בקבוצה רטרוספקטיבית זו, תדירות הזרקות גבוהה יותר, משך טיפול ארוך יותר והתחלה מוקדמת של הטיפול היו קשורים כל אחד באופן עצמאי לתוצאות ויזואליות טובות יותר. למרות שדפוסי טיפול לא סטנדרטיים היו נפוצים וקשורים לתוצאות גרועות ולא מותאמות, סיווג טיפול סטנדרטי מורכב לא שמר על ערך פרוגנוסטי עצמאי לאחר התחשבות במדדים הספציפיים לחשיפה לטיפול.
מאמר מחקר
הקשר בין חשיפה לטיפול בפקטור גדילה אנטי-וסקולרי אנדותליאלי לבין תוצאות ויזואליות בבצקת מקולרית סוכרתית ובסתימת ורידי רשתית
במאמר זה
סיכום
תקציר
טיפול בגורם גדילה אנטי-וסקולרי אנדותליאלי (anti-VEGF) הוא טיפול קו ראשון לבצקת מקולרית סוכרתית (DME) ולסתימת ורידי רשתית (RVO), אך הפרקטיקה בעולם האמיתי לעיתים שונה מממצאי הניסויים הקליניים. מחקר קוהורט רטרוספקטיבי זה השתמש ברשומות רפואיות אלקטרוניות של בתי חולים להערכת דפוסי טיפול אנטי-VEGF וקשרים לתוצאות ויזואליות. כללנו 332 מבוגרים שקיבלו לפחות זריקה תוך-ויטריאלית אחת של רניביזומאב, אהליברספט או קונברספט בין ינואר 2022 לינואר 2024 ובוצעו לפחות מדידת חדות ראייה מתוקנת הטובה ביותר (BCVA) אחת לאחר הבסיס. הקבוצה כללה 180 מטופלים עם DME, 138 עם RVO, ו-14 עם אבחנות כלי דם אחרות ברשתית. הטיפול הסטנדרטי דרש שלוש מנות טעינה חודשיות, משטר טיפול והארכה עם מרווחים של 4–16 שבועות, ללא מרווח >16 שבועות, ומשך טיפול ≥12 חודשים; כל שאר התבניות סווגו כלא סטנדרטיות. התוצאה העיקרית הייתה שינוי ב-LogMAR BCVA במעקב האחרון הזמין. הקבוצות הסטנדרטיות והלא סטנדרטיות כללו 132 ו-200 מטופלים, בהתאמה. הפסקת טיפול למשך ≥6 חודשים הייתה נפוצה בקבוצה הלא-סטנדרטית (68.50%). תוצאות ויזואליות לא מותאמות היו לטובת הקבוצה הסטנדרטית (חציון ΔBCVA, −0.23 לעומת −0.07 LogMAR; שיעור שיפור, 68.18% לעומת 35.00%; P<0.001). בניתוחים מותאמים, BCVA בסיסי, מספר ההזרקות הכולל ומשך הטיפול היו מנבאים חיוביים לשיפור, בעוד שזמן ארוך יותר להזרקה הראשונה היה מנבא שלילי; הקיבוץ הסטנדרטי/לא-סטנדרטי לא היה מובהק (P=0.853). אירועי בטיחות היו נדירים, מה שהגביל השוואה בין אירועים נדירים. דפוסי טיפול לא סטנדרטיים היו נפוצים וקשורים לתוצאות ויזואליות לא מותאמות גרועות יותר; אופטימיזציה של חשיפה להזרקות ותזמון הטיפול עשויה לשפר את התוצאות במציאות.
מבוא
מחלות כלי דם ברשתית, במיוחד בצקת מקולה סוכרתית (DME) וחסימת ורידי רשתית (RVO), הן הגורמים המובילים לפגיעה בראייה גלובלית 1,2,3. השכיחות שלהם עולה בשל עלייה בשכיחות הסוכרת וגילהאוכלוסייה בגיל 4, מה שמטיל עומס כבדעל מערכות הבריאות הציבוריות. צה"ל מדווח על ~500 מיליון מבוגרים עם סוכרת, שליש מהם סובלים מרטינופתיה סוכרתית6. כגורם המרכזי לאובדן ראייה, DME משפיע על עד 5% מהמטופלים7. RVO, מחלת כלי הדם הרשתית השנייה בשכיחותה אחרי רטינופתיה סוכרתית, יש לה שכיחות שנתית של ~0.5%, ועלייה משמעותית בגיל 8.9. סקירה שיטתית מקיפה ומטא-אנליזה עדכנית מאשרות עוד יותר את העומס הגלובלי המשמעותי של RVO, ומדגישות את הצורך הדחוף באסטרטגיות ניהול אופטימליות כדי לצמצם את ההשפעה הוויזואלית שלו10. לכן, חקירת אסטרטגיות טיפול יעילות היא בעלת משמעות קלינית וחברתית כאחד.
תרופות אנטי-VEGF נקשרות במיוחד לאיזופורם VEGF-A, חוסמות את קישור ה-VEGF לקולטנים שלה, ובכך מעכבות ניאווסקולריזציה, מפחיתות חדירות כלי דם ומקלות על בצקת מקולרה, ובסופו של דבר משפרות ומייצבות את הראייה11,12. תרופות אנטי-VEGF נפוצות בפרקטיקה קלינית כוללות רניביזומאב, אפליברספט, קונברספט והפאריצימאב שאושרה לאחרונה. מטא-אנליזות עכשוויות והשוואות רשתות סיפקו נוף השוואתי מקיף של סוכנים אלו, מאשרים את היעילות הכוללת של טיפול אנטי-VEGF תוך הדגשת הבדלים מעודנים בעומס הטיפול ובמשטרי מינון הרלוונטיים במיוחד לפרקטיקה בעולם האמיתי13. מחקרים אקראיים רבים הראו שטיפול נגד VEGF עדיף משמעותית על פוטוקרישציה לייזרית קונבנציונלית וסטרואידים בשיפור חדות הראייה ב-DME וב-RVO, מה שהופך אותו לטיפול הקו הראשון המומלץ לפי הנחיות בינלאומיות מרכזיות14,15. עם זאת, קיים פער משמעותי בין תוצאות הטיפול האידיאליות המדווחות ב-RCTs לאלו שנצפו בפרקטיקה קלינית אמיתית. לרוב ל-RCTs יש קריטריונים מחמירים להכללה והוצאה, ואוכלוסיות המחקר הן לרוב נבחרות בקפידה, ללא מטופלים עם מחלות מערכתיות קשות, עמידה לקויה או תוחלת חיים מוגבלת16. במקביל, בדיקות אקראיות אקראיות משתמשות בפרוטוקולי טיפול סטנדרטיים ומעקב קפדני כדי להבטיח שהמטופלים יקבלו טיפול סטנדרטי. לעומת זאת, הסביבה האמיתית מורכבת ומשתנה יותר, עם הטרוגניות גדולה יותר של מטופלים, אפשרויות טיפול גמישות יותר, עמידה משתנה במעקב, והפסקות והפסקות טיפוליות תכופות יותר. דבר זה מדגיש את הצורך בניתוח מעמיק של דפוסי הטיפול בעולם האמיתי והגורמים המשפיעים עליהם כדי למקסם את הפרקטיקה הקלינית ולשפר את תוצאות המטופלים.
דפוס הטיפול הוא גורם מרכזי ביעילות נגד VEGF, עם שלושה משטרים עיקריים: קבוע, pro re nata (PRN), וטיפול והרחבה (T&E)17. המשטר הקבוע דורש מהמטופלים לקבל זריקות קבועות במרווחי זמן קבועים מראש. בעוד שזה מבטיח המשכיות טיפול, הוא עלול להוביל לטיפול יתר, עלייה בעלויות הבריאות וסיכונים הקשורים להזרקות18. משטר PRN עושה שימוש במדדי פעילות מחלה, כגון שינויים בעובי המקולה המרכזי בטומוגרפיה אופטית קוהרנטית, כדי לקבוע האם יש להזריק. למרות שבאופן תיאורטי זה מאפשר טיפול מותאם אישית, בפועל הוא לעיתים קרובות מוביל לטיפול חסר ושינויים גדולים יותר בראייה19. משטר ה-T&E משלב את היתרונות של שתי הגישות הקודמות. לאחר השלמת מנת הטעינה הראשונית, היא מתאימה באופן דינמי את מרווח המעקב בהתאם לתגובת הטיפול של המטופל, ומבטיחה טיפול מותאם אישית והמשכיות טיפול. בשנים האחרונות, הוא הפך בהדרגה למודל הטיפול המרכזי20. עם זאת, כיצד משטר ה-T&E מיושם בעולם האמיתי והאם הוא משיג את התוצאות הטיפוליות הצפויות, כיום חסר תמיכה מספקת בנתונים מקומיים. טיפול אנטי-VEGF דורש הזרקות תוך-זכוכיתיות ארוכות טווח וחוזרות, ותהליך הטיפול כבד עם עלויות כספיות משמעותיות, שלעיתים מובילות להיצמדות לא מיטבית של המטופל. הקפדה לקויה על הטיפול לא רק משפיעה ישירות על שליטה בבצקת מקולרית ושמירה על הראייה, אלא גם עלולה להוביל להישנות המחלה ולפגיעה בלתי הפיכה בראייה. עם זאת, כיום אין הגדרה אחידה לשמירה על טיפול, וקריטריוני ההערכה משתנים במידה ניכרת בין מחקרים שונים, מה שמגביל את ההשוואה בין ממצאי המחקר.
