מחקר זה מציג זרימת עבודה קלינית רטרוספקטיבית להערכת הסיכון להיתר לחץ דם ריאתי במטופלים קשישים המאושפזים עם החמרה חריפה של מחלה ריאתית חסוםית כרונית (COPD), תוך שימוש במשתנים קליניים הזמינים באופן שגרתי ובמודל חיזוי מבוסס נומוגרמה.
מאמר מחקר
נומוגרמה המבוססת על נתונים שגרתיים להערכת הסיכון להיתר לחץ דם ריאתי במטופלים קשישים עם ההחמרה חריפה של מחלה ריאתית חסימתית כרונית (COPD)
במאמר זה
סיכום
תקציר
יתר לחץ דם ריאתי הוא סיבוך בעל חשיבות קלינית במטופלים קשישים המאושפזים עם החמרה חריפה של מחלת ריאות חסימה כרונית (COPD), אך הערכת סיכון מוקדמת נותרה קשה במסגרות של רפואה ראשונית ובבתי חולים עם משאבים מוגבלים. מחקר עוקבה רטרוספקטיבי זה פיתח והעריך פנימית נומוגרמה המבוססת על נתונים שגרתיים להערכת הסיכון ליתר לחץ דם ריאתי. בסך הכל נותחו 230 מטופלים קשיחים שאושפזו עם החמרה חריפה של מחלת ריאות חסימה כרונית בין מאי 2023 למאי 2025. המטופלים סווגו לקבוצות של ללא יתר לחץ דם ריאתי ועם יתר לחץ דם ריאתי בהתאם לממצאי אקו-לב תורקסי. הושוו בין הקבוצות מאפיינים דמוגרפיים, תחלואה נלווית, מדדי ספירת דם מלאה, סממני קרישה, סממני דלקת וסממני עקה לבבית. מנבאים פוטנציאליים נבחרו באמצעות ניתוח חד-משתני, הערכת רלוונטיות קלינית, הערכת כפילות ורגרסיה לוגיסטית רב-משתנית. ארבעה משתנים — יחס נויטרופילים ללימפוציטים, BNP (B-type natriuretic peptide), D-dimer והיסטוריה של אסמה — נמצאו קשורים באופן בלתי תלוי ליתר לחץ דם ריאתי ושולבו בנומוגרמה הראשית. המודל הפגין הבחנה טובה, עם שטח תחת עקומת ROC (receiver operating characteristic) של 0.82. ניתוח עקומת החלטה הצביע על תועלת נטו פוטנציאלית על פני הסתברויות סף של כ-1% עד 70%. ממצאי הכיול דרשו פרשנות זהירה בשל סטיית כיול שיורית. זרימת עבודה זו מספקת גישה מעשית לסיווג סיכונים מוקדם ליתר לחץ דם ריאתי במטופלים קשיחים המאושפזים עם החמרה חריפה של מחלת ריאות חסימה כרונית. עם זאת, נדרשים תיקוף חיצוני וכיול מחדש של המודל לפני יישום קליני נרחב יותר.
מבוא
מחלה ריאתית חסימתית כרונית (COPD) היא הפרעה נשימתית כרונית שכיחה המאופיינת בהגבלה מתמדת של זרימת האוויר, בתסמינים נשימתיים ובאירועים חוזרים של הידרדרות קלינית. היא נותרת גורם מרכזי לתחלואה, תמותה ולנטל מערכות הבריאות ברחבי העולם1. החמרה חריפה של מחלה ריאתית חסימתית כרונית מתייחסת להחמרה חריפה של התסמינים הנשימתיים, כולל קוצר נשימה (dyspnea), שיעול והפרשת ליחה, ולעיתים קרובות היא נגרמת כתוצאה מזיהום, חשיפה סביבתית או גורמים חריפים אחרים2. אצל חולים קשישים, החמרות חריפות מתרחשות לעיתים קרובות בנוכחות של תחלואה נלווית מרובה (multimorbidity), ירידה ברזרבה הקרדיופולמונרית, דלקת מערכתית וירידה בסבילות הפיזיולוגית, מה שמעלה את רמת הקושי בהערכת סיכונים מוקדמת.
יתר לחץ דם ריאתי הוא סיבוך משמעותי של מחלה ריאתית חסימה כרונית, במיוחד במהלך התלקחויות חריפות. התפתחותו קשורה להיפוקסיה כרונית, עיצוב מחדש (remodeling) של כלי הדם הריאתיים, תפקוד לקוי של האנדותל, הפעלה דלקתית ועומס יתר על העומס האחורי של החדר הימני3. לחץ עורקי ריאתי מוגבר נצפה בחולים עם התלקחות חריפה של מחלה ריאתית חסימה כרונית ועשוי להחמיר את האי-ספיקה הנשימתית, את המאמץ של הלב הימני, את נטל האשפוז ואת שיעורי ההישרדות4. השפעה פרוגנוסטית זו חשובה במיוחד בחולים מבוגרים ובאלו עם מחלה קרדיו-פולמונרית מתקדמת5,6. לכן, זיהוי מוקדם של חולים בסיכון מוגבר ליתר לחץ דם ריאתי עשוי לסייע בניטור הדוק יותר, בביצוע הערכה אקו-לבבית בעיתוי מתאים ובהפניה להערכה קרדיו-פולמונרית נוספת.
קתטרליזציה של הלב הימני נותרת סטנדרט הייחוס לאבחון pulmonary hypertension; עם זאת, הפולשניות שלה, העלות, הדרישות הטכניות והזמינות המוגבלת מגבילים את השימוש בה כהליך סינון ראשוני בבתי חולים רבים ברמת הרפואה הראשונית וברמת המחוז7. אקו-לב תרוס-טורקסי (Transthoracic echocardiography) נמצא בשימוש נרחב כשיטת הערכה לא פולשנית, אך אמינותה עלולה להיפגע כתוצאה מהיפר-אינפלציה, חלונות אקוסטיים לקויים ושינויים אמפיזמטתיים במטופלים עם מחלה ריאתית חסימה כרונית8. למרות שמגבלות אלו אינן מפחיתות את הערכה הקלינית של האקו-לב, הן מדגישות את הצורך בזרימת עבודה פשוטה להערכת סיכונים שניתן ליישם לפני או לצד הערכה מבוססת דימות.
משתנים קליניים ומעבדתיים שגרתיים עשויים לסייע במתן מענה לצורך זה. יחס הנויטרופילים ללימפוקיטים מחושב מתוצאות ספירת דם מלאה ומשקף את האיזון בין דלקת המונעת על ידי נויטרופילים לבין ויסות חיסוני הקשור ללימפוקיטים9. הוא נמצא קשור לפעילות המחלה ולתוצאות שליליות במצבים ריאתיים ומסביב ללב10. B-type natriuretic peptide הוא סמן זמין למתח של דופן השריר הלבבי, עומס לחץ בחדר הימני ומאמץ קרדיו-pulmonary11. D-dimer משקף הפעלה של קרישה ופיברונוליזה משנית, ועשוי לעלות במהלך החמרות חריפות עקב היפוקסמיה, זיהום, פגיעה אנדותליאלית וירידה בניידות12. עם זאת, סביר ששום סמן ביולוגי בודד לא יצליח לתפוס את פרופיל הסיכון המלא שליתר לחץ דם ריאתי בחולים קשישים עם החמרה חריפה של מחלה ריאתית חסימלית כרונית.
