מחקר זה מציג זרימת עבודה קלינית רטרוספקטיבית להערכת הסיכון להיתר לחץ דם ריאתי במטופלים קשישים המאושפזים עם החמרה חריפה של מחלה ריאתית חסוםית כרונית (COPD), תוך שימוש במשתנים קליניים הזמינים באופן שגרתי ובמודל חיזוי מבוסס נומוגרמה.
מאמר מחקר
נומוגרמה המבוססת על נתונים שגרתיים להערכת הסיכון להיתר לחץ דם ריאתי במטופלים קשישים עם ההחמרה חריפה של מחלה ריאתית חסימתית כרונית (COPD)
במאמר זה
סיכום
תקציר
יתר לחץ דם ריאתי הוא סיבוך בעל חשיבות קלינית במטופלים קשישים המאושפזים עם החמרה חריפה של מחלת ריאות חסימה כרונית (COPD), אך הערכת סיכון מוקדמת נותרה קשה במסגרות של רפואה ראשונית ובבתי חולים עם משאבים מוגבלים. מחקר עוקבה רטרוספקטיבי זה פיתח והעריך פנימית נומוגרמה המבוססת על נתונים שגרתיים להערכת הסיכון ליתר לחץ דם ריאתי. בסך הכל נותחו 230 מטופלים קשיחים שאושפזו עם החמרה חריפה של מחלת ריאות חסימה כרונית בין מאי 2023 למאי 2025. המטופלים סווגו לקבוצות של ללא יתר לחץ דם ריאתי ועם יתר לחץ דם ריאתי בהתאם לממצאי אקו-לב תורקסי. הושוו בין הקבוצות מאפיינים דמוגרפיים, תחלואה נלווית, מדדי ספירת דם מלאה, סממני קרישה, סממני דלקת וסממני עקה לבבית. מנבאים פוטנציאליים נבחרו באמצעות ניתוח חד-משתני, הערכת רלוונטיות קלינית, הערכת כפילות ורגרסיה לוגיסטית רב-משתנית. ארבעה משתנים — יחס נויטרופילים ללימפוציטים, BNP (B-type natriuretic peptide), D-dimer והיסטוריה של אסמה — נמצאו קשורים באופן בלתי תלוי ליתר לחץ דם ריאתי ושולבו בנומוגרמה הראשית. המודל הפגין הבחנה טובה, עם שטח תחת עקומת ROC (receiver operating characteristic) של 0.82. ניתוח עקומת החלטה הצביע על תועלת נטו פוטנציאלית על פני הסתברויות סף של כ-1% עד 70%. ממצאי הכיול דרשו פרשנות זהירה בשל סטיית כיול שיורית. זרימת עבודה זו מספקת גישה מעשית לסיווג סיכונים מוקדם ליתר לחץ דם ריאתי במטופלים קשיחים המאושפזים עם החמרה חריפה של מחלת ריאות חסימה כרונית. עם זאת, נדרשים תיקוף חיצוני וכיול מחדש של המודל לפני יישום קליני נרחב יותר.
מבוא
מחלה ריאתית חסימתית כרונית (COPD) היא הפרעה נשימתית כרונית שכיחה המאופיינת בהגבלה מתמדת של זרימת האוויר, בתסמינים נשימתיים ובאירועים חוזרים של הידרדרות קלינית. היא נותרת גורם מרכזי לתחלואה, תמותה ולנטל מערכות הבריאות ברחבי העולם1. החמרה חריפה של מחלה ריאתית חסימתית כרונית מתייחסת להחמרה חריפה של התסמינים הנשימתיים, כולל קוצר נשימה (dyspnea), שיעול והפרשת ליחה, ולעיתים קרובות היא נגרמת כתוצאה מזיהום, חשיפה סביבתית או גורמים חריפים אחרים2. אצל חולים קשישים, החמרות חריפות מתרחשות לעיתים קרובות בנוכחות של תחלואה נלווית מרובה (multimorbidity), ירידה ברזרבה הקרדיופולמונרית, דלקת מערכתית וירידה בסבילות הפיזיולוגית, מה שמעלה את רמת הקושי בהערכת סיכונים מוקדמת.
יתר לחץ דם ריאתי הוא סיבוך משמעותי של מחלה ריאתית חסימה כרונית, במיוחד במהלך התלקחויות חריפות. התפתחותו קשורה להיפוקסיה כרונית, עיצוב מחדש (remodeling) של כלי הדם הריאתיים, תפקוד לקוי של האנדותל, הפעלה דלקתית ועומס יתר על העומס האחורי של החדר הימני3. לחץ עורקי ריאתי מוגבר נצפה בחולים עם התלקחות חריפה של מחלה ריאתית חסימה כרונית ועשוי להחמיר את האי-ספיקה הנשימתית, את המאמץ של הלב הימני, את נטל האשפוז ואת שיעורי ההישרדות4. השפעה פרוגנוסטית זו חשובה במיוחד בחולים מבוגרים ובאלו עם מחלה קרדיו-פולמונרית מתקדמת5,6. לכן, זיהוי מוקדם של חולים בסיכון מוגבר ליתר לחץ דם ריאתי עשוי לסייע בניטור הדוק יותר, בביצוע הערכה אקו-לבבית בעיתוי מתאים ובהפניה להערכה קרדיו-פולמונרית נוספת.
קתטרליזציה של הלב הימני נותרת סטנדרט הייחוס לאבחון pulmonary hypertension; עם זאת, הפולשניות שלה, העלות, הדרישות הטכניות והזמינות המוגבלת מגבילים את השימוש בה כהליך סינון ראשוני בבתי חולים רבים ברמת הרפואה הראשונית וברמת המחוז7. אקו-לב תרוס-טורקסי (Transthoracic echocardiography) נמצא בשימוש נרחב כשיטת הערכה לא פולשנית, אך אמינותה עלולה להיפגע כתוצאה מהיפר-אינפלציה, חלונות אקוסטיים לקויים ושינויים אמפיזמטתיים במטופלים עם מחלה ריאתית חסימה כרונית8. למרות שמגבלות אלו אינן מפחיתות את הערכה הקלינית של האקו-לב, הן מדגישות את הצורך בזרימת עבודה פשוטה להערכת סיכונים שניתן ליישם לפני או לצד הערכה מבוססת דימות.
משתנים קליניים ומעבדתיים שגרתיים עשויים לסייע במתן מענה לצורך זה. יחס הנויטרופילים ללימפוקיטים מחושב מתוצאות ספירת דם מלאה ומשקף את האיזון בין דלקת המונעת על ידי נויטרופילים לבין ויסות חיסוני הקשור ללימפוקיטים9. הוא נמצא קשור לפעילות המחלה ולתוצאות שליליות במצבים ריאתיים ומסביב ללב10. B-type natriuretic peptide הוא סמן זמין למתח של דופן השריר הלבבי, עומס לחץ בחדר הימני ומאמץ קרדיו-pulmonary11. D-dimer משקף הפעלה של קרישה ופיברונוליזה משנית, ועשוי לעלות במהלך החמרות חריפות עקב היפוקסמיה, זיהום, פגיעה אנדותליאלית וירידה בניידות12. עם זאת, סביר ששום סמן ביולוגי בודד לא יצליח לתפוס את פרופיל הסיכון המלא שליתר לחץ דם ריאתי בחולים קשישים עם החמרה חריפה של מחלה ריאתית חסימלית כרונית.
נומוגרמה מספקת אמצעי מעשי להמרת מודל חיזוי רב-משתני להערכת סיכון פרטנית. בהשוואה לדיווח על מקדמי רגרסיה בלבד, היא מאפשרת שילוב של מספר מנבאים ברמת החולה לכלי הניתן לפירוש קליני13. מחקרי חיזוי קליניים קודמים השתמשו במודלים מבוססי נומוגרמה כדי לתמוך בהערכת סיכונים לצד מיטת החולה, אך התועלת שלהם תלויה בבחירה שקופה של המנבאים, כיול מתאים, תיקוף ופירוש זהיר14. החידוש במחקר הנוכחי טמון בפיתוח זרימת עבודה המבוססת על נתוני שגרה עבור חולים קשישים המאושפזים עם החמרה חריפה של מחלה ריאתית חסימתית כרונית (COPD), על ידי שילוב מידע דלקתי, מידע על עקה לבבית, מידע הקשור לקרישה ומידע על פנוטיפ דרכי הנשימה לתוך נומוגרמה מעשית. מטרת המחקר הייתה לזהות מנבאים קליניים הקשורים ליתר לחץ דם ריאתי כפי שהוגדר בבדיקת אקו-לב, ולבנות מודל שעבר תיקוף פנימי לסיווג סיכונים מוקדם ולא לאבחנה סופית.
פרוטוקול
פרוטוקול המחקר נסקר ואושר על ידי ועדת האתיקה של בית החולים לרפואה סינית מסורתית במחוז סנטאי (Santai County Hospital of Traditional Chinese Medicine) במיאניאנג, מחוז סיצ'ואן (מספר אישור 2025003). המחקר נערך בהתאם לעקרונות הצהרת הלסינקי. הסכמה מדעת בכתב התקבלה מכל מטופל או מקרוב מדרגה ראשונה לפני ההכללה במחקר. מחקר עוקבה רטרוספקטיבי זה סקר את הרשומות הקליניות של מטופלים קשישים שאושפזו בשל החמרה חריפה של מחלת ריאות חסימה כרונית (AECOPD) במחלקה לרפואת נשימה וטיפול נמרץ של בית החולים לרפואה סינית מסורתית במחוז סנטאי בין מאי 2023 למאי 2025. המחקר תוכנן כדי לזהות מדדים קליניים זמינים באופן שגרתי לניבוי יתר לחץ דם ריאתי (PH) ולפתח נומוגרמה להערכה פרטנית של הסיכון ל-PH. המכשירים המעבדתיים, מערכת האקו-לב, ציוד איסוף הדם, כלי חילוץ הנתונים והתוכנה הסטטיסטית ששימשו בתהליך זה פורטו ב- טבלת חומרים.
