מחקר רטרוספקטיבי זה פיתח ואישר פנימית נומוגרפיה בת שישה משתנים להערכת הסיכון לקרומבוזה מוקדמת בוריד השוק השרירי בתוך 48 שעות משבר בירך. המודל מתחשב בהשפעות הטריגליצרידים הלא ליניאריות ועשוי לתמוך במודעות לסיכון בכפוף לאימות חיצוני.
מאמר מחקר
פיתוח ואימות פנימי של נומוגרפיה לחיזוי טרומבוזה ורידית שרירית מוקדמת לאחר שבר בירך
1Department of Nursing, The First Affiliated Hospital, Zhejiang University School of Medicine, 2Department of Information Technology, The First Affiliated Hospital, Zhejiang University School of Medicine, 3Department of Orthopedics, The First Affiliated Hospital, Zhejiang University School of Medicine
נפתח בלשונית חדשה
במאמר זה
סיכום
Loading...
$$\rightleftharpoonup{xx}$$
$$\longleftharp{xx}$$,
$$\longrightharp{xx}$$,
תקציר
Loading...
$$\rightleftharpoonup{xx}$$
$$\longleftharp{xx}$$,
$$\longrightharp{xx}$$,
טרומבוזיס מוקדם של וריד השוק (MCVT) שזוהה בתוך 48 שעות לאחר הפציעה עשוי להשפיע על הניהול הסביבתי אצל חולים עם שברים בירך. מחקר זה נועד לפתח ולאמת פנימית נומוגרפיה להערכת סיכון מוקדם ל-MCVT באוכלוסייה זו. מחקר זה סקר בדיעבד חולי שבר בירך שאושפזו בין השנים 2021 ל-2024. המטופלים סווגו לקבוצות MCVT וקבוצות שאינן MCVT בהתבסס על אולטרסאונד קבלה שבוצע בתוך 48 שעות לאחר הפציעה. רגרסיה של אופרטור התכווצות ובחירה מוחלטת מינימלית (LASSO) שימשה לבחירת תכונות, ו-RCS קוביות מוגבלות (RCS) שימשו להערכת אסוציאציות לא ליניאריות. נבנה מודל רגרסיה לוגיסטית רב-משתנית והוצג כנומוגרמה. ביצועי המודל הוערכו באמצעות הבחנה (שטח מתחת לעקומת מאפיין הפעולה של המקלט, AUC), כיול (ציון Brier), ותועלת קלינית (ניתוח עקומת החלטה, DCA), עם אימות פנימי באמצעות 1,000 דגימות אתחול, בהתאם לדיווח שקוף של מודל חיזוי רב-משתני לפרוגנוזה או אבחון אישי בתוספת בינה מלאכותית (TRIPOD + AI). מתוך 665 מטופלים שנכללו, 44 (6.6%) סבלו מ-MCVT מוקדם. שישה משתנים נשמרו במודל החיזוי הסופי: זמן מהפציעה לאשפוז (TFIA), טריגליצרידים (TG), כולסטרול כולל (TC), זמן טרומבופלסטין חלקי מופעל (APTT), יחס נויטרופילים ללימפוציטים (NLR), ויחס טסיות ללימפוציטים (PLR). ניתוח RCS חשף קשר לא ליניארי משמעותי בין סיכון TG ל-MCVT (ערך p עבור אי-ליניאריות <0.001). המודל הראה הבחנה טובה (AUC: 0.894; CI 95%: 0.829–0.941) וכיול מקובל (ציון Brier: 0.041). מדד ה-C שתוקן באופטימיות היה 0.884. DCA הציע תועלת קלינית נטו פוטנציאלית על פני הסתברויות סף רלוונטיות. לסיכום, הנומוגרמה המפותחת עשויה לסייע בשכבת סיכון מוקדמת, אך נדרש אימות חיצוני בקבוצות עצמאיות לפני יישום קליני.
מבוא
Loading...
$$\rightleftharpoonup{xx}$$
$$\longleftharp{xx}$$,
$$\longrightharp{xx}$$,
שברים בירך בקרב מבוגרים מהווים אתגר בריאותי עולמי משמעותי ולעיתים קרובות מקושרים לתחלואה גבוהה, תמותה והוצאות רפואיות משמעותיות1. ההנחיות הקליניות הנוכחיות ממליצות בחוזקה על האצת התערבות כירורגית, רצוי בתוך 48 שעות מהאשפוז, כדי להקל על כאב, להקל על מוביליזציה מוקדמת ולהפחית סיבוכים מסכני חיים 2,3. עם זאת, טרומבוזיס ורידים עמוקים (DVT) לפני הניתוח נותר מחסום משמעותי לניתוח בזמן. טרומבוזיס וריד שריר בשוק (MCVT), תת-סוג ספציפי של DVT דיסטלי, כולל היווצרות קרישי דם בתוך הקלקסוסים הוורידיים של שרירי השוק, בעיקר בשרירי הסוליאוס והגסטרוקנמיוס4. למרות שלעיתים קרובות אינו תסמינים ונתפס היסטורית כפחות משמעותי קלינית מ-DVT פרוקסימלי, עדויות מתחדשות מצביעות על כך ש-MCVT יכול להפיץ ראש לוורידים פרוקסימליים או לגרום לתסחיף ריאתי (PE), ובכך לפגוע בבטיחות המטופל 5,6. כתוצאה מכך, MCVT שמזוהה מוקדם לאחר הפציעה עשוי לדרוש דחיית ניתוח, הארכת אשפוזים ומסבך את הניהול סביב הניתוח על ידי דרישה לגישור נוגדי קרישה או מיקום מסנן וריד נבוב תחתון. לכן, כלי חזק לזיהוי חולי שבר בירך בסיכון גבוה ל-MCVT מוקדם, כפי שזוהה באולטרסאונד של הקבלה, חשוב קלינית לאופטימיזציה של מסלולי ניתוח ולשיפור תוצאות המטופלים.
למרות בדיקות אולטרסאונד שגרתיות, דירוגי סיכון מוקדמים ל-MCVT חריף אצל חולי שבר בירך נותר אתגר קליני. מחקרים קודמים ניסו לזהות גורמי סיכון לטרומבוזיס סביב ניתוח; עם זאת, רובם התמקדו במאפיינים דמוגרפיים מבודדים או בפרמטרים מסורתיים של קרישה 4,7. מחקרים אלו מוגבלים לעיתים קרובות על ידי המגבלות הטבועות במודלים של רגרסיה ליניארית, שעלולים לא ללכוד את הדינמיקה המורכבת והלא-ליניארית ואת האינטראקציה המורכבת של תגובת הטרומבו-דלקת הנגרמת מטראומה. מבחינה פתופיזיולוגית, שברים חריפים גורמים לשחרור מסיבי של ציטוקינים דלקתיים, שמפעילים לאחר מכן את מפל הקרישה 8,9. בעוד שמדדי דלקת מורכבים חדשים—כגון יחס נויטרופילים ללימפוציטים (NLR) ויחס טסיות ללימפוציטים (PLR)—הראו ערך פרוגנוסטי משמעותי בתחומים קרדיווסקולריים וכירורגיים, השימושיות שלהם בחיזוי MCVT בשלב מוקדם עדיין עדיין לא נחקרה במידה רבה10,11.
כדי לגשר על פער מחקר זה, נדרש כלי חיזוי רב-ממדי ומותאם אישית. מחקר זה נועד לחקור מנבאים של MCVT מוקדם בקבוצה מוגדרת היטב של חולי שבר בירך שאושפזו בתוך 48 שעות מהפציעה. באמצעות שימוש ברגרסיה של Minimal Absolute Lossage and Selection Operator (LASSO) לבחירת תכונה ו-RCS לאפיון אסוציאציות לא ליניאריות מורכבות, מחקר זה ביקש לפתח ולאמת פנימית נומוגרפיה ניתנת לפרשנות קלינית. מחקר זה הניח כי שילוב סמנים דלקתיים מערכתיים ופרופילים מטבוליים ישפר את הסטרטיפיקציה המוקדמת של הסיכון ויתמוך בתכנון ניטור במהלך השלב החריף של טיפול בשבר הירך.
