מחקר זה בוצע בהתאם לעקרונות הצהרת הלסינקי. אישור ניתן על ידי ועדת האתיקה של בית החולים המחוזי בבינהאי (מספר אישור 2024-BHKYLL-055).
מתודולוגיה
מטופלים
גייסנו באופן רטרוספקטיבי 1,999 מבוגרים שאובחנו עם דלקת מעבר מרה חריבה (acute cholangitis) בשני מרכזים בין ינואר 2020 לאוגוסט 2024: בית החולים הקהילי של מחוז ביינהאי (Binhai County People's Hospital) ובית החולים הקהילי השני של חוואי-אן (Huai'an Second People's Hospital). מתוך מטופלים אלה, 1,561 טופלו במחלקות כלליות, ו-438 אושפזו ביחידה לטיפול נמרץ (ICU). פרוטוקול המחקר אושר על ידי ועדת האתיקה של בית החולים הקהילי של מחוז ביינהאי (מספר אישור 2024-BHKYLL-055). הסכמה מדעת בכתב התקבלה מכל משתתף או מנציג מורשה על פי חוק.
מטופלים היו כשירים להשתתפות אם (1) הייתה להם אבחנה של דלקת דרכי מרה חריפה (acute cholangitis) המאושרת על ידי רופא, (2) גילם היה 18 שנים ומעלה, ו-(3) היו להם רשומות רפואיות מלאות ונתוני מעקב עבור התוצאה הרלוונטית.
מטופלים הוחרגו אם (1) הייתה להם מחלה ממאירה נלווית שצפויה להשפיע באופן משמעותי על ההישרדות, (2) לא היו מסוגלים לספק הסכמה מדעת, או (3) אבדו למעקב.
איסוף נתונים קליניים ומעקב
מאפיינים קליניים ונתונים מעבדתיים נחילו באופן רטרוספקטיבי מהרשומות הרפואיות של בית החולים המרכזי של מחוז Binhai ושל בית החולים השני של Huai'an. משתני דמוגרפיה והיסטוריה רפואית כללו מין, גיל, מחלות קרדיווסקולריות, סוכרת, דלקת כבד, שחיתות הכבד, היפרליפידמיה ושבץ מוחי. המדידות המעבדתיות הראשונות שהיו זמינות לאחר האשפז במחלקה הכללית או ביחידה לטיפול נמרץ כללו ספירת תאי דם לבנים (WBC), ספירת טבחים (PLT), המוגלובין (Hb), אלבומין, נתרן, אשלגן, כלוריד, לקטט (Lac), בילירובין כולל (TBil), אלנין אמינוטרנספראז (ALT), אספרטט אמינוטרנספראז (AST), קרייטינין (CR) וחנקן שתן (BUN). התערבויות שתועדו כללו השמה של תומך כיס כיס, כולנגיוגרפיה רטרוגרדית אנדוסקופית (ERCP) וניקוז דרך העור. מדדי חומרת המחלה כללו את מדד SOFA, מדד APS III והצורך בהנשמה מכנית. דגימות דם עובדו באמצעות נהלי מעבדה אוטומטיים סטנדרטיים. חולים ששוחררו כשהם בחיים עובו במעקב באמצעות ביקורי מרפאה או קשר טלפוני כאשר נדרש מעקב. מצב הספסיס הוערך במהלך כל תקופת האשפז על פי קריטריוני Sepsis-3; לפיכך, קבוצת הספסיס כללה חולים עם ספסיס בעת הקבלה ואלו שפיתחו ספסיס מאוחר יותר. מכיוון שזמן ההופעה המדויק של הספסיס לא היה זמין ומשך האשפז בבית החולים נשמר במודל הספסיס הסופי של המחלקה הכללית, לא ניתן היה לקבוע נקודת זמן (landmark) אחידה לחיזוי פרוספקטיבי בעת הקבלה עבור מודל זה. לפיכך, יש לפרש אותו כמודל רטרוספקטיבי לסיווג סיכונים בתוך בית החולים.
תוצאה
המחקר העריך שלוש משימות ניבוי קשורות אך נפרדות. התוצאה העיקרית הייתה מצב ספסיס במהלך האשפוז בקרב מטופלים במחלקות כלליות עם כולנגיטיס חריפה, כפי שנקבע לפי קריטריוני Sepsis-3. התוצאות המשניות היו תמותה בבית החולים מכל סיבה בקרב קבוצת המחלקות הכלליות, שהוגדרה כפטירה לפני השחרור, ותמותה בתוך 28 ימים מכל סיבה בקרב קבוצת ה-ICU, שהוגדרה כפטירה בתוך 28 ימים לאחר הקבלה ל-ICU.