בשנים האחרונות, עם האימוץ הנרחב של מערכות רשומות רפואיות אלקטרוניות, מחקרים מהעולם האמיתי זכו לתשומת לב גוברת ויושמו בתחום העיניים. בהתבסס על נתונים שנוצרו בפרקטיקה קלינית שגרתית, מחקרים מהעולם האמיתי יכולים לשקף מצבי טיפול ותוצאות באוכלוסיות מטופלים רחבות יותר, להתמודד עם מגבלות ה-RCTs בהכללות, ולספק ראיות רלוונטיות יותר לפרקטיקה התומכות בקבלת החלטות קליניות. עם זאת, מחקרים מעשיים על טיפול אנטי-VEGF למחלות כלי דם רשתית בסין נותרו מוגבלים יחסית, עם מחסור מיוחד בניתוחים שיטתיים של סדירות דפוסי הטיפול, הקפדה והקשר שלהם לתוצאות הוויזואליות. רוב המחקרים הקיימים כוללים מדגמים קטנים, תקופות מעקב קצרות, ומשתמשים בעיקר בניתוחים חד-משתניים, מבלי לשלוט כראוי בגורמים מבלבלים.
על רקע זה, המחקר הנוכחי שואף להשתמש בנתוני רשומות רפואיות אלקטרוניות במרכז יחיד כדי לנתח רטרוספקטיבית דפוסי טיפול אנטי-VEGF בעולם האמיתי בקרב מטופלים סינים עם מחלות כלי דם רשתית, תוך התמקדות בקשרים בין סדירות הטיפול, בחירת התרופות, מאפייני בסיס ותוצאות ויזואליות. החידוש העיקרי של מחקר זה טמון בהערכה השיטתית והכמותית של סדירות הטיפול באמצעות סט קריטריונים מוגדר מקומית ובזיהוי התנהגויות טיפול ספציפיות הניתנות לשינוי—מעבר לסיווג קבוצתי פשוט—המקושרות באופן עצמאי לתחזית חזותית בסביבה קלינית סינית. באמצעות מחקר זה, אנו מקווים לזהות בעיות וליקויים קיימים בפרקטיקה הקלינית המקומית הנוכחית, לקבוע גורמים מרכזיים המשפיעים על שיפור הראייה, ולספק תמיכה מבוססת ראיות לאופטימיזציה של אסטרטגיות טיפול נגד VEGF, שיפור סדירות הטיפול ושיפור הפרוגנוזה הוויזואלית לטווח ארוך אצל מטופלים. בנוסף, הממצאים עשויים לשמש כמקור להקמת מערכת הערכה איכותית לטיפול אנטי-VEGF המותאמת להקשר הסיני, ובכך לתרום לסטנדרטיזציה של אבחון וטיפול במחלת הקרקעית.
פרוטוקול
מחקר זה אושר על ידי ועדת האתיקה של אוניברסיטת טיאנג'ין לרפואה (מספר אישור: 2024-025). מחקר זה דבק בעקרונות הצהרת הלסינקי ובצעדים לסקירה אתית של מחקר ביו-רפואי המעורב בבני אדם. מכיוון שמדובר בניתוח רטרוספקטיבי המשתמש בנתונים קליניים שלא זוהו בעבר, פרוטוקול המחקר נבדק ואושר על ידי ועדת האתיקה של בית החולים, והדרישה להסכמה מדעת בוטלה.
עיצוב המחקר
מחקר קוהורט אחד זה השתמש בנתונים מהעולם האמיתי מרשומות רפואיות אלקטרוניות ומערכת ארכיון תמונות עיניות של בית החולים שלנו, כדי לנתח דפוסי טיפול אנטי-VEGF ותוצאות ויזואליות אצל מטופלים עם מחלות כלי דם ברשתית. תקופת המחקר נמשכה מינואר 2022 עד ינואר 2024. כל הנתונים הקליניים הופצו דרך מערכת המידע של בית החולים ומאגר הנתונים העיניים המיוחד, כולל מאפייני דמוגרפיה של המטופלים, מידע אבחוני, שגרות טיפול, רשומות מעקב ותוצאות בדיקות חדות ראייה. תהליך המחקר המפורט מוצג באיור 1.
הגדרת קוהורט וכללי המשך
תאריך אינדקס: תאריך ההזרקה הראשונה נגד VEGF תוך-זכוכיתי.
מעקב מינימלי: כדי להיות זכאים לניתוח התוצאה הראשי, נדרשו המטופלים לבצע לפחות מדידת BCVA אחת לאחר הבסיס לאחר מועד האינדקס.
נקודת זמן להערכת התוצאה הראשית: כדי לאזן את השונות הטבועה במעקב בעולם האמיתי, התוצאה הראשונית (שינוי ב-BCVA מהבסיס) הוערכה בביקור המעקב האחרון הזמין בחלון המחקר (עד ינואר 2024). גישה זו משקפת פרקטיקה מעשית אך מוסיפה שונות בזמן התצפית.
כללי צנזורה: המטופלים צונזרו בזמן הביקור האחרון שלהם במרפאה, במוותם או בסיום תקופת המחקר (ינואר 2024), לפי מה שקרה קודם. מטופלים שעברו לטיפול שאינו אנטי-VEGF (למשל, שתל קורטיקוסטרואידים) או עברו ויטרקטומיה במהלך המעקב צונזרו בזמן המעבר או הניתוח ולא נכללו בניתוח התוצאה הראשוני.
כלל הסיווג הסטנדרטי של קבוצת הטיפול: סיווג לקבוצת הטיפול הסטנדרטית דרש שהמטופל יעמוד בכל הקריטריונים (השלמת 3 מנות טעינה, משטר T&E, ללא מרווח >16 שבועות, משך ≥ 12 חודשים) לאורך כל תקופת המעקב הנצפית. מטופלים שטרם הגיעו ל-12 חודשי מעקב עד לסף הנתונים סווגו על פי הדפוס שנצפה; אם הם עמדו בכל הקריטריונים האחרים אך עברו <12 חודשי מעקב, הם לא סווגו כסטנדרט.
הצדקה להגדרת הטיפול הסטנדרטית: הסף שנבחר התבסס על שילוב של פרוטוקולי ניסויים קליניים ותקני פרקטיקה מעשיים. התקופה המקסימלית של 16 שבועות (4 חודשים) תואמת למגבלה העליונה של לוח הזמנים המאושר לאליברספט ולשלב ההארכה של טיפול והרחבה (T&E) המומלץ בהנחיות עיקריות21. משך הטיפול של 12 חודשים נבחר משום שהוא מייצג את התקופה המינימלית הנדרשת להשלמת שלב הטעינה הראשוני (3 הזרקות חודשיות) ולהשגת שליטה יציבה במחלה תחת משטר T&E, כפי שנתמך במחקרים קודמים מהעולם האמיתי 22,23,24. ספים אלו היו מוגדרים מראש בפרוטוקול המחקר ולא נגזרו מחקירת נתונים מונחית תוצאות.
הערה מתודולוגית קריטית לגבי הגדרת הקבוצה: הגדרת קבוצת הטיפול הסטנדרטית דורשת באופן מהותי שהמטופלים יישארו תחת טיפול ומעקב פעילים לפחות 12 חודשים וישמרו על מרווחי הזרקה סדירים לאורך כל תקופה זו. כתוצאה מכך, קבוצה זו תלויה בחלקה בהזדמנות הטיפול ומשך המעקב. מטופלים עם מעקב קצר יותר, אלו שהפסיקו מוקדם, או כאלה שחוו הארכת מרווחים לפני סיום 12 חודשים, שובצו אוטומטית לקבוצה הלא-סטנדרטית. התניה זמנית זו עשויה להכניס צורה של הטיית זמן אלמוות או הטיית התניה בהשוואות בין קבוצות, שכן החשיפה (סטנדרטית לעומת לא-סטנדרטית) אינה מוגדרת רק לפי בסיס אלא מתבררת במהלך תקופת המעקב. לכן, יש לפרש השוואות קבוצות בעיקר כאסוציאציות תיאוריות, והתרומה הבלתי תלויה של משתנה הקבוצה מעבר לרכיביו (למשל, מספר הזרקות, משך הטיפול) צריכה להיהערך בזהירות במודל הרב-משתני.
קריטריוני הכללה
מטופלים היו זכאים להכללה אם עמדו בקריטריונים האבחנתיים למחלת כלי דם רשתיתית, אשר אושרו על ידי אנגיוגרפיה פלואורסציאן פנדוס (FFA), טומוגרפיה קוהרנטית אופטית (OCT) ובדיקה קלינית, כולל בצקת מקולרית סוכרתית (DME), חסימת וריד רשתית (RVO) (מרכזית או ענף), או רטינופתיות איסכמיות אחרות (למשל, תסמונת איסכמית עינית) כפי שאובחן על ידי מומחה רשתית מטפל. כל המטופלים שנכללו נדרשו לקבל לפחות זריקה תוך-חוגית אחת של תרופה אנטי-VEGF, כולל רניביזומאב, אהליברספט או קונברספט. המחקר הוגבל למטופלים בגיל 18 ומעלה. יתרה מזאת, רשומות מלאות של חדות הראייה המתוקנת הטובה ביותר (BCVA) בתחילת הדרך ולפחות ביקור מעקב אחד היו חובה להשתתפות במחקר.