1. סינון מטופלים והערכת התאמה
מטופלים מאושפזים עם אבחנת שחרור של AECOPD במהלך תקופת המחקר נסרקו באמצעות מערכת הרשומות הרפואיות האלקטרונית של המחלקה הפנימית. כל רשומה נבדקה כדי לוודא כי המטופל היה בן 60 לפחות וכי האבחנה של מחלה ריאתית חסימה כרונית תואמת את קריטריוני האבחנה של ה-2021 Global Initiative for Chronic Obstructive Lung Disease15. AECOPD הוגדר כהחמרה חריפה של תסמינים נשימתיים שדרשה אשפוז וטיפול נוסף. עבור מטופלים עם יותר מאשפוז AECOPD אחד במהלך תקופת המחקר, נכלל רק האשפוז הראשון שעמד בתנאי הסף.
מטופלים נכללו במחקר כאשר כל הקריטריונים הבאים התקיימו: גיל של 60 שנים לפחות; אשפוז עקב AECOPD בין מאי 2023 למאי 2025; ביצוע בדיקת אקו-לב טרנס-תורקית במהלך האשפוז האינדקס; דגימת דם ורידית ראשונה בצום לאחר הקבלה; ומידע קליני, מעבדתי ואקו-קרדיוגרפי מלא הנדרש לבניית המודל. מטופלים הוחרגו אם סבלו מאי-ספיקה כבדית חמורה, מחלה כלייתית בשלב מסוף, ממאירות פעילה, יתר לחץ דם ריאתי המיוחס לסיבות ידועות אחרות, מחלת לב שמאלית ראשונית, מחלת רקמת חיבור כגון סקלרוזיס סיסטמי, שחפת ריאות פעילה, או במקרים של חסרון במשתני מפתח הנדרשים לסיווג התוצאות או לבניית המודל.
לפני הסרת רשומות עקב מידע חסר, נבדקו גיל, מין, היסטוריית עישון, היסטוריית שתייה, היסטוריית אלרגיה לתרופות, יתר לחץ דם, סוכרת, מחלה כלילית (מחלת לב דלילית), אסמה, ברונכיאקטזיס, זיהום ריאתי, אמפיזמה, נשף, אי-ספיקת לב, סטטוס PH אקו-קרדיוגרפי, מדדי ספירת דם מלאה, אלבומין, קריאטינין, חלבון C רגיש (high-sensitivity C-reactive protein), D-dimer, פיברינוגן, פפטיד נטורייתי מסוג B (B-type natriuretic peptide), ויחס נויטרופילים ללימפוציטים. מספר הרשומות שנסרקו והוצאו, סיבות ההדרה והמקרים הסופיים שנכללו תועדו כדי להוכיח את תרשים הזרימה של בחירת המטופלים (איור 1).
איור 1: סינון מטופלים ובניית קוהורט. תרשים הזרימה מציג את זיהוי הרשומות, הערכת העמידה בקריטריונים, פסילה וחלוקה סופית של מטופלים קשישים שאושפזו עם AECOPD. המטופלים סווגו לקבוצת non-PH או PH בהתאם לממצאי אקו-לב טרנס-תוריאלי. קיצורים: AECOPD, החמרה חריפה של מחלת ריאות חסימה כרונית; PH, יתר לחץ דם ריאתי. אנא לחצו כאן כדי להציג גרסה מורחבת של איור זה.
2. סיווג קליני והגדרה אבחנתית של יתר לחץ דם ריאתי
החולים שנכללו סווגו לקבוצת non-PH או לקבוצת PH בהתאם לממצאי אקו-לב תרוס-תורקלי (TTE) במהלך האשפוז. מסגרת האבחנה התבססה על ההנחיות של האיגוד האירופי לקרדיולוגיה/החברה האירופית למחלות נשמה משנת 2015 עבור יתר לחץ דם ריאתי16. במאגר נתונים רטרוספקטיבי זה, אקו-לב תרוס-תורקלי במנוחה שימש כבסיס האבחנתי. הבדיקות בוצעו על ידי רופאי אקו-לב מיומנים תוך שימוש במישירים סטנדרטיים של פאראסטרנלי, אפיקלי וסובקוסטלי. יכולת הפרשנות של האקו-לב נסקרה לפני השיוך לקבוצות, מכיוון שחלונות אקוסטיים דלים נפוצים בקרב חולים עם מחלה ריאתית חסימתית כרונית (COPD). רשומה נחשבה כמתאימה לסיווג PH כאשר אות דופלר של רגורגיטציה טריקוספידלית היה מדיד, או כאשר ניתן היה להעריך את גודל החדר הימני, עובי הדופן ותפקוד הסיסטולי מתוך מישרי לב ניתנים לפירוש.
לחץ סיסטולי בעורקי הריאה הוערך באמצעות מהירות שיא של רגורגיטציה טריקוספידלית ולחץ עליות ימנית מוערך. לחץ עליות ימנית הוערך על פי קוטר הווריד הרחב התחתון וקריסה בזמן שאיפה כאשר שני המדדים היו זמינים. PH הוגדרה כלחץ סיסטולי מוערך בעורקי הריאה של לפחות 40 mmHg. כאשר לא ניתן היה להעריך את הלחץ הסיסטולי בעורקי הריאה באופן מהימן, סיווג PH דרש ראיות אקו-קרדיוגרפיות עקיפות למעורבות של החדר הימני, כולל הגדלה של החדר הימני, היפרטרופיה של החדר הימני, תפקוד סיסטולי לקוי של החדר הימני, התflattening של המחיצה הבין-חדרית או הגדלה של עורקי הריאה. רישומים אקו-קרדיוגרפיים עם תמונות לא ברורות, אותות דופלר של רגורגיטציה טריקוספידלית שלא ניתן היה לעקוב אחריהם, או ממצאים לא עקביים של הלב הימני נבדקו על ידי רופא אקו-קרדיוגרפיה שני לפני הקצאת הקבוצה הסופית. רישומים שנותרו לא ניתנים לפירוש לאחר הבדיקה הוצאו מהניתוח הסופי. בקוהורט הסופי, 230 חולים קשישים עמדו בקריטריוני ההסמכה; 120 חולים הוקצו לקבוצת ה-non-PH, ו-110 חולים הוקצו לקבוצת ה-PH.
3. חילוץ משתנים דמוגרפיים וקליניים
כל הנתונים הקליניים נאספו ממערכת הרשומות הרפואיות האלקטרוניות של המטופלים המאושפזים באמצעות טופס איסוף נתונים סטנדרטי. נרשמו נתוני מין, גיל, היסטוריה של עישון, היסטוריה של שתיית אלכוהול, היסטוריה של אלרגיות לתרופות, יתר לחץ דם, סוכרת, מחלה כלילית, אסתמה, ברונכיאקטזיה, זיהום ריאתי, אמפיזמה, אי-ספיקה נשימתית ואי-ספיקת לב. היסטוריה של עישון הוגדרה כצריכה של לפחות 100 סיגריות במהלך החיים, והיסטוריה של שתייה הוגדרה כצריכת אלכוהול קבועה לפחות פעמיים בשבוע.
זיהום ריאתי אובחן באמצעות שילוב של תסמינים נשימתיים, סימנים פיזיקליים, ממצאי דימות של החזה, ובמידה וזמינים, ראיות מיקרוביולוגיות. אי-ספיקת לב אובחנה בהתבסס על ביטויים קליניים, סימנים פיזיקליים, רמות B-type natriuretic peptide וממצאי אקו-לב. מידע על תחלואה נלווית נבדק בהצלבה מול אבחנות השחרור, הערות מעקב, דוחות דימות, דוחות מעבדה ורישומי ייעוץ, כאשר אלו היו זמינים.
4. איסוף ועיבוד של משתנים מעבדתיים
דגימת דם ורידי בצום הראשונה שנאספה בבוקר שלאחר האשפוז בבית החולים שימשה כמקור הנתונים המעבדתיים. נקודת זמן זו תאמה את בדיקת הדם הראשונה בבוקר לאחר האשפוז ולפני התאמת הטיפול השגרתית במהלך היום, כאשר מידע זה היה זמין ברשומה הרפואית. מדדי ספירת דם מלאה, מדדים ביוכימיים, סממני קרישה, סממני דלקת וסממני מאמץ לבבי הופקו ממערכת המידע של מעבדת בית החולים.
ספירת נויטרופילים, ספירת לימפוציטים, ספירת טסיות, נפח טסיות ממוצע ומקדם השונות של רוחב התפלגות התאים האדומים נרשמו מתוך דוח ספירת הדם המלאה. יחס הנויטרופילים ללימפוציטים חושב באופן הבא:
רמות של Albumin, creatinine, D-dimer, fibrinogen, high-sensitivity C-reactive protein ו-B-type natriuretic peptide נרשמו מתוך דוחות המעבדה המתאימים. נעשה שימוש ביחידות מידה עקביות לאורך מערך הנתונים: albumin ב-g/L, creatinine ב-µmol/L, high-sensitivity C-reactive protein ב-mg/L, D-dimer ב-µg/mL, fibrinogen ב-g/L, ספירת נויטרופילים, ספירת לימפוציטים וספירת טסיות ב-×109/L, נפח טסיות ממוצע ב-fL, ו-B-type natriuretic peptide ב-pg/mL.
