radwan IA, Rady D, Abbass MMS, Dörfer CE, et al. Effect of Polymeric Matrix Stiffness on Osteogenic Differentiation of Mesenchymal Stem/Progenitor Cells: Concise Review. Polymers (Basel). 2021;13(17).
  34. Rajendran AK, Sankar D, Amirthalingam S, Kim HD, Rangasamy J, Hwang NS. Trends in mechanobiology guided tissue engineering and tools to study cell-substrate interactions: a brief review. Biomaterials Research. 2023;27(1):55.
  35. Aydin MS, Marek N, Luciani T, Mohamed-Ahmed S, Lund B, Gjerde C, et al. Impact of Porosity and Stiffness of 3D Printed Polycaprolactone Scaffolds on Osteogenic Differentiation of Human Mesenchymal Stromal Cells and Activation of Dendritic Cells. ACS Biomaterials Science & Engineering. 2024;10(12):7539-54.
  36. Ni X, Xing X, Deng Y, Li Z. Applications of Stimuli-Responsive Hydrogels in Bone and Cartilage Regeneration. Pharmaceutics [Internet]. 2023; 15(3):[982 p.].
  37. Liang L, Li X, Liang H, Zhang J, Lu Q, Zhou G, et al. Navigating oxidative stress in oral bone regeneration: mechanisms and reactive oxygen species-regulating biomaterial strategies. Regenerative Biomaterials. 2025;12:rbaf091.
  38. Tong L, Liao Q, Zhao Y, Huang H, Gao A, Zhang W, et al. Near-infrared light control of bone regeneration with biodegradable photothermal osteoimplant. Biomaterials. 2019;193:1-11.
  39. Wang X, Shao J, Abd El Raouf M, Xie H, Huang H, Wang H, et al. Near-infrared light-triggered drug delivery system based on black phosphorus for in vivo bone regeneration. Biomaterials. 2018;179:164-74.
  40. Song J, Zhang J, Xie L, Wu N, Wu L, Liu J, et al. Insights into black phosphorus-based nanomaterials for bone therapy: From construction strategies to functions and beyond. APL Materials. 2025;13(4):041119.
  41. Jing HH, Patel M, Adnan M, Sasidharan S. Light-responsive nanotherapeutic carbon dots: a next generation tool for cancer phototherapy. Journal of the National Cancer Center. 2025.
  42. Ribeiro TP, Flores M, Madureira S, Zanotto F, Monteiro FJ, Laranjeira MS. Magnetic Bone Tissue Engineering: Reviewing the Effects of Magnetic Stimulation on Bone Regeneration and Angiogenesis. Pharmaceutics. 2023;15(4).
  43. Samadi A, Salati MA, Safari A, Jouyandeh M, Barani M, Singh Chauhan NP, et al. Comparative review of piezoelectric biomaterials approach for bone tissue engineering. Journal of Biomaterials Science, Polymer Edition. 2022;33(12):1555-94.
  44. Ni X, Cui Y, Salehi M, Nai MLS, Zhou K, Vyas C, et al. Piezoelectric Biomaterials for Bone Regeneration: Roadmap from Dipole to Osteogenesis. Advanced Science. 2025;12(32):e14969.
  45. Joo S, Gwon Y, Kim S, Park S, Kim J, Hong S. Piezoelectrically and Topographically Engineered Scaffolds for Accelerating Bone Regeneration. ACS Applied Materials & Interfaces. 2024;16(2):1999-2011.
  46. Zaszczyńska A, Zabielski K, Gradys A, Kowalczyk T, Sajkiewicz P. Piezoelectric Scaffolds as Smart Materials for Bone Tissue Engineering. Polymers [Internet]. 2024; 16(19):[2797 p.].
  47. Farjaminejad S, Dingle AM. The role of electrical stimulation in bone regeneration: mechanistic insights and therapeutic advances. Bioelectronic Medicine. 2025;11(1):18.
  48. Dasari A, Xue J, Deb S. Magnetic Nanoparticles in Bone Tissue Engineering. Nanomaterials [Internet]. 2022; 12(5):[757 p.].