קריטריוני החרגה
מטופלים הוצאו מהמחקר אם הציגו מחלות עיניים אחרות שעלולות להשפיע קשות על הראייה, כגון ניוון מקולרי הקשור לגיל (AMD), קטרקט חמור, גלאוקומה מתקדמת או ניוון אופטי. אלו שעברו בעבר טיפול פוטוקרישציה פנרטינלית (PRP) או טיפול בלייזר מקולרי מוקד, כאשר תקופת הטיפול חפפה לתקופת המעקב של מחקר זה, גם הם הוצאו. היסטוריה של ניתוחים תוך-עיניים, כולל עקירת קטרקט, ויטרקטומיה או טראומה עינית שעלולה להשפיע על דיוק הערכת חדות הראייה, הייתה סיבה נוספת להדרה. מטופלים עם זיהום או דלקת עינית פעילה, כגון אנדופתלמיטיס זיהומי או אובאיטיס פעיל, לא נכללו. נשים בהריון או מניקות הוצאו מהמחלה, כמו גם אלו עם מחלות מערכתיות קשות ותוחלת חיים של פחות משנה, או אלו שלא יכלו לשתף פעולה עם בדיקות חדות הראייה. לבסוף, מטופלים עם נתוני תיק רפואי חסרים באופן חמור הוצאו מהניתוח.
חישוב גודל מדגם
בהתבסס על ההבדל בשיעורי שיפור הראייה בין קבוצת הטיפול הסטנדרטית (שהוגדרה כהשלמת שלוש מנות טעינה, הקפדה על משטר טיפול והארכה עם מרווחים ≤16 שבועות, ומשך הטיפול ≥12 חודשים) לבין קבוצת הטיפול הלא-סטנדרטית (שהוגדרה כסטייה מהקריטריונים הללו) במחקרים קודמים בעולם האמיתי (שיעורי שיפור צפויים של 65% ו-35%, בהתאמה)25. עם α=0.05 ו-β=0.20 (80% כוח סטטיסטי), השתמשו בנוסחת חישוב גודל המדגם להשוואת שני פרופורציות. הוערך כי לפחות 52 מטופלים נדרשו בכל קבוצה. בהינתן שיעור נתונים חסר של 20%, נקבע רישום מתוכנן סופי של לפחות 130 מטופלים. בסך הכל נכללו 332 מטופלים במחקר זה, ועמדו בדרישות הסטטיסטיות.
משטרי טיפול והגדרות קבוצות
סוגי סוכנים אנטי-VEGF והקצאת קבוצות תרופות
התרופות נגד VEGF שהשתתפו במחקר זה כללו: רניביזומאב: 0.5 מ"ג/0.05 מ"ל, ניתנה בהזרקה תוך-זכוכיתית; אפליברספט: 2 מ"ג/0.05 מ"ל, ניתנה בהזרקה תוך-זכוכיתית; קונברספט: 0.5 מ"ג/0.05 מ"ל, ניתנה בהזרקה תוך-זכוכיתית. בקבוצה זו, אף מטופל לא החליף תרופות אנטי-VEGF במהלך תקופת המעקב; כל מטופל קיבל תרופה אחת בלבד. לכן, הקצאת קבוצת התרופות לניתוח תת-קבוצות התבססה על הסוכן שהתקבל לאורך כל מסלול הטיפול.
קריטריוני קיבוץ לדפוסי טיפול
בהתבסס על עמידות בטיפול ובאופן קבוע במעקב, חולקו החולים לשתי קבוצות. המטופלים סווגו לקבוצת הטיפול הסטנדרטית רק אם כל הקריטריונים הבאים התקיימו: השלמת שלושת ההזרקות החודשיות הראשונות ברציפות במינון טעינה; אימוץ משטר T&E עם מרווחים המותאמים דינמית בהתבסס על בצקת מקולרית/פעילות איסכמיה רשתית (4–16 שבועות); אין מרווח הזרקה > 16 שבועות (4 חודשים); ומשך הטיפול ≥ 12 חודשים. המטופלים סווגו לקבוצת הטיפול הלא-סטנדרטית אם התקיימו אחד מהקריטריונים הבאים: הפסקת טיפול (ללא הזרקה במשך ≥6 חודשים רצופים, עם סיבות עיקריות כגון קשיים כלכליים, אי נוחות בתחבורה, או תפיסה סובייקטיבית של שיפור המחלה); מינון טעינה לא שלם; תדירות הזרקה לא מספקת (מרווח הזרקה ממוצע >16 שבועות); מרווח מעקב ארוך מדי (שני מרווחי מעקב רצופים >4 חודשים תחת משטר T&E); או הפסקה עצמית ביוזמת מטופל ללא הערכה רפואית.
מדדי תוצאות קליניות
מדד התוצאה הראשוני
שינוי בחדות הראייה המתוקנת הטובה ביותר (ΔBCVA): השינוי ב-BCVA (לאחר טרנספורמציית LogMAR) מהבסיס בביקור המעקב האחרון הזמין. עבור 96 המטופלים עם מחלה דו-צדדית (28.92%), שינוי ממוצע ב-LogMAR בשתי העיניים שימש כתוצאה חזותית של המטופל.
מדדי תוצאה משניים
קצב שיפור הראייה: שיעור השיפור ב-LogMAR הוא ≥0.2 (שווה ערך לעלייה של ≥2 קווים בתרשים סנלן). שיעור יציבות הראייה: שיעור החולים עם שינוי מוחלט ב-LogMAR של <0.1 (תנודות ראייה בתוך ±קו אחד). שיעור החמרה בראייה: שיעור העלייה ב-LogMAR של ≥0.1 (אובדן ראייה של ≥קו אחד). שיפור אנטומי: ירידה בעובי תת-השדה המרכזי (CST) מהבסיס (חל רק על מטופלי DME). עומס הטיפול: מספר כולל של הזריקות, מרווח הזרקות הממוצע. מדדי בטיחות: שכיחות אנדופתלמיטיס, שכיחות היפרדות רשתית, שכיחות לחץ תוך-עיני מוגבר (>21 מ"מ כספית או עלייה של >5 מ"מ כספית מהבסיס), ושכיחות של תופעות לוואי חמורות אחרות (SAEs).
ניתוח סטטיסטי
משתנים רציפים מוצגים כממוצע ± SD; משתנים קטגוריים מוצגים כתדרים (%). השוואות קבוצתיות השתמשו במבחן t או מבחן Mann-Whitney U עבור משתנים רציפים ובמבחן חי-ריבוע או מבחן פישר המדויק למשתנים קטגוריים. רגרסיה לוגיסטית רב-משתנית זיהתה גורמים הקשורים לשיפור הראייה (שיפור LogMAR ≥0.2). ניתוחים חקרניים לפי סוג מחלה וסוכן אנטי-VEGF סיכמו את תוצאות תת-הקבוצות; לא בוצעו בדיקות אינטראקציה פורמליות. ה-P<0.05 הדו-זנבי נחשב משמעותי. אנו מכירים בכך שמספר גורמים מבלבלים חשובים קלינית—כולל אך לא מוגבל ל-RVO איסכמי לעומת לא איסכמי, חומרת רטינופתיה סוכרתית, שליטה גליקמית (HbA1c), תפקוד כליה, סמנים ביולוגיים של OCT (למשל, נוכחות נוזל תוך-רשתי, נוזל תת-רשתי, מוקדי היפררפלקטיביים), מצב עדשה/התקדמות קטרקט, מצב ביטוח/תשלום, מרחק נסיעה, וסיבות רפואיות להארכת מרווחי ההזרקה—לא היו זמינים באופן עקבי במאגר נתונים רטרוספקטיבי זה ו לא ניתן היה להיכלל בדגם. בהתחשב בעיצוב התצפיתי, הרטרוספקטיבי ובפוטנציאל לבלבל שאריתי, כל הממצאים מדווחים כאסוציאציות ולא כתופעות סיבתיות.
תוצאות
מאפייני בסיס של מטופלים
בסך הכל נכללו 332 מטופלים. מתוכם, 180 (54.22%) סבלו מבצקת מקולרית סוכרתית (DME), 138 (41.57%) סבלו מחסימת ורידי רשתית (RVO; 72 עם RVO מרכזי ו-66 עם RVO ענף), ו-14 (4.22%) נשאו אבחנות נוספות, כולל וסקוליטיס רשתית ורטינופתיה איסכמית. מאפייני הבסיס שנמדדו לא היו שונים סטטיסטית בין קבוצות הטיפול הסטנדרטיות והלא-סטנדרטיות, כולל גיל, מין, צד מושפע, התפלגות סוג המחלה, משך הסוכרת, BCVA בסיסי, CST בסיסי, מחלות נלוות ובחירת תרופות אנטי-VEGF (כולם P>0.05). הבדלים ממוצעים סטנדרטיים (SMDs) לכל משתני הבסיס היו מתחת ל-0.20, מה שמרמז על איזון מקובל על משתנים שנצפו. עם זאת, אי אפשר לשלול בלבול שאריתי מגורמים לא נמדדים או לא נמדדו במדויק (למשל, מצב איסכמי, שליטה גליקמית, סמנים ביולוגיים של OCT, גורמים סוציו-אקונומיים). ראו טבלה 1.
ניתוח דפוסי טיפול
התפלגות סוגי טיפול לא סטנדרטיים
טבלה 2 מציגה את התפלגות התנהגויות טיפול שאינן סטנדרטיות שונות בקבוצת הטיפול הלא-סטנדרטית. מבין 200 המטופלים שקיבלו טיפול לא סטנדרטי, הפסקת טיפול למשך ≥6 חודשים הייתה השכיחה ביותר (137 מקרים, 68.50%), כאשר הסיבות העיקריות הן קשיים כלכליים (39.00%), אי נוחות בתחבורה (16.00%), ומטופלים שתופסים סובייקטיבית שיפור במחלה והפסקו טיפול בעצמם (13.50%). בנוסף, מינון טעינה לא שלם (26.50%), תדירות הזרקה לא מספקת (19.50%), ומרווח מעקב ארוך מדי (12.50%) היוו גם הם חלק משמעותי. יתרה מזאת, 15.50% מהמטופלים הראו מספר התנהגויות לא סטנדרטיות בו-זמנית.
