פרוטוקול זה מתאר תהליך עבודה סטנדרטי להערכת הקשר בין ספירת נויטרופילים שנכנסו לבין תמותה תוך 14 ימים אצל חולים עם פגיעת מוח טראומטית, באמצעות ניתוח משולב של מאפיינים קליניים, פרמטרים במעבדה ותוצאות קצרות טווח.
הרשמה ל-JoVE נדרשת לצפייה בתוכן זה. התחברו או התחילו בגרסת ניסיון בחינם.
מאמר מחקר
קשר לא ליניארי בין ספירת נויטרופילים בקבלה לבין תמותה ב-14 יום אצל מטופלים עם פגיעת מוח טראומטית: מחקר קוהורט רטרוספקטיבי
במאמר זה
סיכום
תקציר
פגיעת מוח טראומטית (TBI) היא גורם מרכזי לתחלואה ותמותה, והערכת סיכון מוקדמת נשארת חשובה קלינית מכיוון שלרוב נדרש מידע פרוגנוסטי במהלך תקופת האשפוז החירום. מחקר זה העריך את הקשר בין ספירת הנויטרופילים המאושפזים לבין תמותה לכל הסיבה ב-14 יום בקרב מבוגרים עם TBI. ניתחנו קבוצה מוסדית של 1,361 מבוגרים שאושפזו עם TBI בין השנים 2017 ל-2023. ספירת הנויטרופילים נאספה מתוך ספירת הדם המלאה הראשונה שבוצעה לאחר הצגה דחופה או אשפוז. המטופלים סווגו לפי שלשוני ספירת נויטרופילים, ותמותת 14 יום כוללת הוגדרה כתוצאה העיקרית. הקשר בין ספירת הנויטרופילים לתמותה הוערך באמצעות מודלים של רגרסיה לוגיסטית חד-משתנית ורב-משתנית. יחסים לא ליניאריים פוטנציאליים והשפעות סף נבדקו באמצעות מודלים אדיטיביים מוכללים וניתוחי רגרסיה ליניארית דו-חלקית. התמותה בארבעה עשר ימים עלתה בשלישי ספירת נויטרופילים, מ-0.66% בשלישי התחתון ל-1.32% בשלישי האמצעי ו-5.73% בשלישייה הגבוהה. במודל המותאם במלואו, כל עלייה של 1 ×10 9/L במספר הנויטרופילים הייתה קשורה לסיכויים גבוהים יותר לתמותה תוך 14 יום (יחס סיכויים [OR] = 1.093, רווח סמך 95% [CI]: 1.003–1.190, P = 0.041). ניתוח סף זיהה אסוציאציה לא ליניארית עם נקודת מפנה מוערכת של 3.81 × 109/ליטר. מתחת לסף זה, האסוציאציה הייתה הפוכה, בעוד שמעליו האסוציאציה הייתה חיובית. ממצאים אלו מראים קשר בין ספירת נויטרופילים בקבלה לבין תמותה כוללת ב-14 יום בקרב מטופלים עם TBI ומציעים כי ספירת הנויטרופילים המאושפזים עשויה לשמש כסימן זמין לשכבת סיכון מוקדמת. יש לפרש את ממצא הסף כחקר.
מבוא
פגיעת מוח טראומטית (TBI) מוגדרת כהפרעה בתפקוד המוח, או כראיות אחרות לפתולוגיה מוחית, הנגרמת על ידי כוח פיזי חיצוני1. זה עדיין מהווה דאגה משמעותית בעולם בריאות הציבור. ישנם מעל 50 מיליון אנשים הסובלים מ-TBI מדי שנה, והמצב בסין גם הוא חמור. בסין בלבד, בין השנים 2001 ל-2016 נרשמו מעל 120,000 מקרים חריפים של פגיעות טראומטרית, כאשר תאונות דרכים ונפילות הן הסיבות השכיחות ביותר2. מכיוון ש-TBI עלול לגרום למוות מוקדם, נכות ממושכת ועלויות משפחתיות וחברתיות משמעותיות, אינדיקטורים פרוגנוסטיים פשוטים ואמינים עדיין רלוונטיים קלינית3.
פציעה משנית לאחר TBI קשורה קשר הדוק לדלקת4. הפגיעה המכנית הראשונית עשויה ללוות ברצף של תגובות ביולוגיות כגון הפעלה חיסונית, נזק למחסום דם-מוח, גיוס לויקוציטים, ציטוקינים, לחץ חמצוני ותפקוד לקוי של מיקרווסקולרי. תהליכים אלה גם אינם מבודדים. כל אלה עלולים לתרום לפגיעה עצבית ולהשפיע על תוצאות קליניות. השימוש במדדי דם היקפיים חשוב בהקשר זה, שכן הם זולים, נגישים במהירות ונמדדים באופן קבוע בהערכות חירום. ישנם דיווחים המצביעים על כך שסמנים דלקתיים המטולוגיים, במיוחד יחס נויטרופילים-לימפוציטים ויחס טסיות ללימפוציטים, קשורים לתחזית אצל חולי TBI. דבר זה מצביע על כך שמצב דלקתי מערכתית עשוי לספק מידע מעשי להערכת סיכון מוקדמת.
