כאן אנו מתארים תהליך עבודה של למידת מכונה הניתנת לפירוש עבור שלוש משימות ספציפיות לתוצאות בכולנגיטיס חריפה: חיזוי ספסיס במחלקה כללית, חיזוי תמותה בבית החולים במחלקה כללית, וחיזוי תמותה בטווח של 28 ימים ביחידה לטיפול נמרץ (ICU). תהליך העבודה משלב בחירת מאפיינים, השוואת מודלים, פירוש באמצעות SHAP, ניתוחי רגרסיה ובניית נומוגרמה.
מאמר מחקר
מודל למידת מכונה לניבוי ניתוח גורמי סיכון ומודל לניבוי תמותה של דלקת תעלות המרה חריפה (Acute Cholangitis) המסובכת באלח דם (Sepsis)
* These authors contributed equally
במאמר זה
סיכום
תקציר
מחקר זה בחן גורמים הקשורים לספסיס בכולנגיטיס חריפה ופיתח מודלים ספציפיים לתוצאות עבור ספסיס ותמותה. ניתחנו באופן רטרוספקטיבי נתונים מ-1,999 מטופלים משני מרכזים, כולל 1,561 שאושפזו במחלקות כלליות ו-438 ביחידה לטיפול נמרץ (ICU). עבור כל משימת ניבוי, הנתונים חולקו לקבוצות אימון ותיקוף פנימי ביחס של 7:3. פותחו והושוו מודלים של רגרסיה לוגיסטית (LR), יער אקראי (RF), מכונת וקטורים תומכים (SVM) ו-Extreme Gradient Boosting (XGBoost), ולצורך הפרשנות נעשה שימוש ב-Shapley Additive Explanations (SHAP). ספסיס התרחשה בקרב 544 מטופלים במחלקות הכלליות (34.85%) ו-299 מטופלים ב-ICU (68.3%). מודל LR השיג את ה-AUC הגבוה ביותר בתיקוף הפנימי לניבוי ספסיס במחלקות הכלליות (0.826; AUC אימון, 0.893). ספסיס הייתה קשורה להישרדות נמוכה יותר בבית החולים בקבוצת המחלקות הכלליות ולהישרדות נמוכה יותר ב-28 ימים בקבוצת ה-ICU. נומוגרמה של תמותה ב-28 ימים ב-ICU שילבה את מדד Acute Physiology Score III (APS III), המוגלובין (Hb), alanine aminotransferase (ALT), לקטט (Lac), בילירובין כולל (TBil), אלבומין, מצב ספסיס ופגיעה כלייתית, והניבה AUC של 0.840. נומוגרמה של תמותה בבית החולים במחלקות הכלליות שילבה אלבומין, פגיעה כלייתית, מצב ספסיס, חנקן של השתן (BUN), TBil ו-aspartate aminotransferase (AST), והניבה AUC של 0.904. המודלים שעברו תיקוף פנימי הראו יכולת הבחנה ראשונית לצורך סיווג סיכונים ספציפי לתוצאה. נדרש תיקוף חיצוני פרוספקטיבי רב-מרכזי לפני יישום קליני.
מבוא
כולנגיטיס חריפה (Acute cholangitis) היא זיהום בדרכי המרה שעלול לסכן חיים, הנגרם על ידי חסימה של דרכי המרה והתרבות חיידקים1. המחלה תוארה לראשונה על ידי Charcot בשנת 1877 כ"חום כבדי", והביטוי הקלאסי שלה הוא שלשת Charcot: חום, כאב בבטן הימנית העליונה וצהבת. מחלה חמורה עשויה להתבטא בחמישיית Reynolds, המוסיפה תמותיות נמוכה (hypotension) ושינוי במצב ההכרה2. סיבות נפוצות כוללות choledocholithiasis (אבני צינור מרה), היצרויות בדרכי המרה, גידולי דרכי מרה וחסימה טפילית; choledocholithiasis אחראית לכמחצית מהמקרים1. חסימה של דרכי המרה גורמת לסטזיס של מרה ולעלייה בלחץ התוך-ניבי, מה שעלול לפגוע במחסום האפיתליאלי של דרכי המרה, לעודד טרנסלוקציה חיידקית ולעורר דלקת3. שיעור התמותה הכללי נע בין כ-2.7% ל-10%, אך עשוי להגיע ל-50% במחלה חמורה4. בחולנגיטיס חריפה חמורה, חיידקים ואנדוטוקסינים עלולים לחדור למחזור הדם, ובכך לעורר דלקת סיסטמית וספסיס.
אלספסיס (Sepsis) מאופיינת בתפקוד לקוי של איברים המהווה סכנה לחיי המטופל, ונגרמת מתגובה לא מווסתת של המארח לזיהום, ועשויה להתפתח לכשל רב-איברי5. ברמה גלובלית, מוערך כי בכל שנה מתרחשים 48.9 מיליון מקרי אלספסיס, ומקרי מוות הקשורים לאלספסיס מהווים כ-19.7% מכלל מקרי המוות6. למרות התקדמות ברפואת חירום ובטיפול נמרץ, שיעור התמותה מאלספסיס נותר גבוה7. הנחיות טוקיו 2018 (TG18) נמצאות בשימוש נרחב לאבחון ולדירוג חומרתה של דלקת תעלות המרה חריפה (acute cholangitis)2. עם זאת, זיהוי אלספסיס נלווית וניבוי תוצאות שליליות נותרים מאתגרים14. לפיכך, גישות משופרות לסיווג סיכונים עשויות לסייע בזיהוי מטופלים הדורשים הערכה מעמיקה יותר.
מחקרים קודמים זיהו מדדים המטולוגיים ומדדים של תפקודי כבד וכליות כסמנים פוטנציאליים לחומרתה ולפרוגנוזה של דלקת דרכי מרה חריבה (acute cholangitis)8. מדד ה-Sequential Organ Failure Assessment (SOFA) נמצא בשימוש נרחב לכימות תפקוד לקוי של איברים ויש לו ערך פרוגנוסטי בספסיס9. מדד ה-Acute Physiology Score III (APS III), מרכיב הפיזיולוגיה החריבה של APACHE III, מסכם הפרעות פיזיולוגיות ותורם להערכת סיכון לתמותה בקרב חולים ביחידה לטיפול נמרץ (ICU)10. מחלות רקע כגון מחלות קרדיווסקולריות, סוכרת ומחלות כבד כרוניות עשויות להגביר עוד יותר את הסיכון לתוצאים שליליים11. עם זאת, הראיות נותרות מוגבלות בנוגע למודלים לניבוי תוצאים ספציפיים לספסיס ותמותה בדלקת דרכי מרה חריבה.
למידת מכונה יושמה באופן גובר על נתונים קליניים מובנים כדי לזהות דפוסים מורכבים ולתמוך בהערכת סיכונים12,13. בהתאם לכך, פיתחנו ותיקפנו פנימית מודלים ניתנים לפירוש של למידת מכונה עבור שלוש משימות נפרדות: חיזוי אלח דם (ספסיס) במחלקה כללית, חיזוי תמותה בבית החולים במחלקה כללית, וחיזוי תמותה בתוך 28 ימים ביחידה לטיפול נמרץ (ICU). השווינו בין LR, RF, SVM ו-XGBoost והשתמשנו ב-SHAP כדי לכמת את חשיבות המאפיינים ולהסביר תחזיות פרטניות. המטרה הייתה להעריך את הביצועים החזויים הספציפיים לתוצאה ואת יכולת הפירוש של המודלים, ולא להקים מערכת לקבלת החלטות קליניות. תיקוף חיצוני פרוספקטיבי רב-מרכזי נדרש לפני שניתן יהיה לשקול את המודלים הללו לשימוש קליני שגרתי.
פרוטוקול
מחקר זה בוצע בהתאם לעקרונות הצהרת הלסינקי. אישור ניתן על ידי ועדת האתיקה של בית החולים המחוזי בבינהאי (מספר אישור 2024-BHKYLL-055).
מתודולוגיה
מטופלים
גייסנו באופן רטרוספקטיבי 1,999 מבוגרים שאובחנו עם דלקת מעבר מרה חריבה (acute cholangitis) בשני מרכזים בין ינואר 2020 לאוגוסט 2024: בית החולים הקהילי של מחוז ביינהאי (Binhai County People's Hospital) ובית החולים הקהילי השני של חוואי-אן (Huai'an Second People's Hospital). מתוך מטופלים אלה, 1,561 טופלו במחלקות כלליות, ו-438 אושפזו ביחידה לטיפול נמרץ (ICU). פרוטוקול המחקר אושר על ידי ועדת האתיקה של בית החולים הקהילי של מחוז ביינהאי (מספר אישור 2024-BHKYLL-055). הסכמה מדעת בכתב התקבלה מכל משתתף או מנציג מורשה על פי חוק.
מטופלים היו כשירים להשתתפות אם (1) הייתה להם אבחנה של דלקת דרכי מרה חריפה (acute cholangitis) המאושרת על ידי רופא, (2) גילם היה 18 שנים ומעלה, ו-(3) היו להם רשומות רפואיות מלאות ונתוני מעקב עבור התוצאה הרלוונטית.
מטופלים הוחרגו אם (1) הייתה להם מחלה ממאירה נלווית שצפויה להשפיע באופן משמעותי על ההישרדות, (2) לא היו מסוגלים לספק הסכמה מדעת, או (3) אבדו למעקב.