פרוטוקול
Loading...
$$\rightleftharpoonup{xx}$$
$$\longleftharp{xx}$$,
$$\longrightharp{xx}$$,
פרוטוקול המחקר אושר על ידי ועדת הביקורת המוסדית של בית החולים (IRB) ([2025B], אישור אתיקה של IIT מס' 0407).
עיצוב המחקר והמשתתפים
מחקר קוהורט רטרוספקטיבי זה נערך בבית החולים הראשון המסוים, בית הספר לרפואה של אוניברסיטת ג'ג'יאנג. מחקר זה סקר ברצף את הרשומות הקליניות של מטופלים שאושפזו עם שברים בירך בין ינואר 2021 לדצמבר 2024. מכיוון שמדובר במחקר רטרוספקטיבי, ביקש ויתור מדעת על הסכמה מדעת של המשתתפים במחקר וניתן לו. בהתבסס על ממצאים מאולטרסאונד דופלר צבעוני שגרתי שבוצע באשפוז חירום, המטופלים סווגו לקבוצות MCVT או לא-MCVT.
שברים בירך הוגדרו כשברים של עצם הירך הפרוקסימלית, כולל אזורי הצוואר הירך, הבין-טרוכנטריים והסובטרוכנטריים, תוך החרגת שברים באגן. כדי להבטיח את טוהר אוכלוסיית המחקר, הקריטריונים להכללה הוגדרו במדויק כך: (1) שבר ראשוני של הירך הסגורה שאושר בצילום רנטגן או טומוגרפיה ממוחשבת; (2) זמן מהפציעה לאשפוז (TFIA) בתוך 48 שעות; (3) השלמת אולטרסאונד דופלר בצבע ורידי עמוק דו-צדדי בגפיים התחתונות בעת הקבלה (בדרך כלל תוך שעתיים לאחר אישור הרדיוגרפי של שבר הירך ולפני תחילת טיפול נוגד קרישה); ו-(4) התערבות כירורגית מתוכננת. המטופלים הוצאו על בסיס הקריטריונים הבאים: (1) טראומות מרובות (למשל, פגיעות קרניוסרברליות, חזה או בטן מקבילות); (2) שברים פתולוגיים (למשל, גרורות בעצם); (3) היסטוריה של DVT או PE, או טיפול בנוגדי קרישה/טסיות ≥ 30 יום לפני הקבלה; (4) תפקוד כבדי או כלייתי חמור הפוגע משמעותית בסינתזת גורמי הקרישה או במטבוליזם; (5) גידולים ממאירים מקבילים; (6) נתונים חסרים משמעותיים בנוגע למשתנים קליניים או מעבדתיים ראשוניים; ו-(7) DVT פרוקסימלי שזוהה באולטרסאונד של הקבלה (למשל, טרומבוזיס המעורב בוורידים הפופליטאליים, הפמורליים, הפמורליים הנפוצים או האיליאקיים).
איסוף נתונים ומנבאים מועמדים
כל החיזוי המועמדים הוצאו בדיעבד ממערכת הרשומה הרפואית האלקטרונית המוסדית (EMR). כדי להבטיח דיוק ושלמות הנתונים, תהליך החילוץ בוצע באופן עצמאי על ידי שני חוקרים, כאשר כל אי-התאמה נפתרה בהסכמה או בהתייעצות עם רופא בכיר. הנתונים שנאספו סווגו לתחומים הבאים: (1) מאפיינים דמוגרפיים: כולל גיל, מגדר ומדד מסת גוף (BMI). (2) משתנים קליניים ופציעות: ה-TFIA (שנמדד בשעות) תועד במדויק. בנוסף, מחלות נלוות בסיסיות נמדדו באמצעות מדד המחלות הנלוות של צ'רלסון (CCI). (3) סמנים ביולוגיים למעבדה: פרמטרים במעבדה התקבלו מדגימות הדם הוורידיות הראשוניות שנאספו בתוך 24 שעות מהקבלה. אלה כללו את ספירת הדם המלאה (CBC), בדיקות תפקוד כבד וכלייה, ופרופילי קרישה. בנוסף, מדדי דלקת מערכתיים מורכבים, במיוחד NLR ו-PLR, חושבו מתוצאות CBC של הקבלה.
הגדרת תוצאות וקריטריונים אבחנתיים
המטרה העיקרית של מחקר זה הייתה הופעת MCVT מוקדם, שהוגדרה כטרומבוזה שזוהה במהלך ההערכה הראשונית עם הקבלה. כל המטופלים שנכללו עברו אולטרסאונד דופלר דו-צדדי בגפיים התחתונות בעת הקבלה, לפני תחילת כל טיפול נוגד קרישה. הבחינה נערכה באמצעות EPIQ-5 עם eL18-4. המטופלים נבדקו במצב שכיבה ו/או צדדית כפי שנסבל. האבחון נקבע באמצעות אולטרסאונד דופלר צבעוני דו-צדדי שגרתי בגפיים התחתונות. לפי קריטריונים סונוגרפיים שנקבעו לשלב החריף, אושרה אבחנה חיובית של MCVT בהתבסס על התסמינים הבאים12: (1) התרחבות משמעותית ועיוות של הלומנים הוורידיים של שרירי השוק; (2) נוכחות של הדהודים תוך-לומינליים פלוקולנטיים או היפואקואיים אחידים, המופיעים כגושים עגולים או אליפטיים מרובים בחתכים רוחביים; (3) אי-דחיסה מוחלטת של הווריד תחת לחץ טרנסדוסר; (4) היעדר אותות זרימת דם ספונטניים או פאזיים, ללא זרימה ניתנת לזיהוי אפילו במהלך הגדלת גפה דיסטלית (דחיסה ידנית); ו-(5) הפרדה ברורה בין המקטע המופרע לרקמת השרירים הסמוכה. אולטרסאונד דופלר דו-צדדי בגפיים התחתונות בוצע לאחר הקבלה על ידי רופאי אולטרסאונד מוסמכים באמצעות הפרוטוקול המוסדי הסטנדרטי. מקרים עמומים נבדקו על ידי רופא אולטרסאונד בכיר.
ניתוח סטטיסטי
כל הניתוחים הסטטיסטיים בוצעו באמצעות תוכנת R (גרסה 4.5.2). הנורמליות של משתנים רציפים הוערכה באמצעות מבחן שפירו-וילק. נתונים רציפים הוצגו כממוצעים ± סטיות תקן (SD) או כמדיאנים עם טווחי בין-רבעוניים (IQR), לפי הצורך. משתנים קטגוריים הוצגו כתדירויות ואחוזים.
משתנים עם ערך p < 0.01 בניתוח חד-משתני ומשתנים שנחשבים חשובים קלינית הוזנו ברגרסיית LASSO. מנבאים מועמדים נבחרו על פי רלוונטיות קלינית וזמינות בעת הקבלה. משתנים רציפים היו סטנדרטיים לפני רגרסיית LASSO. בהערכת LASSO הוערכו אחד עשר מאפיינים מועמדים, שכללו תשעה משתנים רציפים ושני משתנים מדומים לסוג השבר. רגרסיה לוגיסטית של LASSO עם אימות צולב של 10 פעמים שימשה להפחתת הממדיות ומשתני המסך עבור המודל הסופי הרב-משתני. ערכי lambda.min ו-lambda.1se נבדקו, ושימור המשתנים הסופי נקבע באמצעות בחירה עונשית יחד עם רלוונטיות קלינית והערכת RCS לאחר מכן. הקשרים בין מנבאים ל-MCVT נמדדו באמצעות יחסי סיכויים (ORs) ורווחי אמון (CIs) תואמים של 95%.