נומוגרמה מספקת אמצעי מעשי להמרת מודל חיזוי רב-משתני להערכת סיכון פרטנית. בהשוואה לדיווח על מקדמי רגרסיה בלבד, היא מאפשרת שילוב של מספר מנבאים ברמת החולה לכלי הניתן לפירוש קליני13. מחקרי חיזוי קליניים קודמים השתמשו במודלים מבוססי נומוגרמה כדי לתמוך בהערכת סיכונים לצד מיטת החולה, אך התועלת שלהם תלויה בבחירה שקופה של המנבאים, כיול מתאים, תיקוף ופירוש זהיר14. החידוש במחקר הנוכחי טמון בפיתוח זרימת עבודה המבוססת על נתוני שגרה עבור חולים קשישים המאושפזים עם החמרה חריפה של מחלה ריאתית חסימתית כרונית (COPD), על ידי שילוב מידע דלקתי, מידע על עקה לבבית, מידע הקשור לקרישה ומידע על פנוטיפ דרכי הנשימה לתוך נומוגרמה מעשית. מטרת המחקר הייתה לזהות מנבאים קליניים הקשורים ליתר לחץ דם ריאתי כפי שהוגדר בבדיקת אקו-לב, ולבנות מודל שעבר תיקוף פנימי לסיווג סיכונים מוקדם ולא לאבחנה סופית.
פרוטוקול
פרוטוקול המחקר נסקר ואושר על ידי ועדת האתיקה של בית החולים של סנטאי למסורת הרפואה הסינית במיאניאנג, מחוז סיצ'ואן (מספר אישור 2025003). המחקר נערך בהתאם לעקרונות הצהרת הלסינקי. הסכמה מדעת בכתב התקבלה מכל מטופל או מקרוב מעלה ראשונה לפני ההכללה במחקר. מחקר עוקבה רטרוספקטיבי זה סקר את הרשומות הקליניות של מטופלים קשישים שאושפזו עקב החמרה חריפה של מחלה ריאתית חסימתית כרונית (AECOPD) במחלקה לרפואת נשימה וטיפול נמרץ של בית החולים של סנטאי למסורת הרפואה הסינית בין מאי 2023 למאי 2025. המחקר תוכנן כדי לזהות מנבאי קליניקה הזמינים באופן שגרתי עבור יתר לחץ דם ריאתי (PH) ולהפתח נומוגרמה להערכת סיכון אישית ל-PH. המכשור המעבדתי, מערכת האקו-קרדיוגרפיה, ציוד איסוף הדם, כלי חילוץ הנתונים ותוכנת הסטטיסטיקה ששימשו בזרימת עבודה זו פירטו ב- טבלת חומרים.
1. סריקת מטופלים והערכת התאמה
מטופלים מאושפזים עם אבחנה לשחרור של AECOPD במהלך תקופת המחקר נסרקו באמצעות מערכת הרשומות הרפואיות האלקטרונית של המאושפזים. כל רשומה נבדקה כדי לאשר כי גיל המטופל היה לפחות 60 שנים וכי האבחנה של מחלה ריאתית חסימתית כרונית תואמת את הקריטריונים האבחנתיים של ה-Global Initiative for Chronic Obstructive Lung Disease לשנת 202115. AECOPD הוגדר כהחמרה חריפה של תסמינים נשימתיים שדרשה אשפוז וטיפול נוסף. עבור מטופלים עם יותר מאשפוז AECOPD אחד במהלך תקופת המחקר, נכלל רק האשפוז הראשון שהיה זכאי.
מטופלים נכללו כאשר התקיימו כל הקריטריונים הבאים: גיל של 60 שנים לפחות; אשפוז עקב AECOPD בין מאי 2023 למאי 2025; בדיקת echocardiography טרנס-תורקית שבוצעה במהלך האשפוז הנוכחי; דגימת דם ורידית ראשונה בצום לאחר הקבלה; ומידע קליני, מעבדתי ואקו-קרדיוגרפי מלא הנדרש לבניית המודל. מטופלים הוחרגו אם סבלו מאי-ספיקת כבד חמורה, מחלת כליות בשלב מסוף, ממאירות פעילה, יתר לחץ דם ריאתי המיוחס לסיבות ידועות אחרות, מחלת לב שמאלית ראשונית, מחלת רקמת חיבור כגון סקלרוזיס סיסטמי, שחפת ריאות פעילה, או במקרה של היעדר משתני מפתח הנדרשים לסיווג תוצאות או לבניית המודל.
לפני הסרת רשומות עקב מידע חסר, נבדקו גיל, מין, היסטוריה של עישון, היסטוריה של שתייה, היסטוריה של אלרגיה לתרופות, יתר לחץ דם, סוכרת, מחלה כלילית של הלב, אסמה, ברונכטקטזיס, זיהום ריאתי, אמפיזמה, אי-ספיקה נשימתית, אי-ספיקת לב, סטטוס PH אקו-קרדיוגרפי, מדדי ספירת דם מלאה, אלבומין, קריאטינין, חלבון C-reactive ברגישות גבוהה, D-dimer, פיברינוגן, BNP (B-type natriuretic peptide) ויחס נויטרופילים ללימפוציטים. מספר הרשומות שנסרקו והוצאו, סיבות ההדרה והמקרים הסופיים שנכללו תועדו כדי לבנות את תרשים הזרימה של בחירת המטופלים (איור 1).
איור 1: סינון מטופלים ובניית קוהורט. תרשים הזרימה מציג את זיהוי הרשומות, הערכת העמידה בקריטריונים, החרגה וחלוקה סופית של מטופלים קשישים המאושפזים עם AECOPD. המטופלים סווגו לקבוצת ה-non-PH או לקבוצת ה-PH בהתאם לממצאים בבדיקת אקו-לב תת-עורית (transthoracic echocardiographic). קיצורים: AECOPD, החמרה חריפה של מחלה ריאתית חסמתית כרונית; PH, יתר לחץ דם ריאתי. אנא לחצו כאן כדי לצפות בגרסה גדולה יותר של איור זה.
2. סיווג קליני והגדרה אבחנתית של יתר לחץ דם ריאתי
המטופלים שנכללו סווגו לקבוצת non-PH או לקבוצת PH בהתאם לממצאי אקו-לב תרוס-תוריאלי (transthoracic echocardiography) במהלך האשפוז. המסגרת האבחנתית התבססה על הנחיות ה-European Society of Cardiology/European Respiratory Society משנת 2015 עבור יתר לחץ דם ריאתי16. אקו-לב תרוס-תוריאלי במצב מנוחה שימש כבסיס האבחנתי במערך נתונים רטרוספקטיבי זה. הבדיקות בוצעו על ידי רופאי אקו-לב מיומנים תוך שימוש במישורי בדיקה סטנדרטיים: פאראסטרנלי (parasternal), אפקלי (apical) וסובקוסטלי (subcostal). יכולת הפרשנות של בדיקות האקו-לב נסקרה לפני השיוך לקבוצות, כיוון שחלונות אקוסטיים לקויים נפוצים בקרב מטופלים עם מחלת ריאות חסימה כרונית (COPD). רשומה נחשבה למתאימה לסיווג PH כאשר ניתן היה למדוד את אות הדופלר של רגורגיטציה טריקוספידלית, או כאשר ניתן היה להעריך את גודל החדר הימני, עובי הדופן ותפקוד הסיסטולי מתוך תצפיות לבביות הניתנות לפירוש.
