הרשמה ל-JoVE נדרשת לצפייה בתוכן זה. התחברו או התחילו בגרסת ניסיון בחינם.

מאמר מחקר

פאנל משולב של סמני ביולוגיים בנסיב עבור הערכה אבחנתית ופרוגנוסטית בקרצינומה של תאי קשקש בוושט

73 צפיות

⸱

DOI:

10.3791/72189

⸱

8 בספטמבר 2026

 ,  ,  , 
1Department of Laboratory Medicine, Jiangsu Province Hospital of Chinese Medicine, Affiliated Hospital of Nanjing University of Chinese Medicine, 2Department of Laboratory Medicine, Nanhu Community Health Service Center, Nanjing

* These authors contributed equally

במאמר זה

סיכום

מחקר זה מציג תהליך עבודה אמביספקטיבי (ambispective) משני מרכזים למדידת serum carcinoembryonic antigen, squamous cell carcinoma antigen ו-carbohydrate antigen 125, ותיקוף הערך האבחנתי והפרוגנוסטי המשולב שלהם בסרטן קשקשי התבטאות של הוושחת (esophageal squamous cell carcinoma).

תקציר

​סרטן תאי squamous של הוושחת נותר קשה לאבחון מוקדם ולסיווג מדויק לפני טיפול. שלב TNM (גידול-קשרי לימפה-גרורות) קונבנציונלי מספק מידע אנטומי חיוני אך אינו משקף באופן מלא את ההטרוגניות הביולוגית במחזור הדם. מחקר תצפיתי אמביספקטיבי בשני מרכזים פיתח ותיקף חיצונית פאנל משולב של סמנים ביולוגיים בנסירום הכולל את antigen carcinoembryonic, antigen squamous cell carcinoma ו-carbohydrate antigen 125 לצורך הבחנה אבחנתית והערכת סיכון פרוגנוסטית בסרטן תאי squamous של הוושחת. סך של 277 משתתפים גויסו מבית חולים שלישוני וממרכז בריאות קהילתי, כולל 167 חולים עם סרטן תאי squamous של הוושחת, 55 חולים עם מחלה שפירה של הוושחת, ו-55 ביקורות בריאות. קוהורט בית החולים השלישוני שימש לפיתוח המודל ואישור פנימי, וקוהורט המרכז הקהילתי שימש לאישור חיצוני. סמנים ביולוגיים בנסירום לפני טיפול נמדדו לפני הטיפול הראשוני, עברו טרנספורמציה לוגריתמית, נורמלו באמצעות פרמטרים של קוהורט האימון, והוזנו למודלים של רגרסיה לוגיסטית אבחנתית ומודלים של סיכוני Cox פרופורציונליים לפרוגנוזה. הפאנל המשולב הראה יכולת הבחנה אבחנתית גבוהה יותר מכל סמן בודד, עם שטח תחת עקומת ROC (receiver operating characteristic) של 0.869 בקוהורט האימון ו-0.842 בקוהורט האישור החיצוני. עומס גבוה יותר של סמנים ביולוגיים משולבים היה קשור לאורך גידול של לפחות 5 cm, מחלה בשלב pT3–4, גרורות בקשרי לימפה, ומחלה בשלב TNM III–IV. בניתוח הישרדות, עומס גבוה של סמנים ביולוגיים משולבים ניבא באופן עצמאי הישרדות כוללת גרועה יותר והישרדות ללא התקדמות המחלה לאחר התאמה לגורמים קליניו-פתולוגיים עיקריים. המודל הפרוגנוסטי המשולב, המשלב עומס סמנים ביולוגיים עם משתנים קליניו-פתולוגיים, עלה בביצועיו על שלב ה-TNM לבדו, עם C-index של 0.792 בקוהורט האימון ו-C-index של 0.761 באישור חיצוני. ממצאים אלו תומכים בשימוש בפאנל של antigen carcinoembryonic, antigen squamous cell carcinoma ו-carbohydrate antigen 125 בנסירום כתוסף מעשי ולא פולשני להערכה לפני טיפול ולסיווג סיכונים אישי בסרטן תאי squamous של הוושחת.

מבוא

קרצינומה של תאי קשקש של הוושחית היא תת-סוג היסטולוגי מרכזי של סרטן הוושחית והיא נותרת נטל קליני משמעותי במזרח אסיה, ובמיוחד בסין1. למרות שאבחנה אנדוסקופית, הערכה באמצעות דימיון, ניתוח, כימורדיותרפיה וטיפול סיסטמי שיפרו את הניהול הקליני, הפרוגנוזה נותרת לא מספקת עבור מטופלים רבים2. סיבה אחת חשובה לכך היא שהמחלה מתגלית לעיתים קרובות לאחר שכבר התרחשה פלישה מקומית או התפשטות לקשרי לנימפה3. סיבה נוספת היא שמטופלים בעלי אותו שלב של גידול-קשרי לימפה-גרורות (TNM) עשויים עדיין להראות הבדלים בתגובה לטיפול, בסיכון להישנות ובתוצאות ההישרדות4. הבדלים אלו מעידים כי שלב אנטומי לבדו אינו יכול לתאר באופן מלא את השונות הביולוגית של קרצינומה של תאי קשקש של הוושחית.

הערכה קלינית נוכחית מתבססת בעיקר על אנדוסקופיה עם ביופסיה, שלב radiological (staging) והערכה פתולוגית לאחר ניתוח. שיטות אלה הן חיוניות, אך הן סובלות ממגבלות כאשר הן משמשות לניטור חוזר, להערכת סיכון לפני טיפול או לסריקה רחבה. אנדוסקופיה היא פולשנית ופחות מתאימה למעקב תכוף, בעוד שטומוגרפיה ממוחשבת ואולטרסאונד אנדוסקופי עשויים להחמיץ חדירה עדינה או נגעים מטאסטטיים קטנים5. מודלים פרוגנוסטיים מבוססי דימות ומולקולריים שיפרו את חיזוי הסיכון בקרצינומה של תאי קשקש של הוושט, אך רבים מהם דורשים פלטפורמות ייעודיות, עיבוד תמונה לאחר צילום, ריצוף רקמה או תהליכי עבודה חישוביים שאינם זמינים באופן שגרתי בכל המעבדות הקליניות6,7. לפיכך, גישה מבוססת דם בעלות נמוכה וניתנת לשחזור עשויה לספק מידע משלים מועיל, במיוחד כאשר קלינאים זקוקים לסיווג סיכונים לפני טיפול לפני תחילת הטיפול הסופי.