ניתוח סטטיסטי
את ההתפלגות של כל משתנה רציף העריכו באמצעות מבחן Shapiro-Wilk. משתנים בעלי התפלגות נורמלית הוצגו כממוצע ± סטיית תקן והושוו באמצעות מבחן t לדגימות בלתי תלויות (Student's t-test); מבחן Welch's t נעשה בו שימוש כאשר הנחת הומוגניות השונות לא התממשה. משתנים שאינם בעלי התפלגות נורמלית הוצגו כחציונה וטווח בין-רבעוני (IQR) והושוו באמצעות מבחן Wilcoxon rank-sum. משתנים קטגוריאליים הוצגו כשכיחויות ואחוזים והושוו באמצעות מבחן חי-ריבוע או מבחן Fisher's exact, לפי העניין. כל המבחנים היו דו-זנביים, וערך P < 0.05 נחשב למשמעותי מבחינה סטטיסטית.
המטופלים חולקו לשכבות בהתאם לנוכחות או היעדרה של ספסיס. בקבוצת מחלקת האשפוז הכללית, נעשה שימוש ברגרסיה לוגיסטית רב-משתנית כדי לזהות גורמים הקשורים לספסיס; התוצאות מדווחות כיחסי סיכויים (ORs) עם רווחי סמך (CIs) של 95%. עקומות קפלן-מייר ומבחני log-rank שימשו להשוואת ההישרדות בבית החולים בקבוצת מחלקת האשפוז הכללית וההישרדות למשך 28 ימים בקבוצת הטיפול הנמרח (ICU) בין מטופלים עם ספסיס למטופלים ללא ספסיס. מודלים של סיכוני קוק (Cox proportional hazards) הותאמו בנפרד עבור שתי הקבוצות, והתוצאות מדווחות כיחסי סיכון (HRs) עם 95% CIs.
נבנו ארבעה מודלי Cox עם התאמות הדרגתיות. מודל 1 לא היה מותאם. מודל 2 הותאם לגיל ולמין. מודל 3 הותאם בנוסף ליתר לחץ דם, סוכרת, אי-ספיקת לב, שבץ ופגיעה כלייתית. בקוהורט של מחלקות כלליות, מודל 4 הותאם עוד יותר ל-WBC, Hb, PLT, albumin, CR, BUN, AST, ALT, נתרן, אשלגן, כלוריד ו-Lac. בקוהורט של ה-ICU, מודל 4 כלל בנוסף את מדדי ה-APS III וה-SOFA, מכיוון שמדדי חומרה אלו היו זמינים רק עבור חולי ICU.
עבור כל משימת חיזוי, נעשה שימוש בגרעין אקראי (seed) קבוע של 500 כדי לחלק את מערך הנתונים השלם (complete-case dataset) המתאים לקבוצות אימון ותיקוף פנימי ביחס של 7:3. כל הליכי בחירת המאפיינים בוצעו באופן בלעדי בקבוצת האימון; קבוצת התיקוף הפנימי לא שימשה לבחירת המנבאים. בתוך קבוצת האימון, נעשה שימוש ברגרסיית LASSO עם וולידציה צולבת של 10 קיפולים (10-fold cross-validation) ובאלגוריתם Boruta כדי לזהות מנבאים פוטנציאליים. עבור LASSO, נשמרו מנבאים עם מקדמים שאינם אפס ב-lambda.min. אלגוריתם Boruta הופעל באופן עצמאי עד ל-5,000 איטרציות. המנבאים הפוטנציאליים שהתקבלו שימשו באופן עקבי לפיתוח ארבעה מודלים עבור כל משימה: LR, RF, SVM ו-XGBoost. משתנים קליניים בינאריים קודדו כ-0 או 1. לא הוחלה נורמליזציה או טרנספורמציה ידנית לפני התאמת LR, RF או XGBoost. נרמול (Scaling) עבור LASSO ו-SVM בוצע לפי הגדרות ברירת המחדל של מימושי התוכנה שלהם, ופרמטרי עיבוד מקדימים שנגזרו מקבוצת האימון הוחלו ללא שינוי על קבוצת התיקוף הפנימי. לא נעשה שימוש בדגימה יתר (oversampling), דגימה חסרה (undersampling), בטכניקה של דגימת יתר סינתטית למיעוט (SMOTE), או בשקלול מחלקות שנקבע ידנית. המודל בעל הביצועים הטובים ביותר הוגדר כמודל עם ביצועי התיקוף הפנימי הכוללים הגבוהים ביותר מבין ארבעת המימושים שנקבעו מראש, ולא כגרסה מותאמת באופן מלא של כל אלגוריתם. לאחר מכן, המודלים שהותאמו לקבוצת האימון הוערכו בקבוצת התיקוף הפנימי. זרימת העבודה המלאה מוצגת ב-Supplementary Figure 1, ופרטי המימוש מופיעים ב- Supplementary Table 1.