  49. Li W, Mo Y, Xie S, Fu L, Ye Y, Zhou Y, et al. Self-reinforced piezoelectric chip for scaffold-free repair of critical-sized bone defects. Nature Communications. 2025;16(1):5800.
  50. Shafiq M, Chen YJ, Hashim R, He CL, Mo XM, Zhou XJ. Reactive Oxygen Species-Based Biomaterials for Regenerative Medicine and Tissue Engineering Applications. FRONTIERS IN BIOENGINEERING AND BIOTECHNOLOGY. 2021;9.
  51. Ren X, Liu H, Wu X, Weng W, Wang X, Su J. Reactive Oxygen Species (ROS)-Responsive Biomaterials for the Treatment of Bone-Related Diseases. Front Bioeng Biotechnol. 2021;9:820468.
  52. Dos Santos RL, Ahmed A, Hunn BE, Addison AE, Marques DW, Bruce KA, et al. Oxidation-responsive, settable bone substitute composites for regenerating critically-sized bone defects. BIOMATERIALS SCIENCE. 2025;13(8):1975-92.
  53. Miszuk J, Hu J, Wang Z, Onyilagha O, Younes H, Hill C, et al. Reactive oxygen-scavenging polydopamine nanoparticle coated 3D nanofibrous scaffolds for improved osteogenesis: Toward an aging in vivo bone regeneration model. Journal of Biomedical Materials Research Part B: Applied Biomaterials. 2024;112(8):e35456.
  54. Huang Q, Qu Y, Tang M, Lan K, Zhang Y, Chen S, et al. ROS-responsive hydrogel for bone regeneration: Controlled dimethyl fumarate release to reduce inflammation and enhance osteogenesis. Acta Biomater. 2025;195:183-200.
  55. Zarur M, Seijo-Rabina A, Goyanes A, Concheiro A, Alvarez-Lorenzo C. pH-responsive scaffolds for tissue regeneration: In vivo performance. Acta Biomaterialia. 2023;168:22-41.
  56. Zhao C, Qazvini NT, Sadati M, Zeng Z, Huang S, De La Lastra AL, et al. A pH-Triggered, Self-Assembled, and Bioprintable Hybrid Hydrogel Scaffold for Mesenchymal Stem Cell Based Bone Tissue Engineering. ACS Applied Materials & Interfaces. 2019;11(9):8749-62.
  57. Qiu C, Wu Y, Guo Q, Shi Q, Zhang J, Meng Y, et al. Preparation and application of calcium phosphate nanocarriers in drug delivery. Mater Today Bio. 2022;17:100501.
  58. Chen H, Tan W, Tong T, Shi X, Ma S, Zhu G. A pH-Responsive Asymmetric Microfluidic/Chitosan Device for Drug Release in Infective Bone Defect Treatment. Int J Mol Sci. 2023;24(5).
  59. Xie K, Liu Z, Chen K, Che J, Wang Y. A matrix metalloproteinase-responsive hydrogel with spatially orchestrated delivery of stem cells and raleukin for enhanced bone regeneration. Materials Today Bio. 2025;35:102475.
  60. Zhang M, Yu T, Li J, Yan H, Lyu L, Yu Y, et al. Matrix Metalloproteinase-Responsive Hydrogel with On-Demand Release of Phosphatidylserine Promotes Bone Regeneration Through Immunomodulation. Adv Sci (Weinh). 2024;11(20):e2306924.
  61. Lutolf MP, Lauer-Fields JL, Schmoekel HG, Metters AT, Weber FE, Fields GB, et al. Synthetic matrix metalloproteinase-sensitive hydrogels for the conduction of tissue regeneration: Engineering cell-invasion characteristics. Proceedings of the National Academy of Sciences. 2003;100(9):5413-8.
  62. Lin M, Qi X. Advances and Challenges of Stimuli-Responsive Nucleic Acids Delivery System in Gene Therapy. Pharmaceutics. 2023;15(5).
  63. Dong C, Tan G, Zhang G, Lin W, Wang G. The function of immunomodulation and biomaterials for scaffold in the process of bone defect repair: A review. Front Bioeng Biotechnol. 2023;11:1133995.