סממני גידול בנסיב (סרום) הם אטרקטיביים בהקשר זה מכיוון שהם זמינים באופן שגרתי, פולשניים במידה מינימלית וקל לחזור עליהם. antigen קרצינואמבריוני משקף את עומס הגידול ואת בידול תאי לא תקין, בעוד ש-antigen של קרצינומה של תאי קשקש קשור יותר לטרנספורמציה ממאירה של אפיתל קשקשי8. antigen פחמימה 125 נקשר לפעילות דלקתית מערכתית, למעורבות של הסרוזה ולהתקדמות המחלה במספר גידולים ממאירים9. סממנים אלו אינם מייצגים את אותו סיגנל ביולוגי. תחת זאת, הם עשויים ללכוד ממדים חופפים אך מובחנים של עומס הגידול, פנוטיפ קשקשי, תגובה מערכתית ואינטראקציה בין המארח לגידול. מסיבה זו, פאנל משולב עשוי להניב ביצועים טובים יותר מכל סממן בודד כאשר המטרה היא לזהות קרצינומה של תאי קשקש בוושט ולהעריך סיכון קליני10.

מחקרים קודמים העריכו סמני גידול בנסיב, מדדי דלקת, חתימות דימות, פרופילים מולקולריים ומודלים פרוגנוסטיים משולבים בקרקינומה של תאי קשקש של הוושט ובסרטני מערכת העיכול קשורים11,12. עם זאת, מודלים רביםים שפורסמו מתמקדים באבחון או בפרוגנוזה בלבד, משתמשים בקוהורטות ממרכז רפואי אחד, חסרים תיקוף חיצוני עצמאי, או מספקים פרטים מוגבלים על טרנספורמציה של סמנים, בחירת ערכי סף (cutoff), כיול ויכולת שחזור של המודל. החדשנות במחקר הנוכחי היא פיתוח של פאנל נסיבי מעשי בעל שלושה סמנים, המשתמש במדידות שגרתיות של carcinoembryonic antigen, squamous cell carcinoma antigen ו-carbohydrate antigen 125, כדי לתמוך הן בהבחנה אבחנתית והן בסתריפיקציית סיכון פרוגנוסטית בתוך זרימת עבודה אחת בשני מרכזים. המודל פותח בקוהורט של בית חולים שלישוני ולאחר מכן נבחן ללא אופטימיזציה מחדש בקוהורט עצמאי של מרכז קהילתי, מה שאיפשר הערכה של היציבות במסגרות קליניות שונות.

במחקר זה פותח ותוקף פאנל משולב של סמני ביומיים בנסיוב המבוסס על carcinoembryonic antigen, squamous cell carcinoma antigen ו-carbohydrate antigen 125. הניתוח בוצע בהתאם לשתי מטרות מקושרות. הראשונה הייתה להעריך האם הפאנל המשולב שיפר את ההבחנה האבחנתית בין קרצינומה של תאי קשקש בוושחית לבין ביקרות שאינן ממאירות בהשוואה לסמני נסיוב בודדים. השנייה הייתה לקבוע האם העומס של הסמנים הביומיים המשולבים לפני טיפול הוסיף מידע פרוגנוסטי מעבר למשתנים קליניקופתולוגיים קונבנציונליים ולשלב ה-tumor-node-metastasis. מבנה זה אפשר למחקר להעריך האם פאנל סמנים ביומיים בנסיוב הזמין באופן שגרתי יכול לשמש כתוסף לא פולשני לאבחנה פתולוגית, להערכה דימותית ולשלב אנטומי בהערכה קלינית לפני טיפול.

הגישה מוגבלת. התחברו או התחילו תקופת ניסיון כדי לצפות בתוכן זה.

פרוטוקול

מחקר זה, הכולל משתתפים אנושיים, רשומות קליניות ודגימות סרום, נערך בהתאם להצהרת הלסינקי ודרישות המוסד למחקר בבני אדם13. פרוטוקול המחקר נבחן ואושר על ידי בית החולים לרפואה סינית של מחוז ג'יאנגסו תחת מספר אישור CJ28J12-45. עבור נתונים קליניים אנונימיים שנאספו רטרוספקטיבית ודגימות סרום שאריות, הדרישה להסכמה מדעת בכתב נוספת בוטלה בהתאם לתקנות האתיקה המוסדיות. עבור דגימות שנאספו פרוספקטיבית, התקבלה הסכמה מדעת בכתב לפני הגיוס. כל מידע על המשתתפים ודגימות הסרום הגיעו למצב של אנונימיות לפני הניתוח. מזהי מחקר שימשו לקישור נתונים, ולא נכלל מידע מזהה אישי במערך הנתונים האנליטי.

מערך המחקר והקצאת קבוצות

מחקר תצפיתי אמביספקטיבי זה, שנערך בשני מרכזים, העריך את הערך האבחנתי והפרוגנוסטי של פאנל משולב של סממנים ביולוגיים בנסיוב, הכולל את carcinoembryonic antigen (CEA), squamous cell carcinoma antigen (SCC-Ag) ו-carbohydrate antigen 125 (CA125), בקרצינומה של תאי קשקש של הוושט (ESCC). נתונים רטרוספקטיביים נאספו מרשומות קליניות רלוונטיות ומדגמי נסיוב שנותרו לפני הטיפול, וגיוס פרוספקטיבי שימש לאיסוף מדגמי נסיוב נוספים לפני הטיפול ולהשלמת המעקב במסגרת אותו מחקר. המשתתפים גויסו מבית חולים שלישוני אחד וממרכז בריאות קהילתי אחד בין ינואר 2021 לדצמבר 2024, כאשר המעקב נמשך עד 31 בדצמבר 2025. מרכז A היה בית החולים השלישוני ושימש כקוהורט האימון לפיתוח המודל, להערכת המקדמים, לבחירת ערכי הסף (cutoff) ולתיקוף פנימי. מרכז B היה מרכז הבריאות הקהילתי ושימש כקוהורט התיקוף החיצוני. המחקר דווח בהתאם להנחיות ה-Transparent Reporting of a multivariable prediction model for Individual Prognosis or Diagnosis (TRIPOD)14.