5. ניקוי והכנת נתונים
מערך הנתונים נבדק לפני ביצוע הניתוח הסטטיסטי. כל רשומה שנכללה נבדקה לצורך קביעת זכאות, הקצאה לקבוצה, שלמות תוצאות מעבדה, יכולת פרשנות של בדיקות האקו-קרדיוגרפיה וזמינות של משתנים מנבאים פוטנציאליים. מזהים אישיים ישירים הוסרו, ולכל מטופל הוקצה מספר זיהוי למחקר. רשומות כפולות, אשפוזים חוזרים, תוויות קבוצה לא עקביות, תאריכים בלתי אפשריים וערכי מעבדה לא סבירים נבדקו אל מול הרשומה הרפואית האלקטרונית המקורית ודו"ח המעבדה. לא בוצע השלמה של נתונים חסרים עבור משתני תוצאה או מנבאים מרכזיים, מכיוון שהמודל הסופי התבסס על ניתוח מקרי שלמים (complete-case analysis).
משתנים רציפים נבחנו עבור מאפייני התפלגות. משתנים בעלי התפלגות נורמלית סוכמו כממוצע ± סטיית תקנית; משתנים שאינם בעלי התפלגות נורמלית סוכמו כחציון עם טווח בין-רבעוני; ומשתנים קטגוריאליים סוכמו כמספרים ואחוזים. לפני ביצוע מידול רב-משתני, נבחנו משתנים בעלי קשר קליני לצורך זיהוי כפילות. ספירת נויטרופילים וספירת לימפוציטים נבחנו יחד עם היחס בין נויטרופילים ללימפוציטים; זיהום ריאתי נבחן יחד עם ספירת נויטרופילים, חלבון C-reactive בעל רגישות גבוהה, והיחס בין נויטרופילים ללימפוציטים; אי-ספיקת לב נבחנה יחד עם B-type natriuretic peptide וממצאי אקו-לב; D-dimer ופיברינוגן נבחנו כמשתנים הקשורים לקרישה; וספירת טבקיות, נפח ממוצע של טבקיות ומקדם השונות של רוחב התפלגות כדוריות הדם האדומות נבחנו כמשתנים המטולוגיים.
6. השוואה חד-משתנית בין קבוצות
מאפיינים דמוגרפיים, תחלואה נלווית, מדדים מעבדתיים ומשתני חלוקה אקו-קרדיוגרפיים הושוו בין קבוצת ה-non-PH לקבוצת ה-PH. עבור משתנים רציפים בעלי התפלגות נורמלית נעשה שימוש במבחן t למדגמים בלתי תלויים. עבור משתנים רציפים שאינם בעלי התפלגות נורמלית נעשה שימוש במבחן Mann-Whitney U. עבור משתנים קטגוריאליים נעשה שימוש במבחן χ2 או במבחן המדויק של Fisher, בהתאם למספרי התאים הצפויים. ערך P דו-זנבי הנמוך מ-0.05 נחשב למשמעותי סטטיסטית. משתנים עם הבדלים משמעותיים בין הקבוצות נשקלו להערכה רב-משתנית יחד עם מנבאים רלוונטיים מבחינה קלינית.
7. ניתוח רגרסיה לוגיסטית רב-משתנית
רגרסיה לוגיסטית בינארית שימשה לזיהוי של מנבאים בלתי תלויים הקשורים ל-PH בחולים קשישים עם AECOPD. סטטוס PH שימש כמשתנה התלוי. מנבאים רציפים הוכנסו ביחידות המדידה המקוריות שלהם, ומנבאים קטגוריים קודדו כמשתנים בינאריים. משתנים מועמדים נבחרו על פי תוצאות חד-משתניות ורלוונטיות קלינית. משתנים עם P < 0.05 בהשוואה החד-משתנית זוהו תחילה ולאחר מכן נבחנו מבחינת כפילות, יכולת פרשנות וחפיפה קלינית.
המשתנים המועמדים הראשוניים כללו חלבון C-reactive protein ברגישות גבוהה, D-dimer, מקדם השונות של רוחב התפלגות תאי הדם האדומים, ספירת טבקיות, נפח טבקיות ממוצע, יחס נויטרופילים ללימפוציטים, peptide natriuretic B, מחלה כלילית של הלב והיסטוריה של אסתמה. ספירת הנויטרופילים וספירת הלימפוציטים לא הוכנסו יחד עם יחס הנויטרופילים ללימפוציטים מכיוון שהיו מרכיבים של היחס. זיהום ריאתי ואיספי קרדיאלי נבחנו במהלך הערכת כפילות. כדי לבחון אם החרגתם השפיעה על פרשנות המודל, בוצע ניתוח רגישות על ידי הוספת זיהום ריאתי ואיספי קרדיאלי למערך המנבאים הראשוני. הערכות רגרסיה, אפליה, כיול ותועלת נטו קלינית הושוו בין המודל הראשוני למודל הרגישות.
מולטיקוליניאריות (Multicollinearity) בקרב המנבאים הפוטנציאליים הוערכה באמצעות מקדמי הגדלת שונות (variance inflation factors). משתנים קטגוריאליים קודדו לפני החישוב, ומשתנים רציפים הוזנו באותן יחידות ששימשו למידול הרגרסיה. מקדם הגדלת שונות הנמוך מ-5 נחשב כמעיד על היעדר מולטיקוליניאריות חמורה. מקדמי רגרסיה, שגיאות תקן, ערכי Wald χ2, יחסי סיכויים (odds ratios), רווחי סמך של 95%, ערכי P ומקדמי הגדלת שונות דווחו עבור המשתנים שנכללו במודל הרב-משתני.
8. בניית נומוגרמה
הנומוגרמה נבנתה על בסיס המנבאים הבלתי תלויים שנשמרו במודל הרגרסיה הלוגיסטית רב-משתנית. המנבאים הסופיים היו D-dimer, יחס נויטרופילים ללימפוציטים, B-type natriuretic peptide והיסטוריה של אסתמה. מודל הרגרסיה הלוגיסטית הומר לנומוגרמה מבוססת נקודות באמצעות תוכנת R וחבילת rms. נוצרה אובייקט התפלגות נתונים עבור מערך הנתונים של המודל, בוצע התאמה (fitting) למודל הרגרסיה הלוגיסטית, ומקדמי הרגרסיה שימשו להקצאת נקודות לכל מנבא. עבור כל מטופל, סוכמו הנקודות עבור D-dimer, יחס נויטרופילים ללימפוציטים, B-type natriuretic peptide והיסטוריה של אסתמה כדי להפיק ציון כולל, אשר מופה לאחר מכן להסתברות המוערכת ל-PH.
הנומוגרמה פושרה באמצעות הליכים סטנדרטיים מבוססי נקודות שתוארו במחקרי מודלים קליניים לניבוי קודמים17,18. ערך ה-D-dimer של המטופל, יחס נויטרופילים ללימפוציטים, ערך ה-B-type natriuretic peptide ומצב האסתמה אותרו על הצירים המתאימים להם. קו אנכי נמתח מכל ערך של משתנה ניבוי לסולם הנקודות. הנקודות summed כדי לקבל את הניקוד הכולל, וקו אנכי נמתח מסולם הניקוד הכולל לציר ההסתברות החזויה כדי לקבל את ההסתברות המוערכת האינדיבידואלית ל-PH. המטופל המדגימה ששימש בכתב היד נבחר מתוך ערכים הנמצאים בתוך או קרוב להתפלגות הקלינית שנצפתה בקוהורט.
9. הערכת ביצועי המודל
הבחנה בין המודלים הוערכה באמצעות ניתוח עקומת מאפייני תגובה (ROC) והשטח תחת העקומה. השטח תחת העקומה דווח עם רווח ברחבטחון של 95%. הנומוגרמה הושוותה למנבאים בודדים ולמודל המשלב סממנים מעבדתיים כמותיים. הכיול נערך על ידי השוואת הסבירויות החזויות לתוצאות PH נצפות. עקומת כיול הופקה באמצעות דגימה חוזרת מסוג bootstrap. דווחו נקודת חיתוך של הכיול (calibration intercept), שיפוע הכיול (calibration slope), טעות מוחלטת ממוצעת, מדד Brier ומבחן Hosmer-Lemeshow. כמו כן, חושבו נקודת חיתוך של כיול ומדד שיפוע כיול מתוקננים בשיטת bootstrap. מבחן Hosmer-Lemeshow פושט יחד עם עקומת הכיול ומדדי הכיול הכמותיים.
התועלת הקלינית הוערכה באמצעות ניתוח עקומות החלטה (decision curve analysis). התועלת הנטו שומה על פני טווח של הסתברויות סף והושוותה לאסטרטגיות ייחוס של "טיפול בכל" (treat-all) ו"אי-טיפול באף אחד" (treat-none). זוהה טווח הסתברות הסף שבו המודל סיפק תועלת נטו גבוהה יותר מאסטרטגיות הייחוס.
10. תיקוף פנימי והס reproducibility
תיקוף פנימי בוצע באמצעות דגימה חוזרת של בוטסטראפ (bootstrap resampling) עם 1,000 חזרות. בכל חזרה של בוטסטראפ, המודל הותאם מחדש ונבדק כדי להעריך את האופטימיזם בביצועי המודל. מדדי הבחנה וכיול מתוקננים לאופטימיזם חושבו ודווחו יחד עם ביצועי המודל הגלויים.