השוואת נטל הטיפול
טבלה 3 מסכמת את מדדי עומס הטיפול. לפי העיצוב, קבוצת הטיפול הסטנדרטית קיבלה בממוצע יותר זריקות (חציון 8.00 לעומת 5.00, P<0.001), משך טיפול נצפה ארוך יותר (19.00 לעומת 11.00 חודשים, P<0.001), מרווחי הזרקה קצרים יותר (10.00 לעומת 18.00 שבועות, P<0.001), וזמן קצר יותר מהאבחון להזרקה הראשונה (15.50 לעומת 26.00 ימים, P<0.001) בהשוואה לקבוצה הלא-סטנדרטית. הבדלים אלו משקפים ברובם את הקריטריונים ההגדרתיים ששימשו לשיוך מטופלים לכל קבוצה, ולא מייצגים ראיות עצמאיות לעליונות טיפולית.
ניתוח תוצאות חזותיות
טבלה 4 מסכמת את מדדי התוצאה הוויזואליים הראשיים והמשניים של שתי הקבוצות. קבוצת הטיפול הסטנדרטית הראתה שיפור חציוני גבוה יותר ב-BCVA מאשר קבוצת הטיפול הלא-סטנדרטית (−0.23 לעומת −0.07 LogMAR, P<0.001). בתוצאות משניות, קבוצת הטיפול הסטנדרטית רשמה שיעור שיפור ראייה גבוה יותר (68.18% לעומת 35.00%) ושיעור החמרה נמוך יותר בראייה (8.33% לעומת 27.00%) מאשר קבוצת הטיפול הלא-סטנדרטית (שתיהן P<0.001). שיעור יציבות הראייה היה נמוך יותר בקבוצת הטיפול הסטנדרטית (23.48% לעומת 38.00%, P=0.006), בהתאם לכך שיותר מטופלים עמדו בסף השיפור. שיעור המטופלים שהשיגו BCVA עשרוני סופי של 0.3 ומעלה היה גבוה יותר בקבוצת הטיפול הסטנדרטית (59.09%) מאשר בקבוצת הטיפול הלא-סטנדרטית (41.00%, P=0.001).
ניתוחי תת-קבוצות
ניתוח תת-קבוצות לפי סוג מחלה
טבלה 5 מציגה ניתוחי תת-קבוצות חקרניים מסודרים לפי סוג המחלה. ניתוחים אלו לא היו מוגדרים מראש לכלול בדיקות אינטראקציה פורמליות; לכן, יש לפרש את הממצאים כיצירת השערות. עקב גודל המדגם המוגבל בתוך תת-הקבוצות, במיוחד בסתימת וריד רשתית מרכזית (CRVO), היעדר הבדל מובהק סטטיסטית ב-ΔBCVA לא צריך להתפרש כעדות לחוסר השפעה. לא נערכו בדיקות אינטראקציה פורמליות כדי להעריך האם הקשר בין סדירות הטיפול לתוצאות משתנה לפי סוג המחלה או הסוכן התרופתי. בקרב מטופלים עם DME, קבוצת הטיפול הסטנדרטית הציגה ΔBCVA חציוני של -0.24 LogMAR ושיעור שיפור בראייה של 70.27%, שניהם טובים משמעותית מאלו שבקבוצת הטיפול הלא-סטנדרטית (-0.06 LogMAR, 33.02%; שניהם P<0.001). מגמות דומות נצפו בחולים עם RVO, כאשר קבוצת הטיפול הסטנדרטית הייתה עם ΔBCVA חציוני של -0.21 LogMAR ושיעור שיפור של 65.38%, שיפור משמעותי יותר מאלו שבקבוצת הטיפול הלא-סטנדרטית (-0.08 LogMAR, 37.21%; P<0.001). לאחר פירוק נוסף של RVO לתת-קבוצות CRVO וחסימת ורידי רשתית ענף (BRVO), אף שההבדל ב-ΔBCVA בין קבוצות הטיפול הסטנדרטי והלא-סטנדרטי בתת-הקבוצה של CRVO לא הגיע למובהק סטטיסטי (P=0.133), שיעור שיפור הראייה נותר טוב משמעותית בטיפול סטנדרטי (60.71% לעומת 31.82%, P=0.016). בתת-הקבוצה BRVO, טיפול סטנדרטי הראה יתרונות משמעותיים הן ב-ΔBCVA והן בשיעור השיפור (שניהם P<0.05). בדיקות אינטראקציה פורמליות להשפעת טיפול לפי סוג מחלה לא בוצעו עקב גודל מדגם מוגבל בתת-הקבוצות.
ניתוח תת-קבוצות על ידי סוכני אנטי-VEGF שונים
טבלה 6 מציגה ניתוחי תת-קבוצות חקרניים באמצעות סוכן אנטי-VEGF. בקרב מטופלים שקיבלו רניביזומאב, אהליברספט או קונברספט, קבוצת הטיפול הסטנדרטית הראתה בעקביות ΔBCVA חציונית גבוהה יותר ושיעורי שיפור בראייה גבוהים יותר בהשוואה לקבוצת הטיפול הלא-סטנדרטית (כולם P<0.05 לשיעורי שיפור). ממצאי תת-הקבוצות הללו הם תיאוריים וחוקרים; לא נערכו בדיקות אינטראקציה פורמליות כדי להעריך האם הקשר בין סדירות הטיפול לתוצאות משתנה לפי סוג התרופה.
תוצאות אנטומיות (אצל מטופלי DME)
טבלה 7 משווה תוצאות אנטומיות בקרב מטופלי DME בקבוצות הטיפול הסטנדרטיות והלא-סטנדרטיות. קבוצת הטיפול הסטנדרטית רשמה ירידה חציונית גבוהה יותר ב-CST (−135.00 לעומת −92.00 מיקרון, P<0.001), שיעור גבוה יותר של CST <300 מיקרון (56.76% לעומת 28.30%, P<0.001), ושיעור ירידה גבוה יותר ב-CST ≥100 מיקרון (70.27% לעומת 39.62%, P<0.001).
ניתוח גורמים משפיעים
ניתוח חד-משתני
טבלה 8 מציגה את תוצאות ניתוח רגרסיה לוגיסטית חד-משתנית לגורמים המשפיעים על שיפור הראייה (שיפור LogMAR ≥ 0.2). ערכי BCVA של LogMAR גבוהים יותר בבסיס (המצביעים על חדות ראייה בסיסית נמוכה יותר), טיפול סטנדרטי, מספר כולל גבוה יותר של זריקות, ומשך טיפול ארוך יותר היו קשורים באופן מובהק לסיכויים גבוהים יותר לשיפור בראייה (כולם P<0.001). לעומת זאת, מרווח ההזרקה הממוצע הארוך יותר והזמן הארוך יותר מהאבחון להזרקה הראשונה היו קשורים באופן משמעותי לסיכויים נמוכים יותר לשיפור בראייה (שניהם P<0.001). גיל, מין, סוג מחלה, CST בסיסי ובחירת תרופות לא הראו קשרים משמעותיים בניתוח חד-משתני זה.
ניתוח רב-משתני
טבלה 9 מציגה את הגורמים הבלתי תלויים המשפיעים על שיפור הראייה שזוהו בניתוח רגרסיה לוגיסטית רב-משתנית. לאחר שליטה במשתנים נוספים במודל, ערכי LogMAR BCVA גבוהים יותר (OR=1.057, רווח בר סמך 95%: 1.043–1.074, P<0.001), מספר ההזרקות הכולל (OR=1.331, רווח בר-סמך 95%: 1.179–1.514, P<0.001), ומשך הטיפול (OR=1.104, רווח בר-סמך 95%: 1.042–1.173, P=0.001) נותרו מנבאים חיוביים לשיפור הראייה, בעוד שהזמן מהאבחון ועד ההזרקה הראשונה (OR=0.957, רווח סמך 95%: 0.924–0.991, P=0.015) היה מנבא שלילי. משתנה הקיבוץ של הטיפול הסטנדרטי לא הגיע למובהק סטטיסטי במודל הרב-משתני (P=0.853). מבחן ההתאמה הטובה של הוסמר-למשואו הניב χ2=6.452 (P=0.597), מה שמעיד שלמודל היה כיול מקובל.
ניתוח בטיחות
טבלה 10 משווה מדדי בטיחות ברמת המטופל במהלך טיפול נגד VEGF. בקבוצות הטיפול הסטנדרטיות לעומת הלא-סטנדרטיות, שיעור האנדופתלמיטיס היה 0.76% (מקרה אחד) לעומת 0.50% (מקרה אחד) (P=1.000); לא התרחש היפרדות רשתית או יתר לחץ דם עיני מתמשך. דימום זגוגי התרחש רק בקבוצה הלא סטנדרטית (1.00%, 2 מקרים, P=0.520). התקדמות הקטרקט הייתה דומה (2.27% לעומת 2.50%, P=1.000). שיעורי תופעות לוואי חמורות בסך הכל היו 0.76% לעומת 1.50% (P=0.926). אירועי בטיחות היו נדירים, והשוואות של תופעות לוואי נדירות יש לפרש בזהירות.
הצהרת זמינות נתונים:
מערכי הנתונים שאינם מזוהים שנוצרו ונותחו במהלך המחקר הנוכחי זמינים כחומר משלים המצורף למאמר זה.