בסך הכל נכללו 277 משתתפים, כאשר 194 היו ממרכז A ו-83 ממרכז B. קבוצת האימון כללה 114 חולי ESCC, 40 בקרי מחלהי וריאליים של הוושט ו-40 בקרי בריאות. קבוצת התיקוף החיצונית כללה 53 חולי ESCC, 15 בקרי מחלה וריאליים של הוושט ו-15 בקרי בריאות. נעשה שימוש בהקצאה מבוססת מרכזים במקום פיצול אקראי כדי להפחית זליגת מידע ולבחון את יציבות המודל בסביבה קלינית עצמאית. הניתוח האבחנאי השווה רמות של CEA, SCC-Ag ו-CA125 בסרום בין חולי ESCC, חולים עם מחלה וריאלית של הוושט ובקרי בריאות. הניתוח הפרוגנוסטי הוגבל לחולי ESCC ובחן האם עומס משולב של ביומרקרים שיפר את סיווג הסיכונים להישרדות כוללת (OS) ולהישרדות ללא התקדמות המחלה (PFS). עיצוב המחקר, סינון המשתתפים, הקצאת הקבוצות, זרימת העבודה של ביומרקרים בסרום, פיתוח המודל האבחנאי, התיקוף החיצוני והשוואת המודל הפרוגנוסטי מסוכמים ב-איור 1.

זרימת המשתתפים כללה סינון, החרגות, חלוקה לקבוצות אבחנתיות והקצאה מבוססת מרכזים. סך הכל 326 אנשים עברו סינון. ארבעים ותשעה אנשים הוחרגו, כולל 12 שקיבלו טיפול נגד גידולים לפני דגימת הדם, 8 עם גידול ממאיר ראשוני אחר, 9 עם זיהום חמור, מחלה אוטואימונית או תחלואה נלווית בלתי מאוזנת שעלולה להשפיע על סמני גידולים בסרום, 11 עם המוליזה, ליפמיה, הפרעה עקב ג'aundice, נפח סרום לא מספיק או פרק זמן עיבוד ממושך, ו-9 עם חסר בנתונים קליניים, פתולוגיים או נתוני מעקב מרכזיים. האוכלוסייה האנליטית הסופית כללה 277 משתתפים: 167 חולי ESCC, 55 ביקורות של מחלות וריד מאכל שפירות, ו-55 ביקורות בריאות.

הסבר לבחירת גודל המדגם

גודל המדגם נקבע על פי הזמינות הרצופית של משתתפים מתאימים, דגימות סרום טרום-טיפול ומידע במעקב במהלך תקופת המחקר שהוגדרה מראש. המודל האבחנאי השתמש בשלושה סממנים ביולוגיים (biomarkers) רציפים בסרום כנבואים מועמדים. בקבוצת האימון היו זמינים 114 מקרי ESCC ו-80 ביקורות ללא ESCC, המקבילים ל-38.0 מקרי ESCC ו-26.7 ביקורות ללא ESCC עבור כל נבוא סמן ביולוגי מועמד. דבר זה תמך ברגרסיה לוגיסטית מממד נמוך והפחית את הסיכון להתאמת יתר (overfitting). קבוצת התיקוף החיצונית כללה 53 מקרי ESCC ו-30 ביקורות ללא ESCC, ושימשה לתיקוף בלבד ללא הערכה מחדש של המקדמים. הרציונל לגודל המדגם תאם את העקרונות הנוכחיים למודלים של ניבוי, המדגישים את שכיחות התוצאה, מספר פרמטרי הנבואים המועמדים, ביצועי המודל הצפויים ותיקוף עצמאי, במקום פיצול אקראי של נתונים15.

גיוס משתתפים, קביעת זכאות ואיסוף נתונים

המשתתפים גויסו באופן רציף במהלך תקופת המחקר. במרכז A, חולי ESCC גויסו ממחלקות לניתוחים בחזה, גסטרואנטרולוגיה ואונקולוגיה. במרכז B, חולי ESCC זוהו באמצעות סריקה מבוססת קהילה, רישומי מעקב או נתיבי הפניה, ונכללו רק כאשר היו זמינים אישור פתולוגי ודגימות סרום שלפני הטיפול. ביקורות של מחלות ושט שפירות גויסו מאנשים שעברו גסטרוסקופיה בשל דיספגיה, תסמיני רפלקס או חשד למומיות בושט, והפגינו ממצאים פתולוגיים שאינם ממאירים. ביקורות בריאות נבחרו מבדיקות בריאות שגרתיות במהלך אותה תקופה, ללא היסטוריה של ממאירות, זיהום פעיל, תפקוד כבדי או כלייתי לק, או עדות בדימות/אנדוסקופיה לנגעים תופסי מקום בושט.

חולי ESCC היו זכאים להשתתפות אם הוכח כי הם סובלים מ-ESCC ראשוני באמצעות ביופסיה גסטרוסקופית או פתולוגיה לאחר ניתוח, לא קיבלו טיפול אנטי-גידולי לפני דגימת הדם, והיו בעלי נתונים קליניים מלאים בקו הבסיס, רישומים פתולוגיים ודגימות סרום לפני טיפול. משתתפים הוצאו מהמחקר אם סבלו מממאירות ראשונית אחרת, טיפול אנטי-גידולי קודם לפני דגימת הדם, זיהום חריף קשה, מחלה אוטואימונית פעילה, תחלואה נלווית לא מאוזנת שעלולה להשפיע על רמות סמני גידול בסרום, המוליזה נראית לעין, ליפמיה, הפרעה עקב צהובון, נפח סרום לא מספיק, היעדר משתנים קליניים מרכזיים או נתוני מעקב לא זמינים. הניתוח הפרוגנוסטי הוגבל לחולי ESCC עם שלב TNM (גידול-קשרית-גרורה) זמין ותוצאות מדידות של הישרדות או התקדמות המחלה. חולים עם מעקב קצר מ-6 חודשים נשמרו במחקר אם התרחשה מוות או התקדמות המחלה בתוך תקופה זו.

משתני הבסיס כללו גיל, מין, היסטוריית עישון, היסטוריית צריכת אלכוהול, מדד מסת גוף (BMI), מרכז השתתפות, קבוצה אבחנתית, סוג הנגע ורמות ביומיות של CEA, SCC-Ag ו-CA125. עבור חולי ESCC, משתנים נוספים כללו מיקום הגידול, אורך הגידול, דיפרנציאציה היסטולוגית, עומק הפלישה, מצב קשרי לימפה, שלב TNM, פלישה לימפו-וסקולרית, שיטת טיפול ראשונית, רצידיב, התקדמות המחלה, מצב הישרדות ותאריך המעקב האחרון. היסטוריית עישון הוגדרה כעישון נוכחי או עישון סדיר בעבר של לפחות 100 סיגריות במהלך החיים. היסטוריית צריכת אלכוהול הוגדרה כצריכת אלכוהול לפחות פעם בשבוע למשך יותר מ-6 חודשים. שלב ה-TNM נקבע בהתאם למהדורה השמינית של מערכת הדירוג של ה-American Joint Committee on Cancer/Union for International Cancer Control לסרטן הוושט16. שקופיות פתולוגיות ממקרי ESCC ונגעים שפירים נבחנו באופן עצמאי על ידי שני פתולוגים בכירים, וכל מחלוקת נפתרה על ידי פתולוג שלישי.