בהתבסס על המנבאים שזוהו ברגרסיה הלוגיסטית הרב-משתנית, נבנה נומוגרמה קלינית כדי להקל על הערכה אישית של סיכון MCVT מוקדם. הביצועים החיזויים של הנומוגרמה הוערכו באופן מקיף בשלושה ממדים: הבחנה, כיול ותועלת קלינית. ההבחנה נמדדה באמצעות השטח מתחת לעקומת המאפיינים ההפעלה של המקלט (AUC). הכיול הוערך באמצעות גרפים של כיול עם 1,000 דגימות בוטסטרפ להערכת התאמה בין הסתברויות חזויות לתוצאות שנצפו; ציון ברייר חושב גם הוא כדי למדוד דיוק חיזוי כללי. לבסוף, בוצע ניתוח עקומת החלטה (DCA) כדי לקבוע את התועלת הקלינית נטו של המודל בטווח רחב של הסתברויות סף. כל הניתוחים הסטטיסטיים היו דו-צדדיים, וערכי p < 0.05 נחשבו מובהקים סטטיסטית.
בהתאם לעיצוב הרטרוספקטיבי, גודל המדגם נקבע על פי זמינות נתוני מטופלים עוקבים לאורך תקופת המחקר בת ארבע השנים, ולא לפי חישוב כוח מראש. בהינתן השכיחות הנמוכה יחסית של אירועי MCVT חיוביים (n = 44), כל מערך הנתונים שימש לפיתוח מודלים מבלי לחלק לקבוצות אימון ואימות נפרדות לשמירה על עוצמה סטטיסטית. כדי להפחית את הסיכון להתאמת יתר הקשורה לקצב האירועים הזה, נעשה שימוש ברגרסיית LASSO לבחירת תכונות ורגולריזציה של התכווצות. המודל הסופי כלל שישה מנבאים אך שבעה פרמטרי רגרסיה, למעט החיתוך (intercept), משום ש-TG יוצג על ידי שני מונחי spline; לכן, ה-EPV המבוסס על פרמטרים היה בערך 6.3. המודל לא עמד בהיוריסטיקה המסורתית של אירועים לכל מועמד (EPV) ≥10, שנחשב כיום להנחיה גסה ולא לקריטריון מוחלט. לכן, מחקר זה העריך בנוסף התאמת יתר באמצעות הערכות ביצועים מתוקנות בבוטסטרפ ושיפוע כיול. אימות פנימי בוצע באמצעות 1,000 דגימות בוטסטרפ להערכה והתאמה להטיה אופטימית. מחקר זה נערך בהתאם להנחיות הדיווח TRIPOD+AI13.
כדי להקל על אימות ויישום עצמאיים, משוואת המודל המלאה, הכוללת את החיתוך, מקדמי הרגרסיה, מקדמי הספליין של טריגליצרידים (TG) ומיקומי קשרי RCS, מוצגת בטבלה 1. ההסתברות החזויה ל-MCVT מוקדם חושבה כ-P = 1 / [1 + exp(-LP)], כאשר LP הוא המנבא הליניארי.
תוצאות
Loading...
$$\rightleftharpoonup{xx}$$
$$\longleftharp{xx}$$,
$$\longrightharp{xx}$$,
נתונים דמוגרפיים
בסך הכל 665 מטופלים עם שברים בירך עמדו בקריטריוני ההכללה ונרשמו למחקר זה (איור 1). מתוכם, 44 מטופלים (6.6%) אובחנו עם MCVT מוקדם שזוהה באולטרסאונד בתוך 48 שעות לאחר הפציעה. השוואה מפורטת של המאפיינים הדמוגרפיים והקליניים בין קבוצות ה-MCVT והלא-MCVT מסוכמת בטבלה 2.
רגרסיית LASSO ותוצאות RCS
משתנים מועמדים שזוהו כמובהקים סטטיסטית (ערך p < 0.01) בניתוח חד-משתני, יחד עם פרמטרים קליניים רלוונטיים, נבדקו בהמשך באמצעות רגרסיית LASSO (איור 2). הוערכו אחד עשר מאפיינים מועמדים, כולל תשעה משתנים רציפים ושני משתני דמה מסוג שבר. מודל החיזוי הסופי שמר על TFIA, כולסטרול כולל (TC), זמן תרומבופלסטין חלקי מופעל (APTT), NLR, PLR ו-TG. PLR הראה מובהקות סטטיסטית גבולית במודל הרב-משתני (ערך p = 0.068) אך נשמר בהתבסס על סקר LASSO וסבירות קלינית. כדי להרפות את הנחת הליניאריות, בוצע ניתוח RCS עבור ששת המנבאים הרציפים, תוך התאמה למשתנים האחרים שזוהו (טבלה 3). נצפה קשר משמעותי לא ליניארי בין מינון-תגובה בין TG לסיכון ל-MCVT (ערך p כולל < 0.001). כפי שמודגם באיור 3, סיכון MCVT עלה בחדות בערכי TG נמוכים עד בינוניים ואז עלה בהדרגה יותר, עם אי-ודאות רחבה יותר ברמות TG גבוהות יותר. ניתוח RCS בוצע באמצעות 3 קשרים. עבור TG, קשרים הוצבו ב-0.62 mmol/L, 1.03 mmol/L ו-1.64 mmol/L, בהתאם לאחוזונים העשיריים, ה-50 וה-90 של התפלגות TG. נקודת ההתייחסות הנראית סביב 1.03-1.04 mmol/L צריכה להיחשב כחקרנית ולא כנקודת חיתוך קלינית מאומתת.
ניתוח רגרסיה לוגיסטית רב-משתנית
בשילוב המשתנים שזוהו באמצעות ניתוחי LASSO ו-RCS, נבנה מודל רגרסיה לוגיסטית רב-משתנית סופי. במודל זה, TFIA, TC, APTT, NLR ו-PLR נכללו כמונחים ליניאריים, בעוד ש-TG שולב כספליין קובייתי מוגבל כדי להסביר את ההשפעה הלא-ליניארית שלו (טבלה 4). שישה משתנים נשמרו במודל החיזוי הסופי: TFIA (OR = 1.026, רווח בר-סמך 95%: 1.004–1.049, ערך p-value = 0.021), TC (רווח בר סך = 0.244, רווח בר-סמך 95%: 0.146–0.406, ערך p-value < 0.001), APTT (OR = 0.856, רווח בר-סמך 95%: 0.764–0.959, ערך p-value = 0.007), NLR (OR = 1.189, רווח בר-סמך 95%: 1.103–1.280, ערך p-<0.001), PLR (OR = 1.004, רווח בר-סמך 95%: 1.000–1.008, ערך p = 0.068), ו-TG מודל באמצעות RCS. ההשפעה הכוללת של TG במודל הייתה מובהקת מאוד (ערך p < 0.001). בהתבסס על משתנים אלו, פותחה נומוגרמה קלינית להקלה על הערכת סיכון מותאמת אישית (איור 4). מקדמי הרגרסיה המלאים, יירוט המודלים, מקדמי הספלאין של TG ומיקומי קשרים מוצגים בטבלה 1. הגדרות החיזוי מסוכמות בטבלה 5.