איסוף נתונים קליניים ומעקב
מאפיינים קליניים ונתונים מעבדתיים נחילו באופן רטרוספקטיבי מהרשומות הרפואיות של בית החולים המרכזי של מחוז Binhai ושל בית החולים השני של Huai'an. משתני דמוגרפיה והיסטוריה רפואית כללו מין, גיל, מחלות קרדיווסקולריות, סוכרת, דלקת כבד, שחיתות הכבד, היפרליפידמיה ושבץ מוחי. המדידות המעבדתיות הראשונות שהיו זמינות לאחר האשפז במחלקה הכללית או ביחידה לטיפול נמרץ כללו ספירת תאי דם לבנים (WBC), ספירת טבחים (PLT), המוגלובין (Hb), אלבומין, נתרן, אשלגן, כלוריד, לקטט (Lac), בילירובין כולל (TBil), אלנין אמינוטרנספראז (ALT), אספרטט אמינוטרנספראז (AST), קרייטינין (CR) וחנקן שתן (BUN). התערבויות שתועדו כללו השמה של תומך כיס כיס, כולנגיוגרפיה רטרוגרדית אנדוסקופית (ERCP) וניקוז דרך העור. מדדי חומרת המחלה כללו את מדד SOFA, מדד APS III והצורך בהנשמה מכנית. דגימות דם עובדו באמצעות נהלי מעבדה אוטומטיים סטנדרטיים. חולים ששוחררו כשהם בחיים עובו במעקב באמצעות ביקורי מרפאה או קשר טלפוני כאשר נדרש מעקב. מצב הספסיס הוערך במהלך כל תקופת האשפז על פי קריטריוני Sepsis-3; לפיכך, קבוצת הספסיס כללה חולים עם ספסיס בעת הקבלה ואלו שפיתחו ספסיס מאוחר יותר. מכיוון שזמן ההופעה המדויק של הספסיס לא היה זמין ומשך האשפז בבית החולים נשמר במודל הספסיס הסופי של המחלקה הכללית, לא ניתן היה לקבוע נקודת זמן (landmark) אחידה לחיזוי פרוספקטיבי בעת הקבלה עבור מודל זה. לפיכך, יש לפרש אותו כמודל רטרוספקטיבי לסיווג סיכונים בתוך בית החולים.
תוצאה
המחקר העריך שלוש משימות ניבוי קשורות אך נפרדות. התוצאה העיקרית הייתה מצב ספסיס במהלך האשפוז בקרב מטופלים במחלקות כלליות עם כולנגיטיס חריפה, כפי שנקבע לפי קריטריוני Sepsis-3. התוצאות המשניות היו תמותה בבית החולים מכל סיבה בקרב קבוצת המחלקות הכלליות, שהוגדרה כפטירה לפני השחרור, ותמותה בתוך 28 ימים מכל סיבה בקרב קבוצת ה-ICU, שהוגדרה כפטירה בתוך 28 ימים לאחר הקבלה ל-ICU.
ניתוח סטטיסטי
את ההתפלגות של כל משתנה רציף העריכו באמצעות מבחן Shapiro-Wilk. משתנים בעלי התפלגות נורמלית הוצגו כממוצע ± סטיית תקן והושוו באמצעות מבחן t לדגימות בלתי תלויות (Student's t-test); מבחן Welch's t נעשה בו שימוש כאשר הנחת הומוגניות השונות לא התממשה. משתנים שאינם בעלי התפלגות נורמלית הוצגו כחציונה וטווח בין-רבעוני (IQR) והושוו באמצעות מבחן Wilcoxon rank-sum. משתנים קטגוריאליים הוצגו כשכיחויות ואחוזים והושוו באמצעות מבחן חי-ריבוע או מבחן Fisher's exact, לפי העניין. כל המבחנים היו דו-זנביים, וערך P < 0.05 נחשב למשמעותי מבחינה סטטיסטית.
המטופלים חולקו לשכבות בהתאם לנוכחות או היעדרה של ספסיס. בקבוצת מחלקת האשפוז הכללית, נעשה שימוש ברגרסיה לוגיסטית רב-משתנית כדי לזהות גורמים הקשורים לספסיס; התוצאות מדווחות כיחסי סיכויים (ORs) עם רווחי סמך (CIs) של 95%. עקומות קפלן-מייר ומבחני log-rank שימשו להשוואת ההישרדות בבית החולים בקבוצת מחלקת האשפוז הכללית וההישרדות למשך 28 ימים בקבוצת הטיפול הנמרח (ICU) בין מטופלים עם ספסיס למטופלים ללא ספסיס. מודלים של סיכוני קוק (Cox proportional hazards) הותאמו בנפרד עבור שתי הקבוצות, והתוצאות מדווחות כיחסי סיכון (HRs) עם 95% CIs.
נבנו ארבעה מודלי Cox עם התאמות הדרגתיות. מודל 1 לא היה מותאם. מודל 2 הותאם לגיל ולמין. מודל 3 הותאם בנוסף ליתר לחץ דם, סוכרת, אי-ספיקת לב, שבץ ופגיעה כלייתית. בקוהורט של מחלקות כלליות, מודל 4 הותאם עוד יותר ל-WBC, Hb, PLT, albumin, CR, BUN, AST, ALT, נתרן, אשלגן, כלוריד ו-Lac. בקוהורט של ה-ICU, מודל 4 כלל בנוסף את מדדי ה-APS III וה-SOFA, מכיוון שמדדי חומרה אלו היו זמינים רק עבור חולי ICU.
עבור כל משימת חיזוי, נעשה שימוש בגרעין אקראי (seed) קבוע של 500 כדי לחלק את מערך הנתונים השלם (complete-case dataset) המתאים לקבוצות אימון ותיקוף פנימי ביחס של 7:3. כל הליכי בחירת המאפיינים בוצעו באופן בלעדי בקבוצת האימון; קבוצת התיקוף הפנימי לא שימשה לבחירת המנבאים. בתוך קבוצת האימון, נעשה שימוש ברגרסיית LASSO עם וולידציה צולבת של 10 קיפולים (10-fold cross-validation) ובאלגוריתם Boruta כדי לזהות מנבאים פוטנציאליים. עבור LASSO, נשמרו מנבאים עם מקדמים שאינם אפס ב-lambda.min. אלגוריתם Boruta הופעל באופן עצמאי עד ל-5,000 איטרציות. המנבאים הפוטנציאליים שהתקבלו שימשו באופן עקבי לפיתוח ארבעה מודלים עבור כל משימה: LR, RF, SVM ו-XGBoost. משתנים קליניים בינאריים קודדו כ-0 או 1. לא הוחלה נורמליזציה או טרנספורמציה ידנית לפני התאמת LR, RF או XGBoost. נרמול (Scaling) עבור LASSO ו-SVM בוצע לפי הגדרות ברירת המחדל של מימושי התוכנה שלהם, ופרמטרי עיבוד מקדימים שנגזרו מקבוצת האימון הוחלו ללא שינוי על קבוצת התיקוף הפנימי. לא נעשה שימוש בדגימה יתר (oversampling), דגימה חסרה (undersampling), בטכניקה של דגימת יתר סינתטית למיעוט (SMOTE), או בשקלול מחלקות שנקבע ידנית. המודל בעל הביצועים הטובים ביותר הוגדר כמודל עם ביצועי התיקוף הפנימי הכוללים הגבוהים ביותר מבין ארבעת המימושים שנקבעו מראש, ולא כגרסה מותאמת באופן מלא של כל אלגוריתם. לאחר מכן, המודלים שהותאמו לקבוצת האימון הוערכו בקבוצת התיקוף הפנימי. זרימת העבודה המלאה מוצגת ב-Supplementary Figure 1, ופרטי המימוש מופיעים ב- Supplementary Table 1.
ביצועי המודל הוערכו באמצעות השטח תחת עקומת מאפייני תגובת המקלט (AUC), רגישות, סגוליות, recall, מדד F1 ודיוק. AUC מסכם את היכולת להבחין בין מחלקות על פני כל ספי תסגול אפשריים, כאשר 0.5 מעיד על היעדר הבחנה ו-1.0 מעיד על הבחנה מושלמת. בסף שנבחר, חיוביים אמיתיים (TP) ושליליים אמיתיים (TN) היו מקרים חיוביים ושליליים שסווגו נכון, בעוד שחיוביים שגויים (FP) ושליליים שגויים (FN) היו מקרים שסווגו באופן שגוי. הרגישות, השקולה ל-recall בסיווג בינארי, חושבה כ-TP/(TP + FN); הסגוליות כ-TN/(TN + FP); הדיוק (precision) כ-TP/(TP + FP); מדד F1 כ-2 × precision × recall/(precision + recall); והדיוק הכללי (accuracy) כ-(TP + TN)/(TP + TN + FP + FN). המחלקות החיוביות היו אלח דם (סווג כ-1) עבור מודל חיזוי אלח דם במחלקה כללית, מוות בבית החולים (סווג כ-1) עבור מודל תמותה בבית החולים במחלקה כללית, ומוות תוך 28 ימים (סווג כ-1) עבור מודל תמותה ב-28 ימים ביחידה לטיפול נמרץ (ICU). המחלקות השליליות התואמות היו היעדר אלח דם, שחרור בחיים והישרדות ב-28 ימים (כולם סווגו כ-0), בהתאמה.