ניתוחים סטטיסטיים בוצעו באמצעות תוכנות סטטיסטיות סטנדרטיות ו-R גרסה 4.5.2. חבילות R שימשו למידול רגרסיה לוגיסטית, בניית נומוגרמה, ניתוח עקומת מאפייני תפעול של מקלט (ROC), הערכת כיול, תיקוף פנימי וניתוח עקומות החלטה. הנומוגרמה נבנתה באמצעות חבילת rms ב-R.
תוצאות
סינון מטופלים ומאפייני העקבה
סה"כ 230 חולים קשישים שאושפזו עקב החמרה חריפה של מחלה ריאתית חסימתית כרונית (AECOPD) עמדו בקריטריוני ההכללה ונכללו בניתוח הסופי. על פי הערכה באקו-לב תרסית (transthoracic echocardiographic), 120 חולים שויכו לקבוצת נטולתית לחץ דם ריאתי (non-PH), ו-110 חולים שויכו לקבוצת לחץ דם ריאתי (PH) (איור 1). המאפיינים הבסיסיים הכלליים היו דומים במידה רבה בין הקבוצות. לא נצפו הבדלים מובהקים סטטיסטית בחלוקה לפי מין, גיל, היסטוריה של עישון, היסטוריה של שתייה, היסטוריה של אלרגיה לתרופות, יתר לחץ דם או סוכרת (כולם P > 0.05; טבלה 1). מחלת לב כלילית הייתה שכיחה יותר בקבוצת ה-PH מאשר בקבוצת ה-non-PH (13.64% לעומת 4.17%, P = 0.017), וכך גם אסתמה (29.09% לעומת 15.00%, P = 0.011), זיהום ריאתי (78.18% לעומת 1.67%, P < 0.001) ואי-ספיקת לב (65.45% לעומת 15.00%, P < 0.001; טבלה 1).
איכות הבדיקה האקו-קרדיוגרפית נבדקה לפני השמה לקבוצות. מבין החולים שנכללו בסופו של דבר, אות דופלר של רגורגיטציה טריקוספידלית היה מדיד ב-198 חולים (86.1%). ב-32 החולים הנותרים (13.9%), סיווג ה-PH התבסס על ממצאים מבניים או תפקודיים הניתנים לפירוש של הלב הימני. עשרים ואחד רשומות נבדקו על ידי רופא אקו-קרדיוגרפיה שני בשל חלונות אקוסטיים מוגבלים או אותים לא שלמים של רגורגיטציה טריקוספידלית, ושש רשומות נותרו ללא יכולת פירוש והוצאו לפני בניית העוקבה הסופית.
| משתנה | קבוצת Non-PH | קבוצת PH (n = 110) | Z/t/χ² | ערך P |
| (n = 120) | ||||
| זכר, n (%) | 83 (69.17) | 64 (58.18) | 3.003 | 0.099 |
| גיל, שנים | 74.54 ± 7.92 | 74.68 ± 7.17 | -0.144 | 0.886 |
| היסטוריה של עישון, n (%) | 55 (45.83) | 47 (42.73) | 0.224 | 0.691 |
| היסטוריה של שתייה, n (%) | 46 (38.33) | 37 (33.64) | 0.549 | 0.494 |
| היסטוריה של אלרגיה לתרופות, n (%) | 6 (5.00) | 1 (0.91) | 3.255 | 0.122 |
| יתר לחץ דם, n (%) | 42 (35.00) | 37 (33.64) | 0.047 | 0.89 |
| סוכרת, n (%) | 12 (10.00) | 21 (19.09) | 3.86 | 0.06 |
| מחלת לב כלילית, n (%) | 5 (4.17) | 15 (13.64) | 6.482 | 0.017 |
| אסמה, n (%) | 18 (15.00) | 32 (29.09) | 6.698 | 0.011 |
| ברונכטקטזיה, n (%) | 14 (11.67) | 22 (20.00) | 3.019 | 0.102 |
| זיהום ריאתי, n (%) | 2 (1.67) | 86 (78.18) | 142.241 | <0.001 |
| נפחת, n (%) | 3 (2.50) | 0 (0.00) | 2.786 | 0.248 |
| אי-ספיקה נשימתית, n (%) | 33 (27.50) | 41 (37.27) | 2.512 | 0.122 |
| אי-ספיקת לב, n (%) | 18 (15.00) | 72 (65.45) | 61.338 | <0.001 |
| אלבומין, g/L | 36.38 ± 4.41 | 35.77 ± 4.09 | 1.084 | 0.279 |
| קרייטינין, µmol/L | 68.75 (58.30, 83.05) | 66.75 (52.28, 82.03) | -0.951 | 0.341 |
| hs-CRP, mg/L | 8.15 (2.15, 48.58) | 12.60 (4.57, 90.03) | -2.11 | 0.035 |
| D-dimer, µg/mL | 0.415 (0.27, 0.68) | 0.61 (0.37, 1.41) | -3.212 | 0.001 |
| פיברינוגן, g/L | 3.97 (2.90, 4.88) | 4.04 (3.09, 5.04) | -0.94 | 0.347 |
| ספירת נויטרופילים, ×109/L | 5.51 (3.67, 7.58) | 7.31 (4.78, 12.61) | -3.533 | <0.001 |
| ספירת לימפוציטים, ×109/L | 1.12 (0.79, 1.59) | 0.85 (0.59, 1.25) | -3.252 | 0.001 |
| RDW-CV, % | 13.60 (13.00, 14.30) | 14.10 (13.30, 14.92) | -2.637 | 0.008 |
| ספירת טסיות, ×109/L | 200.00 (163.00, 252.00) | 180.50 (143.00, 209.00) | -2.783 | 0.005 |
| נפח טסיות ממוצע, fL | 10.00 (9.10, 11.47) | 10.75 (9.70, 11.72) | -2.793 | 0.005 |
| NLR | 4.49 (2.76, 9.30) | 8.54 (4.73, 15.57) | -4.357 | <0.001 |
| BNP, pg/mL | 59.75 (41.45, 89.40) | 135.50 (64.65, 632.00) | -6.5 | <0.001 |
טבלה 1: השוואה של מאפיינים קליניים בין קבוצת ה-non-PH לקבוצת ה-PH. טבלה זו מסכמת מאפייני בסיס, תחלואה נלווית, סממנים דלקתיים, מדדי קרישה, מדדים המטולוגיים וסממנים לעקה לבבית במטופלים קשישים עם AECOPD. משתנים רציפים מוצגים כממוצע ± סטיית תקן או חציון עם טווח בין-רבעוני; משתנים קטגוריאליים מוצגים כמספר ואחוז. קיצורים: AECOPD, החמרה חריפה של מחלה חסימתית כרונית של הריאות; PH, יתר לחץ דם ריאתי; hs-CRP, חלבון C רגיב גבוה; RDW-CV, מקדם השונות של רוחב התפלגות תאי דם אדומים; NLR, יחס נויטרופילים ללימפוציטים; BNP, פפטיד נטריורטי מסוג B.
הבדלים מעבדתיים בין קבוצת ה-non-PH לקבוצת ה-PH
קבוצת ה-PH הראתה נטל דלקתי, קרישתי, המטולוגי ונטל עקה לבבית גבוהים יותר (Table 1). החציון של חלבון C-reactive ברגישות גבוהה היה גבוה יותר בקבוצת ה-PH מאשר בקבוצת ה-non-PH (12.60 mg/L לעומת 8.15 mg/L, P = 0.035). ה-NLR היה גם הוא גבוה יותר בקבוצת ה-PH (8.54 לעומת 4.49, P < 0.001), עם ספירת נויטרופילים גבוהה יותר (7.31 × 109/L לעומת 5.51 × 109/L, P < 0.001) וספירת לימפוציטים נמוכה יותר (0.85 × 109/L לעומת 1.12 × 109/L, P = 0.001). ה-D-dimer היה גבוה יותר בקבוצת ה-PH (0.61 µg/mL לעומת 0.415 µg/mL, P = 0.001). ספירת טרומבוציטים הייתה נמוכה יותר בקבוצת ה-PH (180.50 × 109/L לעומת 200.00 × 109/L, P = 0.005), בעוד שנפח טרומבוציטים ממוצע (10.75 fL לעומת 10.00 fL, P = 0.005) ומקדם השונות של רוחב התפלגות כדוריות הדם האדומות (14.10% לעומת 13.60%, P = 0.008) היו גבוהים יותר. גם BNP נבדל בבירור בין הקבוצות, עם ערך חציון של 135.50 pg/mL בקבוצת ה-PH ו-59.75 pg/mL בקבוצת ה-non-PH (P < 0.001). Albumin, creatinine ו-fibrinogen לא נבדלו באופן מובהק בין הקבוצות (כל ה-P > 0.05; Table 1).
בחירת משתני ניבוי ורגרסיה לוגיסטית רב-משתנית
שלושה עשר משתנים הראו הבדלים משמעותיים בין הקבוצות בניתוח החד-משתני ונבחנו יחד עם מנבאים בעלי רלוונטיות קלינית. ספירת נויטרופילים וספירת לימפוציטים לא הוכנסו יחד עם NLR כיוון שהיוו מרכיבים של היחס. זיהום ריאתי ואי-ספיקת לב הוערכו במהלך בחינת כפילות בשל חפיפתם עם סממנים דלקתיים ו-BNP, בהתאמה. תשעה משתנים הוכנסו למודל הרגרסיה הלוגיסטית הרב-משתני הראשוני: חלבון C רגיש גבוה (high-sensitivity C-reactive protein), D-dimer, מקדם השונות של רוחב התפלגות כדוריות הדם האדומות, ספירת טבקיות, נפח ממוצע של טבכיות, NLR, BNP, מחלה כלילית של העורקים ואסטמה ברקע. כל גורמי ניפח השונות (variance inflation factors) היו נמוכים מ-5, מה שמעיד על היעדר מולטיקוליניאריות חמורה; הגבוה ביותר היה 2.16 עבור BNP (טבלה 2).