ביצועי הדגם
הביצועים ההבחנה של המודל הוערכו באמצעות ניתוח מאפייני הפעלה של מקלט (ROC) (איור 5), והניבו AUC של 0.894 (CI 95%: 0.829–0.941). עקומת הכיול הראתה התאמה כוללת בין הסתברויות חזויות לתוצאות שנצפו (איור 6), נתמכת בציון ברייר של 0.041 (רווח בר-סמך 95% בבוטסטרפ: 0.031–0.053). DCA הציע כי השימוש במודל עשוי להניב תועלת נטו גבוהה יותר משתי האסטרטגיות של "לטפל בכל" ו"טיפול ללא אפס" בטווח הסתברויות סף (איור 7). חושבו מדדי כיול נוספים. יירוט הכיול הנראה היה בערך 0, שיפוע הכיול הנראה היה 1.000, והכיול הכללי היה בערך 0. שיפוע הכיול המתוקן בבוטסטרפ היה 0.896, מה שמרמז על אופטימיות מתונה לאחר אימות פנימי. אימות פנימי עם 1,000 דגימות בוטסטרפ הראה אופטימיות מוגבלת, עם מדד C מתוקן באופטימיות של 0.884 (בוטסטרפ 95% CI: 0.837-0.946) לעומת AUC הנראה של 0.894. עקומת הכיול המתוקנת בהטיה קירבה את הקו האידיאלי, עם שגיאה מוחלטת ממוצעת של 0.013. טווחי בוטסטרפ של 95% ביטחון להערכות התועלת נטו של DCA מוצגים באיור 7. מבחן ההתאמה הטובה של הוסמר-למשואו הראה χ2 = 21.77, df = 8, ערך p = 0.005, מה שמרמז על אי-התאמה מסוימת בין הסתברויות חזויות לנצפות בין עשירוני סיכון. לכן, יש לפרש את הכיול בזהירות ולהעריך מחדש בקבוצות חיצוניות.
זמינות נתונים:
מערך הנתונים של משתתפים בודדים שלא זוהה, רשימת הבדיקה המלאה של TRIPOD+AI, וקוד הניתוח הסטטיסטי המלא של R המשמש לעיבוד נתונים, פיתוח מודלים, אימות והערכת ביצועים – מסופקים כקבצים משלימים 1–3. חומרים אלו מכילים את כל הנתונים והמשאבים האנליטיים הנדרשים לשחזור הממצאים שדווחו במחקר זה.
איור 1: דיאגרמת זרימת משתתפים. דיאגרמת הזרימה הזו מסכמת את סקר המטופלים, קריטריוני הכללה והחראה, ואת קבוצת המחקר הסופית ששימשה לפיתוח המודלים. אנא לחצו כאן כדי לצפות בגרסה מוגדלת של הדמות הזו.
איור 2: רגרסיית LASSO לבחירת מנבא. הגרף מציג סטייה בינומית מאומתת כפונקציה של log(lambda) באימות צולב של 10 פעמים. הוערכו אחד עשר מאפיינים מועמדים, שכללו תשעה משתנים רציפים ושני משתני דמה מסוג שבר. המספרים העליונים מציינים את מספר המקדמים הלא-אפסיים בכל ערך למדא. שורות השגיאה מציינות שגיאות סטנדרטיות. הקווים המקווקו האנכיים מייצגים את lambda.min (0.00526) ו-lambda.1se (0.02558). קיצורים: CCI = מדד מחלות נלוות של צ'רלסון; TFIA = זמן מהפציעה לאשפוז; WBC = תאי דם לבנים; N = נויטרופיל; L = לימפוציטים; M = מונוציט; HB = המוגלובין; HCT = המטוקריט; PLT = טסיות; NLR = יחס נויטרופילים ללימפוציטים; PLR = יחס טסיות ללימפוציטים; TP = חלבון כולל; אלב = אלבומין; Tbil = בילירובין כולל; קריאה = קריאטינין; TC = כולסטרול כולל; GFR = קצב סינון גלומרולרי; IP = פוספט אנאורגני; INR = יחס מנורמל בינלאומי; Fbg = פיברינוגן; APTT = זמן תרומבופלסטין חלקי מופעל; TT = זמן תרומבין; PT = זמן פרותרומבין. אנא לחצו כאן כדי לצפות בגרסה מוגדלת של הדמות הזו.
איור 3: ניתוח RCS של TG ו-MCVT מוקדם. העקומה מציגה OR מותאמים עבור MCVT מוקדם בהתאם לרמת TG (mmol/L). הדגם הותאם ל-TC, NLR, TFIA, APTT ו-PLR והשתמש במהירות של 3 קשרים ב-0.62 mmol/L, 1.03 mmol/L, ו-1.64 mmol/L. ערך ההתייחסות היה רמת ה-TG החציונית (1.03 mmol/L). האזור המוצל מייצג 95% CI. TG דומה כמנבא לא ליניארי רציף, ואין לפרש את העקומה כהגדרת סף קליני מאומת. אנא לחצו כאן כדי לצפות בגרסה מוגדלת של הדמות הזו.
איור 4: נומוגרפיה לחיזוי MCVT מוקדם שזוהה בתוך 48 שעות לאחר הפציעה. הנומוגרמה מעריכה את ההסתברות החזויה ל-MCVT מוקדם באמצעות TFIA (h), TG (mmol/L), TC (mmol/L), APTT (שניות), NLR ו-PLR. הגדרות מנבא ויחידות מדידה מוצגות בטבלה 5. אנא לחצו כאן כדי לצפות בגרסה מוגדלת של הדמות הזו.
איור 5: עקומת ROC של מודל החיזוי הסופי. עקומת ROC מראה את יכולת ההבחנה של מודל החיזוי עבור MCVT מוקדם. מדד AUC היה 0.894 (רווח בר-סמך 95%: 0.829-0.941). אנא לחצו כאן כדי לצפות בגרסה מוגדלת של הדמות הזו.
איור 6: עקומת כיול של מודל החיזוי הסופי. גרף הכיול משווה בין הסתברויות חזויות ונצפו של MCVT מוקדם. הקו האידיאלי מייצג כיול מושלם; העקומה הנראית מייצגת את ביצועי המודל במאגר הנתונים של הפיתוח; ועקומת ההטיה המתוקנת מייצגת כיול מתוקן בבוטסטרפ לאחר 1,000 דגימות חוזרות. ציון הברייר היה 0.041, יירוט הכיול הנראה היה בערך 0, שיפוע הכיול הנראה היה 1.000, והשיפוע המתוקן בבוטסטרפ היה 0.896. אנא לחצו כאן כדי לצפות בגרסה מוגדלת של הדמות הזו.
איור 7: DCA של מודל החיזוי הסופי. DCA מראה את התועלת הכוללת של הנומוגרמה על פני הסתברויות סף. עקומת המודל מייצגת את התועלת הכוללת בשימוש בנומוגרמה; קו הטיפול הכולל מניח שכל המטופלים מפתחים MCVT; וקו הטיפול ללא טיפול מניח שאף מטופל לא פיתח MCVT. יש לפרש את העקומה כהוכחה לתועלת קלינית פוטנציאלית רק במהלך אימות פנימי, מאחר שלא נקבע סף טיפול מאומת. אנא לחצו כאן כדי לצפות בגרסה מוגדלת של הדמות הזו.
| מנבא/מונח | טרנספורמציה / הגדרה | בטא מקדם |
| יירוט | יירוט מודלים | -1.621145541 |
| TFIA | ליניארי; שעות מהפציעה ועד הקבלה | 0.025977241 |
| NLR | ליניארי; יחס נויטרופילים ללימפוציטים | 0.172703853 |
| PLR | ליניארי; יחס טסיות ללימפוציטים | 0.004034446 |
| TG_linear | מונח ליניארי של RCS; TG ב-mmol/L | 6.24150855 |
| TG_rcs1 | מונח לא ליניארי של RCS; קשרים ב-0.62, 1.03, 1.64 mmol/L | -4.814103739 |
| TC | ליניארי; כולסטרול כולל ב-mmol/L | -1.411933879 |
| APTT | ליניארי; שניות | -0.155260603 |
| קשרי TG RCS | 0.62, 1.03, 1.64 mmol/L | |
| הסתברות חזויה | P = 1 / (1 + exp(-LP)) |
טבלה 1: מפרט מלא של מודל החיזוי. טבלה זו מציגה את מודל החיזוי המלא, הכולל את החיתוך, מקדמי הרגרסיה, מקדמי ספליין קוביים מוגבלים עבור TG, ומיקומי קשרים הנדרשים ליישום המודל ולאימות עצמאי.