ארבעה אלגוריתמים של למידה עם פיקוח נבחרו כדי לייצג אסטרטגיות משלימות עבור נתונים קליניים מובנים. LR שימש כמודל ייחוס ניתן לפירוש עבור קשרים ליניאריים אדיטיביים. RF ייצג אנסמבל מבוסס bagging המסוגל למדל קשרים ואינטראקציות לא ליניאריים תוך הפחתת השונות. SVM ייצג מסווג מבוסס שוליים המסוגל להתאים גבולות החלטה לא ליניאריים במערכי נתונים בגודל בינוני. XGBoost ייצג אלגוריתם boosting עם רגולריזציה המסוגל ללכוד אינטראקציות מסדר גבוה ודפוסים לא ליניאריים. כל האלגוריתמים השתמשו באותה קבוצת מנבאים מועמדים והוערכו באותן קבוצות אימון ותיקוף פנימי עבור כל משימת ניבוי.
ניתוח SHAP בוצע עבור המודל בעל הביצועים הטובים ביותר עבור כל תוצאה, כדי לכמת את חשיבות התכונות הגלובלית ולהסביר תחזיות פרטניות. פיתוח הנומוגרמה בוצע בהתאם לנהלים ספציפיים לכל תוצאה. עבור תוצאת ספסיס במחלקה כללית, מנבאים פוטנציאליים הוזנו למודל רגרסיה לוגיסטית רב-משתנית, ומשתנים שנותרו מובהקים סטטיסטית ב-P < 0.05 נכללו בנומוגרמה הסופית. עבור שתי תוצאות התמותה, הכללת המנבאים התבססה על תוצאות חשיבות התכונות הגלובליות של SHAP מהמודלים בעלי הביצועים הטובים ביותר התואמים, ללא שלב נוסף של פסילה המבוססת על ערך P.
במהלך הרכבת מסד הנתונים באופן רטרוספקטיבי, רשומות שחסרו בהן נתונים קליניים, מעבדתיים או נתוני תוצאה הנדרשים לניתוח הרלוונטי הוצאו לפני הכניסה למערך הנתונים האנליטי הסופי. לא נשמר יומן סינון מפורט של שלב טרום-ההזנה; לפיכך, לא ניתן היה לשחזר את מספר הרשומות שהוצאו עקב נתונים חסרים ואת דפוסי החסר המקוריים ברמת המשתנה. קבוצת המחלקה הכללית הסופית (n = 1,561) וקבוצת ה-ICU הסופית (n = 438) לא הכילו ערכים חסרים עבור המשתנים ששימשו בניתוחים המתאימים (0% חסר), ולא בוצע השלמה סטטיסטית (imputation). כל 1,561 המטופלים מהמחלקה הכללית נכללו בניתוחי הספסיס והתמותה בבית החולים, וכל 438 המטופלים מה-ICU נכללו בניתוח התמותה בטווח של 28 ימים. השלמות ברמת המשתנה במערכי הנתונים הסופיים מפורטת ב-Supplementary Table 2.
ניתוחי למידת מכונה בוצעו באמצעות פלטפורמת ניתוח למידת מכונה. ניתוחים סטטיסטיים קונבנציונליים בוצעו באמצעות סביבת מחשוב סטטיסטית בקוד פתוח ותוכנה סטטיסטית. כל המבחנים הסטטיסטיים היו דו-זנביים, וערך P < 0.05 נחשב למשמעותי מבחינה סטטיסטית.
תוצאות
מאפייני בסיס של קבוצות המחקר
המחקר כלל 1,9 מטופלים שאושפזו עם כולנגיטיס חריפה (acute cholangitis): 1,561 בקבוצת המחלקה הכללית ו-438 בקבוצת ה-ICU. בקבוצת המחלקה הכללית, 54 מטופלים פיתחו או סבלו מאלספסיס, ו-1,017 לא; בקבוצת ה-ICU, 29 מטופלים סבלו מספסיס, ו-139 לא. מאפייני הבסיס, בחלוקה לפי מצב ספסיס, מוצגים ב-Table 1. בקבוצת המחלקה הכללית, מטופלים עם ספסיס היו מבוגרים יותר והראו ערכי potassium, AST, CR ו-BUN גבוהים יותר ממטופלים ללא ספסיס (כולם P < 0.05), בעוד שערכי Hb, PLT ואלבומין היו נמוכים יותר (כולם P < 0.05). סוכרת, אי-ספיקת לב, היפרליפידמיה, פגיעה כלייתית ומשך אשפוז ממושך יותר היו שכיחים או גבוהים יותר בקרב מטופלים עם ספסיס (כולם P < 0.05); לא נמצא הבדל משמעותי בין הקבוצות בשכיחות של שבץ מוחי, יתר לחץ דם והפטיס. בקבוצת ה-ICU, למטופלים עם ספסיס היו ערכי potassium, TBil, AST, CR ו-BUN גבוהים יותר וערכי אלבומין נמוכים יותר מאשר למטופלים ללא ספסיס (כולם P < 0.05). פגיעה כלייתית ושהייה ממושכת יותר ב-ICU היו קשורות אף הן למצב ספסיס (P < 0.05), בעוד ששאר המחלות הנלוות שנבחנו לא הראו הבדל משמעותי. ציוני SOFA ו-APS III היו גבוהים יותר במטופלי ICU עם ספסיס מאשר באלו ללא ספסיס (שניהם P < 0.05).
בחירת מאפיינים לחיזוי ספסיס במחלקה כללית
מאגר הנתונים של המחלקות הכלליות חולק לקוהורט אימון של 1,092 חולים ולקוהורט תיקוף פנימי של 469 חולים. עבור תוצאת הספסיס, קוהורט האימון כלל 380 חולים עם ספסיס ו-712 ללא ספסיס, וקוהורט התיקוף הפנימי כלל 164 חולים עם ספסיס ו-305 ללא ספסיס. עבור תמותה בבית החולים במחלקות הכלליות, קוהורט האימון כלל 56 מקרי מוות ו-1,036 שורדים, וקוהורט התיקוף הפנימי כלל 24 מקרי מוות ו-45 שורדים. קוהורט האימון של ה-ICU כלל 306 חולים (76 מקרי מוות תוך 28 ימים ו-230 שורדים), וקוהורט התיקוף הפנימי כלל 132 חולים (3 מקרי מוות ו-9 שורדים ביום ה-28). עבור חיזוי ספסיס במחלקות כלליות, נשקלו בתחילה 27 משתנים. Boruta סיווג את המשתנים כחשובים ומאושרים, זמניים או נדחים (איור 1A). אחת עשר משתנים סווגו כחשובים: אלבומין, פגיעה בכליות, משך השהות בבית החולים, CR, WBC, PLT, אי-ספיקת לב, גיל ו-Hb. רגרסיית LASSO עם תיקוף צולב של 10 שלבים שימרה 19 מאפיינים מועמדים (איורים 1B,C). תוצאות בחירת המאפיינים והרלוונטיות הקלינית נשקלו לאחר מכן יחד, מה שהוביל ל-1 מנבאים מועמדים: BUN, CR, WBC, PLT, גיל, אי-ספיקת לב, אלבומין, פגיעה בכליות, משך השהות בבית החולים, Hb ושחמת הכבד.
השוואת מודלים ופירוש SHAP לניבוי ספסיס במחלקות כלליות
ביצעו השוואה בין LR, RF, SVM ו-XGBoost עבור משימת חיזוי ספסיס במחלקה כללית תוך שימוש באותן קבוצות אימון ותיקוף פנימי (איור 2). ערכי ה-AUC של קבוצת האימון היו 0.893 עבור LR, 0.853 עבור RF, 0.718 עבור SVM ו-0.767 עבור XGBoost; ערכי ה-AUC המתאימים של התיקוף הפנימי היו 0.826, 0.787, 0.647 ו-0.737, בהתאמה (איור 2A,B). LR השיג את ה-AUC הגבוה ביותר בתיקוף הפנימי ואת הביצועים הכלליים הטובים ביותר מבין ארבעת המודלים שנבחנו, ולכן נבחר להמשך הניתוח. מדדי ביצועים מפורטים מופיעים ב-טבלה נלווית 3. בטווח הסבירות של סף ההחלטה שנבדק, ניתוח עקומת החלטה (decision-curve analysis) הצביע על תועלת נטו גדולה יותר עבור LR (איור 2D), ותרשים הכיול הראה התאמה בין הסבירויות החזויות לאלו שנצפו עבור ספסיס (איור 2E). ממצאים אלו מבוססים על תיקוף פנימי ואינם קובעים מוכנות ליישום קליני שגרתי.
ניתוח SHAP שימש לפירוש של מודל ה-LR שנבחר. איור 2C,F מציגים תרומות גלובליות של המנבאים, כאשר המנבאים מסודרים לפי השפעתם הכוללת על הערכות המודל. בסדר יורד של חשיבות, המנבאים היו BUN, CR, WBC, PLT, גיל, אי-ספיקת לב, אלבומין, פגיעה כלייתית, משך השהות בבית החולים, Hb ושחמת כבד. איור 2G מציג force plot ברמת המטופל. מאפיינים באדום העלו את ההסתברות המוערכת לאספסיס, בעוד שמאפיינים בכחול הפחיתו אותה. המונח f(x) מייצג את פלט המודל עבור הפרט ביחס לציפייה הבסיסית.