במודל הראשוני, ארבעה משתנים נותרו קשורים באופן בלתי תלוי ל-PH בחולים קשישים עם AECOPD (Table 2). D-dimer היה קשור לסבירות גבוהה יותר ל-PH (OR = 1.251, 95% CI: 1.001–1.563, P = 0.049), וכך גם NLR (OR = 1.043, 95% CI: 1.003–1.083, P = 0.033), BNP (OR = 1.003, 95% CI: 1.001–1.005, P < 0.001), והיסטוריה של אסתמה (OR = 3.054, 95% CI: 1.489–6.267, P = 0.002). חלבון C-reactive ברגישות גבוהה, מקדם השונות של רוחב התפלגות כדוריות הדם האדומות, ספירת טסיות, נפח טסיות ממוצע ומחלת לב כלילית לא היו קשורים באופן בלתי תלוי ל-PH לאחר התאמה (כל ה-P > 0.05; Table 2).
| משתנה | B | שגיאה סטנדרטית | Wald $\chi^2$2 | OR (95% CI) | ערך P | VIF |
| hs-CRP | -0.002 | 0.002 | 1.099 | 0.998 (0.995, 1.002) | 0.295 | 1.22 |
| D-dimer | 0.224 | 0.114 | 3.877 | 1.251 (1.001, 1.563) | 0.049 | 1.16 |
| RDW-CV | 0.088 | 0.124 | 0.504 | 1.092 (0.856, 1.393) | 0.478 | 1.31 |
| ספירת טסיות דם | -0.003 | 0.002 | 1.281 | 0.997 (0.993, 1.002) | 0.258 | 1.44 |
| נפח טסיות ממוצע | 0.096 | 0.088 | 1.197 | 1.101 (0.927, 1.309) | 0.274 | 1.37 |
| NLR | 0.042 | 0.02 | 4.545 | 1.043 (1.003, 1.083) | 0.033 | 1.53 |
| BNP | 0.003 | 0.001 | 13.58 | 1.003 (1.001, 1.005) | <0.001 | 2.16 |
| מחלה כלילית של הלב | 0.662 | 0.637 | 1.078 | 1.938 (0.556, 6.759) | 0.299 | 1.18 |
| היסטוריה של האסטמה | 1.117 | 0.367 | 9.271 | 3.054 (1.489, 6.267) | 0.002 | 1.11 |
| קבוע | -3.285 | 2.13 | 2.378 | — | 0.123 | — |
טבלה 2: מודל רגרסיה לוגיסטית רב-משתנית ראשוני עבור יתר לחץ דם ריאתי. טבלה זו מציגה מקדמי רגרסיה, טעויות תקן, ערכי Wald χ2, יחסי סיכויים (odds ratios), רווחי סמך של 95%, ערכי P ומקדמי ניפוח שונות (variance inflation factors). D-dimer, NLR, BNP והיסטוריה של אסטמה נותרו קשורים באופן בלתי תלוי ל-PH. קיצורים: PH, יתר לחץ דם ריאתי; SE, טעות תקן; OR, יחס סיכויים; CI, רווח סמך; VIF, מקדם ניפוח שונות; NLR, יחס נויטרופילים ללימפוציטים; BNP, פפטיד נטריורטי מסוג B.
ניתוח רגישות הכולל זיהום ריאתי ואי-ספיקת לב
מודל רגישות נבנה על ידי הוספת זיהום ריאתי ואי-ספיקת לב לקבוצת המנבאים הראשונית (טבלה 3). זיהום ריאתי נשאר קשור באופן חזק ל-PH (OR = 24.80, 95% CI: 5.62–109.44, P < 0.001), ואי-ספיקת לב הייתה קשורה אף היא ל-PH (OR = 3.36, 95% CI: 1.52–7.43, P = 0.003). לאחר הוספת שני משתנים אלו, הקשרים של BNP ו-NLR נחלשו אך נשארו עקביים מבחינת הכיוון. D-dimer והיסטוריה של אסמה שמרו גם הם על קשרים חיוביים. מודל הרגישות הראה אפליה נראית גבוהה יותר מאשר המודל הראשוני (AUC = 0.91, 95% CI: 0.87–0.95), אך הוא יצר חפיפה משמעותית עם מצבים אבחנתיים דלקתיים ולבביים. לפיכך, המודל בעל ארבעת המשתנים נשמר כנומוגרמה הראשונית, בעוד שמודל הרגישות דווח כדי להמחיש את השפעת הזיהום הריאתי ואי-ספיקת הלב על פרשנות המודל.
בניית הנומוגרמה
נומוגרמה נבנתה באמצעות ארבעת המנבאים העצמאיים שנשמרו במודל הרגרסיה הלוגיסטית רב-משתנית הראשוני: D-dimer, NLR, BNP והיסטוריה של אסמה (איור 2A). כל מנבא תרם ערך נקודות בהתאם למשקל הרגרסיה שלו, והניקוד הכולל מופה להסתברות החיזויה האינדיבידואלית ל-PH. מקרה ההדגמה עודכן כדי למנוע ערכים הרחוקים מאוד מההפגעה הקלינית שנצפתה. בדוגמה המעודכנת, למטופל קשיש שאשפז עם AECOPD הייתה רמת D-dimer של 0.90 µg/mL, NLR של 10.0, רמת BNP של 230 pg/mL והיסטוריה של אסמה. הניקוד הכולל המוערך היה 173 נקודות, התואמות להסתברות של 78.4% ל-PH בנומוגרמה (איור 2B).
איור 2נומוגרמה להערכת הסיכון ליתר לחץ דם ריאתי במטופלים קשישים עם AECOPD. (Aהנומוגרמה נבנתה באמצעות D-dimer, NLR, BNP והיסטוריה של אסתמה. לכל מדד ניבוי הוקצה ערך של נקודות, והניקוד הכולל מומפה להסתברות החזויה ל-PH.B) דוגמה מעודכנת הראתה D-dimer = 0.90 µg/mL, NLR = 10.0, BNP = 230 pg/mL, והיסטוריה של אסתמה = כן, המקבילים ל-173 נקודות ולהסתברות מוערכת ל-PH של 78.4%. קיצורים: AECOPD, החמרה חריפה של מחלה ריאתית חסימה כרונית; PH, יתר לחץ דם ריאתי; NLR, יחס נויטרופילים ללימפוקיטים; BNP, פפטיד נטריורטי של סוג B. אנא לחץ כאן כדי לצפות בגרסה גדולה יותר של איור זה.
יכולת ההבחנה של מודל החיזוי
הנומוגרמה בעלת ארבעת המשתנים השיגה שטח תחת עקומת מאפייני התפעול של המקלט (ROC) של 0.82, עם רווח סמך של 95% שבין 0.760–0.874 (איור 3A). לשם השוואה, ל-D-dimer לבדו היה שטח תחת העקומה של 0.623, ל-NLR לבדו היה שטח תחת העקומה של 0.666, ול-BNP לבדו היה שטח תחת העקומה של 0.748. מודל המשלב את שלושת הסמנים הכמותיים הניב שטח תחת העקומה של 0.793 (איור 3B). לפיכך, הנומוגרמה הראתה יכולת הבחנה טובה יותר מכל סמן בודד ויכולת הבחנה טובה מעט יותר מהמודל בעל שלושת הסמנים.
איור 3עקומות מאפייני תפעול של מקלט (ROC) עבור הנומוגרמה והמנבאים הכמותיים. (Aהנומוגרמה בעלת ארבעת המשתנים השיגה AUC של 0.82, עם רווח סמך (CI) של 95% שנע בין 0.760 ל-0.874.Bערכי ה-AUC היו 0.623 עבור D-dimer, 0.666 עבור NLR, 0.748 עבור BNP, ו-0.793 עבור המודל המשולב של סממנים כמותיים. קיצורים: ROC, מאפיין תפעול קולט (receiver operating characteristic); AUC, השטח תחת העקומה (area under the curve); NLR, יחס נויטרופילים ללימפוקיטים (neutrophil-to-lymphocyte ratio); BNP, פפטיד נטריורטי של סוג B (B-type natriuretic peptide). אנא לחצו כאן כדי לצפות בגרסה מוגדלת של איור זה.
כיול ותיקוף פנימי
תיקוף פנימי בוצע באמצעות דגימה חוזרת של בוטסטראפ (bootstrap resampling) עם 1,000 חזרות. ניתוח כיול השווה בין הסתברויות PH שנחזו לבין תוצאות PH שנצפו (איור 4). נקודת החיתוך (intercept) של הכיול הנראה הייתה 0.0000, ושיפוע הכיול הנראה היה 1.0000. לאחר תיקון בוטסטראפ, נקודת החיתוך של הכיול הייתה -0.08, ושיפוע הכיול היה 0.86. טעות הכיול המוחלטת הממוצעת הייתה 0.054, ומדד בריאר (Brier score) היה 0.1878. מבחן הוסמר-למישו (Hosmer-Lemeshow) היה מובהק סטטיסטית (P = 0.0005), דבר המעיד על סטיית כיול שיורית. לפיכך, למרות יכולת הבחנה טובה, ממצאי הכיול פורשו בזהירות, וייתכן שיידרש כיול מחדש לפני שימוש בהקשרים אחרים.