| משתנה | קבוצת MCVT | קבוצה שאינה MCVT | ערך p |
| ממוצע ± SD או n (%) | (n = 44) | (n = 621) | |
| מגדר (זכר/נקבה) | 15/29 (34.1/65.9) | 224/397 (36.1/63.9) | 0.872a |
| גיל | 79.68 ± 12.03 | 75.66 ± 15.65 | 0.041ב |
| BMI | 22.05 ± 2.74 | 21.94 ± 3.12 | 0.796b |
| יתר לחץ דם (כן/לא) | 15/29 (34.1/65.9) | 196/425 (31.6/68.4) | 0.739a |
| סוכרת (כן/לא) | 6/38 (13.6/86.4) | 91/530 (14.7/85.3) | 1,000a |
| מחלת לב (כן/לא) | 1/43 (2.3/97.3) | 29/592 (4.7/95.3) | 0.713א |
| סוג שבר (צוואר ירך/אינטרטרוכנטרי/סובטרוכנטרי) | 22/19/3 (50.0/43.2/6.8) | 462/153/6 (74.4/24.6/1.0) | <0.001c |
| CCI | 2.55 ± 2.12 | 2.31 ± 2.09 | 0.472ב |
| TFIA (שעות) | 25:58 ± 18.89 | 16.22 ± 14:60 | 0.002ב |
| ספירת ה-WBC (x 10⁹/L) | 9.19 ± 2.92 | 8.90 ± 3.18 | 0.529b |
| מספר N (*10⁹/L) | 7.48 ± 2.99 | 4.20 ± 3.11 | <0.001ב |
| ספירת L (x 10⁹/L) | 0.99 (0.78-1.21) | 1.15 (0.92-1.52) | 0.003d |
| מספר M (*10⁹/L) | 0.57 (0.44-0.71) | 0.59 (0.43-0.75) | 0.941ד |
| ספירת ה-HB (g/L) | 105.13 ± 22.33 | 110.02 ± 21.16 | 0.165ב |
| HCT | 32.07 ± 6.46 | 33.62 ± 6.09 | 0.127b |
| ספירת PLT (x 10⁹/L) | 195.06 ± 69.21 | 165.82 ± 65.07 | 0.009ב |
| NLR | 6.16 (4.30-12.05) | 3.21 (1.56-5.20) | <0.001d |
| PLR | 181.51 (126.19-260.71) | 131.76 (96.00-176.23) | <0.001d |
| TP (g/L) | 61.79 ± 7.25 | 62.33 ± 7.31 | 0.637b |
| אלב (g/L) | 35.77 ± 5.90 | 36.58 ± 4.91 | 0.381b |
| טביל (μmol/L) | 11.20 (9.23-14.38) | 12.70 (9.00-16.70) | 0.117ד |
| קריאה (מיקרומול/ליטר) | 70.50 (58.80-89.50) | 67.00 (57.47-82.00) | 0.280ד |
| אוריאה (mmol/L) | 6.57 (5.28-9.15) | 6.18 (4.92-8.14) | 0.121ד |
| TG (mmol/L) | 1.24 (1.03-1.62) | 1.01 (0.77-1.27) | <0.001d |
| TC (mmol/L) | 3.11 ± 0.76 | 3.84 ± 0.95 | <0.001ב |
| GFR (ml/min) | 70.1 ± 25.32 | 78.04 ± 24.45 | 0.050b |
| IP (mmol/L) | 1.04 ± 0.24 | 1.06 ± 0.24 | 0.787b |
| INR | 1.04 (0.99-1.07) | 1.05 (1.01-1.10) | 0.094d |
| Fbg (g/L) | 3.7 ± 1.01 | 4.04 ± 1.06 | 0.034ב |
| APTT (שני) | 28.16 ± 3.23 | 29.48 ± 3.88 | 0.012ב |
| TT (שני) | 15.95 (15.30-16.95) | 16.10 (15.60-16.80) | 0.533ד |
| PT (שני) | 11.90 (11.40-12.50) | 12.27 (11.70-12.80) | 0.064ד |
| D-Dimer (μg/L) | 7186.00 (4,447.25-17,346.75) | 4780.90 (1,980.00-12,140.00) | 0.017d |
| הנתונים מוצגים כממוצע ± SD, חציון (IQR) או n (%), לפי הצורך. אמבחן ה-t של וולש; במבחן סכום דירוג וילקוקסון; cמבחן חי-ריבוע; דמבחן פישר המדויק (מבחן מדויק פישר-פרימן-הלטון שימש למשתנים מרובי קטגוריות כאשר ספירת התאים הצפויה הייתה קטנה). | |||
טבלה 2: מאפייני בסיס של מטופלים עם וללא MCVT. משתנים רציפים מוצגים כסטיית תקן ממוצעת ± או כחציון עם טווח בין-רבעוני, לפי הצורך. משתנים קטגוריים מוצגים כמספרים ואחוזים. הקוהורט האנליטי הסופי לא הכיל ערכים חסרים למנבאים מועמדים או למשתני תוצאה; 12 מטופלים שנבדקו הוצאו מחוסר נתונים קליניים או מעבדתיים מרכזיים.
| משתנה | קשרים (עשירי, חמישים, אחוזון 90) | ערך p לא ליניארי | ערך p הכולל |
| TC | 2.61, 3.77, 4.92 | 0.369 | <0.001 |
| NLR | 0.708, 3.35, 8.68 | 0.058 | <0.001 |
| TG | 0.62, 1.03, 1.64 | <0.001 | <0.001 |
| TFIA | 2, 12, 48 | 0.327 | 0.072 |
| APTT | 25.5, 28.9, 33.9 | 0.554 | 0.003 |
| PLR | 74, 134, 250 | 0.923 | 0.163 |
טבלה 3: אסוציאציות לא ליניאריות שנבדקו על ידי ניתוח RCS. הטבלה מציגה מיקומי קשרים, ערכי p כלליים, וערכי p לא ליניאריים עבור מנבאים נבחרים. מודלים של RCS השתמשו ב-3 קשרים הממוקמים באחוזונים העשיריים, ה-50 וה-90 של כל התפלגות מנבאת.
| משתנים | או | CI-תחתון | CI-upper | ערך p |
| TFIA | 1.026 | 1.004 | 1.049 | 0.021 |
| TC | 0.244 | 0.146 | 0.406 | <0.001 |
| APTT | 0.856 | 0.764 | 0.959 | 0.007 |
| NLR | 1.189 | 1.103 | 1.28 | <0.001 |
| PLR | 1.004 | 1 | 1.008 | 0.068 |
| TG (מודל עם RCS) | - | - | - | <0.001 |
טבלה 4: מודל רגרסיה לוגיסטית רב-משתנית עבור MCVT מוקדם. ORs, CI של 95% וערכי p מוצגים עבור מונחים ליניאריים. מכיוון ש-TG מודל באמצעות RCS, לא דווחו OR יחיד ו-95% CI. יחס המינון-תגובה המותאם מוצג באיור 3, ומקדמי הספליין ומיקומי הקשר מוצגים בטבלה 1.
| מנבא | הגדרה | יחידה | תזמון |
| TFIA | זמן מהפציעה ועד הקבלה | שעות | בדיקת דם קבלה |
| TG | טריגליצרידים | mmol/L | בדיקת דם קבלה |
| TC | כולסטרול כולל | mmol/L | בדיקת דם קבלה |
| APTT | זמן תרומבפלסטין חלקי מופעל | שניות | בדיקת דם קבלה |
| NLR | ספירת נויטרופילים / ספירת לימפוציטים | יחס | בדיקת דם קבלה |
| PLR | ספירת טסיות / ספירת לימפוציטים | יחס | בדיקת דם קבלה |
טבלה 5: הגדרות של משתני מודל חיזוי. טבלה זו מסכמת את המנבאים הכלולים במודל הסופי, יחד עם ההגדרות שלהם, יחידות המדידה, וכאשר רלוונטי, פרשנויות קליניות.