  64. Frade BB, Dias RB, Gemini Piperni S, Bonfim DC. The role of macrophages in fracture healing: a narrative review of the recent updates and therapeutic perspectives. Stem Cell Investig. 2023;10:4.
  65. Song Z, Cheng Y, Chen M, Xie X. Macrophage polarization in bone implant repair: A review. Tissue and Cell. 2023;82:102112.
  66. Kushioka J, Chow SK-H, Toya M, Tsubosaka M, Shen H, Gao Q, et al. Bone regeneration in inflammation with aging and cell-based immunomodulatory therapy. Inflammation and Regeneration. 2023;43(1):29.
  67. Zhu G, Zhang T, Chen M, Yao K, Huang X, Zhang B, et al. Bone physiological microenvironment and healing mechanism: Basis for future bone-tissue engineering scaffolds. Bioactive Materials. 2021;6(11):4110-40.
  68. Sanati M, Pieterman I, Levy N, Akbari T, Tavakoli M, Najafabadi AH, et al. Osteoimmunomodulation by bone implant materials: harnessing physicochemical properties and chemical composition. BIOMATERIALS SCIENCE. 2025;13(11):2836-70.
  69. Cai D, Gao W, Li Z, Zhang Y, Xiao L, Xiao Y. Current Development of Nano-Drug Delivery to Target Macrophages. Biomedicines [Internet]. 2022; 10(5):[1203 p.].
  70. Schlundt C, El Khassawna T, Serra A, Dienelt A, Wendler S, Schell H, et al. Macrophages in bone fracture healing: Their essential role in endochondral ossification. Bone. 2018;106:78-89.
  71. Maruyama M, Rhee C, Utsunomiya T, Zhang N, Ueno M, Yao Z, et al. Modulation of the Inflammatory Response and Bone Healing. Front Endocrinol (Lausanne). 2020;11:386.
  72. Batool F, Özçelik H, Stutz C, Gegout P-Y, Benkirane-Jessel N, Petit C, et al. Modulation of immune-inflammatory responses through surface modifications of biomaterials to promote bone healing and regeneration. Journal of Tissue Engineering. 2021;12:20417314211041428.
  73. Yang TX, Fang ZR, Zhang J, Zheng SN. Physical cues in biomaterials modulate macrophage polarization for bone regeneration: a review. FRONTIERS IN BIOENGINEERING AND BIOTECHNOLOGY. 2025;13.
  74. Zhang J, Shi H, Zhang N, Hu L, Jing W, Pan J. Interleukin-4-loaded hydrogel scaffold regulates macrophages polarization to promote bone mesenchymal stem cells osteogenic differentiation via TGF-β1/Smad pathway for repair of bone defect. Cell Prolif. 2020;53(10):e12907.
  75. Szwed-Georgiou A, Płociński P, Kupikowska-Stobba B, Urbaniak MM, Rusek-Wala P, Szustakiewicz K, et al. Bioactive Materials for Bone Regeneration: Biomolecules and Delivery Systems. ACS Biomaterials Science & Engineering. 2023;9(9):5222-54.
  76. Ruth S, Extension KP. Cytokine Modulation with Biomaterials: Engineering the Immune Response for Tissue Repair and Regeneration. 2024;4:37-41.
  77. Ishikawa M, Ito H, Kitaori T, Murata K, Shibuya H, Furu M, et al. MCP/CCR2 signaling is essential for recruitment of mesenchymal progenitor cells during the early phase of fracture healing. PLoS One. 2014;9(8):e104954.
  78. Brylka LJ, Schinke T. Chemokines in Physiological and Pathological Bone Remodeling. Front Immunol. 2019;10:2182.
  79. Yellowley C. CXCL12/CXCR4 signaling and other recruitment and homing pathways in fracture repair. Bonekey Rep. 2013;2:300.
  80. Liu SB, Liu Y, Zheng ZZ, Li BL, Shao JJ, Liu X, et al. Stem cell homing as a promising strategy for bone regeneration: focus on biomaterials. European Cells and Materials. 2025;51:83-102.