איור 4: עקומת כיול של הנומוגרמה לחיזוי יתר לחץ דם ריאתי. עקומת הכיול משווה בין הסתברויות PH חזויות לנצפיות. עקומות נראות (apparent) ועקומות מתוקנות ב-bootstrap הופקו באמצעות 1,000 דגימות bootstrap חוזרות. מדד Brier היה 0.1878, ומבחן Hosmer-Lemeshow היה מובהק (P = 0.0005), מה שמעיד על סטיית כיול שיורית. קיצורים: PH, יתר לחץ דם ריאתי; HL, Hosmer-Lemeshow. אנא לחצו כאן כדי לצפות בגרסה גדולה יותר של איור זה.
תועלת קלינית שנבחנה באמצעות ניתוח עקומת החלטה
ניתוח עקומת החלטה (Decision curve analysis) הראה כי עקומת הנומוגרמה נותרה מעל שתי אסטרטגיות הייחוס, "טפל בכל" (treat-all) ו"אל תטפל באף אחד" (treat-none), לאורך טווח הסתברות סף של כ-1%–70% (איור 5). ממצא זה הצביע על תועלת נטו פוטנציאלית בזיהוי חולים קשישים עם AECOPD שעשויים לדרוש מעקב אקו-לב צמוד יותר, ניטור קרדיו-פולמונרי או הערכה אבחנתית נוספת. מכיוון שהמודל עבר תיקוף פנימי בלבד, ממצאי עקומת ההחלטה פורשו כראיה ראשונית לתועלת קלינית ולא כהוכחה לתועלת ביישום.
איור 5: ניתוח עקומת החלטה של הנומוגרמה לחיזוי יתר לחץ דם ריאתי. ניתוח עקומת ההחלטה הראה כי הנומוגרמה סיפקה תועלת נטו פוטנציאלית בטווח הסתברויות סף של בערך 1%–70% בהשוואה לאסטרטגיות של טיפול בכל המטופלים או אי-טיפול בכלל. קיצורים: DCA, ניתוח עקומת החלטה; PH, יתר לחץ דם ריאתי. אנא לחצו כאן כדי להציג גרסה גדולה יותר של איור זה.
ממצאי המודל הכוללים
סיכון ל-PH במטופלים קשישים שאושפזו עם AECOPD היה קשור למידע על דלקת, קרישה, עקה לבבית ומחלות דרכי הנשימה. NLR, BNP, D-dimer והיסטוריה של אסתמה נמצאו קשורים באופן בלתי תלוי ל-PH, ושולבו בנומוגרמה עם יכולת הבחנה טובה. ניתוח רגישות הראה כי זיהום ריאתי ואי-ספיקת לב היו קשורים חזק ל-PH, אך הכללתם הגדילה את החפיפה עם סממני דלקת ועקה לבבית. הכיול לא היה אופטימלי לחלוטין, במיוחד לאור מבחן Hosmer-Lemeshow המשמעותי. ממצאים אלו תומכים בנומוגרמה ככלי לסיווג סיכונים שעבר תיקוף פנימי, הדורש תיקוף חיצוני וייתכן שגם כיול מחדש לפני שימוש קליני נרחב יותר.
זמינות נתונים:
מערך הנתונים התומך בממצאי מחקר זה הופקד במאגר Figshare וזמין לציבור בכתובת: https://doi.org/10.6084/m9.figshare.32765667.v1 .
| פריט ניתוח | נומוגרמה ראשונית בעלת ארבעה משתנים | מודל רגישות הכולל זיהום ריאתי ואי-ספיקת לב |
| משתני ניבוי שנכללו | D-dimer, NLR, BNP, היסטוריה של אסתמה | D-dimer, NLR, BNP, היסטוריה של אסתמה, זיהום ריאתי, אי-ספיקת לב |
| זיהום ריאתי או (רווח ברחבסון 95%) | לא נכלל | 24.80 (5.62, 109.44) |
| אי-ספיקת לב OR (95% CI) | לא נכלל | 3.36 (1.52, 7.43) |
| כיוון D-dimer | חיובי | חיובי |
| כיוון NLR | חיובי | חיובי אך מוחלש |
| כיוון BNP | חיובי | חיובי אך מוחלש |
| כיוון ההיסטוריה של האסמה | חיובי | חיובי |
| AUC (95% CI) | 0.82 (0.760, 0.874) | 0.91 (0.87, 0.95) |
| מדד ברייר (Brier score) | 0.1878 | 0.146 |
| נקודת חיתוך כיול נגלית | 0 | 0 |
| שיפוע כיול נראה | 1 | 1 |
| נקודת חיתוך כיול מתוקנת בשיטת בוסטראפ (Bootstrap-corrected calibration intercept) | -0.08 | -0.05 |
| שיפוע כיול מתוקן בשיטת Bootstrap | 0.86 | 0.89 |
| שגיאת כיול מוחלטת ממוצעת | 0.054 | 0.041 |
| ערך ה-P של מבחן הוסמר-למשו (Hosmer-Lemeshow) | 0.0005 | 0.021 |
| טווח ספי הלחם של עקומת החלטה עם תועלת נטו | בקירוב 1%–70% | בערך 2%–75% |
| תפקיד המודל | נומוגרמה ראשית | ניתוח רגישות בלבד |
טבלה 3: ניתוח רגישות ומדדי תיקוף פנימי. טבלה זו משווה בין הנומוגרמה הראשונית בעלת ארבעת המשתנים לבין מודל הרגישות שכלל בנוסף זיהום ריאתי ואי-ספיקת לב. מוצגים מדדי הבחנה (Discrimination), כיול (Calibration), בדיקת Hosmer-Lemeshow, טווח עקומת ההחלטה ומדדים מתוקננים בשיטת bootstrap. קיצורים: AUC, השטח תחת עקומת מאפייני תכניל המקלט; OR, יחס סיכויים; CI, רווח ברחשת; NLR, יחס נויטרופילים ללימפוציטים; BNP, פפטיד נטריורטיק מסוג B.
דיון
מחקר זה פיתח נומוגרמה המבוססת על נתונים שגרתיים להערכת הסיכון להיפרטנסיון ריאתי (PH) במטופלים קשישים המאושפזים עם החמרה חריפה של מחלת ריאות חסימה כרונית (AECOPD). ארבעה משתנים הזמינים בקלות, הם: יחס נויטרופילים ללימפוציטים (NLR), פפטיד נטריורטיK מסוג B (BNP), D-dimer והיסטוריה של אסתמה, נשמרו במודל הראשוני. הנומוגרמה הראתה יכולת הבחנה טובה יותר מאשר סממנים כמותיים בודדים ויתרון נקי פוטנציאלי על פני טווח רחב של ספיRanges. עם זאת, הכיול לא היה אופטימלי לחלוטין, כפי שעולה ממבחן Hosmer-Lemeshow המובהק ומתוצאות הכיול המתוקנות בשיטת bootstrap. לפיכך, יש לפרש את המודל ככלי לסיווג סיכונים שעבר תיקוף פנימי, ולא כתחליף לאבחנה או ככלי קליני המוכן ליישום.
המרמזים שנבחרו הם סבירים מבחינה ביולוגית ב-PH הקשורה ל-AECOPD. NLR משקף את האיזון בין דלקת המונעת על ידי נויטרופילים לבין ויסות חיסוני הקשור ללימפוציטים. בהחמרות חריפות של COPD, יחס זה תואר כסמן נגיש קלינית של עומס דלקתי ופעילות המחלה19. ב-COPD המסובכת ב-PH, NLR גבוה יותר נקשר גם למעורבות של כלי הדם הריאתיים ולמצב קליני גרוע יותר20. BNP הוסיף ממד אחר של מידע על סיכון. בחולים עם COPD, עלייה ב-natriuretic peptide עשויה לשקף עומס לחץ בחדר ימין, תפקוד לבבי לקוי שקיים במקביל, או עקה קרדיו-פולמונרית רחבה יותר21. D-dimer ייצג את הרכיב הקשור לקרישה במודל. עבודות קודמות קשרו רמות גבוהות של D-dimer לתמותה לאחר AECOPD, דבר התומך בערכו כסמן של סיכון מערכתי חריף22. סמנים ביולוגיים מבוססי דלקת, כולל מדדים קשורי D-dimer ומדדים הנגזרים מספירת דם, נבחנו אף הם לניבוי PH במהלך AECOPD23. ממצאים אלו תומכים בפרשנות שסיכון ל-PH בקוהורט זו עוצב על ידי מידע דלקתי, עקה לבבית, רכיבים קשורי קרישה ופנוטיפ של דרכי הנשימה, ולא על ידי מסלול בודד.
הספרות הרחבה יותר תומכת עוד יותר ברלוונטיות התרגומית של סמנים שגרתיים הקשורים לדלקת ולקרישה. D-dimer נחקר כסמן לחומרת תסמינים של תרומבואינפלמציה (thromboinflammatory) ולתמותה בבית החולים ב-COVID-1924. מדדים הנגזרים מ-NLR הוערכו אף הם כניבואים להתקדמות המחלה ולתמותה בקרב חולים במצב קריטי עם COVID-1925. שינויים ברמות הפיברינוגן וה-D-dimer נדونو בהקשר של הפרעות בקרישה וקבלת החלטות על מתן נוגדי קרישה בדלקת נגיפית סיסטמית26. מחקרים אלו אינם מוכיחים כי אותם מנגנונים פועלים באופן זהה ב-PH הקשורה ל-AECOPD. עם זאת, הם תומכים בקונספט הרחב יותר שסממנים המטולוגים וסממני קרישה שגרתיים יכולים ללכוד אותות של תגובת מארח רלוונטית מבחינה קלינית במגוון מחלות דלקתיות ריאתיות וסיסטמיות.