ביצועי המודל הוערכו באמצעות השטח תחת עקומת מאפייני תגובת המקלט (AUC), רגישות, סגוליות, recall, מדד F1 ודיוק. AUC מסכם את היכולת להבחין בין מחלקות על פני כל ספי תסגול אפשריים, כאשר 0.5 מעיד על היעדר הבחנה ו-1.0 מעיד על הבחנה מושלמת. בסף שנבחר, חיוביים אמיתיים (TP) ושליליים אמיתיים (TN) היו מקרים חיוביים ושליליים שסווגו נכון, בעוד שחיוביים שגויים (FP) ושליליים שגויים (FN) היו מקרים שסווגו באופן שגוי. הרגישות, השקולה ל-recall בסיווג בינארי, חושבה כ-TP/(TP + FN); הסגוליות כ-TN/(TN + FP); הדיוק (precision) כ-TP/(TP + FP); מדד F1 כ-2 × precision × recall/(precision + recall); והדיוק הכללי (accuracy) כ-(TP + TN)/(TP + TN + FP + FN). המחלקות החיוביות היו אלח דם (סווג כ-1) עבור מודל חיזוי אלח דם במחלקה כללית, מוות בבית החולים (סווג כ-1) עבור מודל תמותה בבית החולים במחלקה כללית, ומוות תוך 28 ימים (סווג כ-1) עבור מודל תמותה ב-28 ימים ביחידה לטיפול נמרץ (ICU). המחלקות השליליות התואמות היו היעדר אלח דם, שחרור בחיים והישרדות ב-28 ימים (כולם סווגו כ-0), בהתאמה.
ארבעה אלגוריתמים של למידה עם פיקוח נבחרו כדי לייצג אסטרטגיות משלימות עבור נתונים קליניים מובנים. LR שימש כמודל ייחוס ניתן לפירוש עבור קשרים ליניאריים אדיטיביים. RF ייצג אנסמבל מבוסס bagging המסוגל למדל קשרים ואינטראקציות לא ליניאריים תוך הפחתת השונות. SVM ייצג מסווג מבוסס שוליים המסוגל להתאים גבולות החלטה לא ליניאריים במערכי נתונים בגודל בינוני. XGBoost ייצג אלגוריתם boosting עם רגולריזציה המסוגל ללכוד אינטראקציות מסדר גבוה ודפוסים לא ליניאריים. כל האלגוריתמים השתמשו באותה קבוצת מנבאים מועמדים והוערכו באותן קבוצות אימון ותיקוף פנימי עבור כל משימת ניבוי.
ניתוח SHAP בוצע עבור המודל בעל הביצועים הטובים ביותר עבור כל תוצאה, כדי לכמת את חשיבות התכונות הגלובלית ולהסביר תחזיות פרטניות. פיתוח הנומוגרמה בוצע בהתאם לנהלים ספציפיים לכל תוצאה. עבור תוצאת ספסיס במחלקה כללית, מנבאים פוטנציאליים הוזנו למודל רגרסיה לוגיסטית רב-משתנית, ומשתנים שנותרו מובהקים סטטיסטית ב-P < 0.05 נכללו בנומוגרמה הסופית. עבור שתי תוצאות התמותה, הכללת המנבאים התבססה על תוצאות חשיבות התכונות הגלובליות של SHAP מהמודלים בעלי הביצועים הטובים ביותר התואמים, ללא שלב נוסף של פסילה המבוססת על ערך P.
במהלך הרכבת מסד הנתונים באופן רטרוספקטיבי, רשומות שחסרו בהן נתונים קליניים, מעבדתיים או נתוני תוצאה הנדרשים לניתוח הרלוונטי הוצאו לפני הכניסה למערך הנתונים האנליטי הסופי. לא נשמר יומן סינון מפורט של שלב טרום-ההזנה; לפיכך, לא ניתן היה לשחזר את מספר הרשומות שהוצאו עקב נתונים חסרים ואת דפוסי החסר המקוריים ברמת המשתנה. קבוצת המחלקה הכללית הסופית (n = 1,561) וקבוצת ה-ICU הסופית (n = 438) לא הכילו ערכים חסרים עבור המשתנים ששימשו בניתוחים המתאימים (0% חסר), ולא בוצע השלמה סטטיסטית (imputation). כל 1,561 המטופלים מהמחלקה הכללית נכללו בניתוחי הספסיס והתמותה בבית החולים, וכל 438 המטופלים מה-ICU נכללו בניתוח התמותה בטווח של 28 ימים. השלמות ברמת המשתנה במערכי הנתונים הסופיים מפורטת ב-Supplementary Table 2.
ניתוחי למידת מכונה בוצעו באמצעות פלטפורמת ניתוח למידת מכונה. ניתוחים סטטיסטיים קונבנציונליים בוצעו באמצעות סביבת מחשוב סטטיסטית בקוד פתוח ותוכנה סטטיסטית. כל המבחנים הסטטיסטיים היו דו-זנביים, וערך P < 0.05 נחשב למשמעותי מבחינה סטטיסטית.