נויטרופילים נחשבים לאחד מתאי החיסון הראשונים שגויסו לאחר הטראומה. היסטורית, הם נחשבו בעיקר לתאים פרו-דלקתיים קצרי חיים, אם כי כיום יש לראות בגישה זו כמיושנת. נויטרופילים ממלאים תפקיד בפגוציטוזה, דה-גרנולציה, שחרור ציטוקינים, אינטראקציות אנדותליות ויצירת מלכודת חוץ-תאית של נויטרופילים 5,6,7. לאחר פגיעה במערכת העצבים המרכזית, הם עשויים לנוע לאזור הפגוע בתגובה לגירויים דלקתיים ולבצע תגובה חיסונית חריפה. התגובה המוקדמת הזו עשויה להיות מגוננת. עם זאת, במקרה של הפעלה מופרזת או ממושכת של נויטרופילים, הם עלולים גם לגרום לנזק רקמתי באמצעות אנזימים פרוטאוליטיים, מיני חמצן תגובתיים ומתווכים דלקתיים8. מסיבה זו, ספירת הנויטרופילים בקבלה עשויה לשקף לא רק דלקת מערכתית, אלא גם את עוצמת הלחץ הפיזיולוגי החריף לאחר TBI.
למרות שנחקרו יחסי דלקת ומדדים המטולוגיים שונים בהקשר של TBI, הקשר בין ספירת נויטרופילים מוחלטת לתמותה קצרה טווח טרם הובהר. ההבדל חשוב בעבודה קלינית. ספירת נויטרופילים היא פרמטר ישיר וקל לפירוש בהשוואה ליחסים מורכבים, שכן הוא נמדד ישירות במהלך ספירת דם מלאה שגרתית 9,10. הוא גם קל מאוד להשגה בזמן קצר, במיוחד כאשר הרופא ממהר וחסר לו מספיק זמן ומשאבים. קביעת האם מדד פשוט כזה קשור לתמותה מוקדמת עשויה לסייע בהגברת המודעות לסיכון לטווח קצר אצל חולים עם TBI11.
באמצעות נתוני קוהורט מוסדי ממטופלים מאושפזים עם פגיעת טראום ראש, הערכנו את הקשר בין ספירת הנויטרופילים שנכנסו לבין תמותה ב-14 יום. בדקנו גם האם הקשר הזה נמשך לאחר התאמה למשתנים דמוגרפיים, קליניים, קרישיים וביוכימיים, והאם קיים דפוס לא ליניארי. המטרה הייתה לספק ראיות ניתנות לפרשנות קלינית לגבי ערך ספירת הנויטרופילים המאושפזים להערכת תוצאות מוקדמת לאחר TBI.
הגישה מוגבלת. התחברו או התחילו תקופת ניסיון כדי לצפות בתוכן זה.
פרוטוקול
מחקר זה השתמש ברשומות קליניות אנונימיות מבית החולים העממי בקונשאן מס' 2 ואושר על ידי ועדת האתיקה של בית החולים (אישור מס' ksehllsp2024-005). המחקר התבסס על עקרונות הצהרת הלסינקי. מכיוון שמידע המטופל הוסתר באנונימיות לפני הניתוח, הדרישה להסכמה מדעת בכתב בוטלה על ידי ועדת האתיקה. תהליך הסינון, הקיבוץ והניתוח הראשי של המטופלים מוצגים באיור 1. ציוד המעבדה, מערכות מסדי הנתונים והתוכנה הסטטיסטית ששימשו במחקר זה מופיעים בטבלת החומרים.
איור 1. תרשים זרימה של סינון וקיבוץ מטופלים. בסך הכל זוהו לראשונה 2,555 מטופלים מאושפזים עם חשד או אישור של רשומות אבחנתיות הקשורות ל-TBI בין 2017 ל-2023 ממערכת הרשומות הרפואיות האלקטרוניות של בית החולים. לאחר הוצאת מטופלים בגיל <18, אשפוזים חוזרים, פגיעה מוחית לא טראומטית או אבחנה לא ברורה, ספירת נויטרופילים חסרה בקבלה, חסר משתנים קליניים או מעבדתיים בסיסיים מרכזיים, או מצב תמותה של 14 יום, נכללו בניתוח הסופי 1,361 מטופלים. לאחר מכן חולקו המטופלים לפי מספר הניטרופילים של הקבלה: שלישייה נמוכה, n = 454; שלישייה אמצעי, n = 453; והשלישייה הגבוהה, n = 454. התוצאה העיקרית הייתה תמותה מכל הסיבה תוך 14 ימים, כולל 35 מקרי מוות ו-1,326 ניצולים. אנא לחצו כאן כדי לצפות בגרסה מוגדלת של הדמות הזו.