שני חוקרים מיומנים חילצו באופן עצמאי מידע קליני מתוך רשומות רפואיות אלקטרוניות, דוחות פתולוגיים, מערכות מידע של מעבדות, רשומות טיפול, רשומות מעקב ורישומי תמותה, תוך שימוש במילון נתונים שהוגדר מראש. סתירות נפתרו באמצעות בדיקה של הרשומות המקוריות, כאשר חוקר שלישי קיבל את ההחלטה הסופית בעת הצורך. מיקום הגידול סווג כוורסיגוס תורקי עליון, אמצעי או תחתון. הדיפרנציאציה ההיסטולוגית סווגה כדיפרנציאציה טובה, בינונית או דלה. יחידות של משתנים רציפים סטנדרטו בשני המרכזים המשתתפים לפני הניתוח.

דגימת דם, עיבוד סרום ומדידת סממנים ביולוגיים

כל דגימות הדם נאספו לפני הטיפול הראשוני, בתוך 7 ימים לאחר האישור הפתולוגי, ולפחות 3 ימים לפני תחילת הטיפול. דגימות דם ורידי פריפרי של 5–8 mL נאספו בין השעות 7:00 ל-9:00 בבוקר לאחר צום לילה, באמצעות מבחנות להפרדת סרום. הדגימה נדחתה אם המשתתף קיבל עירוי דם, עירוי אלבומין בנפח גדול או עבר הליך פולשני בתוך 72 h לפני האיסוף. הדגימות הושארו לקרישה בטמפרטורת החדר למשך 30 min, ולאחר מכן סובבו בצנטריפוגה ב-1,500 × g למשך 10 min. הסרום הופרד וחולק ל-3–5 מבחנות מסומנות בברקוד, בנפח של 300–500 µL לאליקוט. האליקוטים נשמרו ב-−80°C עד לבדיקה, ולאף אליקוט לא בוצע יותר ממחזור הקפאה-הפשרה אחד. דגימות עם המוליזה נראית לעין, ליפמיה, הפרעה בשל צהבת, נפח לא מספיק או מרווח של יותר מ-2 h בין האיסוף לההקפאה הוצאו מהמחקר.

רמות של CEA, SCC-Ag ו-CA125 בסרום נמדדו באמצעות מערכות אוטומטיות של immunoassay כימילומינצנטי, בהתאם להוראות היצרן. מנות סרום הופשרו בטמפרטורה של 4°C לפני הבדיקה, ערבובו של התמיסה נעשה בעדינות, והניתוח בוצע בריצה אחת במידת האפשר. במקרים בהם נדרשה בדיקה של סדרות דגימות, סדר הדגימות נקבע באופן שמונע קיבוץ סיסטמטי לפי מצב המחלה, מרכז, שלב פתולוגי או תוצאת מעקב. דגימות שחרגו מטווח המדידה האנליטי דוללו ונבדקו שוב בהתאם להוראות הרכיבים. צוות המעבדה לא היה מודע (blinded) לקבוצת המשתתפים, לשלב הפתולוגי, למצב הטיפול או לתוצאות המעקב.

הספים הקליניים היו 5.0 ng/mL עבור CEA, 1.5 ng/mL עבור SCC-Ag, ו-35 U/mL עבור CA125, בהתבסס על סטנדרטים של מעבדה מקומית ועל טווחי ייחוס של היצרנים. ספים אלו שימשו להגדרת עלייה במדדים ועומס גבוה של סממנים ביולוגיים משולבים לצורך ניתוחים של קשר קלינו-פתולוגי וניתוחי סטרטיפיקציה של הישרדות. לצורך סיווג אבחנתי, נבחרו ערכי חתך המבוססים על נתונים רק בקוהורט האימון באמצעות מדד Youden, ולאחר מכן הוחלו ללא שינוי על קוהורט התיקוף החיצוני. כיול המכשיר ובקרת איכות פנימית בוצעו לפני הבדיקה. בקרות ברמה גבוהה ונמוכה נכללו במהלך כל יום בדיקה, והבדיקות המשיכו רק כאשר תוצאות בקרת האיכות היו בטווח המקובל.

השחזוריות הבין-בדיקתית והבין-מרכזית הוערכו לפני ניתוח המודל הסופי באמצעות מנות סרום גישור עיוורות וחומרי בקרת איכות שגרתיים. סט גישור של 30 מנות סרום עיוורות נבדק בשני זרימות העבודה של המעבדה. מקדמי השונות הבין-מרכזיים היו 4.8% עבור CEA, 5.6% עבור SCC-Ag, ו-5.1% עבור CA125. מקדמי המתאם התוך-מעמדיים התואמים היו 0.94 עבור CEA, 0.92 עבור SCC-Ag, ו-0.93 עבור CA125. לא בוצע כיול מחדש של הבדיקה עבור מרכז ספציפי, כיוון ששום סטייה שיטתית לא חרגה מטווח בקרת האיכות המעבדתי שהוגדר מראש. ערכי הביומארקרים הסופיים הותאמו באמצעות סטנדרטיזציה של יחידות וסטנדרטיזציה סטטיסטית המבוססת על קבוצת האימון לפני בניית המודל.

הגדרה משולבת של סממנים ביולוגיים ובניית מודל

פאנל הסמנים הביולוגיים המשולב בנסיוב (serum) כלל את CEA, SCC-Ag ו-CA125. לצורך ניתוח קשר קליני-פתולוגי והסתרטות הישרדות לפי Kaplan-Meier, כל סמן סווג כמעלה או לא מעלה בהתאם לסף הקליני שהוגדר מראש. עומס גבוה של סמנים ביולוגיים משולבים הוגדר כעלייה של לפחות שניים מתוך שלושת הסמנים. לצורך מידול אבחנתי ופרוגנוסטי, שלושת הסמנים הביולוגיים נשמרו כמשתנים רציפים, הומרו באמצעות לוגריתם טבעי, ונסטנדרו באמצעות הממוצע וסטיית התקן מקבוצת האימון. אותם פרמטרי המרה הוחלו על קבוצת התיקוף החיצונית.