  81. Li J, Qu Y, Chu B, Wu T, Pan M, Mo D, et al. Research Progress on Biomaterials with Immunomodulatory Effects in Bone Regeneration. Adv Sci (Weinh). 2025;12(33):e01209.
  82. Zhao J, Sun Q, Gu J, Xu X, Xia M, Xia H, et al. From “immune silence” to “immune dialogue”: modification strategies for bone substitutes based on bone immunomodulatory characteristics. Frontiers in Cell and Developmental Biology. 2025;Volume 13 - 2025.
  83. Zhang X, Yang Y, Yang Z, Ma R, Aimaijiang M, Xu J, et al. Four-Dimensional Printing and Shape Memory Materials in Bone Tissue Engineering. Int J Mol Sci. 2023;24(1).
  84. Sun J, Chen C, Zhang B, Yao C, Zhang Y. Advances in 3D-printed scaffold technologies for bone defect repair: materials, biomechanics, and clinical prospects. Biomed Eng Online. 2025;24(1):51.
  85. Beisekenov N, Azamatov B, Sadenova M, Dogadkin D, Kaliyev D, Rudenko S, et al. Data-Driven Design and Additive Manufacturing of Patient-Specific Lattice Titanium Scaffolds for Mandibular Bone Reconstruction. J Funct Biomater. 2025;16(9).
  86. Gladman AS, Matsumoto EA, Nuzzo RG, Mahadevan L, Lewis JA. Biomimetic 4D printing. Nat Mater. 2016;15(4):413-8.
  87. Liu Y-Y, Echeverry-Rendón M. 3D-printed biodegradable polymer scaffolds for tissue engineering: An overview, current stage and future perspectives. Next Materials. 2025;8:100647.
  88. Kuss MA, Wu S, Wang Y, Untrauer JB, Li W, Lim JY, et al. Prevascularization of 3D printed bone scaffolds by bioactive hydrogels and cell co-culture. J Biomed Mater Res B Appl Biomater. 2018;106(5):1788-98.
  89. Yang ZH, Wang CJ, Gao H, Jia LR, Zeng H, Zheng LW, et al. Biomechanical Effects of 3D-Printed Bioceramic Scaffolds With Porous Gradient Structures on the Regeneration of Alveolar Bone Defect: A Comprehensive Study. FRONTIERS IN BIOENGINEERING AND BIOTECHNOLOGY. 2022;10.
  90. Karimi M, Asadi-Eydivand M, Abolfathi N, Chehrehsaz Y, Solati-Hashjin M. The effect of pore size and layout on mechanical and biological properties of 3D-printed bone scaffolds with gradient porosity. Polymer Composites. 2023;44(2):1343-59.
  91. Park JY, Shim JH, Choi SA, Jang J, Kim M, Lee SH, et al. 3D printing technology to control BMP-2 and VEGF delivery spatially and temporally to promote large-volume bone regeneration. JOURNAL OF MATERIALS CHEMISTRY B. 2015;3(27):5415-25.
  92. Chang C-M, Huang S-F, Wang H-W, Yu L-Y, Huang T-H, Lo C-L, et al. 3D-printed patient-specific titanium implant for mandibular reconstruction with local drug release: Optimization, in vivo evaluation, and functional assessment. IJB. 2025;11(5).
  93. Chen S, Shi Y, Zhang X, Ma J. Evaluation of BMP-2 and VEGF loaded 3D printed hydroxyapatite composite scaffolds with enhanced osteogenic capacity in vitro and in vivo. Mater Sci Eng C Mater Biol Appl. 2020;112:110893.
  94. Barati D, Shariati SRP, Moeinzadeh S, Melero-Martin JM, Khademhosseini A, Jabbari E. Spatiotemporal release of BMP-2 and VEGF enhances osteogenic and vasculogenic differentiation of human mesenchymal stem cells and endothelial colony-forming cells co-encapsulated in a patterned hydrogel. J Control Release. 2016;223:126-36.