עיצוב המחקר וקבוצת המטופלים
ניתחנו קבוצה של מטופלים במרכז יחיד שאושפזו עם TBI בין ינואר 2017 לדצמבר 2023. מטופלים פוטנציאליים זכאים זוהו ממערכת התיקים הרפואית האלקטרונית של בית החולים. הסקר התבסס על רשומות אבחנה לשחרור הכוללות מונחים אבחנתיים הקשורים ל-TBI, והאבחנה אושרה נוסף באמצעות רשומות אשפוז וממצאי דימות מוח. המונחים האבחנתיים הקשורים ל-TBI התבססו על קודי הסיווג הבינלאומי של מחלות, תיקון 10 (ICD-10): S06.0 (זעזוע מוח), S06.1 (בצקת מוחית טראומטית), S06.3 (פגיעת מוקד מוח), S06.4 (דימום אפידורלי), S06.5 (דימום טראומטי תת-דורלי), S06.6 (דימום טראומטי תת-עכבישי), S06.8 (פגיעה תוך-גולגולתית עם תרדמת ממושכת), ו-S06.9 (פגיעה תוך-גולגולתית, לא מוגדרת). אבחנה ראשונית מאושרת של TBI הוגדרה כנוכחות אחד או יותר מקודי ICD-10 אלו כאבחנת הפריקה הראשונית, הנתמכת בממצאים תואמים בטומוגרפיה ממוחשבת גולגולתית (CT) או בדימות תהודה מגנטית (MRI). בסך הכל, 2,555 מטופלים מאושפזים עם חשד או אומת לפגיעה ראשית הוערכו לזכאות.
עבור מטופלים עם יותר מאושפז אחד במהלך תקופת המחקר, רק האשפוז הראשון הזכאי נשמר כאשפוז אינדקס. שלב זה שימש כדי למנוע כפילויות של רשומות ברמת המטופל. המטופלים נכללו אם היו בגיל ≥18, אובחנה מאושרת של פגיעה ראשונית טראומטרית, ספירת נויטרופילים זמינה, היו להם משתנים קליניים ומעבדתיים בסיסיים הנדרשים לניתוח, ומצב הישרדות מאומת ל-14 יום לאחר האשפוז. המשתנים הבסיסיים הנדרשו להכללה היו גיל, מין, קטגוריית אבחון, מצב ניתוח (קרניוטומיה או קרניקטומיה דקומפרסיבית), זמן פרותרומבין (PT), זמן תרומבופלסטין חלקי מופעל (APTT), פיברינוגן (FIB), ספירת טסיות (PLT), אלבומין (ALB), כולסטרול כולל (TC), כולסטרול ליפופרוטאין בצפיפות גבוהה (HDL), כולסטרול ליפופרוטאין בצפיפות נמוכה (LDL), וגלוקוז בצום (FBG).
מטופלים הוצאו מהחוק אם היו מתחת לגיל 18, קיבלו אשפוזים חוזרים, סבלו מפגיעת מוח לא טראומטית או אבחנה לא ברורה, חוסר בספירת נויטרופילים, חסרים משתנים קליניים או מעבדתיים בסיסיים מרכזיים, או חסרו סטטוס תמותה של 14 יום. ערכי ספירת נויטרופילים קיצוניים זוהו באמצעות בדיקות טווח ואז אומתו מול רשומות המעבדה המקוריות. קריטריוני בדיקת הטווח לספירות נויטרופילים קיצוניות הוגדרו כערכים מתחת ל-0.5 × 109/ליטר או מעל 40.0 × 109/ליטר. הערכים הוצאו רק כאשר אושרו שנגרמו משגיאות בהזנת נתונים, טעויות דיווח במעבדה, או טעויות מדידה קליניות בלתי סבירות. שגיאות מדידה קליניות בלתי סבירות הוגדרו כספירות נויטרופילים שהיו או (1) לא תואמות לספירת תאי הדם הלבנים והספירה הדיפרנציאלית של המטופל בו-זמנית (למשל, ספירת נויטרופילים העולה על סך סך תאי הדם הלבנים) או (2) נרשמו כערכים לא מספריים או כתווים זמניים ביצוא התיק הרפואי האלקטרוני הגולמי. בסופו של דבר, 1,361 מטופלים נכללו בקוהורט האנליטי הסופי.
המטופלים סווגו לפי קטגוריית האבחון הראשי של TBI שנרשמה במהלך האשפוז באינדקס. קטגוריות האבחון היו דימום תוך-גולגולתי טראומטי, פגיעה טראומטית בגזע המוח ושבר פשוט בגולגולת. כאשר נרשמו יותר מאבחנה אחת הקשורה ל-TBI, קטגוריית האבחון חולצה לפי אבחנת השחרור הראשונית. אבחנת השחרור הראשונית הוגדרה כאבחנה הראשונה בסיכום השחרור והוקצתה על ידי הנוירוכירורג המטפל בהתבסס על המצב הקליני המשמעותי ביותר שדורש את משך האשפוז הארוך ביותר או את השימוש המרבית במשאבי בריאות במהלך האשפוז.