איור 1. תהליך המחקר. דיאגרמת זרימה המסכמת את סקר המטופלים, החרגות, זכאות, קיבוצים וניתוח. קיצורים: AMD = ניוון מקולרי הקשור לגיל; PRP = קרישת אור פנרטינלית; CST = עובי תת-שדה מרכזי; BCVA = חדות ראייה מתוקנת בצורה הטובה ביותר; VEGF = גורם גדילה אנדותליאלי וסקולרי. אנא לחצו כאן כדי לצפות בגרסה מוגדלת של הדמות הזו.
| משתנה | סך הכל (n=332) | קבוצת טיפול סטנדרטית (n=132) | קבוצת טיפול לא סטנדרטית (n=200) | סטטיסטיקות | P | SMD |
| מאפיינים דמוגרפיים | ||||||
| גיל (שנים), ממוצע±SD | 62.89±11.21 | 61.80±10.84 | 63.62±11.42 | t=-1.450 | 0.148 | 0.164 |
| מין, n (%) | χ2=0.645 | 0.422 | 0.090 | |||
| זכר | 190 (57.23) | 72 (54.55) | 118 (59.00) | |||
| נקבה | 142 (42.77) | 60 (45.45) | 82 (41.00) | |||
| הצד המושפע, n (%) | χ2=0.205 | 0.651 | 0.051 | |||
| חד-צדדי | 236 (71.08) | 92 (69.70) | 144 (72.00) | |||
| דו-צדדי | 96 (28.92) | 40 (30.30) | 56 (28.00) | |||
| מאפייני מחלה | ||||||
| DME, n (%) | 180 (54.22) | 74 (56.06) | 106 (53.00) | χ2=0.300 | 0.584 | 0.061 |
| RVO, n (%) | 138 (41.57) | 52 (39.39) | 86 (43.00) | χ2=0.426 | 0.514 | 0.073 |
| CRVO, n (%) | 72 (21.69) | 28 (21.21) | 44 (22.00) | χ2=0.029 | 0.865 | 0.019 |
| BRVO, n (%) | 66 (19.88) | 24 (18.18) | 42 (21.00) | χ2=0.397 | 0.529 | 0.071 |
| אחר, n (%) | 14 (4.22) | 6 (4.55) | 8 (4.00) | χ2=0.059 | 0.809 | 0.027 |
| משך סוכרת (שנים), זכר (רבעון 1, 3)* | 12.00 (9.00, 16.00) | 12.00 (10.00, 14.00) | 12.00 (9.00, 17.00) | Z=-0.460 | 0.645 | 0.101 |
| BCVA בסיסי (LogMAR), M (Q1, Q3) | 0.71 (0.52, 0.88) | 0.70 (0.50, 0.86) | 0.72 (0.54, 0.90) | Z=-1.209 | 0.227 | 0.134 |
| CST בסיסי (μm), ממוצע±SD | 422.14±102.99 | 412.55±98.34 | 428.47±105.71 | t=-1.381 | 0.168 | 0.156 |
| מחלות נלוות | ||||||
| יתר לחץ דם, n (%) | 213 (64.16) | 77 (58.33) | 136 (68.00) | χ2=3.231 | 0.072 | 0.199 |
| מחלת כליות סוכרתית, n (%)* | 92 (51.11) | 34 (45.95) | 58 (54.72) | χ2=1.342 | 0.247 | 0.176 |
| מחלות לב וכלי דם, n (%) | 76 (22.89) | 28 (21.21) | 48 (24.00) | χ2=0.350 | 0.554 | 0.067 |
| בחירת תרופות | ||||||
| רניביזומאב, נ (%) | 118 (35.54) | 48 (36.36) | 70 (35.00) | χ2=0.065 | 0.799 | 0.028 |
| Aflibercept, n (%) | 100 (30.12) | 38 (28.79) | 62 (31.00) | χ2=0.185 | 0.667 | 0.048 |
| Conbercept, n (%) | 114 (34.34) | 46 (34.85) | 68 (34.00) | χ2=0.025 | 0.873 | 0.018 |
טבלה 1: השוואת מאפייני בסיס. משתנים דמוגרפיים וקליניים בסיסיים מוצגים עבור כל הקבוצה ולפי קבוצת הטיפול. הערה: *רק אצל מטופלי DME
| סוגים לא סטנדרטיים | n | יחס מרכיבים (%) |
| הפסקת טיפול ≥6 חודשים | 137 | 68.50 |
| קשיים כלכליים | 78 | 39.00 |
| אי נוחות בתחבורה | 32 | 16.00 |
| תפיסה סובייקטיבית של שיפור המחלה | 27 | 13.50 |
| מינון טעינה לא הושלם | 53 | 26.50 |
| תדירות הזרקה לא מספקת | 39 | 19.50 |
| מרווח מעקב מופרז | 25 | 12.50 |
| קיום משותף של התנהגויות לא סטנדרטיות מרובות | 31 | 15.50 |
טבלה 2: התפלגות סוגי טיפול לא סטנדרטיים בקבוצת הטיפול הלא-סטנדרטית (n = 200). ספירות ויחסי רכיבים מוצגים עבור הפרעות טיפול והתנהגויות טיפול לא סטנדרטיות אחרות.
| משתנה | קבוצת טיפול סטנדרטית (n=132) | קבוצת טיפול לא סטנדרטית (n=200) | סטטיסטיקות | P |
| מספר ההזרקות הכולל (פעמים) | 8.00 (6.00, 10.00) | 5.00 (3.00, 6.00) | Z=9.712 | <0.001 |
| משך הטיפול (חודשים) | 19.00 (16.00, 21.25) | 11.00 (8.00, 16.25) | Z=9.364 | <0.001 |
| מרווח ההזרקה הממוצע (שבועות) | 10.00 (8.75, 12.00) | 18.00 (13.00, 23.00) | Z=-12.102 | <0.001 |
| הזמן מהאבחון ועד ההזרקה הראשונה (ימים) | 15.50 (11.00, 20.00) | 26.00 (19.00, 33.00) | Z=-9.966 | <0.001 |
טבלה 3: השוואת מדדי עומס הטיפול, M (Q1, Q3). מספר ההזרקות, משך הטיפול, מרווח ההזרקה וזמן ההזרקה הראשונה משווים בין הקבוצות.
| משתנה | קבוצת טיפול סטנדרטית (n=132) | קבוצת טיפול לא סטנדרטית (n=200) | סטטיסטיקות | P |
| תוצאה ראשונית | ||||
| ΔBCVA (LogMAR) | -0.23 (-0.31, -0.07) | -0.07 (-0.23, 0.11) | Z=-5.253 | <0.001 |
| תוצאות משניות | ||||
| קצב שיפור הראייה | 90 (68.18) | 70 (35.00) | χ2=35.067 | <0.001 |
| קצב יציבות ראייה | 31 (23.48) | 76 (38.00) | χ2=7.670 | 0.006 |
| קצב החמרה בראייה | 11 (8.33) | 54 (27.00) | χ2=17.597 | <0.001 |
| BCVA הסופי ≥ 0.3 | 78 (59.09) | 82 (41.00) | χ2=10.424 | 0.001 |
טבלה 4: השוואה בין מדדי תוצאות חזותיות. תוצאות BCVA ראשוניות ומשניות מושוות בין קבוצות. קיצור: BCVA = חדות הראייה המתוקנת ביותר.
| סוג מחלה | קבוצה | n | ΔBCVA (LogMAR) | סטטיסטיקות | שיעור שיפור ויזואלי, n (%) | סטטיסטיקות |
| DME | קבוצת טיפול סטנדרטית | 74 | -0.24 (-0.31, -0.08) | Z=-4.633; P<0.001 | 52 (70.27) | χ²=24.215; P<0.001 |
| קבוצת טיפול לא סטנדרטית | 106 | -0.06 (-0.23, 0.11) | 35 (33.02) | |||
| RVO | קבוצת טיפול סטנדרטית | 52 | -0.21 (-0.28, -0.04) | Z=-2.393; P=0.017 | 34 (65.38) | χ²=10.310; P<0.001 |
| קבוצת טיפול לא סטנדרטית | 86 | -0.08 (-0.23, 0.09) | 32 (37.21) | |||
| CRVO | קבוצת טיפול סטנדרטית | 28 | -0.21 (-0.23, -0.04) | Z=-1.503; P=0.133 | 17 (60.71) | χ²=5.827; P=0.016 |
| קבוצת טיפול לא סטנדרטית | 44 | -0.07 (-0.22, 0.09) | 14 (31.82) | |||
| BRVO | קבוצת טיפול סטנדרטית | 24 | -0.25 (-0.32, -0.04) | Z=-2.176; P=0.030 | 17 (70.83) | χ²=4.799; P=0.028 |
| קבוצת טיפול לא סטנדרטית | 42 | -0.08 (-0.26, 0.08) | 18 (42.86) |
טבלה 5: השוואת תוצאות חזותיות בקבוצות ספציפיות למחלה. תוצאות תת-קבוצות חקרניות מוצגות עבור DME, RVO, CRVO ו-BRVO. קיצורים: BRVO = סתימת וריד רשתית בענף; CRVO = חסימת וריד רשתית מרכזי; DME = בצקת מקולרית סוכרתית; RVO = סתימת וריד רשתית.