הביומארקרים הסטנדרטיים שעברו טרנספורמציה לוגריתמית חושבו באמצעות הפרמטרים הבאים של קהלת האימון:

zlnCEA = (lnCEA - 1.42)/0.71

zlnSCC - Ag = (lnSCC - Ag - 0.28)/0.57

zlnCA125 = (lnCA125 - 3.05)/0.62

הפאנל האבחנתי המשולב נבנה באמצעות רגרסיה לוגיסטית רב-משתנית בקבוצת האימון. המנבא הליניארי האבחנתי חושב באופן הבא:

LPdiagnostic = -0.46 + 0.59 × zlnCEA + 1.05 × zlnSCC - Ag+0.42 × zlnCA125

ההסתברות החזויה האישית ל-ESCC חושבה באופן הבא:

PESCC = 1/1+exp(-LPdiagnostic)

נקודת החיתוך האבחנתית האופטימלית עבור הפאנל המשולב הייתה 0.57, שנבחרה בקבוצת האימון באמצעות מדד Youden והוחלה ללא שינוי בתיקוף חיצוני.

מדד הביומארקר הפרוגנוסטי נבנה באמצעות מודל סיכונים פרופורציונליים של Cox. מודל שלב ה-TNM לבדו שימש כמשווה עבור השלב האנטומי. מודל הביומארקר השתמש בעומס ביומארקרים משולב. המודל הקליני-פתולוגי השתמש בגיל, אורך הגידול, דיפרנציאציה היסטולוגית, שלב pT, מצב קשרי הלימפה ואופן הטיפול הראשוני. המודל המשולב הוסיף עומס ביומארקרים משולב גבוה למודל הקליני-פתולוגי. עבור OS, החזאי הליניארי הפרוגנוסטי המשולב חושב באופן הבא:

LPOS = 0.33 × גיל ≥65 years +0.36 × אורך הגידול ≥5cm + 0.25 × בידול דל + 0.31 × pT3

- שלב 4 + 0.66 × גרורות בקשריות לימפה

-0.58 × טיפול מבוסס ניתוח רדיקלי

+0.81 × עומס ביומרקרים משולב גבוה

עבור PFS, המנבא הליניארי הפרוגנוסטי המשולב חושב באופן הבא:

LPPFS = 0.27 × age ≥ 65years + 0.31 × tumorlength ≥ 5cm + 0.24 × диффереנציאציה לקויה +0.25 × pT3

-4stage + 0.55 × גרורות בקשרי לימפה

- 0.46 × טיפול המבוסס על ניתוח רדיקלי

+0.71 × עומס גבוה של סמנים ביולוגיים משולבים

כל המשתנים הבינאריים במשוואות הפרוגנוסטיות קודדו כ-1 כאשר היו נוכחים וכ-0 כאשר היו חסרים. כל המקדמים, פרמטרי הסטנדרטיזציה ונקודות הסף נאמדו בקוהורט האימון והוחלו ישירות על קוהורט התיקוף החיצוני ללא אופטימיזציה מחדש.

נקודות קצה אבחנאיות ופרוגנוסטיות

האבחנה הפתולוגית שימשה כסטנדרט הייחוס האבחנתי. נקודת הקצה האבחנתית העיקרית הייתה ההבחנה בין ESCC לבקרי non-ESCC, כולל מחלה ורידית של הוושט ובקרים בריאים. נקודות קצה אבחנתיות משניות כללו הבחנה בין ESCC למחלה ורידית של הוושט, בין ESCC לבקרים בריאים, ובין ESCC בשלב מוקדם לבקרים שאינם סרטניים. ESCC בשלב מוקדם הוגדר כמחלה בשלבי TNM I–II. הביצועים האבחנתיים הוערכו באמצעות עקומות מאפיין של מקלט (ROC), שטח תחת העקומה (AUC), רגישות, סגוליות, ערך ניבוי חיובי, ערך ניבוי שלילי, דיוק, מדד F1, עקומות דיוק- recall, עקומות כיול, מדדי Brier, חיתוכי כיול, שיפורי כיול וניתוח עקומות החלטה.

ניתוח פרוגנוסטי בוצע רק בחולים עם ESCC. נקודת הסיום הפרוגנוסטית הראשונית הייתה OS, שהוגדרה כפרק הזמן מהתאריך של הטיפול האנטי-גידולי המכריע הראשון ועד המוות מכל סיבה שהיא. נקודת הסיום הפרוגנוסטית המשנית הייתה PFS, שהוגדרה כפרק הזמן מהטיפול הראשון ועד להתקדמות תיועדה של המחלה, חזרת המחלה או מוות. עבור חולים שעברו ניתוח רדיקלי, חזרה מקומית, גרורות מרוחקות או מוות הקשור לגידול נספרו כאירוע PFS כאשר לא נותר נגע לאחר הניתוח. עבור חולים שקיבלו כימורדיותרפיה מכריעה או טיפול פליאטיבי, התקדמות המחלה נקבעה על סמך ממצאי הדמיה, הערכה אנדוסקופית והערכה קלינית.

נתוני מעקב נאספו באמצעות ביקורי מרפאה, רשומות אשפוז, רשומות מעקב קהילתיות, רשומות הפניות וקשר טלפוני. המטופלים היו במעקב מדי 3 חודשים במהלך השנתיים הראשונות לאחר הטיפול, מדי 6 חודשים מהשנה השלישית עד החמישית, ולאחר מכן פעם בשנה. מטופלים שלא חוו מוות, הישנות או התקדמות המחלה עד לתאריך המעקב הסופי סווגו כנצנרים (censored) במועד הקשר האחרון המאושר שלהם. אירועי תוצאה נסקרו באופן עצמאי על ידי שני חוקרים. כאשר תאריכי האירועים היו שונים בין המקורות, נבדקו דוחות דימות, רשומות שחרור, דוחות אנדוסקופיה, מסמכי הפניה ורישומי תעודות פטירה כדי לקבוע את תאריך האירוע הסופי. תאריך הסיום של המעקב היה ה-31 בדצמבר 2025, עבור שני המרכזים המשתתפים.