המטופלים שנכללו חולקו בהתאם לספירת הטרילים של הניטרופילים. השלישייה הנמוכה הייתה 1.650–7.057 × 109/ליטר, השלישייה האמצעית הייתה 7.057–10.947 × 109/ליטר, והשלישייה הגבוהה הייתה 10.947–32.440 × 109/ליטר. החיתוך השלישי נקבע על ידי מיון ספירת הניטרופילים בסדר עולה וחלוקת הקוהורטה לשלוש קבוצות בגודל דומה בערך (n = 454, 453 ו-454, בהתאמה). המונח "שלישיות" שימש לאורך כל כתב היד כי הקוהורטה חולקה לשלוש קבוצות.
חשיפה, תוצאות ואיסוף נתונים קליניים
החשיפה העיקרית הייתה ספירת הנויטרופילים המוחלטת שנמדדה בעת הקבלה. ערכי מעבדה של קבלה הוגדרו כתוצאות המעבדה הראשונות הזמינות שהושגו במהלך הערכת המיון הראשונית או הערכת הקבלה. דגימות דם נאספו בדרך כלל מיד לאחר האשפוז, ותוצאות הבדיקות דווחו בדרך כלל תוך שעתיים. חלון הזמן המותר להגדרת ערכי המעבדה של האשפוז היה בתוך 6 שעות מההגעה למחלקת המיון או לאשפוז בבית החולים. אם היו זמינים יותר מתוצאה אחת במהלך תקופת ההערכה הראשונית הזו, התוצאה המוקדמת ביותר שימשה לניתוח. ספירת הנויטרופילים נרשמה ביחידות של ×109 לליטר ונותחה הן כמשתנה רציף והן לפי קבוצות שלישיות.
התוצאה העיקרית הייתה תמותה מכל הסיבה ב-14 יום לאחר הקבלה לאינדקס. מוות בתוך 14 ימים קודד כ-1, והישרדות מעבר ל-14 ימים קודדה כ-0. תמותה במשך ארבעה עשר ימים נקבעה מרשומות פטירות אשפוז, רשומות שחרור ומערכת רישום המעקב של בית החולים. אם היו פערים בין מקורות נתוני התמותה (למשל, מטופל שנרשם כחי בשחרור אך נרשם כמת במערכת המעקב בתוך 14 ימים), רשומת מערכת המעקב נחשבה לסטנדרט ייחוס כי היא תפסה תמותה לאחר השחרור. מטופלים שמצב ההישרדות שלהם ל-14 יום לא אושר לא נכללו בניתוח הסופי.
משתנים דמוגרפיים וקליניים הופקו ממערכת הרשומות הרפואיות האלקטרונית. משתנים אלו כללו גיל, מין, קטגוריית אבחון, מצב ניתוח ומצב טרכאוסטומיה. ציון סולם התרדמת של גלאזגו (GCS), תגובת האישונים, סיווג מרשל CT ונטל הפציעה החוץ-גולגולתית לא נכללו בניתוח, משום שמשתנים אלו לא נרשמו באופן עקבי במערכת הרשומות הרפואיות האלקטרונית במהלך תקופת המחקר (2017–2023), במיוחד בקרב מטופלים עם פגיעה קלה בראש או כאלה שלא אושפזו ביחידת טיפול נמרץ. לכן, לא ניתן היה להפיק משתנים אלה באופן אמין עבור רוב הקבוצה. הניתוח הוגדר כקרניוטומיה, הסרת המטומה או כריתת קרניקטומיה דקומפרסיבית במהלך האשפוז האינדקסיבי. טרכאוסטומיה קודדה ככן או לא בהתאם לשאלה האם ההליך בוצע באותו אשפוז.
משתני הקבלה במעבדה נלקחו מההערכה המעבדה הראשונה הזמינה במהלך הערכת החירום או הקבלה הראשונית. הקרישה והמשתנים המטולוגיים כללו PT, APTT, יחס מנורמל בינלאומי (INR), FIB, D-dimer, PLT, המוגלובין (Hb) וספירת נויטרופילים. משתנים ביוכימיים כללו ALB, TC, טריגליצרידים (TGs), HDL, LDL, אפוליפופרוטאין A-I (Apo A-I), אפוליפופרוטאין B (Apo B), ציסטטין C (CYS), אלנין אמינוטרנספראז (ALT), אספרטט אמינוטרנספראז (AST), קריאטינין (Cr), חנקן אוריאה בדם (BUN), חומצת שתן (UA) ו-FBG.
כל דגימות הדם נבדקו במעבדה הקלינית של בית החולים בהתאם לנהלים הסטנדרטיים. בדיקות ספירת דם מלאות בוצעו באמצעות אנליז המטולוגי אוטומטי, בדיקות קרישה באמצעות אנליז קרישה אוטומטי, ובדיקות ביוכימיות באמצעות אנליז ביוכימי אוטומטי. כל הבדיקות בוצעו על ידי טכנאי מעבדה מוסמכים, כאשר בקרת איכות פנימית שגרתית בוצעה במסגרת תוכנית בקרת האיכות של המעבדה הקלינית.