קובץ משלים 1: רשימת בדיקה לדיווח TRIPOD+AI הושלמה. קובץ זה מכיל את רשימת הבדיקה המלאה לדיווח שקוף של מודל חיזוי רב-משתני עבור פרוגנוזה או אבחון אישי בתוספת בינה מלאכותית (TRIPOD+AI), המתעדת עמידה בהמלצות הדיווח למחקרי מודל חיזוי. אנא לחצו כאן להורדת הקובץ הזה.
קובץ משלים 2: תוצרי ניתוח סטטיסטי לפיתוח ואימות מודל חיזוי. חוברת עבודה זו כוללת את תוצרי הניתוח הסטטיסטי שנוצרו במהלך פיתוח ואימות המודל, כולל ניתוחים חד-משתניים, תוצאות רגרסיה LASSO, ניתוחי ספליין קובייתי מוגבלים, מקדמי רגרסיה לוגיסטיים מרובי משתנים, מדדי ביצועי מודל, ניתוחי כיול, תוצאות מבחן התאמה טובה של Hosmer-Lemeshow, ניתוח עקומת החלטה וטבלאות סיכום קשורות. אנא לחצו כאן להורדת הקובץ הזה.
קובץ משלים 3: סקריפט R לעיבוד נתונים וניתוח סטטיסטי. קובץ זה מכיל את סקריפט R המלא המשמש לעיבוד נתונים מוקדם, בחירת משתנים, פיתוח מודל, אימות פנימי, כיול, ניתוח הבחנה, ניתוח עקומת החלטה ויצירת התוצרים הסטטיסטיים שדווחו במחקר זה. אנא לחצו כאן להורדת הקובץ הזה.
דיון
Loading...
$$\rightleftharpoonup{xx}$$
$$\longleftharp{xx}$$,
$$\longrightharp{xx}$$,
לאחר שבר בירך, הגבלה בניידות הגפה התחתונה עלולה להפחית את תפקוד משאבת הגסטרוקנמיוס ואת מהירות זרימת הדם הוורידית. עקב קוטרן הקטן יחסית ומחסור במסתמים, ורידי השרירים בשוק רגישים לסטאזיס דם ועלולים להפוך לאתר מוקדם לגילוי קרישי דם. מחקר קודם של ג'או ואחרים דיווח על שכיחות MCVT לפני ניתוח של 23.5% בקרב חולי שבר בירך14. לעומת זאת, שכיחות הקוהורט הייתה נמוכה יותר ועומדת על 6.6%. פער זה עשוי להיות נובע מקריטריונים מחמירים של הכללה והחרגה שנועדו להתמקד בחלון הפוסט-טראומטי החריף. באופן ספציפי, מחקר זה לא כלל מטופלים עם גורמים טרום-טראומה מבלבלים, כגון טרומבואמבוליזם ורידי קודם או שימוש ממושך בתרופות נוגדות קרישה ואנטי-טסיות, ובכך סיפק הערכה ממוקדת יותר של MCVT שזוהה מוקדם לאחר הפציעה.
מחקר זה זיהה אינטראקציה סינרגטית משמעותית בין TFIA, מדדי דלקת מערכתיים (NLR, PLR) ומטבוליזם של שומנים (TG, TC) בחיזוי MCVT מוקדם. TFIA ממושך לא רק מחמיר את הסיכון הפיזי לסטאזיס ורידי עקב קיבוע אלא גם מאריך את חלון הלחץ החריף במהלך השלב הפוסט-טראומטיהקריטי 15,16. ניתוח חד-משתני חשף שינוי דו-כיווני המאופיין בספירת N מוגברת וספירת L מדוללת בקבוצת MCVT, שהובילו יחד לעלייה משמעותית ב-NLR. גיוס ספירת ה-N משקף את הפעלת מפל הדלקת החריף לאחר טראומה; בפרט, שחרור מלכודות חוץ-תאיות של נויטרופילים (NETs) הוכח כמספק פיגום פרותרומבוטי שמקל ישירות על הצטברות פיברין ויצירת קרישי דם17. לעומת זאת, הלימפופניה שנצפתה תחת לחץ טראומטי מתמשך מדגישה את האינטראקציה המורכבת בין תסמונת התגובה הדלקתית הסיסטמית (SIRS) לתסמונת התגובה האנטי-דלקתית המפצה (CARS). תופעה זו מונעת בעיקר על ידי הפעלה מושרה מטראומה של ציר ההיפותלמוס-יותרת המוח-אדרנל (HPA), שבו גל של גלוקוקורטיקואידים אנדוגניים מאיץ את אפופטוזיס של תאי L. על ידי שילוב "עוצמת דלקת" ו"תפקוד לקוי חיסוני", ה-NLR נבחר באופן נמרץ על ידי רגרסיית LASSO כמנבא עצמאי עוצמתי (OR = 1.189, ערך p < 0.001). יתרה מזאת, הכללת ה-PLR במודל משקפת את חוסר האיזון הסינרגטי בין היפרריאקטיביות של טסיות לבין לימפופניה תחת מאמץ. למרות ש-PLR לא הגיע למשמעות סטטיסטית קונבנציונלית במודל הרב-משתני, הוא נשמר כמשתנה חיזוי פוטנציאלי משום שנבחר על ידי רגרסיית LASSO ומשקף פעילות דלקתית הקשורה לטסיות. לכן, יש לפרש את PLR כרכיב במודל החיזוי ולא כגורם סיכון מובהק באופן עצמאי.