את הלחץ הסיסטולי בעורקי הריאה העריכו באמצעות שיא מהירות הרגורגיטציה של המסתם התלת-שפיצתי והלחץ המוערך בעליה הימנית. את הלחץ בעליה הימנית העריכו על סמך קוטר הווריד המערך התחתון והקריסה בזמן שאיפה, כאשר שתי המדידות היו זמינות. PH הוגדר כלחץ סיסטולי מוערך בעורקי הריאה של לפחות 40 mmHg. כאשר לא ניתן היה להעריך באופן מהימן את הלחץ הסיסטולי בעורקי הריאה, סיווג ה-PH דרש ראיות אקו-קרדיוגרפיות עקיפות למעורבות של החדר הימני, כולל הגדלה של החדר הימני, היפרטרופיה של החדר הימני, תפקוד סיסטולי לקוי של החדר הימני, התפשטות (flattening) של המחיצה הבין-חדרית או הגדלה של עורק הריאה. רישומים אקו-קרדיוגרפיים עם תמונות לא ברורות, אותי דופלר של רגורגיטציה תלת-שפיצית שלא ניתן היה לעקוב אחריהם, או ממצאים לא עקביים בלב ימין, נבדקו על ידי רופא אקו-קרדיוגרפי שני לפני השמה סופית לקבוצה. רישומים שנותרו בלתי ניתנים לפירוש לאחר הבדיקה הוצאו מהניתוח הסופי. בקוהורט הסופי, 230 חולים קשישים עמדו בקריטריוני הסף; 120 חולים הוקצו לקבוצת ה-non-PH, ו-110 חולים הוקצו לקבוצת ה-PH.
3. חילוץ משתנים דמוגרפיים וקליניים
כל הנתונים הקליניים נשבו ממערכת הרשומות הרפואיות האלקטרוניות של המטופלים המאושפזים באמצעות טופס איסוף נתונים סטנדרטי. נרשמו נתונים על מין, גיל, היסטוריית עישון, היסטוריית שתיית אלכוהול, היסטוריה של אלרגיות לתרופות, יתר לחץ דם, סוכרת, מחלה כלילית, אסתמה, ברונכיאקטזיה, זיהום ריאתי, אמפיזמה, אי-ספיקה נשימתית ואי-ספיקת לב. היסטוריית עישון הוגדרה כצריכה של לפחות 100 סיגריות במהלך החיים, והיסטוריית שתייה הוגדרה כצריכת אלכוהול קבועה לפחות פעמיים בשבוע.
זיהום ריאתי אובחן על ידי שילוב של תסמינים נשימתיים, סימנים פיזיקליים, ממצאי דימות של החזה, ובמידת האפשר, ראיות מיקרוביולוגיות. אי-ספיקת לב אובחנה על פי ביטויים קליניים, סימנים פיזיקליים, רמות של B-type natriuretic peptide וממצאי אקו-לב. מידע על מחלות רקע נבדק בהצלבה מול אבחנות השחרור, סיכומי מעקב, דוחות דימות, דוחות מעבדה ורישומי ייעוץ, כאשר אלו היו זמינים.
4. איסוף ועיבוד של משתנים מעבדתיים
מדגם דם ורידי ראשון בצום, שנלקח בבוקר שלאחר הקבלה לבית החולים, שימש כמקור הנתונים המעבדתיים. נקודת זמן זו התאימה לבדיקת הדם הראשונה של הבוקר לאחר האשפז ולפני התאמה שגרתית של הטיפול במהלך היום, כאשר מידע זה היה זמין ברשומה הרפואית. מדדי ספירת דם מלאה, מדדים ביוכימיים, סממני קרישה, סממני דלקת וסממני עקה לבבית הופקו ממערכת המידע של המעבדה בבית החולים.
מספר הנויטרופילים, מספר הלימפוציטים, מספר הפלטלטית, נפח פלטלטית ממוצע ומקדם השונות של רוחב התפלגות תאי הדם האדומים נרשמו מדוח ספירת הדם המלאה. יחס הנויטרופילים-לימפוציטים חושב באופן הבא:
ערכים של אלבומין, קריאטינין, D-dimer, פיברינוגן, חלבון C ראקטיבי ברגישות גבוהה ו-B-type natriuretic peptide נרשמו מתוך דוחות המעבדה המתאימים. נעשה שימוש ביחידות מדידה עקביות לאורך מערך הנתונים: אלבומין ב-g/L, קריאטינין ב-µmol/L, חלבון C ראקטיבי ברגישות גבוהה ב-mg/L, D-dimer ב-µg/mL, פיברינוגן ב-g/L, ספירת נויטרופילים, ספירת לימפוציטים וספירת טבקיות ב-×109/L, נפח טבכית ממוצע ב-fL, ו-B-type natriuretic peptide ב-pg/mL.
5. ניקוי והכנה של נתונים
ערכה של נתונים נבחנה לפני ביצוע הניתוח הסטטיסטי. כל רשומה שנכללה נבדקה לאמינות, להקצאה לקבוצה, לשלמות המעבדה, ליכולת פירוש של בדיקת האקו-קרדיוגרפיה ולזמינות של מנבאים פוטנציאליים. מזהים אישיים ישירים הוסרו, ולכל מטופל הוקצה מספר זיהוי למחקר. רשומות כפולות, אשפוזים חוזרים, תוויות קבוצה לא עקביות, תאריכים בלתי אפשריים וערכי מעבדה לא סבירים נבדקו אל מול הרשומה הרפואית האלקטרונית המקורית והדו"ח מהמעבדה. לא בוצע השלמה (imputation) עבור משתני תוצאה או מנבאים מרכזיים, כיוון שהמודל הסופי התבסס על ניתוח מקרי מלאים (complete-case analysis).
משתנים רציפים נבחנו עבור מאפייני התפלגות. משתנים בעלי התפלגות נורמלית סוכמו כממוצע ± סטיית תקן; משתנים שאינם בעלי התפלגות נורמלית סוכמו כחציון עם טווח בין-רבעוני; ומשתנים קטגוריאליים סוכמו כספירות ואחוזים. לפני ביצוע מידול רב-משתני, נבחנו משתנים הקשורים קלינית כדי לזהות כפילויות. מספר הנויטרופילים ומספר הלימפוציטים נבחנו יחד עם יחס הנויטרופילים-לימפוציטים; זיהום ריאתי נבחן יחד עם מספר הנויטרופילים, חלבון C-reactive רגיש גבוה, ויחס הנויטרופילים-לימפוציטים; אי-ספיקת לב נבחנה יחד עם B-type natriuretic peptide וממצאי לב בבדיקת אקו-קרדיוגרפיה; D-dimer ופיברינוגן נבחנו כמשתנים הקשורים לקרישה; ומספר הפלטלטים, נפח פלטלטים ממוצע ומקדם השונות של רוחב התפלגות כדוריות הדם האדומות נבחנו כמשתנים המטולוגים.
6. השוואה חד-משתנית בין קבוצות
מאפיינים דמוגרפיים, מחלות נלוות, מדדי מעבדה ומשתני חלוקה אקו-קרדיוגרפיים הושוו בין קבוצת ה-non-PH לקבוצת ה-PH. עבור משתנים רציפים בעלי התפלגות נורמלית נעשה שימוש במבחן t למדגמים בלתי תלויים. עבור משתנים רציפים שאינם בעלי התפלגות נורמלית נעשה שימוש במבחן Mann-Whitney U. עבור משתנים קטגוריאליים נעשה שימוש במבחן χ2 או במבחן המדויק של פישר, בהתאם למספר התאים הצפוי. ערך P דו-צדדי הפחות מ-0.05 נחשב כמשמעותי סטטיסטית. משתנים עם הבדלים משמעותיים בין הקבוצות נשקלו להערכה רב-משתנית יחד עם מנבאים בעלי רלוונטיות קלינית.
7. ניתוח רגרסיה לוגיסטית רב-משתנית
נעשה שימוש ברגרסיה לוגיסטית בינארית כדי לזהות מנבאים בלתי תלויים הקשורים ל-PH בחולים קשישים עם AECOPD. סטטוס ה-PH שימש כמשתנה התלוי. מנבאים רציפים הוזנו ביחידות המדידה המקוריות שלהם, ומנבאים קטגוריאליים קודדו כמשתנים בינאריים. משתנים מועמדים נבחרו על סמך תוצאות חד-משתניים ורלוונטיות קלינית. ראשית זוהו משתנים עם P < 0.05 בהשוואה החד-משתנית, ולאחר מכן נבחנו לגבי כפילות, יכולת פירוש וחפיפה קלינית.