עיבוד נתונים מוקדם והשוואת בסיס
לפני הניתוח הסטטיסטי, מאגר הנתונים שהופק נבדק לאיתור אשפוזים חזרתיים, ערכים חסרים, רשומות כפולות, יחידות לא עקביות וערכים קליניים בלתי סבירים. אשפוזים חוזרים הוסרו, ורק האשפוז הראשון שהיה זכאי נשמר. יחידות המעבדה תואמו לאורך תקופת המחקר. בפרט, ספירת הנויטרופילים וספירת הטסיות הוגדרו ל-×109/L, המוגלובין ל-g/L, PT ו-APTT לשניות, INR נשמר כמדד ללא יחידה, FIB ל-g/L, D-dimer ל-mg/L, ALB, Apo A-I, ו-Apo B ל-g/L, TC, TGs, HDL, LDL, וגלוקוז בדם צום (FBG) ל-mmol/L. CYS ל-mg/L, ALT ו-AST ל-U/L, קריאטינין (Cr) וחומצה שתנה (UA) ל-μmol/L, ו-BUN ל-mmol/L. ערכים בלתי סבירים נבדקו מול הרשומות הרפואיות המקוריות או דוחות המעבדה ואושרו באמצעות רשומות המקור. ערכים קליניים בלתי סבירים הוגדרו כערכים מחוץ לטווחים ביולוגיים סבירים עבור הפרמטר המעבדה המתאים (למשל, PT של <5 שניות או >120 שניות, FIB של <0.1 גרם לליטר או >20 גרם/ליטר, FBG של <1.0 mmol/L או >50 mmol/L, או ALT/AST של >10,000 U/L). ערכים לא סבירים נוספים כללו אי-עקביות לוגית, כמו ספירת נויטרופילים העולה על סך תאי הדם הלבנים.
הניתוח המרכזי השתמש במקרים שלמים. מטופלים הוצאו מהקבוצה האנליטית הסופית אם חסר להם ספירת נויטרופילים מאושפזים, פספס סטטוס תמותה ל-14 יום, או משתנים נלווים הנדרשו לניתוח המותאם העיקרי. המשתנים הנדרשים למודל המותאם במלואו (מודל 4) היו גיל, קטגוריית אבחון, סטטוס ניתוח, APTT, FIB, PLT, LDL, HDL ו-INR. לאחר בחירת הקוהורטים, כל המשתנים שנכללו במודלים של רגרסיה סדרתית היו זמינים עבור 1,361 המטופלים שנכללו בניתוח הסופי.
המשתנים הקטגוריים קודדו כדלקמן: מין כזכר או נקבה, ניתוח וטרכאאוסטומיה ככן או לא, קטגוריה אבחנתית כדימום תוך-גולגולתי טראומטי, פגיעת גזע מוח טראומטית, או שבר פשוט בגולגולת, ותמותה של 14 ימים כמוות או הישרדות.
משתנים רציפים סוכמו כממוצע ± סטיית תקן בטבלאות התיאוריות המרכזיות. משתנים קטגוריים סוכמו כתדירויות ואחוזים. השוואות בין קבוצות בוצעו באמצעות ניתוח שונות או מבחני דירוג לא-פרמטריים, לפי הצורך. ניתוח חד-כיווני של שונות (ANOVA) שימש עבור משתנים רציפים שעמדו בהנחות של נורמליות והומוגניות של שונות, כפי שהוערך באמצעות מבחן שפירו–וילק (P > 0.05) ומבחן לוון (P > 0.05), בהתאמה. מבחן קרוסקל–ווליס שימש עבור משתנים רציפים שלא עמדו בהנחות אלו. למשתנים קטגוריים, נעשה שימוש במבחן חי-ריבוע של פירסון או במבחן המדויק של פישר לפי ספירת התאים הצפויה. המבחן המדויק של פישר הוחל כאשר כל ספירת תאים צפויה בטבלת החירום הייתה נמוכה מ-5. בטבלת הבסיס, ערך P שימש כבסיס ראשי להשוואות בין קבוצות. ערך P* נשמר רק כהפניה משלימים למבחן הלא-פרמטרי או האלטרנטיבי של תאים קטנים כאשר רלוונטי; המשמעות הסטטיסטית בחלק התוצאות נשפטה לפי ערך P, וערכי P אלו לא הותאמו להשוואות מרובות.
כדי להקל על הפרש ההבדלים בבסיס, נוצרו גרפים תיאוריים מרובי פאנלים עבור משתנים קליניים ומעבדתיים נבחרים, כולל גיל, D-דימר, סוכר בצום בדם, פיברינוגן, זמן פרותרומבין, הרכב אבחון, ניתוח, טרכאוסטומיה ותמותה תוך 14 ימים. משתנים אלו נבחרו לויזואליזציה משום שייצגו מאפיינים קליניים רלוונטיים והראו הבדלים בולטים בין שלישיות נויטרופילים בניתוחי הבסיס. גרפים אלו שימשו להמחשת הפרופילים הקליניים והמעבדה של מטופלים בקבוצות השלישיות הנמוכות, האמצעיות והגבוהות.