| סוג תרופה | קבוצה | n | ΔBCVA (LogMAR) | סטטיסטיקות | שיעור שיפור ויזואלי, n (%) | סטטיסטיקות |
| רניביזומאב | קבוצת טיפול סטנדרטית | 48 | -0.23 (-0.31, -0.09) | Z=-4.134; P<0.001 | 34 (70.83) | χ²=15.218; P<0.001 |
| קבוצת טיפול לא סטנדרטית | 70 | 0.00 (-0.24, 0.11) | 24 (34.29) | |||
| אפליברספט | קבוצת טיפול סטנדרטית | 38 | -0.23 (-0.28, -0.06) | Z=-2.285; P=0.022 | 26 (68.42) | χ²=10.240; P<0.001 |
| קבוצת טיפול לא סטנדרטית | 62 | -0.07 (-0.23, 0.09) | 22 (35.48) | |||
| Conbercept | קבוצת טיפול סטנדרטית | 46 | -0.21 (-0.31, 0.05) | Z=-2.521; P=0.012 | 30 (65.22) | χ²=9.855; P=0.002 |
| קבוצת טיפול לא סטנדרטית | 68 | -0.08 (-0.24, 0.09) | 24 (35.29) |
טבלה 6: השוואה בין תוצאות חזותיות בקבוצות ספציפיות לתרופות. תוצאות תת-קבוצות חקרניות מוצגות על ידי סוכן אנטי-VEGF. קיצור: VEGF = גורם גדילה אנדותליאלי וסקולרי.
| משתנה | קבוצת טיפול סטנדרטית (מטופלי DME, n=74) | קבוצת טיפול לא סטנדרטית (מטופלי DME, n=106) | סטטיסטיקות | P |
| ΔCST (מיקרום) | -135.00 (-168.00, -92.75) | -92.00 (-116.00, -50.50) | Z=-4.847 | <0.001 |
| CST <300 מיקרון | 42 (56.76) | 30 (28.30) | χ2=14.702 | <0.001 |
| הפחתת CST ≥100 מיקרון | 52 (70.27) | 42 (39.62) | χ2=16.405 | <0.001 |
טבלה 7: השוואת תוצאות אנטומיות בחולי DME. הפחתת CST וספי תגובה ל-CST משווים בין קבוצות טיפול בקרב מטופלי DME. קיצורים: CST = עובי תת-שדה מרכזי; DME = בצקת מקולה סוכרתית.
| משתנה | β | S.E | OR(רווח רווח של 95%) | P |
| גיל | -0.012 | 0.01 | 0.988 (0.969, 1.007) | 0.215 |
| מין (זכר מול אישה) | -0.077 | 0.222 | 0.926 (0.599, 1.431) | 0.728 |
| סוג מחלה (DME לעומת אחר) | 0.256 | 0.221 | 1.291 (0.838, 1.995) | 0.247 |
| בסיס BCVA (LogMAR) | 0.04 | 0.005 | 1.041 (1.030, 1.053) | <0.001 |
| CST בסיסי (μm) | -0.001 | 0.001 | 0.999 (0.997, 1.001) | 0.395 |
| אפליברספט נגד רניביזומאב | -0.228 | 0.272 | 0.796 (0.466, 1.357) | 0.402 |
| קונברספט מול רניביזומאב | -0.208 | 0.263 | 0.812 (0.484, 1.359) | 0.428 |
| טיפול סטנדרטי | 1.381 | 0.238 | 3.980 (2.508, 6.398) | <0.001 |
| מספר ההזרקות הכולל (פעמים) | 0.286 | 0.044 | 1.331 (1.226, 1.455) | <0.001 |
| משך הטיפול (חודשים) | 0.144 | 0.022 | 1.155 (1.108, 1.208) | <0.001 |
| מרווח הזרקה ממוצע (שבועות) | -0.071 | 0.018 | 0.932 (0.899, 0.964) | <0.001 |
| הזמן מהאבחון ועד ההזרקה הראשונה (ימים) | -0.059 | 0.012 | 0.943 (0.920, 0.964) | <0.001 |
טבלה 8: ניתוח רגרסיה לוגיסטית חד-משתנית של גורמים המשפיעים על שיפור הראייה. יחסי הסיכויים מוצגים עבור משתני בסיס, בחירת תרופות, דפוס טיפול ומדדי חשיפה לטיפול.
| משתנה | β | S.E | OR(רווח רווח של 95%) | P |
| יירוט | -4.637 | 1.396 | 0.001 | |
| גיל | -0.019 | 0.014 | 0.981 (0.954, 1.009) | 0.191 |
| מין (זכר מול אישה) | -0.033 | 0.305 | 0.967 (0.531, 1.760) | 0.913 |
| סוג מחלה (DME לעומת אחר) | 0.336 | 0.317 | 1.399 (0.754, 2.622) | 0.289 |
| בסיס BCVA (LogMAR) | 0.056 | 0.007 | 1.057 (1.043, 1.074) | <0.001 |
| CST בסיסי (μm) | -0.001 | 0.002 | 1.000 (0.997, 1.002) | 0.745 |
| אפליברספט נגד רניביזומאב | -0.579 | 0.372 | 0.560 (0.267, 1.155) | 0.119 |
| קונברספט מול רניביזומאב | -0.369 | 0.370 | 0.692 (0.332, 1.422) | 0.318 |
| טיפול סטנדרטי | 0.091 | 0.491 | 1.095 (0.415, 2.861) | 0.853 |
| מספר ההזרקות הכולל (פעמים) | 0.285 | 0.064 | 1.331 (1.179, 1.514) | <0.001 |
| משך הטיפול (חודשים) | 0.099 | 0.030 | 1.104 (1.042, 1.173) | 0.001 |
| מרווח הזרקה ממוצע (שבועות) | -0.009 | 0.031 | 0.991 (0.932, 1.051) | 0.760 |
| הזמן מהאבחון ועד ההזרקה הראשונה (ימים) | -0.044 | 0.018 | 0.957 (0.924, 0.991) | 0.015 |
טבלה 9: ניתוח רגרסיה לוגיסטית רב-משתנית של גורמים המשפיעים על שיפור הראייה. יחסי סיכויים מותאמים מוצגים עבור משתנים הכלולים במודל הרגרסיה הלוגיסטית הסופי.
| אירועים שליליים | קבוצת טיפול סטנדרטית (n=132) | קבוצת טיפול לא סטנדרטית (n=200) | סטטיסטיקות | P |
| אנדופטלמיטיס | 1 (0.76) | 1 (0.50) | - | 1.000 |
| ניתוק רשתית | 0 (0.00) | 0 (0.00) | - | - |
| יתר לחץ דם עיני מתמשך | 0 (0.00) | 0 (0.00) | - | - |
| דימום זגוגי | 0 (0.00) | 2 (1.00) | - | 0.520 |
| התקדמות קטרקט | 3 (2.27) | 5 (2.50) | χ2=0.000 | 1.000 |
| כל אירוע לוואי חמור | 1 (0.76) | 3 (1.50) | χ2=0.009 | 0.926 |
טבלה 10: השוואת מדדי בטיחות [n (%)]. ספירות ואחוזי תופעות לוואי ברמת המטופל מוצגות לפי קבוצת הטיפול.
דיון
בקבוצה המרכזית הזו בעולם האמיתי, אפיינו באופן שיטתי דפוסי טיפול אנטי-VEGF בחולים עם מחלות כלי דם ברשתית וחקרנו את הקשר שלהם לתוצאות חזותיות. הממצאים העיקריים הם בשלושה תחומים. ראשית, טיפול לא סטנדרטי היה נפוץ, והשפיע על 60.24% מהקבוצה, כאשר הפסקת טיפול למשך ≥6 חודשים הייתה התופעה השכיחה ביותר. שנית, מטופלים בקבוצת הטיפול הסטנדרטי הציגו תוצאות ראייה לא מותאמות טובות משמעותית יותר מאשר אלו בקבוצה הלא-סטנדרטית. שלישית, בניתוח רב-משתני, משתנה הקיבוץ המורכב עצמו לא היה קשור באופן עצמאי לשיפור הראייה; במקום זאת, מדדי החשיפה הספציפיים לטיפול—מספר ההזרקות הכולל, משך הטיפול והתחלת הטיפול המוקדמת—היו המנבאים הבלתי תלויים המרכזיים. תוצאות אלו מדגישות כי היתרון הנראה של סיווג כ"סטנדרטי" מתווך בעיקר על ידי התנהגויות טיפול ניתנות לשינוי, ולא על ידי התווית עצמה.
ניהול רטינופתיה סוכרתית וסיבוכיה, כולל DME, התפתח לנוף טיפולי מורכב שבו דפוסי הטיפול משפיעים משמעותית על תוצאות ויזואליות ארוכות טווח26. השכיחות הגבוהה של טיפול לא סטנדרטי שנצפתה כאן (60.24%) דומה לשיעורים שדווחו במחקרים אמיתיים אחרים מסביבות בריאות שונות. לדוגמה, ליכט ואחרים מצאו שיעור אובדן במעקב של 52.8% בקרב מטופלים שקיבלו זריקות תוך-ויטריאליות בגרמניה, כאשר תפיסה סובייקטיבית של שיפור וקשיי תחבורה הם הסיבות המובילות25. באופן דומה, אבולחסן ואחרים דיווחו על שיעור אי-ציות של 59.8% בקרב קבוצה פלסטינית, מונעת ממגבלות כלכליותובעיות ניידות. ההתאמה בין אוכלוסיות גאוגרפית וכלכלית מגוונות זו מרמזת כי הפסקת טיפול ומעקב לא סדיר עשויים להוות אתגר רחב יותר בעולם האמיתי במתן אנטי-VEGF, אם כי השוואות ישירות בין מחקרים מוגבלות על ידי הבדלים בהגדרות ובמערכות הבריאות.