ניתוח סטטיסטי

הניתוח הסטטיסטי בוצע באמצעות R 4.3.2 ו-SPSS 27.0. משתנים רציפים סוכמו כממוצע ± סטיית תקן או חציון (טווח בין-רבעוני), בהתאם להתפלגות. משתנים קטגוריאליים סוכמו כמספרים ואחוזים. השוואות בין-קבוצתיות בוצעו באמצעות t-test למדגמים בלתי תלויים, מבחן Mann–Whitney U, ניתוח שונות חד-כיווני (one-way ANOVA), מבחן Kruskal–Wallis, מבחן chi-square או מבחן Fisher's exact, לפי העניין. נתונים חסרים הוערכו לפני בניית המודל. משתתפים שחסרו סטטוס אבחנתי מרכזי, ערכי ביומרקרים לפני טיפול, שלב TNM או נתוני הישרדות/התקדמות הדרכו הוצאו מהניתוח בהתאם לקריטריוני ההתאמה שהוגדרו מראש. משתנים נלווים שאינם מרכזיים עם שיעור חסר נמוך מ-5.0% טופלו באמצעות imputing מרובה לפי משוואות שרשראתיות עם 20 מערכי נתונים מושלמים ו-20 איטרציות17. מודלי ה-imputation כללו קבוצה אבחנתית, מרכז, גיל, מין, היסטוריית עישון, שימוש באלכוהול, ערכי ביומרקרים, שלב TNM, שיטת טיפול, סטטוס OS, סטטוס PFS וזמן מעקב. ניתוחים של מקרים מלאים (complete-case analyses) בוצעו כניתוחי רגישות.

המודל האבחנתי פותח בקוהורט האימון. עקומות מאפייני תגובה של מקלט (ROC) שימשו לחישוב השטח תחת העקומה, רגישות, סגוליות, ערך ניבוי חיובי, ערך ניבוי שלילי, דיוק ומדד F1. שטחים תחת העקומה הושוו באמצעות מבחן DeLong18. עקומות דיוק-החזרה (Precision-recall) שימשו כהערכה אבחנתית משלימה. כיול נבחן באמצעות עקומות כיול, מדדי Brier, נקודות חיתוך של כיול ושיפורי כיול. תועלת קלינית הוערכה באמצעות ניתוח עקומות החלטה19. תיקוף פנימי בוצע באמצעות 1,000 דגימות חוזרות בשיטת bootstrap להערכת אפ்டימיזם מתוקן של ההבחנה והכיול. תיקוף חיצוני בוצע על ידי החלת המשוואה של קוהורט האימון, פרמטרי הסטנדרטיזציה וערך הסף ישירות על מרכז B ללא התאמה מחדש.

לניתוח פרוגנוסטי, נוצרו עקומות Kaplan–Meier כדי להשוות בין OS ל-PFS בין קבוצות בעלות עומס ביומרקרים שונה, והשתמשו במבחן log-rank כדי להעריך הבדלים בהישרדות. רגרסיית סיכונים פרופורציונלית של Cox שימשה להערכת יחסי סיכון (hazard ratios) ומרווחי בר סמך של 95%. משתנים בעלי רלוונטיות קלינית ומשתנים הקשורים לתוצאות בניתוח חד-משתני נשקלו עבור מודלים רב-משתניים. ביצועי המודל הוערכו באמצעות מדד Harrell’s C-index, עקומות מאפייני תפעול של מקלט (ROC) תלויות-זמן, עקומות כיול, מדדי Brier וניתוח עקומות החלטה20. כיול פרוגנוסטי הוערך בנקודות זמן של 1, 3 ו-5 שנים. הנחת הסיכונים הפרופורציונליים הוערכה באמצעות שאריות Schoenfeld ועלילות הישרדות של log-minus-log21. ערכי P במבחן Schoenfeld הגלובלי היו 0.42 עבור מודל ה-OS ו-0.37 עבור מודל ה-PFS. מולטי-קולנאריות (Multicollinearity) הוערכה באמצעות גורמי הגדלת שונות (variance inflation factors) לפני פרשנות המודל הסופי, וכל המשתנים המועמדים במודלים האבחנתיים והפרוגנוסטיים הסופיים היו בעלי גורמי הגדלת שונות נמוכים מ-2.1. ערך פרוגנוסטי מוסף מעבר לשלב TNM ומודלים קלינו-פתולוגיים קונבנציונליים הוערך באמצעות שיפור בסיווג נקי (net reclassification improvement) ושיפור באפליקציה אינטגרטיבית (integrated discrimination improvement). פרמטרי המודל שהוערכו בקוהורט האימון הוחלו על קוהורט התיקוף החיצוני ללא התאמה מחדש22. כל המבחנים היו דו-זנביים, וערך P < 0.05 נחשב למשמעותי סטטיסטית.

הגישה מוגבלת. התחברו או התחילו תקופת ניסיון כדי לצפות בתוכן זה.

תוצאות

זרימת המשתתפים והשחזוריות של הבדיקה

סך כולל של 326 אנשים נבדקו, ו-49 ה excluded: 12 קיבלו טיפול נגד גידולים לפני דגימת דם, ל-8 הייתה ממאירות ראשונית אחרת, 9 סבלו מזיהום חמור, מחלה אוטואימונית או תחלואה נלווית לא מאוזנת שסביר כי תשפיע על סמני גידול בסרום, 11 סבלו מהמוליזה, ליפמיה, הפרעה עקב צהובון, נפח סרום לא מספיק או מרווח עיבוד ממושך, ו-9 היו חסרים נתונים קליניים, פתולוגיים או נתוני מעקב מרכזיים. האוכלוסייה האנליטית הסופית כללה 277 משתתפים: 167 חולים עם קרצינומה של תאי קשקש ...

הגישה מוגבלת. התחברו או התחילו תקופת ניסיון כדי לצפות בתוכן זה.

דיון

מחקר זה, שנערך בשני מרכזים, פיתח ותיקף חיצונית פאנל משולב של סממנים ביולוגיים בסרום המשלב CEA, SCC-Ag ו-CA125 לצורך הערכה אבחנתית ופרוגנוסטית ב-ESCC. הפאנל המשולב הגיע לביצועים טובים יותר מכל סמן ביולוגי בודד בהבחנה בין ESCC לבקרה לא ממאירה, ושמר על יכולת הבחנה קבילה בקוהורט התיקוף החיצוני. ממצא זה עולה בקנה אחד עם מחקרי ESCC קודמים שהראו כי סממנים גידוליים בסרום יכולים לספק מידע אבחנתי ופרוגנוסטי רלוונטי מבחינה קלינית, על אף שביצועי סמן בודד מוגבלים לרוב בשל חפיפה ביולוגית בין מצבים ממאירים לבלתי ממאירים

הגישה מוגבלת. התחברו או התחילו תקופת ניסיון כדי לצפות בתוכן זה.

גילויים

למחברים אין ניגודי עניינים להצהיר עליהם.

תודות

המחברים מודים לצוות של המחלקה לרפואה מעבדתית, בית החולים לרפואה סינית של מחוז ג'יאנגסו, בית החולים המסונף לאוניברסיטת נאנג'ינג לרפואה סינית, ולמרכז השירותים הבריאותיים של קהילת נאנהו, נאנג'ינג, על תמיכתם באיסוף הדגימות, בבדיקות המעבדה ובניהול הנתונים.