המשתנים המועמדים הראשוניים כללו חלבון C-reactive בעל רגישות גבוהה, D-dimer, מקדם השונות של רוחב התפלגות תאי הדם האדומים, מספר טבחיות, נפח ממוצע של טבכיות, יחס נויטרופילים-לימפוציטים, פפטיד נטריוריטיק מסוג B, מחלה כלילית של הלב והיסטוריה של אסמה. ספירת הנויטרופילים וספירת הלימפוציטים לא הוכנסו יחד עם יחס הנויטרופילים-לימפוציטים מכיוון שהיוו מרכיבים של היחס. זיהום ריאתי ואי-ספיקת לב נבחנו במהלך הערכת כפילות. כדי לבדוק האם החרגתם השפיעה על פרשנות המודל, בוצע ניתוח רגישות על ידי הוספת זיהום ריאתי ואי-ספיקת לב לקבוצת המנבאים הראשית. הערכות רגרסיה, אפליה, כיול ותועלת קלינית נטו הושוו בין המודל הראשוני למודל הרגישות.
מולטיקולינאריות (Multicollinearity) בין המנבאים הפוטנציאליים הוערכה באמצעות מקדמי ניפוח שונות (variance inflation factors). משתנים קטגוריאליים קודדו לפני החישוב, ומשתנים רציפים הוזנו באותן יחידות ששימשו למידול הרגרסיה. מקדם ניפוח שונות הנמוך מ-5 נחשב כאינדיקציה לכך שאין מולטיקולינאריות חמורה. מקדמי רגרסיה, שגיאות תקן, ערכי Wald χ2, יחסי סיכויים (odds ratios), רווחי סמך של 95%, ערכי P ומקדמי ניפוח שונות דווחו עבור המשתנים שנכללו במודל הרב-משתני.
8. בניית נומוגראמה
הנומוגרמה נבנתה מהגורמים המנבאים העצמאיים שנשמרו במודל הרגרסיה הלוגיסטית הרב-משתנית. המנבאים הסופיים היו D-dimer, יחס נויטרופילים-לימפוציטים, B-type natriuretic peptide והיסטוריה של אסמה. מודל הרגרסיה הלוגיסטית הומר לנומוגרמה מבוססת נקודות באמצעות תוכנת R וחבילת rms. נוצר אובייקט התפלגות נתונים עבור מערך הנתונים של המידול, בוצע התאמה למודל הרגרסיה הלוגיסטית, ומקרי הרגרסיה שימשו להקצאת נקודות לכל מנבא. עבור כל מטופל, סוכמו הנקודות עבור D-dimer, יחס נויטרופילים-לימפוציטים, B-type natriuretic peptide והיסטוריה של אסמה כדי להפיק ציון כולל, אשר מופה לאחר מכן להסתברות המוערכת ל-PH.
הנומוגרמה פושרה באמצעות נהלי חישוב נקודות סטנדרטיים שתוארו במחקרי מודלים לניבוי קליני קודמים17,18. ערך ה-D-dimer של המטופל, היחס בין נויטרופילים ללימפוציטים, ערך ה-B-type natriuretic peptide ומצב האסמה אותרו בצירים המתאימים להם. קו אנכי נמתח מכל ערך ניבוי אל סולם הנקודות. הנקודות סוכמו כדי לקבל את הניקוד הכולל, וקו אנכי נמתח מסולם הניקוד הכולל אל ציר ההסתברות החזויה כדי לקבל את ההסתברות המוערכת האישית ל-PH. המטופל המדגימה שהוצג במאמר נבחר על בסיס ערכים הנמצאים בתוך ההתפלגות הקלינית שנצפתה בקוהורט או קרובים אליה.
9. הערכת ביצועי המודל
הבחנה בין המודלים הוערכה באמצעות ניתוח עקומת מאפייני תגובה (ROC) והשטח תחת העקומה. השטח תחת העקומה דווח עם רווח ברחכה של 95%. הנומוגרמה הושוותה למנבאים בודדים ולמודל המשלב סממנים מעבדיים כמותיים. כיול נבחן על ידי השוואת הסתברויות חזויות לתוצאות PH נצפות. עקומת כיול הופקה באמצעות דגימה חוזרת מסוג bootstrap. דווחו נקודת חיתוך של הכיול, שיפוע הכיול, השגיאה המוחלטת הממוצעת, מדד Brier ומבחן Hosmer-Lemeshow. כמו כן, חושבו נקודת חיתוך של כיול מתוקננת ב-bootstrap ושיפוע כיול מתוקנן ב-bootstrap. מבחן Hosmer-Lemeshow פשר עם עקומת הכיול ומדמדי הכיול הכמותיים.
התועלת הקלינית הוערכה באמצעות ניתוח עקומת החלטה. התועלתH נטו שורטטה על פני הסתברויות סף והושוותה לאסטרטגיות ייחוס של "טיפול בכל" (treat-all) ו"אי-טיפול באף אחד" (treat-none). זוהה טווח הסתברות הסף שבו המודל סיפק תועלת נטו גבוהה יותר מאסטרטגיות הייחוס.
10. תיקוף פנימי והסבירות לשחזור
תיקוף פנימי בוצע באמצעות דגימה חוזרת מסוג bootstrap עם 1,000 חזרות. בכל חזרה של ה-bootstrap, המודל הותאם מחדש ונבדק כדי להעריך את האופטימיזם בביצועי המודל. מדדי אפליה וכיול מתוקננים לאופטימיזם חושבו ודווחו יחד עם ביצועי המודל הגלויים.
ניתוחים סטטיסטיים בוצעו באמצעות תוכנה סטטיסטית סטנדרטית וגרסה 4.5.2 של R. חבילות R שימשו למידול רגרסיה לוגיסטית, בניית נומוגרמה, ניתוח עקום מאפייני תגובה (ROC), הערכת כיול, תיקוף פנימי וניתוח עקומות החלטה. הנומוגרמה נבנתה באמצעות חבילת rms ב-R.
תוצאות
סינון מטופלים ומאפייני העמותה
סך כולל של 230 מטופלים קשישים שאושפזו עם החמרה חריפה של מחלה ריאתית חסימה כרונית (AECOPD) עמדו בקריטריוני ההכשירות ונכללו בניתוח הסופי. על פי הערכה אקו-לבית טרנס-תורקית, 120 מטופלים שויכו לקבוצת ללאיתר לחץ דם ריאתי (non-PH), ו-110 מטופלים שויכו לקבוצת יתר לחץ דם ריאתי (PH) (איור 1). מאפייני בסיס כלליים היו דומים במידה רבה בין הקבוצות. לא נצפו הבדלים מובהקים סטטיסטית בחלוקה לפי מין, גיל, היסטוריה של עישון, היסטוריה של שתיית אלכוהול, היסטוריה של אלרגיה לתרופות, יתר לחץ דם או סוכרת (כל ה-P > 0.05; טבלה 1). מחלה כלילית הייתה שכיחה יותר בקבוצת ה-PH מאשר בקבוצת ה-non-PH (13.64% לעומת 4.17%, P = 0.017), וכך גם אסתמה (29.09% לעומת 15.00%, P = 0.011), זיהום ריאתי (78.18% לעומת 1.67%, P < 0.001), ואי-ספיקת לב (65.45% לעומת 15.00%, P < 0.001; טבלה 1).