בניית נומוגרמה לאפסיס במחלקה כללית
המשתנים המנבאים המועמדים שנשמרו לאחר בחירת המאפיינים הוכנסו למודל רגרסיה לוגיסטית רב-משתנית (טבלה 2). משתנים שנשארו מובהקים ב- P < 0.05 שולבו בנומוגרמה הסופית (איור 3A): פגיעה כלייתית, אי-ספיקת לב, WBC, PLT, אלבומין ומשך האשפוז בבית החולים. הנומוגרמה הניבה AUC של 0.791 (איור 3B), ועלילת הכיול הראתה התאמה בין ההסתברויות החזויות לנצפית של ספסיס (איור 3C).
הקשר בין אלח דם (sepsis) לתוצאות הישרדות
עקומות קפלן-מייר (Kaplan-Meier) שימשו להשוואת ההישרדות בהתאם למצב הספסיס (איור 4). בקוהורט של היחידה לטיפול נמרץ (ICU), למטופלים עם ספסיס הייתה הישרדות נמוכה יותר בטווח של 28 ימים בהשוואה לאלו ללא ספסיס (איור 4A; log-rank P < 0.01). בקוהורט של המחלקה הכללית, למטופלים עם ספסיס הייתה הישרדות נמוכה יותר במהלך האשפוז בבית החולים בהשוואה לאלו ללא ספסיס (איור 4B; log-rank P < 0.01).
ארבעה מודלים של סיכונים פרופורציונליים של Cox עם התאמה הדרגתית שימשו להערכת הקשר בין אלח דם (sepsis) לתמותה (טבלה 3). בקוהורט של המחלקות הכלליות, אלח דם היה קשור לתמותה בבית החולים במודל ללא התאמה (מודל 1: HR, 4.48; 95% CI, 2.53-7.95; P < 0.01). הקשר נשמר לאחר התאמה לגיל ולמין (מודל 2: HR, 4.1; 95% CI, 2.31-7.32; P < 0.01), למחלות רקע נוספות (מודל 3: HR, 3.51; 95% CI, 1.94-6.35; P < 0.001), ולמשתנים מעבדה (מודל 4: HR, 2.18; 95% CI, 1.15-4.15; P = 0.018). בקוהורט של ה-ICU, אלח דם היה קשור לתמותה בטווח של 28 ימים במודל 1 (HR, 5.94; 95% CI, 3.00-1.76; P < 0.01), מודל 2 (HR, 5.89; 95% CI, 2.98-1.67; P < 0.01), מודל 3 (HR, 4.81; 95% CI, 2.41-9.61; P < 0.01), ומודל 4 (HR, 4.54; 95% CI, 2.2-9.29; P < 0.01). ממצאים אלה היו עקביים עם ניתוחי Kaplan-Meier.
בחירת מאפיינים עבור מודלי התמותה
נעשה שימוש ב-Boruta וב-LASSO כדי לבחור מנבאים פוטנציאליים לתמותה בבית החולים במחלקה כללית ולתמותה ב-28 ימים ביחידה לטיפול נמרץ (איור 5). עבור תמותה ב-28 ימים ביחידה לטיפול נמרץ, Boruta זיהה 10 משתנים חשובים, הכוללים את APS III, TBil, PLT, ALT, סטטוס ספסיס ו-Hb (איור 5A). LASSO עם אימות צולב של 10-fold השאיר 15 מאפיינים פוטנציאליים (איורים 5B,C). בהתחשב בשני הליכי בחירת המאפיינים וברלוונטיות הקלינית, נשמרו שמונה מנבאים: APS III, Hb, ALT, Lac, TBil, סטטוס ספסיס, פגיעה כלייתית ואלבומין. עבור תמותה בבית החולים במחלקה כללית, נשמרו שישה מנבאים: אלבומין, פגיעה כלייתית, סטטוס ספסיס, BUN, TBil ו-AST (איורים 5D–F).
השוואת מודלים ופרשנות SHAP עבור תוצאות התמותה
המודלים LR, RF, SVM ו-XGBoost הושוו עבור תמותה ב-ICU בטווח של 28 ימים באמצעות קהליית האימון והתיקוף הפנימי המתאימות (איור 6). ערכי ה-AUC בקהליית האימון היו 0.831 עבור LR, 0.83 עבור RF, 0.481 עבור SVM ו-0.862 עבור XGBoost; ערכי ה-AUC המתאימים בתיקוף הפנימי היו 0.73, 0.810, 0.32 ו-0.805, בהתאמה (איורים 6A,B). RF נבחר כמודל בעל הביצועים הטובים ביותר בהתבסס על AUC התיקוף שלו ומדדי ביצועים כלליים. תוצאות מפורטות מופיעות ב-טבלה נספחת 4. בתוך טווח ההסתברות-סף שנבדק, ניתוח עקומי החלטה הצביע על תועלת נטו פוטנציאלית עבור RF (איור 6D), בעוד שהכיול הראה התאמה מתונה בלבד בין הסתברויות התמותה החזויות לבין אלה שנצפו ב-28 ימים (איור 6E). ניתוחי SHAP גלובליים דירגו את המנבאים באופן הבא: APS III, Hb, ALT, Lac, TBil, albumin, סטטוס ספסיס ופגיעה כלייתית (איורים 6C,F). איור 6G מציג הסבר מייצג ברמת המטופל.
עבור תמותה בבית החולים במחלקה הכללית, ערכי ה-AUC של קבוצת האימון היו 0.951 עבור LR, 0.873 עבור RF, 0.641 עבור SVM, ו-0.902 עבור XGBoost; ערכי ה-AUC התואמים בתיקוף פנימי היו 0.90, 0.829, 0.564, ו-0.871, בהתאמה (איורים 7A,B). LR השיג את ה-AUC הגבוה ביותר בתיקוף הפנימי ונבחר כמודל בעל הביצועים הטובים ביותר. תוצאות מפורטות מובאות ב-טבלה משלימה 4. בתוך טווח ההסתברות-סף שנבדק, ניתוח עקומת החלטה הצביע על תועלת נטו פוטנציאלית עבור LR (איור 7D), והכיול הראה התאמה בינונית בין ההסתברויות החזויות והנצפות לתמותה בבית החולים (איור 7E). ניתוחי SHAP גלובליים דירגו את המנבאים באופן הבא: אלבומין, פגיעה בכליות, סטטוס אלח דם (sepsis), BUN, TBil, ו-AST (איורים 7C,F). איור 7G מציג הסבר מייצג ברמת המטופל.
בניית נומוגרמות לתמותה בטווח של 28 יום ביחידה לטיפול נמרץ (ICU) ולתמותה בבית החולים במחלקה כללית
נומוגרמות נפרדות נבנו באמצעות משתנים המנבאים שדורגו לפי חשיבות תכונות SHAP גלובלית במודלי התמותה בעלי הביצועים הטובים ביותר (איור 8). הנומוגרמה לתמותה ב-28 יום ביחידה לטיפול נמרץ (ICU) שילבה את APS III, Hb, ALT, Lac, TBil, אלבומין, סטטוס ספסיס ופגיעה כלייתית (איור 8A). היא הניבה AUC של 0.840 (איור 8B), והכיול הראה התאמה בין ההסתברויות החזויות לאלו שנצפו לתמותה ב-28 יום בתוך קוהורט המחקר (איור 8C). הנומוגרמה לתמותה בבית החולים במחלקה הכללית שילבה אלבומין, פגיעה כלייתית, סטטוס ספסיס, BUN, TBil ו-AST (איור 8D). היא הניבה AUC של 0.904 (איור 8E), והכיול הראה התאמה בין ההסתברויות החזויות לאלו שנצפו לתמותה בבית החולים בתוך קוהורט המחקר (איור 8F). מכיוון שהערכות אלה נגזרו אך ורק מוולידציה פנימית, יש לראותן כראשוניות והן דורשות אישור בקוהורטים חיצוניים בלתי תלויים.
הערכת מורכבות המודל ביחס לאירועי התוצאה
מורכבות המודל הוערכה על ידי השוואת מספר אירועי התוצאה בכל קוהורט אימון למספר המנבאים בנומוגרמה הסופית המתאימה. מודל חיזוי הספסיס במחלקה הכללית כלל 380 אירועי ספסיס ושישה מנבאים (63.3 אירועים למנבא). מודל התמותה בבית החולים במחלקה הכללית כלל 56 מקרי מוות ושישה מנבאים (9.3 אירועים למנבא), ומודל התמותה ב-28 ימים ביחידה לטיפול נמרץ (ICU) כלל 76 מקרי מוות ושמונה מנבאים (9.5 אירועים למנבא). לפיכך, התמיכה במספר האירועים הייתה משמעותית עבור מודל הספסיס אך מוגבלת יותר עבור שני מודלי התמותה, שהיו קרובים לכלל האצבע המצוטט נפוץ של כ-10 אירועים למנבא.
זמינות נתונים:
כל נתוני המטופלים האנונימיים ששימשו במחקר זה זמינים לציבור בקובצי ההשלמה המצורפים למאמר זה. טבלה נלווית 5 מכיל את הנתונים של קבוצת המחלקה הכללית, ו טבלה נלווית 6 מכיל את הנתונים של קוהורט היחידה לטיפול נמרץ. לפני ההגשה, הוסרו כל פרטי הזיהוי האישיים הישירים ומידע אחר שעלול לאפשר זיהוי.