הגישה מוגבלת. התחברו או התחילו תקופת ניסיון כדי לצפות בתוכן זה.

חומרים

רשימת החומרים שנעשה בהם שימוש במאמר זה
שםחברהמספר קטלוגהערות
כילובי Access CEABeckman Coulter33205כיול לבדיקת CEA בסרום
בקרת איכות עבור CEABeckman Coulter33029בקרת איכות פנימית יומית עבור בדיקת CEA בסרום
ערכת ריאגנטים לבדיקת CEABeckman Coulter33200מדידת CEA בסרום במערכת הסדיקה UniCel DxI 800 Access
מיקרופיפטה בעלת נפח מתכוונן, 100–1000 µLEppendorf3123000063חלוקה למשקרי סרום (אליקוטינג) לאחר סנטריפוגציה
כילי כיול ARCHITECT CA 125 IIAbbott Diagnosticsנראה כי סיפקת קוד זיהוי (02K4502) בלבד ולא טקסט לתרגום. אנא ספק את התוכן המדעי באנגלית שברצונך לתרגם לעברית.כיול לבדיקת CA125 בסרום
בקרות ARCHITECT CA 125 IIAbbott Diagnostics02K4511בקרת איכות פנימית יומית עבור בדיקת CA125 בסרום
ערכת ריאגנטים ARCHITECT CA 125 IIAbbott Diagnostics02K4529מדידת CA125 בסרום באמצעות מכשיר ה-ARCHITECT i2000SR Immunoassay Analyzer
מנתח אימונו-סבוי (Immunoassay) מדגם ARCHITECT i2000SRAbbott Diagnosticsi2000SRפלטפורמה אוטומטית לבדיקת אימונו-סבסבסיה (immunoassay) של מיקרו-חלקיקים עם פליטה כימית (chemiluminescent) לבדיקת SCC-Ag ו-CA125
כילי כיול ARCHITECT SCCAbbott Diagnostics8D1801כיול לבדיקת SCC-Ag בסרום
בקרים של ARCHITECT SCCAbbott Diagnostics8D1810בקרת איכות פנימית יומית עבור בדיקת SCC-Ag בסרום
ערכת ריאגנטים ARCHITECT SCCAbbott Diagnostics8D1828מדידת SCC-Ag בסרום באמצעות מנתח האימונו-סיי (Immunoassay Analyzer) מדגם ARCHITECT i2000SR
מדפסת תוויות ברקודבריידיBMP51סימון ברקוד של מנות סרום ומבחנות קריוגניות
מחט לאיסוף דםBD Biosciences367286איסוף דם ורידי פריפריאלי
קופסת אחסון קריוגניתCorning431131אחסון מאורגן של מנות סרום קפואות
מבחנה לקריוגניקה, 2.0 מ"ל, הברגה חיצונית, עומדת באופן עצמאיCorning430659אחסון של מנות סרום המסומנות בברקוד ב- −80 °C
טופס חילוץ נתונים ומילון נתונים מוגדר מראשצוות המחקרלא רלוונטיחילוץ סטנדרטי של משתנים קליניים, פתולוגיים, מעבדתיים ומשתני מעקב
חבילת dcurvesחבילת Rגרסה 0.4.0ניתוח עקומות החלטה והערכת תועלת נטו קלינית
מערכת רשומות רפואיות אלקטרוניותבתי חולים משתתפיםלא רלוונטיהפקה של נתונים דמוגרפיים, קליניים, נתוני טיפול ומעקב
טיפים למסננת לפיפט, 100–1000 µLEppendorf30073594חלוקה לאליקוטיים של סרום תחת בקרה למניעת זיהום
חבילת ggplot2חבילת Rגרסה 3.5.1ויזואליזציה סטטיסטית והכנת איורים
IBM SPSS StatisticsIBMגרסה 27.0השוואות בסיס ובדיקות סטטיסטיות משלימות
מערכת לניהול מידע מעבדתימעבדה בבית חולים משתתףלא רלוונטישליפה וקישור של רשומות בדיקות לסמנים ביולוגיים בנסיוב
חבילת miceחבילת Rגרסה 3.16.0השלמה מרובה באמצעות משוואות שרשריות
חבילת nricensחבילת Rגרסה 1.6ניתוח שיפור סיווג נקי (Net reclassification improvement analysis)
מערכת לדיווח פתולוגיבתי חולים משתתפיםלא רלוונטיאישור אבחנה של ESCC, פתולוגיה שפירה, מאפייני גידול ומשתנים הקשורים לדירוג (staging)
חבילת pROCחבילת Rגרסה 1.18.5ניתוח עקומת מאפייני תגובה של מקלט (ROC) והשוואת DeLong
תוכנת הסטטיסטיקה RR Foundation for Statistical Computingגרסה 4.3.2ניתוח סטטיסטי, בניית מודל, תיקוף ויצירת איורים
צנטריפוגה מקוררתEppendorf5810 Rהפרדת סרום באמצעות סרכוז ב-1,500 x g למשך 10 דקות
חבילת rmsחבילת Rגרסה 6.8-1ניתוח כיול, בניית נומוגרמה ותמיכה במודל רגרסיה
מבחנה לאיסוף דם להפרדת סרום, 5 מ"לBD Biosciences367955איסוף דם ורידי פריפריאלי בצום לבדיקת סמנים ביולוגיים בנסיב (סרום)
ערכת הישרדותחבילת Rגרסה 3.5-7רגרסיית סיכונים פרופורציונליים של קוקס וניתוח הישרדות
חבילת survminerחבילת Rגרסה 0.4.9קפלאן–ויזואליזציה של עקומת מאייר (Meier curve)
טופס רישום מעקב טלפוניצוות המחקרלא רלוונטיאיסוף ואימות מידע על הישרדות, הישנות, התקדמות ומגע אחרון
חבילת timeROCחבילת Rגרסה 0.4ניתוח עקומת מאפייני תפעול של מקלט התלויה בזמן
מקפיא בטמפרטורה נמוכה במיוחדThermo Fisher ScientificTSX60086Aאחסון של מנות סרום ב- −80 °C
מערכת הבדיקות האימונוכימיות UniCel DxI 800 AccessBeckman CoulterDxI 800פלטפורמה אוטומטית לבדיקה אימונוכימילומניסצנטית של CEA בסרום