איכות האקו-קרדיוגרפיה נבחנה לפני השמה לקבוצות. מבין החולים שנכללו בסופו של דבר, אות דופלר של רגורגיטציה טריקוספידלית היה ניתן למדידה ב-198 חולים (86.1%). ב-32 החולים הנותרים (13.9%), סיווג ה-PH התבסס על ממצאים מבניים או תפקודיים ניתנים לפירוש של הלב הימני. עשרים ואחד רשומות נבחנו על ידי רופא אקו-קרדיוגרפיה שני בשל חלונות אקוסטיים מוגבלים או אותים לא שלמים של רגורגיטציה טריקוספידלית, ושש רשומות נותרו בלתי ניתנות לפירוש והוצאו לפני בניית העשרה הסופית.
| משתנה | קבוצת ה-Non-PH | קבוצת PH (מספר הנבדקים = 110) | Z/t/χ² | ערך P |
| (n = 120) | ||||
| זכר, מספר (%) | 83 (69.17) | 64 (58.18) | 3.003 | 0.099 |
| גיל, שנים | 74.54 ± 7.92 | 74.68 ± 7.17 | -0.144 | 0.886 |
| היסטוריית עישון, מספר (%) | 55 (45.83) | 47 (42.73) | 0.224 | 0.691 |
| היסטוריית שתייה, מספר (%) | 46 (38.33) | 37 (33.64) | 0.549 | 0.494 |
| היסטוריה של אלרגיה לתרופות, מספר (אחוזים) (%) | 6 (5.00) | 1 (0.91) | 3.255 | 0.122 |
| יתרוֹן לחץ דם, מספר (%) | 42 (35.00) | 37 (33.64) | 0.047 | 0.89 |
| סוכרת, מספר (%) | 12 (10.00) | 21 (19.09) | 3.86 | 0.06 |
| מחלה התרמית כלילית, n (%) | 5 (4.17) | 15 (13.64) | 6.482 | 0.017 |
| אסמה, מספר (%), | 18 (15.00) | 32 (29.09) | 6.698 | 0.011 |
| ברונכיאקטזיה, מספר (%) | 14 (11.67) | 22 (20.00) | 3.019 | 0.102 |
| זיהום ריאתי, מספר (%) | 2 (1.67) | 86 (78.18) | 142.241 | <0.001 |
| אמפיזמה, מספר (%), n | 3 (2.50) | 0 (0.00) | 2.786 | 0.248 |
| אי-ספיקה נשימתית, מספר (%) | 33 (27.50) | 41 (37.27) | 2.512 | 0.122 |
| אי-ספיקת לב, מספר (%) | 18 (15.00) | 72 (65.45) | 61.338 | <0.001 |
| אלבומין, גרם/ליטר | 36.38 ± 4.41 | 35.77 ± 4.09 | 1.084 | 0.279 |
| קריאטינין, µmol/L | 68.75 (58.30, 83.05) | 66.75 (52.28, 82.03) | -0.951 | 0.341 |
| hs-CRP, מ"ג/ליטר | 8.15 (2.15, 48.58) | 12.60 (4.57, 90.03) | -2.11 | 0.035 |
| D-dimer, µg/mL | 0.415 (0.27, 0.68) | 0.61 (0.37, 1.41) | -3.212 | 0.001 |
| פיברינוגן, g/L | 3.97 (2.90, 4.88) | 4.04 (3.09, 5.04) | -0.94 | 0.347 |
| ספירת נויטרופילים, ×109/L | 5.51 (3.67, 7.58) | 7.31 (4.78, 12.61) | -3.533 | <0.001 |
| ספירת לימפוציטים, ×109/L | 1.12 (0.79, 1.59) | 0.85 (0.59, 1.25) | -3.252 | 0.001 |
| RDW-CV, % | 13.60 (13.00, 14.30) | 14.10 (13.30, 14.92) | -2.637 | 0.008 |
| ספירת טבחונים, ×109/ל' | 200.00 (163.00, 252.00) | 180.50 (143.00, 209.00) | -2.783 | 0.005 |
| נפח טסיות ממוצע, fL | 10.00 (9.10, 11.47) | 10.75 (9.70, 11.72) | -2.793 | 0.005 |
| NLR (יחס נויטרופילים ללימפוציטים) | 4.49 (2.76, 9.30) | 8.54 (4.73, 15.57) | -4.357 | <0.001 |
| BNP, pg/mL | 59.75 (41.45, 89.40) | 135.50 (64.65, 632.00) | -6.5 | <0.001 |
טבלה 1: השוואה של מאפיינים קליניים בין קבוצת ה-non-PH לקבוצת ה-PH. טבלה זו מסכמת מאפיינים בסיסיים, תחלואה נלווית, סמני דלקת, מדדי קרישה, מדדים המטולוגיים וסמני עקה לבבית בחולים קשישים עם AECOPD. משתנים רציפים מוצגים כממוצע ± סטיית תקנית או חציון עם טווח בין-רבעוני; משתנים קטגוריאליים מוצגים כמספר ואחוז. קיצורים: AECOPD, החמרה חריפה של מחלה ריאתית חסימה כרונית; PH,יתר לחץ דם ריאתי; hs-CRP, חלבון C-reactive בעל רגישות גבוהה; RDW-CV, מקדם השונות של רוחב התפלגות כדוריות הדם האדומות; NLR, יחס נויטרופילים לסרטנים; BNP, פפטיד נטריורטיK מסוג B.
הבדלים מעבדתיים בין קבוצת ה-non-PH לקבוצת ה-PH
קבוצת ה-PH הראתה עומס דלקתי, קרישתי, המטולוגי ומטען דחק לבבי גבוהים יותר (Table 1). החציון של חלבון C ראקטיבי ברגישות גבוהה היה גבוה יותר בקבוצת ה-PH מאשר בקבוצת ה-non-PH (12.60 mg/L vs. 8.15 mg/L, P = 0.035). גם ה-NLR היה גבוה יותר בקבוצת ה-PH (8.54 vs. 4.49, P < 0.001), עם מספר נויטרופילים גבוה יותר (7.31 × 109/L vs. 5.51 × 109/L, P < 0.001) ומספר לימפוציטים נמוך יותר (0.85 × 109/L vs. 1.12 × 109/L, P = 0.001). D-dimer היה גבוה יותר בקבוצת ה-PH (0.61 µg/mL vs. 0.415 µg/mL, P = 0.001). מספר הפלטלט היה נמוך יותר בקבוצת ה-PH (180.50 × 109/L vs. 200.00 × 109/L, P = 0.005), בעוד שנפח פלטלט ממוצע (10.75 fL vs. 10.00 fL, P = 0.005) ומקדם השונות של רוחב התפלגות תאי דם אדומים (14.10% vs. 13.60%, P = 0.008) היו גבוהים יותר. גם BNP נבדל באופן ברור בין הקבוצות, עם ערך חציון של 135.50 pg/mL בקבוצת ה-PH ו-59.75 pg/mL בקבוצת ה-non-PH (P < 0.001). אלבומין, קריאטינין ופיברינוגן לא נבדלו באופן מובהק בין הקבוצות (כל ה-P > 0.05; Table 1).
בחירת משתנים מנבאים ורגרסיה לוגיסטית רב-משתנית
שלושה עשר משתנים הראו הבדלים מובהקים בין הקבוצות בניתוח החד-משתני ונבחנו יחד עם מנבאים רלוונטיים מבחינה קלינית. ספירת נויטרופילים וספירת לימפוציטים לא הוכנסו יחד עם NLR כיוון שהם היו מרכיבים של היחס. זיהום ריאתי ואי-ספיקת לב הוערכו במהלך בחינת כפילות בשל חפיפתם עם סממנים דלקתיים ו-BNP, בהתאמה. תשעה משתנים הוכנסו למודל הרגרסיה הלוגיסטית המרובעת הראשוני: חלבון C-reactive רגיש גבוה, D-dimer, מקדם השונות של רוחב התפלגות תאי דם אדומים, ספירת טבחכיות, נפח טבחכיות ממוצע, NLR, BNP, מחלה כלילית והיסטוריה של אסתמה. כל גורמי ניפוח השונות היו נמוכים מ-5, מה שמעיד על היעדר מולטיקוליניאריות חמורה; הגבוה ביותר היה 2.16 עבור BNP (טבלה 2).