ניתוח סטטיסטי והדמיה
רגרסיה לוגיסטית חד-משתנית שימשה לראשונה להערכת קשרים בין משתנים מועמדים לתמותה של 14 יום. דווחו יחסי סיכויים (ORs), רווחי ביטחון של 95% (CIs) וערכי P. המשתנים נלקחו בחשבון להתאמה רב-משתנית אם היו רלוונטיים קלינית, הראו קשר לתמותה של 14 יום בניתוח חד-משתני, או שינו את הניתוח לספירת נויטרופילים ב-≥10% כאשר נוספו או הוסרו מהמודל. הרלוונטיות הקלינית נקבעה מראש בהתבסס על גורמים פרוגנוסטיים שנקבעו לפגיעת מוח טראומטית ומנגנונים פתופיזיולוגיים ידועים שדווחו בספרות, כולל גיל, פרמטרי קרישה, גלוקוז ומשתנים הקשורים לליפידים. הסף לזיהוי משתנים הקשורים לתמותה של 14 יום בניתוח חד-משתני נקבע ב-P < 0.10 כדי להימנע מהחרגת גורמים מבלבלים פוטנציאליים חשובים מהמודלים הרב-משתניים.
הקשר בין ספירת הנויטרופילים המאושפזים לבין תמותה ב-14 יום נבדק לאחר מכן באמצעות רגרסיה לוגיסטית רב-משתנית. ספירת הנויטרופילים נותחה כמשתנה רציף לכל עלייה של 1 ×109/L. נבנו ארבעה דגמים עוקבים. מודל 1 לא היה מותאם. מודל 2 הותאם לגיל, לאבחון ולניתוח. מודל 3 הותאם לגיל, אבחנה, ניתוח, APTT, FIB, PLT ו-LDL. מודל 4 מותאם לגיל, אבחנה, ניתוח, APTT, FIB, PLT, LDL, HDL ו-INR. גורמי אינפלציית שונות (VIFs) שימשו להערכת מולטיקולינריות פוטנציאלית בין משתנים לפני התאמת המודלים הרב-משתנים. סף VIF של 5 שימש לזיהוי רב-קוליניאריות שעלולה להיות בעייתית.
כדי לבדוק האם הקשר אינו ליניארי, נעשה שימוש במודלים תוספתיים כלליים להערכת הקשר בין חשיפה-תגובה בין ספירת הנויטרופילים לתמותה ב-14 ימים. ספליין רגרסיה קובייתי שימש כפונקציית ההחלקה עם ממד בסיס (k) של 4. פרמטר ההחלקה הוערך באמצעות סבירות מקסימלית מוגבלת (REML). נוצרה עקומת החלקה מותאמת כדי להמחיש את הקשר בין ספירת הנויטרופילים המאושפזים לבין ההסתברות החזויה לתמותה ב-14 יום, כאשר התאמה למשתנים נכללה במודל המותאם במלואו. כאשר העקומה הציעה דפוס לא ליניארי, נעשה שימוש ברגרסיה ליניארית דו-חלקית להערכת נקודת הפיתוי. נקודת המפנה (K) זוהתה באמצעות אלגוריתם רקורסיבי שהעריך נקודות שבירה מועמדות בטווח האחוזון החמישי עד ה-95 של ספירת הנויטרופילים. נקודת השבירה הקשורה להתאמה הטובה ביותר של המודל, כפי שנקבעה על ידי קריטריון המידע של אקאייקה, נבחרה כנקודת המפנה הסופית. המודל הליניארי בקו אחד והמודל הדו-חלקי הושוו באמצעות מבחן יחס הסבירות. השפעות סף דווחו מתחת ומעל לנקודת המפנה המוערכת.
השפעות הסף הוצגו באמצעות תרשים יער המציג את ה-ORs המוערכים מתחת ומעל לנקודת המפנה הספציפית למודל K. ערכי K היו 18.54, 3.82, 3.86 ו-3.81 ×109/ליטר בדגמים 1–4, בהתאמה. עבור משתנים קטגוריים עם מעט מאוד או ללא אירועי תוצאה בתת-קבוצה, ה-ORs המתאימים נחשבו כבלתי יציבים פוטנציאלית ופורשו בזהירות. הערכות ניתוח ניתוח סווגו כבלתי יציבות אם תת-הקבוצה הכילה פחות מחמישה אירועי תוצאה או אם רוחב טווח האמון של 95% עלה על 10.0.