מקורות

  1. Bray F, et al. Global cancer statistics 2022: GLOBOCAN estimates of incidence and mortality worldwide for 36 cancers in 185 countries. CA Cancer J Clin. 2024;74(3):229-263.
  2. Huang Y, et al. Postoperative serum squamous cell carcinoma antigen and carcinoembryonic antigen predict overall survival in surgical patients with esophageal squamous cell carcinoma. Front Oncol. 2023;13:1263990.
  3. Pi Y, et al. Validation of serum cystatin SN detection for diagnosis and poor prognosis of esophageal squamous cell carcinoma. Front Oncol. 2024;14:1337707.
  4. Wang W, et al. A novel molecular and clinical staging model to predict survival for patients with esophageal squamous cell carcinoma. Oncotarget. 2016;7(39):63526-63536.
  5. Puli SR, et al. Staging accuracy of esophageal cancer by endoscopic ultrasound: A meta-analysis and systematic review. World J Gastroenterol. 2008;14(10):1479-1490.
  6. Li T, et al. ESCCPred: A machine learning model for diagnostic prediction of early esophageal squamous cell carcinoma using autoantibody profiles. Br J Cancer. 2024;131(5):883-894.
  7. Guo JC, et al. Protein-coding genes combined with long noncoding RNA as a novel transcriptome molecular staging model to predict the survival of patients with esophageal squamous cell carcinoma. Cancer Commun. 2018;38(1):4.
  8. Kosugi S, et al. Clinical significance of serum carcinoembryonic antigen, carbohydrate antigen 19-9, and squamous cell carcinoma antigen levels in esophageal cancer patients. World J Surg. 2004;28(7):680-685.
  9. Huang C, et al. Clinical significance of serum CA125, CA19-9, CA72-4, and fibrinogen-to-lymphocyte ratio in gastric cancer with peritoneal dissemination. Front Oncol. 2019;9:1159.
  10. Yang Y, et al. Clinical use of tumor biomarkers in prediction for prognosis and chemotherapeutic effect in esophageal squamous cell carcinoma. BMC Cancer. 2019;19(1):526.
  11. Wu LL, et al. Preoperative squamous cell carcinoma antigen and albumin serum levels predict the survival of patients with stage T1-3N0M0 esophageal squamous cell carcinoma: A retrospective observational study. J Cardiothorac Surg. 2020;15(1):115.
  12. Wu LL, et al. Prognostic modeling of patients undergoing surgery alone for esophageal squamous cell carcinoma: A histopathological and computed tomography based quantitative analysis. Front Oncol. 2021;11:565755.
  13. World Medical Association. World Medical Association Declaration of Helsinki: Ethical principles for medical research involving human participants. JAMA. 2025;333(1):71-74.
  14. Moons KGM, et al. Transparent Reporting of a Multivariable Prediction Model for Individual Prognosis or Diagnosis (TRIPOD): Explanation and elaboration. Ann Intern Med. 2015;162(1):W1-W73.
  15. Riley RD, et al. Calculating the sample size required for developing a clinical prediction model. BMJ. 2020;368:m441.
  16. Amin MB, et al., editors. AJCC Cancer Staging Manual. 8th ed. New York, NY: Springer; 2017.
  17. Rubin DB. Multiple Imputation for Nonresponse in Surveys. John Wiley & Sons; New York; 1987.
  18. DeLong ER, DeLong DM, Clarke-Pearson DL. Comparing the areas under two or more correlated receiver operating characteristic curves: A nonparametric approach. Biometrics. 1988;44(3):837-845.
  19. Vickers AJ, Elkin EB. Decision curve analysis: A novel method for evaluating prediction models. Med Decis Making. 2006;26(6):565-574.
  20. Harrell FE Jr, Lee KL, Mark DB. Multivariable prognostic models: Issues in developing models, evaluating assumptions and adequacy, and measuring and reducing errors. Stat Med. 1996;15(4):361-387.
  21. Schoenfeld D. Partial residuals for the proportional hazards regression model. Biometrika. 1982;69(1):239-241.
  22. Royston P, Altman DG. External validation of a Cox prognostic model: Principles and methods. BMC Med Res Methodol. 2013;13:33.
  23. Mao W, et al. Clinical significance of preoperative serum tumor markers in esophageal squamous cell carcinoma. J Cancer Res Ther. 2014;10(Suppl):C179-C185.
  24. Hu J, et al. Prognostic significance of serum carcinoembryonic antigen and squamous cell carcinoma antigen in patients with esophageal squamous cell carcinoma undergoing radical esophagectomy. Transl Cancer Res. 2020;9(4):2460-2471.
  25. Mei X, et al. Predictive significance of CYFRA21-1, squamous cell carcinoma antigen and carcinoembryonic antigen for lymph node metastasis in patients with esophageal squamous cancer. Int J Biol Markers. 2019;34(2):200-204.
  26. Shimada H, et al. Prediction of survival with squamous cell carcinoma antigen in patients with resectable esophageal squamous cell carcinoma. Surgery. 2003;133(5):486-494.
  27. Rice TW, Patil DT, Blackstone EH. 8th edition AJCC/UICC staging of cancers of the esophagus and esophagogastric junction: Application to clinical practice. Ann Cardiothorac Surg. 2017;6(2):119-130.
  28. Qiao Y, et al. Tumor marker index based on preoperative SCC and CYFRA 21-1 is a significant prognostic factor for patients with resectable esophageal squamous cell carcinoma. Cancer Biomark. 2019;25(3):243-250.
  29. Yang M, et al. Computed tomography-based radiomics in predicting T stage and length of esophageal squamous cell carcinoma. Front Oncol. 2021;11:722961.
  30. Ye J, et al. Development and validation of a ferroptosis-related gene signature and nomogram for predicting the prognosis of esophageal squamous cell carcinoma. Front Genet. 2021;12:697524.
  31. Van Calster B, Vickers AJ. Calibration of risk prediction models: Impact on decision-analytic performance. Med Decis Making. 2015;35(2):162-169.
  32. Hong Z, et al. Prognostic value of carcinoembryonic antigen changes before and after operation for esophageal squamous cell carcinoma. World J Surg. 2022;46(11):2725-2732.

הגישה מוגבלת. התחברו או התחילו תקופת ניסיון כדי לצפות בתוכן זה.

הדפסות חוזרות והרשאות

גלה מאמרים נוספים

הערכה אבחנתיתאנטיגן קרצינואמבריוניאנטיגן של קרצינומה של תאי קשקשאנטיגן פחמימה 125סיווג סיכוניםרגרסיה לוגיסטיתמודל הסיכונים הפרופורציונליים של קוקס
צרו קשר
המליצו לספרייה

פרטיות

תנאי שימוש

מדיניות

זכויות יוצרים © 2026 MyJoVE Corporation. כל הזכויות שמורות.