במודל הראשוני, ארבעה משתנים נותרו מקושרים באופן בלתי תלוי ל-PH בחולים קשישים עם AECOPD (Table 2). D-dimer היה מקושר לסבירות גבוהה יותר ל-PH (OR = 1.251, 95% CI: 1.001–1.563, P = 0.049), וכך גם NLR (OR = 1.043, 95% CI: 1.003–1.083, P = 0.033), BNP (OR = 1.003, 95% CI: 1.001–1.005, P < 0.001), והיסטוריה של אסתמה (OR = 3.054, 95% CI: 1.489–6.267, P = 0.002). חלבון C-reactive בעל רגישות גבוהה, מקדם השונות של רוחב התפלגות התאים האדומים, מספר טבקיות, נפח טבקיות ממוצע ומחלה בכלי הדם הכליליים לא היו מקושרים באופן בלתי תלוי ל-PH לאחר התאמה (כל ה-P > 0.05; Table 2).
| משתנה | B | סטטוס אלקטרוני (SE) | וולד χ2 | OR (95% CI) | ערך P | VIF |
| hs-CRP (חלבון C רגיש גבוה) | -0.002 | 0.002 | 1.099 | 0.998 (0.995, 1.002) | 0.295 | 1.22 |
| D-dimer | 0.224 | 0.114 | 3.877 | 1.251 (1.001, 1.563) | 0.049 | 1.16 |
| RDW-CV | 0.088 | 0.124 | 0.504 | 1.092 (0.856, 1.393) | 0.478 | 1.31 |
| ספירת טסיות דם | -0.003 | 0.002 | 1.281 | 0.997 (0.993, 1.002) | 0.258 | 1.44 |
| נפח טסיות ממוצע | 0.096 | 0.088 | 1.197 | 1.101 (0.927, 1.309) | 0.274 | 1.37 |
| NLR | 0.042 | 0.02 | 4.545 | 1.043 (1.003, 1.083) | 0.033 | 1.53 |
| BNP | 0.003 | 0.001 | 13.58 | 1.003 (1.001, 1.005) | <0.001 | 2.16 |
| מחלה לבבית כלילית | 0.662 | 0.637 | 1.078 | 1.938 (0.556, 6.759) | 0.299 | 1.18 |
| היסטוריה של אסמה | 1.117 | 0.367 | 9.271 | 3.054 (1.489, 6.267) | 0.002 | 1.11 |
| קבוע | -3.285 | 2.13 | 2.378 | — | 0.123 | — |
טבלה 2: מודל רגרסיה לוגיסטית רב-משתנית ראשוני עבוריתר לחץ דם ריאתי. טבלה זו מציגה מקדמי רגרסיה, שגיאות תקניות, ערכי Wald χ2, יחסי סיכויים (odds ratios), רווחי ברבטחון של 95%, ערכי P ומקדמי הגברה של שונות (VIF). D-dimer, NLR, BNP והיסטוריה של אסתמה נותרו קשורים באופן בלתי תלוי ל-PH. קיצורים: PH, pulmonary hypertension; SE, שגיאה תקנית; OR, יחס סיכויים; CI, רווח ברבטחון; VIF, מקדם הגברה של שונות; NLR, neutrophil-to-lymphocyte ratio; BNP, B-type natriuretic peptide.
ניתוח רגישות הכולל זיהום ריאתי ואי-ספיקת לב
מודל רגישות נבנה על ידי הוספת זיהום ריאתי ואי-ספיקת לב לקבוצת המנבאים הראשית (טבלה 3). זיהום ריאתי נותר קשור באופן חזק ל-PH (OR = 24.80, 95% CI: 5.62–109.44, P < 0.001), וגם אי-ספיקת לב הייתה קשורה ל-PH (OR = 3.36, 95% CI: 1.52–7.43, P = 0.003). לאחר הוספת שני משתנים אלו, הקשרים של BNP ו-NLR נחלשו אך נשמרו עקביים מבחינת הכיוון. D-dimer והיסטוריה של אסמה שמרו גם הם על קשרים חיוביים. מודל הרגישות הראה אפליה נגלית גבוהה יותר מהמודל הראשית (AUC = 0.91, 95% CI: 0.87–0.95), אך הוא יצר חפיפה משמעותית עם מצבים דלקתיים ואבחנתיים לבביים. לפיכך, המודל בעל ארבעת המשתנים נשמר כנומוגרמה הראשית, בעוד שמודל הרגישות דווח כדי להמחיש את השפעת הזיהום הריאתי ואי-ספיקת הלב על פרשנות המודל.
בניית הנומוגרמה
נומוגרמה נבנתה באמצעות ארבעת הגורמים המנבאים הבלתי תלויים שנשמרו במודל הרגרסיה הלוגיסטית מרובת המשתנים הראשוני: D-dimer, NLR, BNP והיסטוריה של אסתמה (איור 2A). כל גורם מנבא תרם ערך של נקודות בהתאם למשקל הרגרסיה שלו, והציון הכולל מומש להסתברות חזויה פרטנית ל-PH. המקרה המדגים עודכן כדי למנוע ערכים הרחוקים מאוד מההתפלגות הקלינית שנצפתה. בדוגמה המעודכנת, למטופל קשיש שאשפז עקב AECOPD הייתה רמת D-dimer של 0.90 µg/mL, NLR של 10.0, רמת BNP של 230 pg/mL והיסטוריה של אסתמה. הציון הכולל המוערך היה 173 נקודות, המתאימות להסתברות של 78.4% ל-PH בנומוגרמה (איור 2B).
איור 2נומוגרמה להערכת הסיכון ליתר לחץ דם ריאתי במטופלים קשישים עם AECOPD. (Aהנומוגרמה נבנתה באמצעות D-dimer, NLR, BNP והיסטוריה של אסמה. לכל מדד ניבוי הוקצה ערך נקודות, והציון הכולל מופה להסתברות החזויה ל-PH.B) דוגמה מעודכנת הראתה D-dimer = 0.90 µg/mL, NLR = 10.0, BNP = 230 pg/mL, והיסטוריה של אסתמה = כן, המקבילים ל-173 נקודות ולהסתברות מוערכת ל-PH של 78.4%. קיצורים: AECOPD, החמרה חריפה של מחלה ריאתית חסימה כרונית; PH,יתר לחץ דם ריאתי; NLR, יחס נויטרופילים ללימפוציטים; BNP, פפטיד נטריורטי מסוג B. אנא לחצו כאן כדי לצפות בגרסה מורחבת של דמות זו.
הבחנה של מודל התחזית
הנומוגרמה בעלת ארבעת המשתנים השיגה שטח תחת עקומת מאפייני תפקודי המקלט (ROC) של 0.82, עם רווח סמך של 95% שבין 0.760–0.874 (איור 3A). להשוואה, ל-D-dimer לבדו היה שטח תחת העקומה של 0.623, ל-NLR לבדו היה שטח תחת העקומה של 0.666, ול-BNP לבדו היה שטח תחת העקומה של 0.748. מודל המשלב את שלושת הסממנים הכמותיים הניב שטח תחת העקומה של 0.793 (איור 3B). לפיכך, הנומוגרמה הראתה יכולת הבחנה טובה יותר מכל סממן בודד ויכולת הבחנה טובה במעט מהמודל בעל שלושת הסממנים.
איור 3: עקומות מאפיין תגובה של מקלט (ROC) עבור הנומוגרמה והמנבאים הכמותיים. (A) הנומוגרמה בעלת ארבעת המשתנים השיגה AUC של 0.82, עם 95% CI של 0.760–0.874. (B) ערכי ה-AUC היו 0.623 עבור D-dimer, 0.666 עבור NLR, 0.748 עבור BNP, ו-0.793 עבור המודל המשולב של סמנים כמותיים. קיצורים: ROC, receiver operating characteristic; AUC, area under the curve; NLR, neutrophil-to-lymphocyte ratio; BNP, B-type natriuretic peptide. אנא לחץ כאן כדי להציג גרסה גדולה יותר של איור זה.