היסטוריה של אסטמה הייתה התחלואה הנלווית היחידה שנשמרה בנומוגרמה הראשונית. ממצא זה עשוי לשקף תת-קבוצה עם דלקת חופנית חופפת, רמיodeling, הפרשת ריר מוגברת ופגיעות גבוהה יותר להחמרה. במטופלים קשישים עם COPD, היסטוריה של אסטמה עשויה לסמן פנוטיפ מורכב יותר של מחלה של דרכי הנשימה ולא רק אבחנה רקעית פשוטה. העיצוב הרטרוספקטי אינו יכול לאשר מנגנון של חפיפה בין אסטמה ל-COPD, אך הקשר מרמז כי יש לשקול היסטוריה של אסטמה בעת הערכת סיכון ל-PH במהלך אשפוז בגין AECOPD.
המחקר מבהיר גם את התפקיד של זיהום ריאתי ואי-ספיקת לב. שני המשתנים הראו קשרים חד-משתנים חזקים עם PH ונשארו משפיעים בניתוח הרגישות. השמיטם מהנומוגרמה הראשונית לא נועד לבטל את חשיבותם הקלינית. ይתר על כך, זיהום ריאתי חופף בחלקו לסממנים דלקתיים, ואי-ספיקת לב חופפת בחלקו ל-BNP ולממצאים לבביים בבדיקת אקו-לב. הכללת משתנים אלו העלתה את הביצועים הנראים לעין, אך הגבילה גם את היעילות הקלינית עקב כפילות. לפיכך, הנומוגרמה בעלת ארבעת המשתנים נשמרה כמודל הראשוני כדי להדגיש מדדים מוקדמים הניתנים למדידה שגרתית, בעוד שמודל הרגישות שימש להראות כיצד זיהום ריאתי ואי-ספיקת לב השפיעו על פרשנות המודל.
התרומה העיקרית של מחקר זה היא מעשית ולא מכניסטית. נומוגרמה מבוססת נקודות יכולה לתרגם תוצאות של רגרסיה רב-משתנית להערכה חזותית מותאמת אישית של ההסתברות ל-PH. דיווח שקיף הוא חיוני עבור מודלים של חיזוי קליני, במיוחד כאשר מודל מוצע לצורך סיווג סיכונים ולא לצורך הסקת מסקנות סיבתיות27. מסמך ההסבר והפירוט של TRIPOD מדגיש גם הוא דיווח מלא על בחירת המנבאים, ביצועי המודל, תיקוף וישימות קלינית28. במחקרים קליניים אחרונים, נעשה שימוש בכלים מבוססי נומוגרמה כדי לתמוך בהערכת סיכונים מותאמת אישית לצד המיטה בסביבות קרדיווסקולריות29. גישות דומות לחיזוי סיכונים הוצעו גם עבור חולים קשישים העוברים ניתוח לא דחוף, מה שמדגיש את העניין הגובר בכלי חיזוי קליניים הניתנים לפירוש30. במחקר הנוכחי, מבחן Hosmer-Lemeshow המובהק ושיפוע הכיול המתוקן באמצעות bootstrap מעידים כי הסתברויות חזויות עשויות לדרוש כיול מחדש לפני שימוש מחוץ למסגרת הגזירה. לפיכך, הנומוגרמה עשויה לסייע בזיהוי חולים המצדיקים סקירה אקו-לבית מעמיקה יותר או ניטור קרדיו-pulmonal, אך היא אינה אמורה להחליף הערכה מבוססת הנחיות או צנתור לב ימני כאשר נדרש אבחון סופי.
יש להכיר במספר מגבלות. ראשית, זה היה מחקר רטרוספקטיבי במרכז אחד, וייתכן כי הטיות בבחירת המשתתפים, מידע חסר ופרקטיקה אבחנתית ספציפית למרכז השפיעו על התוצאות. שנית, PH הוגדר באמצעות אקו-לב תרס-טורקלי ולא באמצעות קטטריזציה של הלב הימני. למרות שאקו-לב נמצא בשימוש נרחב בפרקטיקה השגרתית, מגבלות של חלון אקוסטי ב-COPD עלולות להוביל לטעויות בהערכת הלחץ או לסיווג שגוי של התוצאות. שלישית, המודל תוקף באופן פנימי בלבד; לא היה זמין קוהורט חיצוני. רביעית, מדדי תפקוד ריאות, פרמטרים של גזי דם עורקיים, חשיפה לתרופות, היסטוריה של הגברות, משתנים המופקים מדימיג, תגובה לטיפול ותוצאות ארוכות טווח לא שולבו באופן מלא. חמישית, התוצאה המשמעותית של מבחן Hosmer-Lemeshow מעידה על סטיית כיול שיורית; לכן, יש לפרש הסתברויות חזויות מוחלטות בזהירות.
ניתן לבחון את ההשערה באמצעות עיצובי מחקר חלופיים. מחקר עוקבה פרוספקטיבי רב-מרכזי עשוי להוביל לסטנדרטיזציה של דגימות הדם, בקרת איכות של הבדיקות האקו-קרדיוגרפיות והגדרות של המנבאים. מחקר של דיוק אבחנתי המשתמש בצנתור לב ימני בתת-קבוצה מייצגת עשוי להבהיר את מידת הסיווג השגוי של התוצאות. מחקרי זמן-עד-אירוע עשויים לבחון האם אותם משתנים מנבאים תמותה, אשפוז חוזר, התקדמות של PH או אי-ספיקת לב ימנית. מידול השוואתי עשוי גם לבחון האם הוספה של תפקודי ריאות, גזי דם, טומוגרפיה ממוחשבת או פרמטרים אקו-קרדיוגרפיים של לב ימני משפרת את הניבוי מעבר לארבעת המשתנים השגרתיים.
עבודות עתידיות צריכות להתמקד בתיקוף חיצוני, כיול מחדש ושימושיות קלינית. יש לבחון את המודל בבתי חולים עם תמהילי מקרי חולים משתנים, פלטפורמות מעבדה ותהליכי עבודה של אקו-קרדיוגרפיה. אם הביצועים יישארו יציבים, תהליך העבודה יוכל לתמוך במיון מוקדם של חולים קשישים עם AECOPD שעשויים להזדקק לניטור קרדיו-pulmonal צמוד יותר או להערכה של מומחה. בשלב זה, הנומוגרמה מספקת גישה מעשית וניתנת לשחזור להערכת סיכונים, אך יישום רחב יותר דורש תיקוף פרוספקטיבי והערכה האם החלטות המונחות על ידי המודל משפרות את הטיפול בחולה.
גילויים
המחברים מצהירים כי אין להם אינטרסים פיננסיים מתחרים או ניגודי עיניינים אחרים הקשורים לעבודה זו.
תרומות מחברים
מינגפנג וו (Mingfeng Wu): תכנון המחקר, פיקוח וביצוע, ניסוח וערכת כתב היד, ותיאום תחומי האחריות של הצוות; לי ז'אנג (Li Zhang): איסוף וארגון נתונים, ניתוח סטטיסטי, וניסוח כתב היד; שיונג וואנג (Xiong Wang): איסוף נתונים וניסוח כתב היד; שאוהואה שו (Shaohua Xu): ניתוח סטטיסטי וערכת כתב היד; לי שייה (Li Xie): ערכת כתב היד.
תודות
מחקר זה נתמך על ידי פרויקטים של מחקר מדעי של המינהל הפרובינציאלי של סיצ'ואן לרפואה סינית מסורתית, הכוללים בחינה מעשית של בניית מודל לחיזוי יתר לחץ דם ריאתי עבור חולים קשישים עם מחלה ריאתית חסימה כרונית המבוססת על יחס NLR (מענק מספר 25MSZX321) ובניית מודל שירותי מעבדה של קהילה רפואית מחוזית ומחקר תגובות מדיניות המונע על ידי "משלוח באמצעות רחפן + אבחון בעזרת בינה מלאכותית" (מענק מס׳ 25MSZX322). המחברים מודים לבית החולים לרפואה סינית מסורתית של מחוז סנטאי (Santai County Traditional Chinese Medicine Hospital) על התמיכה במחקר זה.