  95. Yang F, Ding W, Jia J, Shuai C, Feng P. 4D printing for bone implant: Progress, advantages and challenges. Progress in Materials Science. 2026;157:101591.
  96. Wang C, Lai J, Li K, Zhu S, Lu B, Liu J, et al. Cryogenic 3D printing of dual-delivery scaffolds for improved bone regeneration with enhanced vascularization. Bioactive Materials. 2021;6(1):137-45.
  97. Qu G, Huang J, Gu G, Li Z, Wu X, Ren J. Smart implants: 4D-printed shape-morphing scaffolds for medical implantation. IJB. 2023;9(5).
  98. Fan J, Xu J, Wen X, Sun L, Xiu Y, Zhang Z, et al. The future of bone regeneration: Artificial intelligence in biomaterials discovery. Materials Today Communications. 2024;40:109982.
  99. Eber P, Sillmann YM, Guastaldi FPS. Beyond 3D Printing: How AI is Shaping the Future of Craniomaxillofacial Bone Tissue Engineering. ACS Biomater Sci Eng. 2025;11(6):3095-8.
  100. Jeznach O, Tabakoğlu S, Zaszczyńska A, Sajkiewicz P. Review on machine learning application in tissue engineering: What has been done so far? Application areas, challenges, and perspectives. Journal of Materials Science. 2024;59:21222-50.
  101. Javaid S, Gorji HT, Soulami KB, Kaabouch N. Identification and ranking biomaterials for bone scaffolds using machine learning and PROMETHEE. Research on Biomedical Engineering. 2023;39(1):129-38.
  102. Kolomenskaya E, Butova V, Poltavskiy A, Soldatov A, Butakova M. Application of Artificial Intelligence at All Stages of Bone Tissue Engineering. Biomedicines [Internet]. 2024; 12(1):[76 p.].
  103. Hu Y, Zhang H, Wang S, Cao L, Zhou F, Jing Y, et al. Bone/cartilage organoid on-chip: Construction strategy and application. Bioact Mater. 2023;25:29-41.
  104. Whelan IT, Burdis R, Shahreza S, Moeendarbary E, Hoey DA, Kelly DJ. A microphysiological model of bone development and regeneration. Biofabrication. 2023;15(3).
  105. Mansoorifar A, Gordon R, Bergan R, Bertassoni LE. Bone-on-a-chip: microfluidic technologies and microphysiologic models of bone tissue. Adv Funct Mater. 2021;31(6).
  106. Yogev D, Goldberg T, Arami A, Tejman-Yarden S, Winkler TE, Maoz BM. Current state of the art and future directions for implantable sensors in medical technology: Clinical needs and engineering challenges. APL Bioeng. 2023;7(3):031506.
  107. Xu C, Liang S, Fan D, Zhu X, Huang M, Zhong T, et al. A self-powered, implantable bone-electronic interface for home-based therapeutic strategy of bone regeneration. Nano Energy. 2024;124:109470.
  108. Vignolo SM, Roth DM, Wu L, et al. Strategies for craniofacial tissue engineering: innovations for scalable bone regeneration. Plast Aesthet Res. 2025;12:20.
  109. Cai PF, Ding YF, Wang CQ, et al. Advancing biomimetic bone scaffolds: from electrospun 2D membranes to functional 3D nanofiber constructs. Biomed Technol. 2025;11:100099.
  110. Patel PA, Nassar SI, Nguyen SA, et al. The use of bone morphogenic protein and related therapies in the management of medication-related osteonecrosis of the jaw: a scoping review. Plast Aesthet Res. 2025;12:13.
  111. Viraji HA, Abeygunawardane A, Adikary SU, et al. Wireless bioelectric stimulation for bone regeneration using magnetoelectric PVDF/BaTiO₃–Fe₈₀Ga₂₀ laminates. Biomed Technol. 2025;12:100121.

הדפסות חוזרות והרשאות

תגיות

צרו קשר
המליצו לספרייה

פרטיות

תנאי שימוש

מדיניות

זכויות יוצרים © 2026 MyJoVE Corporation. כל הזכויות שמורות.