כיול ותיקוף פנימי
תיקוף פנימי בוצע באמצעות דגימה חוזרת של bootstrap עם 1,000 חזרות. ניתוח כיול השווה בין הסתברויות PH חזויות לבין תוצאות PH נצפות (איור 4). נקודת החיתוך של הכיול הגלוי הייתה 0.0000, והשיפוע של הכיול הגלוי היה 1.0000. לאחר תיקון bootstrap, נקודת החיתוך של הכיול הייתה -0.08, והשיפוע של הכיול היה 0.86. שגיאת הכיול המוחלטת הממוצעת הייתה 0.054, ומדד Brier היה 0.1878. מבחן Hosmer-Lemeshow היה מובהק סטטיסטית (P = 0.0005), דבר המעיד על סטיית כיול שיורית. לפיכך, למרות הבחנה טובה, ממצאי הכיול פורשו בזהירות, וייתכן שיידרש כיול מחדש לפני שימוש בהקשרים אחרים.
איור 4עקומת כיול של נומוגרמה לחיזוי יתר לחץ דם ריאתי. עקומת הכיול משווה בין ההסתברויות החזויות והנצפיות ל-PH. עקומות נראות (apparent) ועקומות מתוקנות באמצעות Bootstrap הופקו באמצעות 1,000 דגימות חוזרות בשיטת Bootstrap. מדד Brier היה 0.1878, ומבחן Hosmer-Lemeshow היה מובהק (P = 0.0005), מה שמעיד על סטיית כיול שיורית. קיצורים: PH, יתר לחץ דם ריאתי; HL, Hosmer-Lemeshow. אנא לחצו כאן כדי לצפות בגרסה גדולה יותר של איור זה.
תועלת קלינית שהוערכה באמצעות ניתוח עקומת החלטה
ניתוח עקומת החלטה הראה כי עקומת הנומוגרמה נותרה מעל שתי אסטרטגיות הייחוס "טפל-בכולם" (treat-all) ו"אל-טפל-באף-אחד" (treat-none) לאורך טווח הסתברות סף של כ-1%–70% (איור 5). ממצא זה הצביע על תועלת נטו פוטנציאלית בזיהוי חולים קשירי גיל עם AECOPD שעשויים להזדקק לבדיקת אקו-לב מעמיקה יותר, ניטור לב-ריאתי או הערכה דיאגנוסטית נוספת. מכיוון שהמודל עבר תיקוף פנימי בלבד, ממצאי עקומת ההחלטה פורשו כראיה ראשונית לתועלת קלינית ולא כהוכחה לתועלת ביישום.
איור 5: ניתוח עקומת החלטה של נומוגרמה לניבוי יתר לחץ דם ריאתי. ניתוח עקומת ההחלטה הראה כי הנומוגרמה סיפקה תועלת נטו פוטנציאלית בטווח הסתברויות סף של כ-1%–70% בהשוואה לאסטרטגיות של "טיפול בכל" ו"אי טיפול באף אחד". קיצורים: DCA, ניתוח עקומת החלטה; PH, יתר לחץ דם ריאתי. אנא לחצו כאן כדי לצפות בגרסה גדולה יותר של איור זה.
ממצאי המודל הכלליים
סיכון ל-PH במטופלים קשישים המאושפזים עם AECOPD היה קשור למידע על דלקת, קרישה, דחק לבבי ומחלות דרכי נשימה. NLR, BNP, D-dimer והיסטוריה של אסתמה היו קשורים באופן בלתי תלוי ל-PH ושולבו בנומוגרמה בעלת יכולת הבחנה טובה. ניתוח רגישות הראה כי זיהום ריאתי ואי-ספיקת לב היו קשורים חזק ל-PH, אך הכללתם הגבירה את החפיפה עם סמנים של דלקת ודחק לבבי. כיול המודל לא היה אופטימלי לחלוטין, במיוחד לאור מבחן Hosmer-Lemeshow המשמעותי. ממצאים אלו תומכים בנומוגרמה ככלי לסיווג סיכונים שעבר תיקוף פנימי, אשר דורש תיקוף חיצוני וייתכן שיידרש כיול מחדש לפני שימוש קליני רחב יותר.
זמינות נתונים:
מערך הנתונים התומך בממצאי מחקר זה הופקד במאגר Figshare והוא זמין לציבור בכתובת: https://doi.org/10.6084/m9.figshare.32765667.v1 .
| פריט ניתוח | נומוגרמה ראשונית בעלת ארבעה משתנים | מודל רגישות הכולל זיהום ריאתי ואי-ספיקת לב |
| המשתנים המנבאים שנכללו | D-dimer, NLR, BNP, היסטוריה של אסמה | D-dimer, NLR, BNP, היסטוריה של אסתמה, זיהום ריאתי, אי-ספיקת לב |
| זיהום ריאתי או (רווח בר-סמך של 95%) | לא נכלל | 24.80 (5.62, 109.44) |
| אי-ספיקת לב OR (רווח בר-סמך 95%) | לא נכלל | 3.36 (1.52, 7.43) |
| כיוון בדיקת D-dimer | חיובי | חיובי |
| כיוון ה-NLR | חיובי | חיובי אך מוחלש |
| כיוון BNP | חיובי | חיובי אך מוחלש |
| כיוון היסטוריית אסמה | חיובי | חיובי |
| AUC (רווח בר-סמך 95%) | 0.82 (0.760, 0.874) | 0.91 (0.87, 0.95) |
| מדד ברייר (Brier score) | 0.1878 | 0.146 |
| נקודת חיתוך כיול נראית | 0 | 0 |
| שיפוע כיול נראה | 1 | 1 |
| נקודת חיתוך כיול מתוקנת בשיטת בוטסטראפ (Bootstrap-corrected calibration intercept) | -0.08 | -0.05 |
| שיפוע כיול מתוקן בשיטת בוּטְסְטְרָפּ (Bootstrap-corrected calibration slope) | 0.86 | 0.89 |
| שגיאת כיול מוחלטת ממוצעת | 0.054 | 0.041 |
| ערך P של Hosmer-Lemeshow | 0.0005 | 0.021 |
| טווח סף של עקומת החלטה עם תועלת נטו | בערך 1%–70% | בערך 2%–75% |
| תפקיד המודל | נומוגרמה ראשונית | ניתוח רגישות בלבד |
טבלה 3: ניתוח רגישות ומדדי תיקוף פנימי. טבלה זו משווה בין הנומוגרמה הראשונית בעלת ארבעת המשתנים לבין מודל הרגישות שכלל בנוסף זיהום ריאתי ואיסף לב. מוצגים מדדי הבחנה, כיול, בדיקת Hosmer-Lemeshow, טווח עקום ההחלטה ומדדים מתוקננים בשיטת bootstrap. קיצורים: AUC, שטח תחת עקום מאפייני תפעול המקלט; OR, יחס סיכויים; CI, רווח בר סמך; NLR, יחס נויטרופילים ללימפוציטים; BNP, פפטיד נטריוריטיK מסוג B.