נוצרו נתונים כדי להציג את תהליך הסינון של המטופלים, פרופילים קליניים ומעבדתיים בסיסיים בין שלישיות נויטרופילים, שיעורי תמותה ב-14 ימים בשלישיות, הערכות רגרסיה מהמודלים הסדרתיים, השפעות סף ועקומות החלקה מותאמות. ניתוחים סטטיסטיים בוצעו באמצעות גרסה 4.5.2 של R ופלטפורמת EmpowerStats המקוונת. הדמויות נוצרו באמצעות חבילות R ggplot2, patchwork, pdftools, png ו-scales. ערך P דו-צדדי של <0.05 נחשב למובהק סטטיסטית.
הגישה מוגבלת. התחברו או התחילו תקופת ניסיון כדי לצפות בתוכן זה.
תוצאות
סקר מטופלים ומאפייני בסיס
בסך הכל 2,555 מטופלים מאושפזים עם חשד או אישור אבחנתי הקשור ל-TBI בין השנים 2017 ל-2023 נבדקו תחילה ממערכת הרשומות הרפואיות האלקטרוניות של בית החולים. לאחר החרגת מטופלים בגיל <18, אשפוזים חוזרים, פגיעות מוח לא טראומטיות או אבחנה לא ברורה, החמצת ספירת נויטרופילים שנכנסו, חסר משתנים קליניים או מעבדתיים בסיסיים מרכזיים, או פספוס סטטוס תמותה של 14 יום, נכללו 1,361 מטופלים בניתוח הסופי. תהליך הסינון והקיבוץ של המטופלים מוצ...
הגישה מוגבלת. התחברו או התחילו תקופת ניסיון כדי לצפות בתוכן זה.
דיון
בשימוש בנתונים קליניים מ-1,361 מטופלים מאושפזים עם TBI, מצאנו שספירת הנויטרופילים המאושפזים הייתה קשורה לתמותה תוך 14 ימים. שיעור התמותה עלה בין שלישי נויטרופילים, ודפוס זה נותר ברור לאחר התאמה למשתנים דמוגרפיים, קליניים, קרישיים וביוכימיים. במודל המותאם במלואו, כל עלייה של 1 ×109/L בספירת הנויטרופילים הייתה קשורה לסיכויים גבוהים יותר לתמותה ב-14 יום. עקומת ההחלקה וניתוח הסף הצביעו על כך שהקשר היה לא-ליניארי, עם נקודת מפנה מוערכת של 3.81 ×109/L במודל המותאם במלואו. ...
הגישה מוגבלת. התחברו או התחילו תקופת ניסיון כדי לצפות בתוכן זה.
גילויים
ניגוד עניינים:
המחברים מצהירים שאין להם אינטרסים מתחרים.
תודות
לא רלוונטי.
הגישה מוגבלת. התחברו או התחילו תקופת ניסיון כדי לצפות בתוכן זה.
חומרים
| שם | חברה | מספר קטלוג | הערות |
|---|---|---|---|
| מנתח ביוכימי אוטומטי | Beckman Coulter, Inc. | מנתח כימיה קלינית AU5800 | משמש לבדיקות ביוכימיות, כולל ALB, TC, TGs, HDL, LDL, Apo A-I, Apo B, CYS, ALT, AST, Cr, BUN, UA ו- FBG. |
| מנתח קרישה אוטומטי | Sysmex Corporation | מנתח קרישה CS-5100 | משמש לבדיקות קרישה, כולל PT, APTT, INR, FIB ו- D-dimer. |
| מנתח המטולוגיה אוטומטי | Sysmex Corporation | מנתח המטולוגיה XN-1000 | משמש לבדיקות ספירת דם מלאה, כולל ספירת נויטרופילים, ספירת טסיות והמוגלובין. |
| מערכת תיעוד רפואי אלקטרוני | בית החולים העממי מס' 2 של קון-שאן | פלטפורמת תיעוד רפואי מוסדית; לא ממוסחרת מסחרית | משמש לזיהוי חולים מאושפזים עם פגיעת ראש טראומטית חשודה או מאושרת ולהפקת משתנים דמוגרפיים וקליניים. |
| EmpowerStats | X&Y Solutions, Inc. | פלטפורמה סטטיסטית מקוונת (נגישה ב-25 באפריל 2026) | משמש לרגרסיה לוגיסטית רב-משתנית, מודל תוספת כללי, יצירת עקומות חלקות וניתוח סף. |
| מערכת רישום מעקב | בית החולים העממי מס' 2 של קון-שאן | פלטפורמת רישום מעקב מוסדית; לא ממוסחרת מסחרית | משמש לקביעה ואימות מצב הישרדות של 14 יום לאחר האשפוז הראשוני. |
| חבילת R ggplot2 | חבילת R | גרסה ששימשה בניתוח | משמשת לשרטוט סטטיסטי ויצירת דמויות. |
| מערכת מידע למעבדה | בית החולים העממי מס' 2 של קון-שאן | פלטפורמת מידע למעבדה מוסדית; לא ממוסחרת מסחרית | משמשת להשגת תוצאות בדיקות מעבדה באשפוז. |
| חבילת R patchwork | חבילת R | גרסה ששימשה בניתוח | משמשת להרכבת דמויות מרובות פאנלים. |
| חבילת R pdftools | חבילת R | גרסה ששימשה בניתוח | משמשת לעיבוד PDF במהלך הכנת הדמויות. |
| חבילת R png | חבילת R | גרסה ששימשה בניתוח | משמשת לעיבוד תמונות במהלך הכנת הדמויות. |
| תוכנת סטטיסטיקה R | קרן R לחישוב סטטיסטי | גרסה 4.5.2 | משמשת לעיבוד נתונים מוקדם, ניתוח סטטיסטי ויצירת דמויות. |
| חבילת R scales | חבילת R | גרסה ששימשה בניתוח | משמשת לעיצוב צירים והסקלה אחוזית בדמויות. |
מקורות
- Menon DK, Schwab K, Wright DW, Maas AI. Position Statement: Definition of Traumatic Brain Injury. Archives of Physical Medicine and Rehabilitation. 2010;91(11):1637-1640.