יתרה מזאת, תהליך הדלקתי-טרומבו הזה מחמיר על ידי חוסר ויסות של חילוף החומרים של השומנים שנגרם מטראומה. הקשר ההפוך בין TC ל-MCVT המוקדם ראוי לפרשנות זהירה. למרות שכולסטרול גבוה מקושר באופן מסורתי למחלת טרשת עורקים עורקית, טרומבוזה ורידית לאחר טראומה חריפה כוללת מנגנונים מובחנים, כולל דלקת, קיפאון ורידי, פגיעה באנדותל והפעלת קרישה שנגרמה מטראומה. בקבוצה הנוכחית, קבוצת MCVT הראתה TC נמוכים יותר אך רמות TG גבוהות יותר, מה שמרמז על תגובה לשומנים בשלב אקוטי ולא דפוס דיסליפידמיה כרונית קונבנציונלי. עדויות קודמות מצביעות על כך שדלקת וזיהום יכולים להפחית רמות TC, LDL-C ו-HDL-C תוך העלאת רמות TG, וכי עוצמת השינויים בליפידים הללו עשויה להיות קשורה לחומרת המחלה18. לכן, רמות TC נמוכה יותר עשויה לשקף לחץ דלקתי מערכתי גבוה יותר, מצב קטבולי או שבריריות אצל חולי שבר בירך מבוגרים, ולא לגרום ישירות לטרומבוזיס. ממצא זה צריך להיחשב כיוצר השערות ודורש אימות חיצוני. העלייה הנצפית ב-TG והירידה הנלווית ב-TC בקבוצת MCVT מאפיינות פרופיל "שינוי מטבולי" מובחן. היפרטריגליצרידמיה לא רק מפעילה מפלים דלקתיים מערכתיים ולחץ חמצוני, אלא גם מעודדת תאי אנדותל להפריש גורמי פרוקואגולנטיים, ובכך גורמת לתפקוד לקוי עמוק של האנדותל19. לעומת זאת, הירידה ב-TC קשורה לעיתים קרובות לעלייה בציטוקינים פרו-דלקתיים כמו אינטרלוקין-6, מה שמעיד על פגיעה ביציבות ממברנת התא והתשה מטבולית מואצת. האינטראקציה המורכבת בין דלקת מערכתית להפרעה מטבולית מובילה למעבר פתולוגי קריטי של האנדותל הווסקולרי מ"פנוטיפ עמיד לקרישות" ל"פנוטיפ פרוקואגולנטי". שינוי פנוטיפי זה מהווה את הסובסטרט הביולוגי הבסיסי להיווצרות MCVT בשלב מוקדם לאחר שברים בירך20. יש לפרש בזהירות את נקודת הייחוס הנראית של TG סביב 1.03 mmol/L. מכיוון שערך זה נגזר ממאגר הנתונים הנוכחי ועשוי להיות מושפע מהגדרת הספליין, מיקום הקשר וההתפלגות של ערכי TG, אין לראות בו סף קליני סופי. נדרשים ניתוחי רגישות נוספים ואימות חיצוני לפני שניתן להמליץ על סף TG לקבלת החלטות קליניות. למרות שרמות הפיברינוגן (Fbg) היו נמוכות יותר במטופלים עם MCVT בניתוח חד-משתנה, Fbg לא נשמר במודל החיזוי הסופי. דבר זה מרמז כי הקשר שלו ל-MCVT עשוי להיות מוסבר חלקית על ידי משתנים דלקתיים, קרישיים ומטבוליים נוספים הכלולים במודל. בעוד שהפחתה ב-Fbg עשויה להתפרש באופן מסורתי כדיאתזה של דימום, בהקשר קליני של טראומה אורתופדית חריפה, סביר יותר שהיא מסמנת את תחילת קרישת הצריכה21. במהלך השלב ההיפראקוטי לאחר שבר בירך, שחרור מערכתית של גורמי פרוקואגולנט מפעיל את מפל הקרישה החיצוני. כמצע הבסיסי לקישור צולב בין פיברינים, Fbg נצרך בכמויות גדולות כאשר הוא מומר לפולימרים בלתי מסיסים של פיברין ששוקעים בתוך לומנים ורידים פגומים או עומדים22,23. תופעה זו תואמת את המחקרים הקודמים על קרישה מונעת טראומה (TIC), שבה ירידה מקומית ב-Fbg במחזור הפעולה משמשת כסמן תחליפי לפעילות טרומבוטית מוקדית נרחבת21. יתרה מזאת, הקיצור הקל של ה-APTT שנצפה במודל מאשר את ההפעלה המוקדמת של מסלול הקרישה האנדוגני, המשקף מעבר מערכתי מיציבות הומאוסטטית למצב פרותרומבוטי. הקיצור הנלווה של APTT והידלדול של Fbg יוצרים לוגיקה של היפר-קרישה-צריכה-צריכה: הפעלת מסלול אנדוגני מאיצה את יצירת הפיברינים, ומחייבת ירידה מפצה במאגרי Fbg במחזור הדם. ממצאים אלו מצביעים על כך שמעקב אחר מגמת הירידה הדינמית של פרמטרי הקרישה עשוי לספק ערך חיזוי טוב יותר ל-MCVT מאשר הסתמכות רק על ספי היפר-קרישה קונבנציונליים במהלך חלון הפוסט-טראומה המוקדם.
בשנים האחרונות נחקרו מודלים חיזויים לטרומבוזה ורידית אצל חולים עם שברים בירך. ג'יאנג ואחרים פיתחו מודל נומוגרפיה של MCVT באמצעות נתונים מ-388 מטופלים מבוגרים, והשיגו AUC של 0.80524. באופן דומה, פאן ועמיתיו זיהו מגדר, TFIA, דרגת ASA, חלבון C-ריאקטיבי ו-D-dimer כמנבאים בקבוצה של 419 מטופלים, עם AUC מודל של 0.79425. נומוגרפיה נוספת שנערכה לאחרונה ניסתה לחזות DVT לפני ניתוח על ידי שילוב חמישה גורמי סיכון בין תחומי הסטאזיס הוורידי, קרישה ודלקת חיסונית26. בעוד שמודלים אלו התמקדו בפרמטרי קרישה, דמוגרפיה ומצב תזונתי, חלונות החיזוי שלהם הוגדרו לעיתים קרובות כתקופה שלפני הניתוח. בפרקטיקה הקלינית, לעומת זאת, ניתוח עשוי להתרחש בתוך 48 שעות מהטראומה או להתעכב משמעותית עקב מחלות נלוות. מחקר זה התמקד במיוחד ב-MCVT שזוהה בתוך 48 שעות לאחר הפציעה, שעשוי להיות רלוונטי יותר לחלון קבלת ההחלטות החריף. סולם הערכת הסיכון של קפריני משמש באופן נרחב לסריקת VTE27, אך יישומו במקרי חירום עבור חולי שבר בירך קשישים עלול להיות מאתגר, שכן הוא משלב גורמים רבים התלויים בהיסטוריה רפואית מפורטת. לעומת זאת, הנומוגרמה הנוכחית משתמשת במשתני קבלה זמינים באופן שגרתי. עם זאת, יש לפרש את המודל ככלי להערכת סיכון מאומת פנימית ולא כמדריך סופי לטיפול. ניתוח ה-RCS הציע קשר לא ליניארי בין סיכון TG ל-MCVT, עם שינוי בשיפוע סביב רמת ה-TG החציונית. תבנית זו צריכה להיחשב כחקרנית משום שהיא עשויה להיות תלויה במפרט הספליין, מיקום הקשר וההתפלגות של ערכי TG במאגר הנתונים הנוכחי. נדרש אימות חיצוני לפני שניתן להמליץ על סף TG לקבלת החלטות קליניות.
היסטוריית העישון הוצאה מאיסוף הנתונים הראשוני בעיקר בשל שיקולים של אמינות הנתונים ומאפיינים ספציפיים של אוכלוסייה. בהינתן הפרופיל הדמוגרפי של הקבוצה, שהייתה בעיקר נשים מבוגרות עם שכיחות נמוכה מאוד של עישון פעיל, משתנה זה חסר שונות סטטיסטית מספקת כדי לתרום באופן משמעותי למודל החיזוי. כתוצאה מכך, כדי לתמוך באובייקטיביות ובתועלת הקלינית של הנומוגרמה, מחקר זה נתן עדיפות לסמנים ביולוגיים סטנדרטיים במעבדה שהושגו בעת הקבלה. מדדים אובייקטיביים אלו עשויים לשקף בצורה מדויקת יותר את המעבר הפתופיזיולוגי החריף למצב פרותרומבוטי בתוך חלון 48 השעות לאחר הפציעה בהשוואה לגורמי אורח חיים כרוניים שדיווחו על עצמם. כמה משתנים קליניים חשובים, כולל גיל, מין, סוג שבר, מחלות נלוות, D-dimer ו-Fbg, לא נשמרו במודל הסופי. זה לא בהכרח מצביע על כך שגורמים אלו אינם רלוונטיים קלינית. במקום זאת, לאחר בחירה עונשית, הם לא הוסיפו מספיק מידע חיזוי עצמאי מעבר ל-TFIA, TG, TC, APTT, NLR ו-PLR במאגר הנתונים הזה. בפרט, D-dimer ו-Fbg עשויים לחפוף חלקית עם משתנים אחרים הקשורים לקרישה ולדלקת. בהתחשב במספר המוגבל של אירועי MCVT, העדפה הייתה מודל חסכוני להפחתת התאמת יתר.