איור 1בחירת מאפיינים עבור מודל לניבוי ספסיס במחלקה הכללית בחולים עם דלקת דרכי מרה חריפה (acute cholangitis). (A) ניתוח בחירת תכונות בשיטת Boruta; (ב, גניתוחי נתיב מקדמי LASSO ואימות צולב ב-10 קיפולים. אנא לחצו כאן כדי לצפות בגרסה מורחבת של איור זה.
איור 2השוואה ופרשנות של מודלים של למידת מכונה לניבוי ספסיס במחלקות כלליות בקרב מטופלים עם כולנגיטיס חריפה. (א, ב) עקומות ROC עבור מודלי למידת המכונה המועמדים בקוהורטות האימון והתיקוף הפנימי; (C,F) ניתוחי SHAP גלובליים של תרומות המנבאים; (ד'ניתוח עקומת החלטה;ה) עקומות כיול; (G) הסבר SHAP פרטני עבור מטופל מייצג. אנא לחץ כאן כדי לצפות בגרסה מורחבת של איור זה.
איור 3בנייה והערכה של נומוגרמה לניבוי ספסיס במחלקה כללית. (Aנומוגרמה;B( עקומת ROC; (Cעקום כיול. אנא לחצו כאן כדי לצפות בגרסה מורחבת של איור זה.
איור 4עקומות הישרדות של Kaplan–Meier עבור חולים עם דלקת דרכי מרה חריפה (acute cholangitis), מחולקים לפי מצב ספסיס. (A) השוואת הישרדות של 28 ימים בין חולים עם ספסיס לבין חולים ללא ספסיס בקוהורט של יחידה לטיפול נמרץ; (Bהשוואה של הישרדות בבית החולים בין חולים עם ספסיס לחולים ללא ספסיס בתוך קבוצת המחלקה הכללית. אנא לחצו כאן כדי לצפות בגרסה גדולה יותר של איור זה.
איור 5בחירת מאפיינים עבור מודלים של תמותה בתוך 28 ימים ביחידה לטיפול נמרץ (ICU) ותמותה במהלך האשפוז במחלקה כללית. (A( ניתוח בחירת מאפיינים באמצעות אלגוריתם Boruta עבור תמותה בטווח של 28 ימים ביחידה לטיפול נשנף (ICU); (ב, ג) ניתוחי מסלול מקדמים (coefficient-path) של LASSO ואימות צולב של 10 קיפולים (10-fold cross-validation) עבור תמותה בתוך 28 ימים ביחידה לטיפול נמרץ (ICU); (ד') ניתוח בחירת מאפיינים בשיטת Boruta עבור תמותה בבית החולים במחלקות כלליות; (ה, וניתוחי נתיב מקדמי LASSO ואימות צולב של 10 כפילויות (10-fold cross-validation) עבור תמותה בבית החולים במחלקה כללית. אנא לחצו כאן כדי לצפות בגרסה גדולה יותר של איור זה.
איור 6השוואה ופירוש של מודלים של למידת מכונה לחיזוי תמותה בטווח של 28 יום ביחידה לטיפול נמרץ עבור חולים עם דלקת מעגליים חריפה (acute cholangitis). (א,ב) עקומות ROC עבור מודלי הלמידה המכונה המועמדים בקוהורטות האימון והתיקוף הפנימי; (C,F(ניתוחי SHAP גלובליים של תרומות המנבאים; (ד׳ניתוח עקומות החלטה;ה_עקומות כיול;ג') הסבר SHAP אינדיבידואלי עבור מטופל מייצג. אנא לחצו כאן כדי לצפות בגרסה מורחבת של איור זה.
איור 7השוואה ופירוש של מודלים של למידת מכונה עבור תמותה בבית החולים במחלקה כללית בקרב חולים עם כולנגיטיס חריפה. (א,ב) עקומות ROC עבור מודלי למידת המכונה המועמדים בקוהורטות האימון והתיקוף הפנימי; (C,F) ניתוחי SHAP גלובליים של תרומות המנבאים; (ד׳ניתוח עקומות החלטה;העקומות כיול; (ג'הסבר SHAP אינדיבידואלי עבור מטופל מייצג. אנא לחצו כאן כדי לצפות בגרסה גדולה יותר של איור זה.
איור 8בנייה והערכה של נומוגרמות לניבוי תמותה בטווח של 28 יום ביחידה לטיפול נמרץ (ICU) ותמותה במהלך האשפוז במחלקה כללית. (א–ג) נומוגרמה, עקומת ROC ועקומת כיול עבור תמותה בתוך 28 ימים ביחידה לטיפול נמרץ; (ד–ונומוגרמה, עקומת ROC ועקומת כיול לתמותה בבית החולים במחלקה כללית. אנא לחצו כאן כדי לצפות בגרסה מורחבת של איור זה.
טבלה 1: מאפייני בסיס של המטופלים שנכללו. מאפיינים קליניים ומעבדתיים מוצגים בנפרד עבור קבוצות המחלקה הכללית והטיפול הנמרץ (ICU) ומושווים בין מטופלים עם ובלי אלח דם (sepsis). אנא לחצו כאן להורדת קובץ זה.
טבלה 2: ניתוח רב-גורמי של אלח דם (ספסיס) בחולים עם דלקת דרכי מרה (כולנגיטיס). קיצורים: WBC: תאי דם לבנים; PLT: טסיות דם. מספרים המציינים ערכי p נמוכים מ-0.05 מודגשים בכתב מודגש. אנא לחצו כאן כדי להוריד קובץ זה.
טבלה 3: הקשר בין אלח דם (sepsis) לבין הפרוגנוזה של חולים עם דלקת בדרכי המרה (cholangitis). מודל 1 לא עבר התאמה. מודל 2 הותאם לגיל ומין. מודל 3 הותאם בנוסף ליתר לחץ דם, סוכרת, אי-ספיקת לב, שבץ ופגיעה כלייתית. עבור קבוצת מחלקת האשפוז הכללית, מודל 4 הותאם בנוסף ל-WBC, Hb, PLT, אלבומין, CR, BUN, AST, ALT, נתרן, אשלגן, כלוריד ו-Lac. עבור קבוצת הטיפול הנמרץ (ICU), מודל 4 הותאם בנוסף ל-APS III, SOFA, WBC, Hb, PLT, אלבומין, CR, BUN, AST, ALT, נתרן, אשלגן, כלוריד ו-Lac. HR, יחס סיכונים (hazard ratio); CI, רווח בר-סמך (confidence interval); APS III, Acute Physiology and Chronic Health Evaluation III; SOFA, Sequential Organ Failure Assessment; WBC, ספירת תאי דם לבנים; Hb, המוגלובין; PLT, ספירת טסיות; CR, קריאטינין; BUN, חנקן Urea בדם; AST, אספרט אמינוטרנספראז; ALT, אלנין אמינוטרנספראז; Lac, לקטט. ערכים מודגשים מצביעים על מובהקות סטטיסטית של P < 0.05. אנא לחץ כאן להורדת קובץ זה.
איור משלים 1: זרימת העבודה הכוללת של המחקר ולמידת המכונה. מטופלים עם כולנגיטיס (דלקת דרכי מרה) חריפה חולקו לקבוצות של מחלקות כלליות ויחידות לטיפול נמרץ (ICU), והוגדרו שלוש משימות ניבוי: אלח דם במחלקות כלליות, תמותה בבית החולים במחלקות כלליות, ותמותה בטווח של 28 ימים ביחידה לטיפול נמרץ. עבור כל משימה, הנתונים חולקו לקבוצות אימון ותיקוף פנימי ביחס של 7:3 לפני בחירת המאפיינים. תהליכי LASSO ו-Boruta בוצעו אך ורק בקבוצת האימון, ולאחריהם פותחו והושוו מודלים של LR, RF, SVM ו-XGBoost. המודל בעל הביצועים הטובים ביותר נבחר על בסיס ביצועי התיקוף הפנימי ונותח באמצעות SHAP. הנומוגרמה לאלח דם במחלקות כלליות השתמשה במשתנים שנשמרו ברגרסיה לוגיסטית רב-משתנית, בעוד שהנומוגרמות לתמותה השתמשו במנבאים שקיבלו עדיפות על פי חשיבות מאפיינים גלובלית של SHAP.אנא לחצו כאן להורדת הקובץ.
טבלה נלווית 1: מימוש חישובי מפורט, נהלי עיבוד מקדימה, הגדרות לבחירת תכונות ופרמטרים של מודל למידת מכונה.קיצורים: AUC, השטח תחת עקומת המאפיינים של מקבל התפעול; FN, שלילי שגוי; FP, חיובי שגוי; ICU, יחידה לטיפול נמרץ; LASSO, מפעיל הבחירה והכיווץ המוחלט המינימלי; LR, רגרסיה לוגיסטית; RF, יער אקראי; SHAP, הסברים אדיטיביים של שפלי; SMOTE, טכניקת דגימה יתר סינתטית של המיעוט; SVM, מכונת וקטורים תומכים; TN, שלילי נכון; TP, חיובי נכון; XGBoost, הגברת גרדיאנט קיצונית. הערה: ניתוחי למידת המכונה בוצעו במקור באמצעות פלטפורמה מבוססת ענן. כיוון שהפלטפורמה שודרגה לאחר מכן, מספרי הגרסאות ההיסטוריים המדויקים של חבילות ה-backend כבר לא היו נגישים; לכן, לא ניתן היה לדווח רטרואקטיבית על גרסאות חבילות Python הנוכחיות כגרסאות ששימשו בניתוחים המקוריים. ערכי האלגוריתם המוצגים לעיל מייצגים את הגדרות הפרמטרים המוגדרים מראש המתועדות, ולא אופטימיזציה של היפר-פרמטרים ספציפית לתוצאות.אנא לחצו כאן להורדת קובץ זה.