- Dams-O’Connor K, et al. Traumatic brain injury as a chronic disease: insights from the United States Traumatic Brain Injury Model Systems Research Program. The Lancet Neurology. 2023;22(6):517-528.
- Feng JF, et al. Traumatic brain injury in China: an update on epidemiology, care pathways, and clinical research. The Lancet Neurology. 2026;25(4):396-405.
- Theus MH. Neuroinflammation and acquired traumatic CNS injury: a mini review. Frontiers in Neurology. 2024;15:1334847.
- He W, et al. Neutrophil heterogeneity and plasticity: unveiling the multifaceted roles in health and disease. MedComm. 2025;6(2):e70063.
- Dejas L, Santoni K, Meunier E, Lamkanfi M. Regulated cell death in neutrophils: From apoptosis to NETosis and pyroptosis. Seminars in Immunology. 2023;70:101849.
- Shafqat A, et al. Neutrophil extracellular traps in central nervous system pathologies: A mini review. Frontiers in Medicine. 2023;10:1083242.
- Shi G, et al. Inhibition of neutrophil extracellular trap formation ameliorates neuroinflammation and neuronal apoptosis via STING-dependent IRE1α/ASK1/JNK signaling pathway in mice with traumatic brain injury. Journal of Neuroinflammation. 2023;20(1):222.
- Nguyen A, et al. Neutrophil to Lymphocyte Ratio as a Predictor of Postoperative Outcomes in Traumatic Brain Injury: A Systematic Review and Meta-Analysis. Diseases. 2023;11(1):51.
- Arslan K, Sahin AS. Prognostic value of systemic immune-inflammation index, neutrophil-lymphocyte ratio, and thrombocyte-lymphocyte ratio in critically ill patients with moderate to severe traumatic brain injury. Medicine. 2024;103(29):e39007.
- Li Y, et al. Neutrophil-albumin ratio serves as a superior prognostic biomarker for traumatic brain injury. Scientific Reports. 2024;14(1):27563.
- Bouras M, Asehnoune K, Roquilly A. Immune modulation after traumatic brain injury. Frontiers in Medicine. 2022;9:995044.
- Wofford KL, et al. Peripheral immune cell dysregulation following diffuse traumatic brain injury in pigs. Journal of Neuroinflammation. 2024;21(1):324.
- Zhang F, et al. Neutrophil diversity and function in health and disease. Signal Transduction and Targeted Therapy. 2024;9(1):343.
- Wang H, et al. Neutrophil extracellular traps in homeostasis and disease. Signal Transduction and Targeted Therapy. 2024;9(1):235.
- Malik S, et al. Inflammatory cytokines associated with mild traumatic brain injury and clinical outcomes: a systematic review and meta-analysis. Frontiers in Neurology. 2023;14:1123407.
- Huang H, et al. Plasma profiles of inflammatory cytokines in children with moderate to severe traumatic brain injury: a prospective cohort study. European Journal of Pediatrics. 2024;183(8):3359-3368.
- Xu H, et al. Systemic Immune-Inflammation Index Predicts the Prognosis of Traumatic Brain Injury. World Neurosurgery. 2024;183:e22-e27.
- Ma P, et al. Utility of systemic immune-inflammation index, neutrophil-to-lymphocyte ratio, and platelet-to-lymphocyte ratio as a predictive biomarker in pediatric traumatic brain injury. Surgical Neurology International. 2024;15.
- Chen L, et al. Systemic immune inflammation index and peripheral blood carbon dioxide concentration at admission predict poor prognosis in patients with severe traumatic brain injury. Frontiers in Immunology. 2022;13:1034916.
- Menon DK, et al. Clinical Assessment on Days 1-14 for the Characterization of Traumatic Brain Injury: Recommendations from the 2024 NINDS Traumatic Brain Injury Classification and Nomenclature Initiative Clinical/Symptoms Working Group. Journal of Neurotrauma. 2025;42(13-14):1038-1055.
הגישה מוגבלת. התחברו או התחילו תקופת ניסיון כדי לצפות בתוכן זה.