לגבי בניית המודלים, מספר האירועים המוגבל (n = 44) הניב EPV מבוסס מנבא קונבנציונלי של כ-7.3 ו-EPV מבוסס פרמטרים של כ-6.3 כאשר איברי הספליין של TG נספרו בנפרד. למרות שהמודל הסופי לא עמד בהיריסטיקה המסורתית של EPV ≥10, כלל זה אינו קריטריון מוחלט. לכן, מחקר זה השתמש באימות פנימי של Bootstrap כדי להעריך אופטימיות וכיול. עם זאת, מספר האירועים המוגבל עשוי להגדיל את הסיכון להתאמת יתר, ויש צורך באישור חיצוני. ראשית, במקום להסתמך רק על בחירה שלב-שלבית מסורתית, השתמשו ברגרסיית LASSO לתמיכה בסינון משתנים ולהפחתת מורכבות המודלים. שנית, מחקרים מתודולוגיים קודמים מציעים כי לעיתים ניתן להקל על כלל העשר במודלים חזויים28, בתנאי שביצועי המודל והכיול מוערכים בקפידה. שלישית, האימות הפנימי של 1,000 חזרות הראה אופטימיות מוגבלת בהבחנה ובמדדי כיול כלליים מקובלים, אם כי מבחן הוסמר-למשואו המשמעותי מצביע על כך שיש לפרש בזהירות ולהעריך מחדש את הכיול בקבוצות חיצוניות.
המודל מיועד לרופאים ולאנשי מקצוע סיעודיים העוסקים בטיפול אקוטי בשבר הירך. משתמשים צריכים להזין שישה משתני קבלה זמינים באופן שגרתי עם יחידות נכונות; אין צורך במומחיות סטטיסטית לאחר יישום הנומוגרמה או המחסון, אך יש לבצע פירוש קליני על ידי קלינאים מוסמכים. כדי ליישם את המודל, קלינאים צריכים לאסוף TFIA, TG, TC, APTT, NLR ו-PLR בעת הקבלה. החיזוי הליניארי מחושב באמצעות משוואת הרגרסיה המלאה, וההסתברות החזויה מתקבלת כ-P = 1/[1+exp(-LP)]. המפרט המלא של המודל, כולל החיתוך, מקדמי הרגרסיה, מקדמי הספליין של TG ומיקומי קשרי RCS, מסופק בטבלה 1. ההגדרות המפורטות של המנבא מוצגות בטבלה 5. ההסתברות החזויה צריכה להיות מפורשת כסיכון מוערך בלבד. כרגע אין סף התערבות מאומת. עבור מטופלים החזויים להיות בסיכון גבוה, לנומוגרמה עשויה להיות בעלת ערך פוטנציאלי לעורר ערנות קלינית מוגברת במקום להכתיב ישירות את הטיפול. אסטרטגיות ניהול פוטנציאליות כוללות הערכת אולטרסאונד דופלר מוקדמת או חוזרת כאשר יש סיבה קלינית, הערכה מחודשת זהירה של סיכוני טרומבוטי ודימום, מניעת עיכוב מיותר בניתוח, מוביליזציה מוקדמת, שתייה מספקת והתחלה בזמן של מניעת VTE מבוססת הנחיות כאשר אין זאת בהפרעה. מכיוון שלא נקבעו קטגוריות סיכון או סף טיפול מאומתים במחקר זה, יש לראות במודל כלי למודעות סיכונים ותכנון ניטור ולא כבסיס עצמאי להחלטות נוגדי קרישה. למרות שעקומת הכיול וציון ברייר הציעו כיול כללי מקובל, מבחן הוסמר-למשואו היה מובהק סטטיסטית. ממצא זה עשוי לשקף חלקית את רגישות הקיבוץ של המבחן ואת קצב האירועים הנמוך, אך הוא גם מצביע על כך שיש לפרש כיול בזהירות ודורש אימות חיצוני.
יש להכיר בכמה מגבלות. ראשית, זה היה מחקר רטרוספקטיבי במרכז יחיד עם אימות פנימי של bootstrap בלבד; לכן, ההכללה והיישום הקליני של הנומוגרמה דורשים אימות חיצוני רב-מרכזי פרוספקטיבי. לא ניתן היה להעריך באופן פורמלי ביצועים והוגנות ספציפית לתת-קבוצה בשל מספר מוגבל של אירועי MCVT. שנית, מאחר שנתוני אולטרסאונד לפני הפציעה לא היו זמינים, יש לפרש את התוצאה כ-MCVT שזוהה בתוך 48 שעות לאחר הפציעה ולא כטרומבוזיס חדש-הופעה סופית. שלישית, לא נקבעו קטגוריות סיכון מאומתות או ספי התערבות; לכן, הנומוגרפיה צריכה לתמוך במודעות לסיכונים, במעקב צמוד יותר ובהערכת אולטרסאונד בזמן, ולא לשמש בסיס עצמאי להחלטות נגד קרישה. רביעית, האמינות הבין-צופים לאבחון אולטרסאונד לא הוערכה באופן פורמלי, מה שעשוי היה להכניס שונות אבחנתית. לבסוף, השימוש בסקר חד-משתנה לפני פיתוח מודל ייתכן ששלל משתנים קליניים רלוונטיים, כגון גיל, D-dimer, Fbg, סוג שבר ותחלואה נלווה. מחקרים עתידיים גדולים יותר, שמאומתים מבחוץ אמורים להתמודד עם מגבלות אלו.
סיכום:
מחקר זה פיתח ואימת פנימית נומוגרפיה הכוללת שישה סמנים ביולוגיים זמינים להערכת סיכון ל-MCVT מוקדם אצל חולים עם שברים בירך. המודל הראה ביצועים מובחנים טובים, כיול כללי מקובל לאחר אימות פנימי, ותועלת קלינית נטו פוטנציאלית באימות בוטסטרפ פנימי. בנוסף, הקשר הלא-ליניארי בין רמות TG לסיכון MCVT מספק תובנות נוספות למודלים של סיכונים באוכלוסייה זו. מודל מאומת פנימית זה עשוי לסייע בשכבת סיכון מוקדמת של חולים עם שברים בירך. עם זאת, בהתחשב בעיצוב המרכז היחיד הרטרוספקטיבי ובהיעדר אימות חיצוני, יש לראות בממצאים חקרניים. מחקרים פרוספקטיביים נוספים נדרשים כדי להעריך את הכללת המודל ולקבוע את התועלת הקלינית הפוטנציאלית שלו לפני יישום קליני.
גילויים
Loading...
$$\rightleftharpoonup{xx}$$
$$\longleftharp{xx}$$,
$$\longrightharp{xx}$$,
למחברים אין ניגודי עניינים להצהיר עליהם.
תודות
Loading...
$$\rightleftharpoonup{xx}$$
$$\longleftharp{xx}$$,
$$\longrightharp{xx}$$,
אנו מודים בכנות לכל המחלקות על הסיוע היקר שלהם.
חומרים
| שם | חברה | מספר קטלוג | הערות |
|---|---|---|---|
| מערכת אולטרסאונד Color Doppler | Philips | EPIQ-5 עם eL18-4 | זיהוי ואבחון של MCVT |
| מנתח קרישה | Stago | STAR MAX (https://www.stago-cn.com) | מדידת APTT |
| מנתח המטולוגיה | Cobas | 8000 (https://www.cobase.com/) | ספירת תאי דם, NLR, PLR |
| מנתח ביוכימי למעבדה | Sysmex | BC7500 (https://www.sysmex.com.cn/) | מדידת TG ו-TC |
| Microsoft Excel | Microsoft | 2023 (https://www.microsoft.com) | ארגון נתונים |
| תוכנת R | R Foundation | https://www.r-project.org/ | ניתוח סטטיסטי |
| חבילת R glmnet | CRAN | https://cran.r-project.org/web/packages/glmnet/index.html | רגרסיה LASSO |
| חבילת R rms | CRAN | https://cran.r-project.org/web/packages/rms/index.html | RCS, נומוגרמה, כיול |
| חבילת R pROC | CRAN | https://cran.r-project.org/web/packages/pROC/index.html | ניתוח ROC |
| חבילת R rmda / dcurves | CRAN | https://cran.r-project.org/web/packages/dcurves/index.html | ניתוח עקומת החלטה |
הדפסות חוזרות והרשאות
בקש הרשאה לשימוש חוזר בטקסט או באיורים של מאמר JoVE זה
בקש הרשאה