חומרים
| שם | חברה | מספר קטלוג | הערות |
|---|---|---|---|
| מנתח כימיה קלינית אוטומטי | Mindray Bio-Medical Electronics Co., Ltd. | BS-480 | משמש למדידת albumin בנסיריום, creatinine ו-high-sensitivity C-reactive protein בבדיקות מעבדה קליניות שגרתיות. |
| מנתח קרישה אוטומטי | Mindray Bio-Medical Electronics Co., Ltd. | C3510 | משמש למדידת D-dimer ו-fibrinogen בבדיקות קרישה שגרתיות. |
| מנתח המטולוגיה אוטומטי | Mindray Bio-Medical Electronics Co., Ltd. | BC-5380 | משמש למדידת ספירת נויטרופילים, ספירת לימפוציטים, ספירת טבחיות, נפח טבכית ממוצע ומקדם השונות של רוחב התפלגות תאי דם אדומים. |
| מנתח אימונו-סבסבסנסיה כימית (CLIA) | Mindray Bio-Medical Electronics Co., Ltd. | CL-1200i | משמש למדידת B-type natriuretic peptide בבדיקות מעבדה קליניות שגרתיות. |
| ריאגנטים, כיליברטורים ובקרים לבדיקת אימונו-סבסבסנסיה כימית | Mindray Bio-Medical Electronics Co., Ltd. | CL-series reagent system | משמש לבדיקות אימונו-סבסבסנסיה כימית ובקרת איכות. |
| ריאגנטים, כיליברטורים ובקרים לכימיה קלינית | Mindray Bio-Medical Electronics Co., Ltd. | BS-series reagent system | משמש לבדיקות כימיה קלינית שגרתיות המבוצעות במנתח מסדרת BS. |
| כיליברטורים ובקרים לקרישה | Mindray Bio-Medical Electronics Co., Ltd. | Product-specific* | משמש לבקרת איכות וכיליברציה של בדיקות קרישה. |
| חבילת dcurves | CRAN | dcurves | משמשת לביצוע ניתוח עקומות החלטה וחישוב תועלת קלינית נטו על פני סף הסתברויות. |
| מבחלת לאיסוף דם ורידי עם EDTA | BD | Vacutainer K2EDTA tube (REF 367856) | משמשת לבדיקת ספירת דם מלאה. |
| מערכת רשומות רפואיות אלקטרוניות | Santai County Traditional Chinese Medicine Hospital | Not applicable | משמשת לשליפת מאפיינים דמוגרפיים של מטופלים מאושפזים, רישומי קבלה, אבחנות שחרור, תחלואה נלווית, הערות מעקב, דוחות דימות, רישומי ייעוץ ותוצאות קליניות. |
| ריאגנטים, כיליברטורים ובקרים להמטולוגיה | Mindray Bio-Medical Electronics Co., Ltd. | BC-series reagent system | משמש לבדיקות ספירת דם מלאה שגרתיות ובקרת איכות של המנתח. |
| IBM SPSS Statistics | IBM Corp. | Version 26.0 | משמש לסטטיסטיקה תיאורית, השוואות קבוצות וניתוח רגרסיה לוגיסטית ראשוני. |
| מערכת מידע מעבדתית (LIS) | Santai County Traditional Chinese Medicine Hospital | Not applicable | משמשת לשליפת מדדי ספירת דם מלאה, מדדים ביוכימיים, סממני קרישה, סממני דלקת וסממני מאמץ לבבי. |
| חבילת pROC | CRAN | pROC | משמשת לניתוח עקומת מאפייני מקבל (ROC) והערכת השטח תחת העקומה (AUC). |
| תוכנת הסטטיסטיקה R | R Foundation for Statistical Computing | Version 4.5.2 | משמשת למידול רגרסיה לוגיסטית, בניית נומוגרמה, ניתוח עקומת מאפייני מקבל (ROC), הערכת כיליברציה, תיקוף פנימי באמצעות bootstrap וניתוח עקומות החלטה. |
| חבילת ResourceSelection | CRAN | ResourceSelection | משמשת לביצוע מבחן טיב ההתאמה של Hosmer-Lemeshow. |
| חבילת rms | CRAN (Frank E. Harrell Jr.) | rms | משמשת למידול רגרסיה, בניית נומוגרמה, הערכת כיליברציה ותיקוף פנימי. |
| מבחלת לאיסוף דם ורידי עם מפריד סרום | BD | Vacutainer SST tube (REF 367820) | משמשת לבדיקות ביוכימיות של סרום ובדיקות סממני דלקת. |
| מבחלת לאיסוף דם ורידי עם נתרן ציטראט | BD | Vacutainer citrate tube (REF 363080) | משמשת לבדיקות קרישה, כולל D-dimer ו-fibrinogen. |
| טופס סטנדרטי לחילוץ נתונים קליניים | Created by the study team | Not applicable | משמש לחילוץ משתנים דמוגרפיים, קליניים, מעבדתיים ואקו-קרדיוגרפיים שהוגדרו מראש מרשומות רטרוספקטיביות. |
| מערכת אקו-קרדיוגרפיה טרנס-תורקית | GE HealthCare | Vivid E95 | משמשת להערכת לחץ סיסטולי בעורק הריאה ולהערכת גודל החדר הימני, עובי הדופן ותפקוד סיסטולי. |
מקורות
- Adeloye D, et al. Global, regional, and national prevalence of, and risk factors for, chronic obstructive pulmonary disease (COPD) in 2019: a systematic review and modelling analysis. Lancet Respir Med. 2022;10:447-58.
- Chronic Obstructive Pulmonary Disease Group of Chinese Thoracic Society, Chronic Obstructive Pulmonary Disease Committee of Chinese Association of Chest Physician. Guidelines for the diagnosis and management of chronic obstructive pulmonary disease, revised version 2021. Chin J Tuberc Respir Dis. 2021;44:170-205.
- Johnson S, et al. Pulmonary hypertension: a contemporary review. Am J Respir Crit Care Med. 2023;208:528-48.
- Munshi RF, Pellegrini JR Jr, Patel P, Anjum F. Impact of pulmonary hypertension in patients with acute exacerbation of chronic obstructive pulmonary disease and its effect on healthcare utilization. Pulm Circ. 2021;11(3):20458940211046838.
- Prins KW, et al. Disproportionate right ventricular dysfunction and poor survival in group 3 pulmonary hypertension. Am J Respir Crit Care Med. 2018;197:1496-9.
- Andersen KH, et al. Prevalence, predictors, and survival in pulmonary hypertension related to end-stage chronic obstructive pulmonary disease. J Heart Lung Transplant. 2012;31:373-80.
- Chen Y, et al. Right heart catheterization-related complications: a review of the literature and best practices. Cardiol Rev. 2020;28:36-41.
- Younis M, et al. Echocardiography and pulmonary hypertension in patients with chronic obstructive pulmonary disease undergoing lung transplantation evaluation. Am J Med Sci. 2024;367:95-104.
- Pascual-González Y, López-Sánchez M, Dorca J, Santos S. Defining the role of neutrophil-to-lymphocyte ratio in COPD: a systematic literature review. Int J Chron Obstruct Pulmon Dis. 2018;13:3651-62.
- Lee SJ, et al. Usefulness of neutrophil to lymphocyte ratio in patients with chronic obstructive pulmonary disease: a prospective observational study. Korean J Intern Med. 2016;31:891-8.
- Leuchte HH, et al. Brain natriuretic peptide is a prognostic parameter in chronic lung disease. Am J Respir Crit Care Med. 2006;173:744-50.
- Husebø GR, et al. Coagulation markers as predictors for clinical events in COPD. Respirology. 2021;26:342-51.
- Iasonos A, Schrag D, Raj GV, Panageas KS. How to build and interpret a nomogram for cancer prognosis. J Clin Oncol. 2008;26:1364-70.
- Balachandran VP, Gonen M, Smith JJ, DeMatteo RP. Nomograms in oncology: more than meets the eye. Lancet Oncol. 2015;16(4):e173-e180.
- Global Initiative for Chronic Obstructive Lung Disease. Global Strategy for the Diagnosis, Management, and Prevention of Chronic Obstructive Pulmonary Disease: 2021 Report. Global Initiative for Chronic Obstructive Lung Disease; Fontana; 2021.
- Galiè N, et al. 2015 ESC/ERS Guidelines for the diagnosis and treatment of pulmonary hypertension. Eur Heart J. 2016;37:67-119.
- Wu Z, Zhan S, Wang D, Tang C. A novel nomogram for predicting the risk of acute heart failure in intensive care unit patients with COPD. Chronic Obstr Pulm Dis. 2025;12(2):117-126.
- Cheng H, et al. A risk nomogram for predicting prolonged intensive care unit stays in patients with chronic obstructive pulmonary disease. Front Med. 2023;10:1177786.
- Zinellu A, et al. Clinical significance of the neutrophil-to-lymphocyte ratio and platelet-to-lymphocyte ratio in acute exacerbations of COPD: present evidence and future perspectives. Eur Respir Rev. 2022;31(166):220095.
- Jiang T, et al. Value of the neutrophil-to-lymphocyte ratio in chronic obstructive pulmonary disease complicated with pulmonary hypertension. J Int Med Res. 2023;51(1):3000605231200266.
- Hawkins NM, et al. B-type natriuretic peptides in chronic obstructive pulmonary disease: a systematic review. BMC Pulm Med. 2017;17:11.
- Hu G, et al. Prognostic role of D-dimer for in-hospital and 1-year mortality in exacerbations of COPD. Int J Chron Obstruct Pulmon Dis. 2016;11:2729-36.
- Zuo H, et al. Predictive value of novel inflammation-based biomarkers for pulmonary hypertension in the acute exacerbation of chronic obstructive pulmonary disease. Anal Cell Pathol (Amst). 2019;2019:5189165.
- Hayiroglu MI, Cicek V, Kilic S, Cinar T. Mean serum D-dimer level to predict in-hospital mortality in COVID-19 patients. Rev Assoc Med Bras (1992). 2021;67:1108-13.
- Guney BC, et al. Evaluation of N/LP ratio as a predictor of disease progression and mortality in COVID-19 patients admitted to the intensive care unit. Medeni Med J. 2021;36:241-8.
- Hayiroglu MI, Cinar T, Tekkesin AI. Fibrinogen and D-dimer variances and anticoagulation recommendations in COVID-19: current literature review. Rev Assoc Med Bras (1992). 2020;66:842-8.
- Collins GS, Reitsma JB, Altman DG, Moons KGM. Transparent reporting of a multivariable prediction model for individual prognosis or diagnosis: the TRIPOD statement. Ann Intern Med. 2015;162:55-63.
- Moons KGM, et al. Transparent reporting of a multivariable prediction model for individual prognosis or diagnosis: explanation and elaboration. Ann Intern Med. 2015;162(1):W1-W73.
- Kalenderoglu K, et al. Heart rate variability nomogram predicts atrial fibrillation in patients with moderate to high burden of premature ventricular complexes. Medicina (Kaunas). 2026;62:243.
- Cicek V, et al. A new risk prediction model for the assessment of myocardial injury in elderly patients undergoing non-elective surgery. J Cardiovasc Dev Dis. 2025;12(1):6.