טבלה משלימה 2: שלמות נתונים ברמת המשתנה במאגרי הנתונים האנליטיים הסופיים של מחלקות כלליות והטיפול הנמרץ (ICU). מאגרי הנתונים הסופיים לא הכילו ערכים חסרים עבור המשתנים שנכללו בניתוחים המתאימים, ולא בוצע השלמה סטטיסטית (imputation). רשומות שחסרו בהן נתונים נדרשים הוצאו במהלך הרכבת מסד הנתונים הרטרוספקטיבית; מספרן המדויק של ההחרגות לפני ההזנה ותבניות החסר המקוריות לא נשמרו.אנא לחץ כאן להורדת קובץ זה.
טבלה נספחת 3: ביצועי מודלי למידת המכונה המועמדים לחיזוי אלח דם במחלקות כלליות בקרב חולים עם דלקת תעלות כולד חריפה (acute cholangitis).הערכת יעילותם של מודלי למידת מכונה בחיזוי אלח דם בחולים עם דלקת תעלות כולד חריפה.אנא לחצו כאן להורדת קובץ זה.
טבלה משלימה 4: ביצועי מודלי למידת המכונה המועמדים לתמותה בבית החולים במחלקה כללית ולתמותה תוך 28 יום ביחידה לטיפול נמרץ (ICU) בחולים עם דלקת דרכי מרה חריפה (acute cholangitis). ביצועי LR, RF, SVM ו-XGBoost מסוכמים עבור קבוצות האימון והתיקוף הפנימי באמצעות AUC, רגישות, סגוליות, recall, מדד F1 ודיוק.אנא לחצו כאן להורדת קובץ זה.
טבלה נלווית 5: נתונים אנונימיים ברמת המטופל עבור קוהורט המחלקה הכללית. מערך הנתונים כולל את המשתנים הקליניים והמעבדתיים ששימשו בניתוחים של אלח דם ותמותה בבית החולים.אנא לחצו כאן להורדת קובץ זה.
טבלה נלווית 6: נתונים אנונימיים ברמת המטופל עבור קהל המחקר ביחידה לטיפול נמרץ (ICU). מערך הנתונים מכיל את המשתנים הקליניים והמעבדה ששימשו לניתוח תמותה בטווח של 28 ימים.אנא לחץ כאן להורדת קובץ זה.
דיון
דלקת דרכי מרה חריפה (Acute cholangitis) היא זיהום של דרכי המרה שעלול לסכן חיים. למרות שמחלה קלה מגיבה לרוב היטב לטיפול, שיעורי התמותה המדווחים עשויים להגיע ל-50% במקרים חמורים1,5. התמותה עשויה להתקרב ל-40% כאשר מתפתח הלם ספטי14. אלח דם (Sepsis) מעיד על כך שהזיהום אינו מוגבל עוד לדרכי המרה ועשוי להתקדם במהירות לדלקת מערכתית וכשל רב-איברי. לכן, זיהוי גורמים הקשורים לאלח דם ותוצאות שליליות הוא חשוב, במיוחד בקרב מטופלים הזקוקים לטיפול ביחידה לטיפול נמרץ (ICU).
מבין 1,999 המטופלים שנכללו במחקר זה, 843 (42.17%) סבלו מאלבסס או פיתחו ספסיס. שיעור זה היה 34.85% בקבוצת המחלקות הכלליות ו-68.3% בקבוצת ה-ICU; השיעור הגבוה יותר ב-ICU משקף ככל הנראה חומרה גבוהה יותר של המחלה בבסיס. מטופלים עם ספסיס נטו להיות מבוגרים יותר, בדומה לממצאים קודמים ובאופן שעשוי להיות קשור להידרדרות פיזיולוגית הקשורה לגיל, לתפקוד חיסוני לקוי ולנטל גבוה יותר של מחלות נלוות.15 Liu et al.16 פיתחו נומוגרמה של רגרסיה לוגיסטית לספסיס בכולנגיטיס חריף תוך שימוש בגיל, משך התמיכה במנשם, סוכרת, קואגולופתיה ולחץ דם סיסטולי; ה-AUCs שדווחו היו 0.700 בקבוצת האימון ו-0.647 בקבוצת התיקוף. במחקר זה, LR השיג AUCs של 0.893 בקבוצת האימון ו-0.826 בקבוצת התיקוף הפנימי. נומוגרמה תמציתית יותר לספסיס במחלקה כללית נבנתה לאחר מכן תוך שימוש בפגיעה כלייתית, אי-ספיקת לב, WBC, PLT, אלבומין ומשך השהייה בבית החולים, והניבה AUC של 0.791. למרות ש-AUC של התיקוף הפנימי במודל הלמידה המכונה בעל הביצועים הטובים ביותר שלנו היה גבוה יותר מבחינה מספרית מזה של הנומוגרמה שפורסמה בעבר, ההשוואה היא עקיפה מכיוון שהאוכלוסיות, המנבאים, מקורות הנתונים ונהלי התיקוף היו שונים. תיקוף חיצוני עצמאי נדרש לפני שניתן יהיה לקבוע ביצועים השוואתיים ויכולת הכללה.
אלבומין, פגיעה כלייתית, מצב ספסיס, BUN, TBil ו-AST נכללו בנומוגרם של תמותה בבית החולים במחלקה הכללית, שהניב AUC של 0.904. ספסיס נותר קשור לתמותה לאחר התאמה רצפית, מה שתומך ברלוונטיות הפרוגנוסטית שלו בכולנגיטיס חריפה. ספסיס מוגדר כהפרעה בתפקוד איברים המסכנת חיים, הנגרמת מתגובת מאכסן לא מווסתת לזיהום17. הפרעות אנדותליאליות, דלקתיות, חמצוניות והפרעות קרישה עשויות לתרום להפרעה בתפקוד איברים ולתוצאות שליליות18,19. נומוגרם תמותה ל-28 ימים ביחידה לטיפול נשנף (ICU) שילב את APS III, Hb, ALT, Lac, TBil, אלבומין, מצב ספסיס ופגיעה כלייתית, והניב AUC של 0.840. שניידר ועמיתיו דיווחו על AUC ממוצע שעבר תיקוף צולב של 0.915 עבור מודל סיכון התמותה עבור כולנגיטיס חריפה. ערך זה דומה מספרית לזה של הנומוגרם של המחלקה הכללית, אך השוואה ישירה אינה הולמת מכיוון שהמודלים פותחו והוערכו בקוהורטות שונות.
APS III הוא רכיב הפיזיולוגיה החריפה של מדד APACHE III והוא מסכם את חומרת השיבוש הפיזיולוגי במטופלים במצב קריטי10. מדדי APS III ו-SOFA נבחנו לצורך הערכה פרוגנוסטית במחלה קריטית ובספסיס20,21,22. הנחיית TG18 תומכת באבחנה ובהערכה מוקדמת של חומרת דלקת דרכי מרה חריפה (acute cholangitis) באמצעות ממצאים קליניים ומעבדתיים, כולל חום, ספירת WBC, בילירובין ואלבומין. עם זאת, קריטריונים לתסמונת תגובה דלקתית סיסטמית עשויים לספק מידע נוסף בעת סריקת מטופלים עם דלקת דרכי מרה חריפה לצורך זיהוי ספסיס14. רמות Hb נמוכות נקשרו גם הן לתמותה במטופלים מבוגרים עם דלקת דרכי מרה חריפה23. לקטט הוא סמן קליני חשוב להיפופרפוזיה של רקמות ולתפקוד לקוי של איברים; במהלך ספסיס, ריכוזים מוגברים עשויים לשקף ליקוי באספקת החמצן, מטבוליזם משתנה ופינוי מופחת24,25.
ריכוזים מוגברים של בילירובין ואמינוטרנספראז נקשרו בעבר לתמותה מוקדמת בכולנגיטיס חריפה26. חסימה של דרכי המרה גורמת לכולסטזיס ולעלייה בלחץ התוך-ניתי. רפלקס של בילירובין אל מחזור הדם משקף הפרעה בהפרשה המרה, בעוד שרמות גבוהות של אמינוטרנספראז עשויות להעיד על פגיעה בהפטוציטים הנגרמת מרעילות של חומצות מרה, דלקת או איסכמיה כבדית משנית.
מודלי סיכון קודמים לאלספסיס או לתמותה בדלקת דרכי מרה חריפה (acute cholangitis) התבססו לעיתים על מערכים מוגבלים של מדדי ניבוי או משתנים שייתכן ולא יהיו זמינים באופן מיידי, כגון תוצאות תרביות מיקרוביולוגיות16,27. המודלים הספציפיים לתוצאה השתמשו בעיקר במשתנים קליניים ומעבדתיים שתועדו באופן שגרתי; עם זאת, העיתוי והזמינות של משתנים אלו השתנו בהתאם למסגרת הטיפולית. מדד ה-APS III היה זמין רק ביחידה לטיפול נמרץ (ICU), ומשך האשפוז בבית החולים לא היה ידוע במועד הקבלה. כתוצאה מכך, יש להעריך את הערך המעשי של מודלים אלו באופן פרוספקטיבי בנקודות זמן מוגדרות בבירור לניבוי. פגיעה כלייתית נותרת רלוונטית מבחינה קלינית מאחר שהיא קשורה באופן בלתי תלוי לתמותה מכל סיבה בדלקת דרכי מרה חריפה28.