הקשר השלילי בין אי-סדירות הטיפול לתוצאות הראייה היה ברור בהשוואות הלא מותאמות שלנו. לקבוצה הלא-סטנדרטית היה ΔBCVA חציוני של רק −0.07 LogMAR ושיעור החמרה של 27.00%, לעומת −0.23 LogMAR ו-8.33% בקבוצה הסטנדרטית. נתונים אלו תואמים למחקרים קודמים, כמו של Shellvarajah ואחרים, שמצאו הבדל של 17 אותיות בין מטופלים עם nAMD דבקים ללא-דבקים בגיל 12 חודשיםו-28. עם זאת, חשוב לפרש הבדלים ברמת הקבוצה בזהירות. מכיוון שהגדרת הקבוצה הסטנדרטית דרשה מהמטופלים להישאר בטיפול לפחות 12 חודשים עם מרווחים קבועים, סיווג זה מתברר חלקית לאחר תחילת המעקב. כתוצאה מכך, ההשוואה הלא מותאמת בין קבוצות פגיעה להטיית התניה או לזמן אלמוות, ואין לראות בה הוכחה לכך שתווית ה"סטנדרטית" המשולבת גורמת ישירות לתוצאות טובות יותר.
הניתוח הרב-משתני מציע תמונה מדויקת יותר. לאחר התאמת BCVA בסיסי, מספר הזרקות, משך הטיפול וזמן ההזרקה הראשונה, משתנה הקיבוץ הסטנדרטי/לא-סטנדרטי כבר לא היה מובהק (P=0.853). לעומת זאת, כל הזרקה נוספת (OR=1.331), משך טיפול ארוך יותר (OR=1.104), ועיכוב קצר יותר מאבחון לטיפול (OR=0.957 ליום) נותרו מנבאים עצמאיים לשיפור הראייה. מבחינה מכנית, הזרקות תכופות יותר מקיימות דיכוי VEGF, ובכך מייצבות את מבנה המקולה ומונעות בצקת חוזרת29; משך טיפול ארוך יותר מבטיח שליטה מתמשכת במחלות ומפחית את הסיכון לנזק בלתי הפיך לרשתית30; וההתערבות מוקדמת יותר מגבילה את משך בצקת מקולרה, הידועה כגורמת לפגיעה בפוטורצפטור31,32. הממצאים שלנו מתאימים לאסטרטגיות טיפוליות רחבות יותר לבצקת מקולרה, שבהן דיכוי עקבי של VEGF הוא חיוני להשגת שיפורים תפקודיים ואנטומיים33. ממצאים אלו מצביעים על כך שהמאמצים הקליניים צריכים להתמקד באופטימיזציה של פרמטרי טיפול ספציפיים ומעשיים אלה במקום בהשגת סיווג מורכב כשלעצמו.
ניתוחי תת-קבוצות ספציפיים למחלה הראו קשרים בין טיפול סטנדרטי לתוצאות ויזואליות טובות יותר ב-DME וב-RVO, אם כי ההשפעה נראתה פחות בולטת בתת-הקבוצה של CRVO, שם ההבדל ב-ΔBCVA לא הגיע למובהק סטטיסטי. ייתכן שזה משקף את האיסכמיה החמורה יותר ואת המרכיב הדלקתי ב-CRVO, שיכול להחליש את התגובה לטיפול מונותרפי נגד VEGF34,35, או פשוט עוצמה סטטיסטית מוגבלת בשל גודל המדגם הקטן. באופן דומה, ניתוחי תת-קבוצות ספציפיים לתרופות הראו שיפור ויזואלי גדול יותר בקבוצת הטיפול הסטנדרטי בתוך כל תת-קבוצה נגד VEGF. תוצאות אלו אינן צריכות להתפרש כהוכחה להשפעות טיפול אחידות או שקילות טיפולית, מאחר שלא בוצעו בדיקות אינטראקציה או השוואות ראש בראש. הנתונים האנטומיים בחולי DME תמכו בתוצאות התפקודיות: קבוצת הטיפול הסטנדרטי רשמה ירידה גבוהה יותר ב-CST (−135 לעומת −92 מיקרון) ושיעור גבוה יותר של השגת CST <300 מיקרון (56.76% לעומת 28.30%). אירועי בטיחות היו נדירים ודומים בין קבוצות; עם זאת, שיעורי האירועים הנמוכים והדיווח ברמת המטופל מגבילים כל השוואה משמעותית של סיבוכים נדירים.
יש להכיר במספר מגבלות. ראשית, זה היה מחקר רטרוספקטיבי במרכז יחיד, והממצאים עשויים שלא להיות ניתנים להכללה לאוכלוסיות אחרות, מערכות בריאות או אזורים גאוגרפיים. שנית, למרות התאמה למשתנים נמדדים, לא ניתן לשלול בלבול שנותר מגורמים לא מדודים או לא מדויקים—כולל מצב איסכמי, שליטה גליקמית (HbA1c), תפקוד כליה, סמנים ביולוגיים של OCT (למשל, נוזל תוך-רשתי, נוזל תת-רשתי, מוקדי היפררפלקטיביים), מצב העדשה, משתנים סוציו-אקונומיים (סוג ביטוח, מרחק נסיעה) וסיבות שמכוונות על ידי רופא להארכת מרווחים—אינם ניתנים להוצאה. ראוי לציין כי הטיפול במחלה דו-צדדית דורש התייחסות מתודולוגית. עבור 96 המטופלים (28.92%) עם מעורבות דו-צדדית, השתמשנו בממוצע ערכי השינוי של LogMAR משתי העיניים כתוצאה ברמת המטופל. בעוד שגישה זו נפוצה במחקרים עיניים אמיתיים ליצירת מדד סיכום יחיד לכל מטופל, היא אינה מתחשבת במתאמים בין-עיניים בתוך המטופל ועלולה להסתיר אסימטריה בין-עינית בעלת משמעות קלינית.
שלישית, הגדרת קבוצת הטיפול הסטנדרטית הייתה תלויה במשך הטיפול ובסדירות המעקב; מטופלים שהפסיקו מוקדם או עברו מרווחים ארוכים לפני סיום 12 חודשים שובצו אוטומטית לקבוצה הלא-סטנדרטית. זה יוצר צורה של הטיית התניה או הטיית זמן אלמוות, כך שהשוואות קבוצות מתבלבלות חלקית בשל ההזדמנות להישאר במחקר. רביעית, קיימת מעגליות מובנית בין הגדרת הקיבוץ לבין משתני נטל הטיפול (למשל, מספר הזרקה, משך הטיפול) המשמשים במודל הרב-משתנים, שעשויים להתאים יתר על המידה ולהסתיר את השפעת משתנה הקבוצה; לעומת זאת, אין לפרש את אי-המשמעות של משתנה הקבוצה כהוכחה לכך שסדירות הטיפול אינה רלוונטית, אלא כהשפעתה מתווכת דרך מדדי חשיפה ספציפיים אלו. חמישית, משך המעקב היה משתנה, והתוצאה העיקרית הוערכה בביקור האחרון הזמין במקום בנקודת זמן קבועה, מה שהוביל להטרוגניות בחלונות התצפית. שישית, אף מטופל לא החליף תרופות אנטי-VEGF בקבוצה זו, ולכן הטיפול בהחלפת תרופות לא היה רלוונטי; עם זאת, זה גם מגביל את ההכללה לסביבות קליניות שבהן מתבצעות החלפות. שביעית, השוואות הבטיחות חלשות בגלל אירועים נדירים, ואין לפרש יותר מדי סטטיסטיקות אינפרנציאליות. לבסוף, המחקר אינו מצליח לקבוע השפעות סיבתיות; כל הממצאים הם אסוציאציות, וכל שפה סיבתית נמנעה במפורש.
לסיכום, בקבוצה זו של מרכז יחיד, דפוסי טיפול לא סטנדרטיים היו תכופים, ותדירות הזרקות נמוכה יותר, משך טיפול קצר יותר והתחלת טיפול מאוחרת היו קשורים כל אחד באופן עצמאי לתוצאות ויזואליות חלשות יותר. הסיווג המורכב של "טיפול סטנדרטי" לא הראה ערך פרוגנוסטי עצמאי לאחר התחשבות במדדי החשיפה הספציפיים הללו. ממצאים אלו מדגישים כי אופטימיזציה של התנהגויות טיפול ניתנות לשינוי—במיוחד הבטחת תדירות הזרקה מספקת, שמירה על משך הטיפול ומזעור הזמן להזרקה הראשונה—עשויה להיות רלוונטית יותר מבחינה קלינית מאשר שאיפה לתווית קטגורית. התוצאות אינן קובעות שטיפול סטנדרטי כשלעצמו מוביל לשיפור הראייה, וגם אינן מעריכות ישירות את יעילות ההתערבויות במדיניות הבריאות. מחקר עתידי צריך להשתמש בעיצובים פרוספקטיביים ורב-מרכזיים עם הגדרות סטנדרטיות ומעקב ארוך יותר כדי לאמת את הקשרים הללו. בנוסף, יש צורך בחקירות לגבי יעילות תוכניות תמיכה ממוקדות בהקפדה, חינוך מטופלים ותוכניות סיוע כלכלי—וכן ההשפעה המעשית של סוכנים חדשים עם מרווחי מינון מורחבים—כדי לתרגם את הממצאים התצפיתיים הללו לשיפורים בפרקטיקה.
גילויים
למחברים אין ניגודי עניינים להצהיר עליהם.