השתמשנו במסגרת מידול מדורגת במקום להסתמך על אלגוריתם בודד. LASSO ו-Boruta שימשו כשיטות משלימות לבחירת מאפיינים: LASSO מפחיתה ממדיות ומולטי-קוליניאריות באמצעות כיווץ מקדמים, בעוד ש-Boruta תוכננה לזהות את כל המנבאים הרלוונטיים, כולל משתנים המעורבים בקשרים לא-ליניאריים או באינטראקציות. לאחר מכן פותחו מודלי LR, RF, SVM ו-XGBoost באמצעות אותם מנבאים מועמדים ואותו פיצול של אימון/תיקוף פנימי. בחירת המודל שמה דגש על ביצועי התיקוף הפנימי ולא על ביצועי האימון לבדם, מה שעשוי להפחית אך לא למנוע לחלוטין התאמת יתר (overfitting). כמו כן, נעשה שימוש בניתוחי כיול ובעקומות החלטה כדי להעריך את ההסכמה בין הסיכונים החזויים לנצפים ולהעריך תועלת נטו פוטנציאלית על פני סף הסתברויות שונה.
עבור חיזוי אלח דם (sepsis) במחלקה כללית, מודל LR השיג את ה-AUC הגבוה ביותר בתיקוף פנימי, מה שמעיד על כך שאלגוריתמים לא-ליניאריים מורכבים יותר לא סיפקו ערך ניבוי נוסף במערך נתונים זה. ממצא זה אינו שולל קיומם של קשרים לא-ליניאריים, שכן ביצועי האלגוריתם תלויים בגודל המדגם, בהתפלגויות המנבאים, בהגדרות ההיפר-פרמטרים ובמאפייני העקבה. שיטת SHAP יושמה על המודל בעל הביצועים הטובים ביותר עבור כל משימה כדי לכמת את חשיבות המאפיינים הגלובלית ולהסביר הערכות ברמת המטופל. המסגרת כללה שלושה מודלים ספציפיים לתוצאה ולסביבה: מודל לחיזוי אלח דם במחלקה כללית, מודל לתמותה בבית החולים במחלקה כללית, ומודל לתמותה בטווח של 28 ימים ביחידה לטיפול נמרץ (ICU). הנומוגרמה לאלח דם כללה משתנים שהיו מובהקים ברגרסיה לוגיסטית רב-משתנית, בעוד שהנומוגרמות לתמותה השתמשו במנבאים שקיבלו עדיפות על פי חשיבות מאפיינים גלובלית של SHAP, ללא שלב נוסף של סילוק המבוסס על ערכי P. גישה זו אפשרה למערכי המנבאים לשקף את המידע הזמין בכל סביבה ומנעה יישום של מדדים ספציפיים לטיפול נמרץ, כגון APS III, על מטופלים במחלקה כללית. עם זאת, מודלים אלו, שעברו תיקוף פנימי, הם כלי מחקר לסיווג סיכונים ואין לפרשם כמודלים סיבתיים או כתחליף לשיקול דעת קליני.
שלושת המודלים עוסקים בהגדרות, תוצאות ונקודות הערכה שונות. מודל חיזוי הספסיס במחלקה הכללית משלב פגיעה כלייתית, אי-ספיקת לב, WBC, PLT, אלבומין ומשך השהייה בבית החולים. מכיוון שמשך השהייה אינו ידוע בעת הקבלה וזמן ההתחלה המדויק של הספסיס לא תועד, יש לפרש מודל זה כמודל רטרוספקטיבי לסיווג סיכונים בתוך בית החולים ולא ככלי לחיזוי בעת הקבלה. מודל התמותה בתוך בית החולים במחלקה הכללית משלב אלבומין, פגיעה כלייתית, סטטוס ספסיס, BUN, TBil ו-AST, וניתן לחשבו רק לאחר שמשתנים אלו זמינים במהלך האשפוז. מודל התמותה בתוך 28 ימים ביחידה לטיפול נמרץ (ICU) משלב APS III, Hb, ALT, Lac, TBil, אלבומין, סטטוס ספסיס ופגיעה כלייתית, וניתן להעריכו לאחר הקבלה ל-ICU ברגע שהמידע הנדרש זמין. נומוגרמות ממירות ערכי חיזוי להסתברויות תוצאה מוערכות, בעוד ש-SHAP מסביר את התרומה של משתנים בודדים. נכון לעת זו, מודלים אלו, שעברו תיקוף פנימי, צריכים להיחשב ככלי מחקר המספקים הערכות סיכון רציפות ולא כהמלצות טיפול קבועות. הם נועדו להשלים את קריטריוני Sepsis-3, את ההערכה המבוססת על TG18 ואת השיקול הקליני, והם דורשים תיקוף חיצוני פרוספקטיבי רב-מרכזי לפני יישום שגרתי.
למחקר זה מספר מגבלות. ראשית, העיצוב הרטרוספקטיבי שלו עלול להוביל להטיית בחירה, הטייה עקב נתונים חסרים, שונות במדידות וגורמים מתערבים שיוריים (residual confounding). סיווג הספסיס התבסס על רשומות רפואיות קיימות, ואי-ודאות לגבי זמן ההופעה עלולה הייתה להוביל לסיווג שגוי. רשומות עם נתונים חסרים הושמטו לפני בניית מסד הנתונים האנליטי, אך לא נשמר תיעוד מפורט של סינון טרום-ההזנה. לכן, לא יכולנו לכמת את ההשמטות הללו או להשוות את דפוסי החסר המקוריים בין קבוצת המחלקות הכלליות לקבוצת ה-ICU. אף על פי שמאגרי הנתונים הסופיים לא הכילו ערכים חסרים, בחירה של מקרים מלאים בלבד (complete-case selection) עלולה להביא להטייה אם שלמות הנתונים הייתה קשורה לחומרת המחלה או לתוצאות. המדידות המעבדתיות לא בהכרח בוצעו במועד אחיד ביחס לזמן האשפוז, הופעת הספסיס או הטיפול, והתערבויות כגון טיפול אנטימיקרוביאלי, ניקוז דרכי המרה ותמיכה באיברים עלולות היו להשפיע הן על הערכים המעבדתיים והן על התמותה. התמותה בבית החולים עשויה הייתה להיות מושפעת גם מנהלי שחרור או הפניה, בעוד שקביעת התמותה בטווח של 28 ימים הייתה תלויה בשלמות המעקב. התאמה למשתנים נלווים נמדדים לא יכלה לבטל גורמים מתערבים לא נמדדים או משתנים עם הזמן; כתוצאה מכך, אין לפרש את הקשרים המדווחים כסיבתיים.
שנית, למרות שהמטופלים גויסו משני מוסדות, ביצועי המודל הוערכו אך ורק באמצעות חלוקה פנימית אקראית לתיקוף. לפיכך, הביצועים המדווחים עשויים להיות אופטימיים, והיכולת להכלילם על מוסדות ואוכלוסיות אחרות נותרת בלתי ודאית. נדרש תיקוף פרוספקטיבי רב-מרכזי באמצעות קהליית חולים בלתי תלויות מבחינה זמנית וגיאוגרפית. בנוסף, זמן ההופעה המדויק של הספסיס לא היה זמין, דבר שמנע את ההפרדה בין ספסיס שהיה קיים בעת הקבלה לבין ספסיס שהתפתח במהלך האשפז, ומנע חישוב של משכי השהייה לפני ואחרי הופעת הספסיס. מכיוון שמשך השהייה בבית החולים נכלל כמנבא, יש לפרש את מודל חיזוי הספסיס במחלקה הכללית כמודל רטרוספקטיבי לסיווג סיכונים בתוך בית החולים, ולא כמודל לחיזוי בעת הקבלה או מודל פרוספקטיבי של זמן להתרחשות האירוע.
שלישית, LR, RF, SVM ו-XGBoost הם אלגוריתמים מבוססים, ומחקר זה לא הציג ארכיטקטורה חדשנית או מסגרת אופטימיזציה. הם נבחרו במכוון כדי לייצג אסטרטגיות משלימות של לינאריות, מבוססות-שוליים, bagging ו-boosting המתאימות לנתונים קליניים מובנים. עם זאת, הגבלת הניתוח לאלגוריתמים אלו עשויה הייתה להגביל את הגילוי של דפוסים או אינטראקציות לא-לינאריים אחרים. מחקרים עתידיים יוכלו להעריך שיטות boosting ניתנות לפירוש, אנסמבלי stacking או אלגוריתמים אחרים, כאשר השיפורים יימדדו על פי אפליה חיצונית, כיול ותועלת נטו ולא רק על פי AUC.
רביעית, אלגוריתמי המועמדים השתמשו בהיפר-פרמטרים ברירת מחדל שנקבעו מראש, ולא בוצע אופטימיזציה סיסטמטית של ההיפר-פרמטרים. לפיכך, ההבדלים שנצפו משקפים השוואות בין מימושים מוגדרים מראש אלו ועשויים שלא לייצג את הביצועים הטובים ביותר שניתן להשיג בכל אלגוריתם. מחקרים עתידיים צריכים לשלב וולידציה צולבת מקוננת (nested cross-validation) עם אופטימיזציה של היפר-פרמטרים בשיטת רשת (grid), אקראית או בייסיאנית, ולאשר כל שיפור באמצעות וולידציה חיצונית.