חומרים
| שם | חברה | מספר קטלוג | הערות |
|---|---|---|---|
| Aflibercept (Eylea) | Bayer | 61755-005-02 | סוכן Anti-VEGF הניתן על ידי הזרקה תוך-ויטראלית. |
| מערכת SD-OCT חלופית | Carl Zeiss Meditec AG | Cirrus HD-OCT 5000 | מערכת OCT תחום ספקטרלית חלופית המשמשת לניתוח עובי הרשתית והדמיית רשתית. |
| הערכת חדות ראייה מתוקנת (BCVA) | Precision Vision, La Salle, IL, ארה"ב | תרשימים מתוקנים 2000 ETDRS | תרשימים ETDRS המשמשים להערכת BCVA סטנדרטית. |
| Conbercept (Langmu) | Chengdu Kanghong Biotech | S20130002 | סוכן Anti-VEGF הניתן על ידי הזרקה תוך-ויטראלית. |
| מערכת פלואורוסצין אנגיוגרפיה פונדוס (FFA) | Heidelberg Engineering GmbH | 222611 / FDA 510(k): K101223 | מערכת המשמשת לאנגיוגרפיה של פלואורוסצין והדמיית רשתית. |
| Ranibizumab (Lucentis) | Novartis | 50242-080-03 | סוכן Anti-VEGF הניתן על ידי הזרקה תוך-ויטראלית. |
| מיקרוסקופ ביומיקרוסקופ סדקי | Haag-Streit AG, Bern, שווייץ | BQ 900 | מיקרוסקופ סדקי המשמש לבדיקת פלח קדמי ואחורי. |
| מערכת טומוגרפיה קוהרנטית אופטית בתחום הספקטרלי (SD-OCT) | Heidelberg Engineering, גרמניה | 222611 | משמש למדידת עובי שדה מרכזי (CST) ולהערכת מורפולוגיה של בצקת מקולרית. |
| תוכנת סטטיסטיקה SPSS | IBM Corp. | גרסה 26.0 | משמשת לניתוחים סטטיסטיים, כולל מבחני t, מבחני Mann-Whitney U, מבחני קי-ריבוע, מבחני Fisher מדויקים ורגרסיה לוגיסטית. |
מקורות
- Aldokhail LS et al. Outcomes of anti-VEGF therapy in eyes with diabetic macular edema, vein occlusion-related macular edema, and neovascular age-related macular degeneration: a systematic review. Clin Ophthalmol. 2024;18:3837-51.
- Tatsumi T. Current treatments for diabetic macular edema. Int J Mol Sci. 2023;24(11):9591.
- Nichani PAH et al. Efficacy and safety of intravitreal faricimab in neovascular age-related macular degeneration, diabetic macular edema, and retinal vein occlusion: a meta-analysis. Ophthalmologica. 2024;247(5-6):355-72.
- Cakir L. Polypharmacy in type 2 diabetes mellitus and related conditions: a double-edged sword: a narrative review. Adv Clin Pharmacol Ther. 2025;2(2):39-46.
- Meng Y et al. Global, regional, and national burden of blindness due to diabetic retinopathy, 1990-2021. Ophthalmol Ther. 2025;14(10):2599-615.
- Wong TY, Tan TE. The diabetic retinopathy “pandemic” and evolving global strategies: the 2023 Friedenwald Lecture. Invest Ophthalmol Vis Sci. 2023;64(15):47.
- Owens DR et al. IDF Diabetes Atlas: a worldwide review of studies utilizing retinal photography to screen for diabetic retinopathy from 2017 to 2024 inclusive. Diabetes Res Clin Pract. 2025;226:112346.
- Voigt AM et al. Incidence of retinal vein occlusion and its association with mortality: results from the Gutenberg Health Study. Ophthalmology. 2025;132(8):869-77.
- Sun MS, Cui HP, Tang JC. Global trends in retinal vein occlusion studies from 2004 to 2023: a bibliometric analysis. Int J Ophthalmol. 2025;18(9):1759-69.
- Chen KY, Chan HC, Chan CM. Effectiveness and safety of anti-vascular endothelial growth factor therapies for macular edema in retinal vein occlusion: a systematic review and network meta-analysis of randomized controlled trials. Surv Ophthalmol. 2025;70(6):1067-89.
- Koksaldi S, Karti O, Saatci AO. Anti-vascular endothelial growth factor therapies in ophthalmology. Med Hypothesis Discov Innov Ophthalmol. 2025;14(3):107-35.
- Lombardo M et al. Aflibercept, ranibizumab, and bevacizumab for macular neovascularization secondary to age-related macular degeneration: a retrospective OCT-angiography study. Int J Retina Vitreous. 2025;11:111.
- Chen KY, Chan HC, Chan CM. Comparative effectiveness and safety landscape of anti-VEGF therapies for neovascular age-related macular degeneration: insights from a systematic review and network meta-analysis. Biomed Pharmacother. 2026;196:118881.
- Tang HX et al. Comparing the efficacy of dexamethasone implant and anti-VEGF for the treatment of macular edema: a systematic review and meta-analysis. PLoS One. 2024;19(7):e0305573.
- Figueira J et al. Guidelines for the management of center-involving diabetic macular edema: treatment options and patient monitorization. Clin Ophthalmol. 2021;15:3221-30.
- Schmaling KB, Kaplan RM. Bias in randomized controlled trials. In: Schmaling KB, Kaplan RM, editors. Rethinking clinical research: methodology and ethics. Cambridge University Press; Cambridge; 2025. p. 97-116.
- Lorenz K et al. Treatment regimens with ranibizumab in neovascular age-related macular degeneration: real-world results from the PACIFIC study. Clin Ophthalmol. 2025;19:2927-37.
- Lertxundi U, Hernandez R, Medrano J. The impact of the ambiguous definition of “month” on pharmacotherapy. Med Hypotheses. 2019;129:109258.
- Scott IU et al. SCORE2 report 17: macular thickness fluctuations in anti-VEGF-treated patients with central or hemiretinal vein occlusion. Graefes Arch Clin Exp Ophthalmol. 2022;260(5):1491-500.
- Nichani PAH et al. Treat-and-extend dosing of intravitreal anti-VEGF agents in neovascular age-related macular degeneration: a meta-analysis. Eye (Lond). 2023;37(14):2855-63.
- Chaikitmongkol V et al. Treat-and-extend regimens for the management of neovascular age-related macular degeneration and polypoidal choroidal vasculopathy: consensus and recommendations from the Asia-Pacific Vitreo-retina Society. Asia Pac J Ophthalmol (Phila). 2021;10(6):507-18.
- Grimaldi G et al. One-year real-world outcomes of aflibercept 8 mg in treatment-naïve neovascular age-related macular degeneration: a Swiss Retina Research Network report. Ophthalmol Ther. 2026;15(3):1069-82.
- Parca O, Cetin EN. Comparison of ranibizumab, aflibercept, and dexamethasone implant monotherapy in treatment-naive eyes with diabetic macular edema: a 12-month real-life experience. Indian J Ophthalmol. 2024;72(Suppl 3):S453-8.
- Campos Polo R, Rubio Sánchez C, García Guisado DM, Díaz Luque MJ. Aflibercept for clinically significant diabetic macular edema: 12-month results in daily clinical practice. Clin Ophthalmol. 2018;12:99-104.
- Licht A et al. Lost to follow-up while undergoing intravitreal injection therapy: barriers to adherence in a real-world setting. Int J Retina Vitreous. 2026;12:39.
- Chen KY, Chan HC, Chan CM. Which treatment modality offers the best outcomes for diabetic retinopathy? A systematic review and network meta-analysis. Diabetes Res Clin Pract. 2025;227:112379.
- Abualhasan H et al. Predictive factors for adherence to intravitreal anti-vascular endothelial growth factor therapy in Palestinian patients with diabetic retinopathy, retinal vein occlusion, and age-related macular degeneration: a retrospective cohort study. BMC Ophthalmol. 2025;25:268.
- Shellvarajah M et al. Adherence to anti-VEGF treatment in patients with neovascular age-related macular degeneration: a real-world study. Ophthalmol Ther. 2025;14(6):1261-9.
- Korobelnik JF et al. Sustained disease control with aflibercept 8 mg: a new benchmark in the management of retinal neovascular diseases. Eye (Lond). 2024;38(17):3218-21.
- Teo KYC et al. Treatment regimens for optimising outcomes in patients with neovascular age-related macular degeneration. Eye (Lond). 2025;39(5):860-9.
- Wirkkala J, Kubin AM, Ohtonen P, Hautala N. Real-world outcomes of early and deferred anti-VEGF treatment in diabetic macular oedema in patients with type 1 diabetes. Ann Med. 2025;57(1):2530218.
- Deng Y et al. Delayed anti-vascular endothelial growth factor therapy in patients with type 2 diabetes mellitus and branch retinal vein occlusion-associated macular edema negatively affects visual outcomes. Front Endocrinol (Lausanne). 2026;17:1710295.
- Chen KY, Chan HC, Chan CM. Are statins a promising therapeutic strategy for macular edema? Insights from a systematic review and meta-analysis. Int J Retina Vitreous. 2025;11:122.
- Munk MR et al. Integrated assessment of OCT, multimodal imaging, and cytokine markers for predicting treatment responses in retinal vein occlusion associated macular edema: a comparative review of anti-VEGF and steroid therapies. Diagnostics (Basel). 2024;14(17):1983.
- Spooner K, Fraser-Bell S, Hong T, Chang A. Optical-coherence tomography angiography and ultrawide-field angiography findings in eyes with refractory macular edema secondary to retinal vein occlusion switched to aflibercept: a subanalysis from a 48-week prospective study. Taiwan J Ophthalmol. 2021;11(4):352-8.
הדפסות חוזרות והרשאות
בקש הרשאה לשימוש חוזר בטקסט או באיורים של מאמר JoVE זה
בקש הרשאה