חמישית, למרות שנעשה שימוש בבחירת מאפיינים ובתיקוף פנימי כדי להפחית את מורכבות המודל, מודלי התמותה של המחלקה הכללית והטיפול הנמרץ כללו רק 9.3 ו-9.5 אירועי אימון לכל משתנה מסביר, בהתאמה. יחסים אלה קרובים לגבול התחתון המצוטט בדרך כלל עבור מידול רגרסיה; לפיכך, לא ניתן לשלול התאמת יתר (overfitting), אומדנים לא יציבים וביצועי תיקוף לא מדויקים. נדרשות קהלות בלתי תלויות גדולות יותר עם מספר רב יותר של אירועי תמותה.
לבסוף, SHAP משפר את יכולת הפרשנות של תחזיות המודל המותאם, אך אינו יכול לבסס קשרים סיבתיים בין המנבאים לתוצאות. לפיכך, יש לראות במודלים המוצעים ככלים לסיווג סיכונים שעברו תיקוף פנימי, ולא כמערכות לקבלת החלטות קליניות. התועלת הקלינית והיכולת להכלילם מחייבות הערכה בקוהורטים עצמאיים פרוספקטיביים.
לסיכום, ספסיס היה קשור להישרדות נמוכה יותר בבית החולים בקבוצת המחלקה הכללית ולהישרדות נמוכה יותר בטווח של 28 ימים בקבוצת ה-ICU בקרב חולים עם כולנגיטיס חריפה. פותחו שלושה מודלים ספציפיים להגדרות ולתוצאות שונות: מודל לניבוי ספסיס במחלקה הכללית, מודל לתמותה בבית החולים במחלקה הכללית, ומודל לתמותה בטווח של 28 ימים ב-ICU. מודלים אלו הדגימו ביצועי הבחנה במהלך תיקוף פנימי, ושימוש ב-SHAP סייע לאפיין את תרומתם של מדדים נבואיים בודדים להערכות המודל. עם זאת, בהינתן מספרם המוגבל של מקרי התמותה, העיצוב הרטרוספקטיבי והיעדר תיקוף חיצוני, הממצאים נותרים ראשוניים ועלולים להיות רגישים להתאמת יתר (overfitting). נדרש תיקוף חיצוני פרוספקטיבי רב-מרכזי לפני הטמעה קלינית שגרתית.
גילויים
המחברים מצהירים כי אין להם ניגודי אינטרסים פיננסיים או שאינם פיננסיים. ChatGPT (OpenAI) שימש במהלך תיקון כתב היד כדי לסייע בעריכת השפה, בדקדוק, בבהירות ובארגון. הוא לא שימש ליצירה או לניתוח של נתוני המחקר או להסקת מסקנות מדעיות באופן עצמאי. כל התוכן שנוצר בסיוע בינה מלאכותית נבחן באופן ביקורתי ואומת על ידי המחברים, הנושאים באחריות מלאה לדיוק, ליושרה ולמקוריות של כתב היד. הסכמה להשתתפות: הסכמה מדעת בכתב התקבלה מכל המשתתפים או מנציגיהם המוסמכים על פי חוק.
תודות
תודה לכל השותפים למאמר זה על ניתוח הנתונים והכתיבה. מימון: עבודה זו נתמכה על ידי פרויקט מחקר החדשנות השיתופי של Jiangsu Medical College לשנת 2024 בין בית הספר לממשלה המקומית (202491011,202491007). לשכת המדע והטכנולוגיה של Changzhou (CJ20239026, CJ20244028).
חומרים
| שם | חברה | מספר קטלוג | הערות |
|---|---|---|---|
| Boruta (R package) | [version/CRAN] | אלגוריתם לבחירת תכונות (Feature-selection) המופעל בתוך קהילת האימון | |
| glmnet / LASSO (R package) | [version/CRAN] | רגרסיית LASSO עם 10-fold cross-validation לבחירת תכונות | |
| R | R Foundation for Statistical Computing | version 4.3.2 | סביבת מחשוב סטטיסטי בקוד פתוח |
| SHAP implementation | [version] | Shapley Additive Explanations לפירוש המודל | |
| Stata | StataCorp | version 17.0 | תוכנה סטטיסטית לניתוחים קונבנציונליים |
| XGBoost implementation | [version] | מודל Extreme Gradient Boosting | |
| Xsmart Analysis platform | [version] | פלטפורמה לניתוח באמצעות למידת מכונה |
מקורות
- An Z, Braseth AL, Sahar N. Acute cholangitis: causes, diagnosis, and management. Gastroenterol Clin North Am. 2021;50:403–14.
- Gravito-Soares E, et al. Clinical applicability of Tokyo Guidelines 2018/2013 in diagnosis and severity evaluation of acute cholangitis and determination of a new severity model. Scand J Gastroenterol. 2018;53:329–34.
- Cianci P, Restini E. Management of cholelithiasis with choledocholithiasis: endoscopic and surgical approaches. World J Gastroenterol. 2021;27:4536–54.
- Lan Cheong Wah D, Christophi C, Muralidharan V. Acute cholangitis: current concepts. ANZ J Surg. 2017;87:554–59.
- Cecconi M, Evans L, Levy M, Rhodes A. Sepsis and septic shock. Lancet. 2018;392:75–87.
- Rudd KE, et al. Global, regional, and national sepsis incidence and mortality, 1990–2017: analysis for the Global Burden of Disease Study. Lancet. 2020;395:200–11.
- Xie J, et al. The epidemiology of sepsis in Chinese ICUs: a national cross-sectional survey. Crit Care Med. 2020;48:e209–e218.
- Wilkins T, Agabin E, Varghese J, Talukder A. Gallbladder dysfunction: cholecystitis, choledocholithiasis, cholangitis, and biliary dyskinesia. Prim Care. 2017;44:575–97.
- Qiu X, Lei YP, Zhou RX. SIRS, SOFA, qSOFA, and NEWS in the diagnosis of sepsis and prediction of adverse outcomes: a systematic review and meta-analysis. Expert Rev Anti Infect Ther. 2023;21:891–900.
- Knaus WA, et al. The APACHE III prognostic system: risk prediction of hospital mortality for critically ill hospitalized adults. Chest. 1991;100:1619–36.
- Pötter-Lang S, et al. Modern imaging of cholangitis. Br J Radiol. 2021;94:20210417. doi:10.1259/bjr.20210417.
- Banerjee S. Generating complex explanations for artificial intelligence models: an application to clinical data on severe mental illness. Life (Basel). 2024;14:807. doi:10.3390/life14070807.
- Karako K, Tang W. Applications of and issues with machine learning in medicine: bridging the gap with explainable AI. Biosci Trends. 2024;18:497–504.
- Beliaev AM, Zyul'korneeva S, Rowbotham D, Bergin CJ. Screening acute cholangitis patients for sepsis. ANZ J Surg. 2019;89:1457–61.
- Fathi M, Markazi-Moghaddam N, Ramezankhani A. A systematic review on risk factors associated with sepsis in patients admitted to intensive care units. Aust Crit Care. 2019;32:155–64.
- Liu Q, et al. A nomogram for predicting the risk of sepsis in patients with acute cholangitis. J Int Med Res. 2020;48:300060519866100. doi:10.1177/0300060519866100.
- Singer M, et al. The third international consensus definitions for sepsis and septic shock (Sepsis-3). JAMA. 2016;315:801–10.
- Joffre J, Hellman J, Ince C, Ait-Oufella H. Endothelial responses in sepsis. Am J Respir Crit Care Med. 2020;202:361–70.
- Mitchell E, Pearce MS, Roberts A. Gram-negative bloodstream infections and sepsis: risk factors, screening tools and surveillance. Br Med Bull. 2019;132:5–15.
- Fan S, Ma J. The value of five scoring systems in predicting the prognosis of patients with sepsis-associated acute respiratory failure. Sci Rep. 2024;14:4760. doi:10.1038/s41598-024-55257-5.
- Pérez-Fernández X, et al. Clinical variables associated with poor outcome from sepsis-associated acute kidney injury and the relationship with timing of initiation of renal replacement therapy. J Crit Care. 2017;40:154–60.
- Lambden S, Laterre PF, Levy MM, François B. The SOFA score—development, utility and challenges of accurate assessment in clinical trials. Crit Care. 2019;23:374. doi:10.1186/s13054-019-2663-7.
- Inan O, Sahiner ES, Ates I. Factors associated with clinical outcome in geriatric acute cholangitis patients. Eur Rev Med Pharmacol Sci. 2023;27:3313–21.
- Bakker J, Postelnicu R, Mukherjee V. Lactate: where are we now? Crit Care Clin. 2020;36:115–24.
- Brooks GA. The science and translation of lactate shuttle theory. Cell Metab. 2018;27:757–85.
- Salek J, Livote E, Sideridis K, Bank S. Analysis of risk factors predictive of early mortality and urgent ERCP in acute cholangitis. J Clin Gastroenterol. 2009;43:171–75.
- Schneider J, et al. Mortality risk for acute cholangitis (MAC): a risk prediction model for in-hospital mortality in patients with acute cholangitis. BMC Gastroenterol. 2016;16:15. doi:10.1186/s12876-016-0428-1.
- Lee TW, et al. Incidence, risk factors, and prognosis of acute kidney injury in hospitalized patients with acute cholangitis. PLoS One. 2022;17:e0267023. doi:10.1371/journal.pone.0267023.