דיון
מחקר זה פיתח נומוגרמה המבוססת על נתונים שגרתיים להערכת הסיכון להיפרטנסיון ריאתי (PH) במטופלים קשישים המאושפזים עם החמרה חריפה של מחלת ריאות חסימה כרונית (AECOPD). ארבעה משתנים הזמינים בקלות, הם: יחס נויטרופילים ללימפוציטים (NLR), פפטיד נטריורטיK מסוג B (BNP), D-dimer והיסטוריה של אסתמה, נשמרו במודל הראשוני. הנומוגרמה הראתה יכולת הבחנה טובה יותר מאשר סממנים כמותיים בודדים ויתרון נקי פוטנציאלי על פני טווח רחב של ספיRanges. עם זאת, הכיול לא היה אופטימלי לחלוטין, כפי שעולה ממבחן Hosmer-Lemeshow המובהק ומתוצאות הכיול המתוקנות בשיטת bootstrap. לפיכך, יש לפרש את המודל ככלי לסיווג סיכונים שעבר תיקוף פנימי, ולא כתחליף לאבחנה או ככלי קליני המוכן ליישום.
המרמזים שנבחרו הם סבירים מבחינה ביולוגית ב-PH הקשורה ל-AECOPD. NLR משקף את האיזון בין דלקת המונעת על ידי נויטרופילים לבין ויסות חיסוני הקשור ללימפוציטים. בהחמרות חריפות של COPD, יחס זה תואר כסמן נגיש קלינית של עומס דלקתי ופעילות המחלה19. ב-COPD המסובכת ב-PH, NLR גבוה יותר נקשר גם למעורבות של כלי הדם הריאתיים ולמצב קליני גרוע יותר20. BNP הוסיף ממד אחר של מידע על סיכון. בחולים עם COPD, עלייה ב-natriuretic peptide עשויה לשקף עומס לחץ בחדר ימין, תפקוד לבבי לקוי שקיים במקביל, או עקה קרדיו-פולמונרית רחבה יותר21. D-dimer ייצג את הרכיב הקשור לקרישה במודל. עבודות קודמות קשרו רמות גבוהות של D-dimer לתמותה לאחר AECOPD, דבר התומך בערכו כסמן של סיכון מערכתי חריף22. סמנים ביולוגיים מבוססי דלקת, כולל מדדים קשורי D-dimer ומדדים הנגזרים מספירת דם, נבחנו אף הם לניבוי PH במהלך AECOPD23. ממצאים אלו תומכים בפרשנות שסיכון ל-PH בקוהורט זו עוצב על ידי מידע דלקתי, עקה לבבית, רכיבים קשורי קרישה ופנוטיפ של דרכי הנשימה, ולא על ידי מסלול בודד.
הספרות הרחבה יותר תומכת עוד יותר ברלוונטיות התרגומית של סמנים שגרתיים הקשורים לדלקת ולקרישה. D-dimer נחקר כסמן לחומרת תסמינים של תרומבואינפלמציה (thromboinflammatory) ולתמותה בבית החולים ב-COVID-1924. מדדים הנגזרים מ-NLR הוערכו אף הם כניבואים להתקדמות המחלה ולתמותה בקרב חולים במצב קריטי עם COVID-1925. שינויים ברמות הפיברינוגן וה-D-dimer נדونو בהקשר של הפרעות בקרישה וקבלת החלטות על מתן נוגדי קרישה בדלקת נגיפית סיסטמית26. מחקרים אלו אינם מוכיחים כי אותם מנגנונים פועלים באופן זהה ב-PH הקשורה ל-AECOPD. עם זאת, הם תומכים בקונספט הרחב יותר שסממנים המטולוגים וסממני קרישה שגרתיים יכולים ללכוד אותות של תגובת מארח רלוונטית מבחינה קלינית במגוון מחלות דלקתיות ריאתיות וסיסטמיות.
היסטוריה של אסטמה הייתה התחלואה הנלווית היחידה שנשמרה בנומוגרמה הראשונית. ממצא זה עשוי לשקף תת-קבוצה עם דלקת חופנית חופפת, רמיodeling, הפרשת ריר מוגברת ופגיעות גבוהה יותר להחמרה. במטופלים קשישים עם COPD, היסטוריה של אסטמה עשויה לסמן פנוטיפ מורכב יותר של מחלה של דרכי הנשימה ולא רק אבחנה רקעית פשוטה. העיצוב הרטרוספקטי אינו יכול לאשר מנגנון של חפיפה בין אסטמה ל-COPD, אך הקשר מרמז כי יש לשקול היסטוריה של אסטמה בעת הערכת סיכון ל-PH במהלך אשפוז בגין AECOPD.
המחקר מבהיר גם את התפקיד של זיהום ריאתי ואי-ספיקת לב. שני המשתנים הראו קשרים חד-משתנים חזקים עם PH ונשארו משפיעים בניתוח הרגישות. השמיטם מהנומוגרמה הראשונית לא נועד לבטל את חשיבותם הקלינית. ይתר על כך, זיהום ריאתי חופף בחלקו לסממנים דלקתיים, ואי-ספיקת לב חופפת בחלקו ל-BNP ולממצאים לבביים בבדיקת אקו-לב. הכללת משתנים אלו העלתה את הביצועים הנראים לעין, אך הגבילה גם את היעילות הקלינית עקב כפילות. לפיכך, הנומוגרמה בעלת ארבעת המשתנים נשמרה כמודל הראשוני כדי להדגיש מדדים מוקדמים הניתנים למדידה שגרתית, בעוד שמודל הרגישות שימש להראות כיצד זיהום ריאתי ואי-ספיקת לב השפיעו על פרשנות המודל.
התרומה העיקרית של מחקר זה היא מעשית ולא מכניסטית. נומוגרמה מבוססת נקודות יכולה לתרגם תוצאות של רגרסיה רב-משתנית להערכה חזותית מותאמת אישית של ההסתברות ל-PH. דיווח שקיף הוא חיוני עבור מודלים של חיזוי קליני, במיוחד כאשר מודל מוצע לצורך סיווג סיכונים ולא לצורך הסקת מסקנות סיבתיות27. מסמך ההסבר והפירוט של TRIPOD מדגיש גם הוא דיווח מלא על בחירת המנבאים, ביצועי המודל, תיקוף וישימות קלינית28. במחקרים קליניים אחרונים, נעשה שימוש בכלים מבוססי נומוגרמה כדי לתמוך בהערכת סיכונים מותאמת אישית לצד המיטה בסביבות קרדיווסקולריות29. גישות דומות לחיזוי סיכונים הוצעו גם עבור חולים קשישים העוברים ניתוח לא דחוף, מה שמדגיש את העניין הגובר בכלי חיזוי קליניים הניתנים לפירוש30. במחקר הנוכחי, מבחן Hosmer-Lemeshow המובהק ושיפוע הכיול המתוקן באמצעות bootstrap מעידים כי הסתברויות חזויות עשויות לדרוש כיול מחדש לפני שימוש מחוץ למסגרת הגזירה. לפיכך, הנומוגרמה עשויה לסייע בזיהוי חולים המצדיקים סקירה אקו-לבית מעמיקה יותר או ניטור קרדיו-pulmonal, אך היא אינה אמורה להחליף הערכה מבוססת הנחיות או צנתור לב ימני כאשר נדרש אבחון סופי.
יש להכיר במספר מגבלות. ראשית, זה היה מחקר רטרוספקטיבי במרכז אחד, וייתכן כי הטיות בבחירת המשתתפים, מידע חסר ופרקטיקה אבחנתית ספציפית למרכז השפיעו על התוצאות. שנית, PH הוגדר באמצעות אקו-לב תרס-טורקלי ולא באמצעות קטטריזציה של הלב הימני. למרות שאקו-לב נמצא בשימוש נרחב בפרקטיקה השגרתית, מגבלות של חלון אקוסטי ב-COPD עלולות להוביל לטעויות בהערכת הלחץ או לסיווג שגוי של התוצאות. שלישית, המודל תוקף באופן פנימי בלבד; לא היה זמין קוהורט חיצוני. רביעית, מדדי תפקוד ריאות, פרמטרים של גזי דם עורקיים, חשיפה לתרופות, היסטוריה של הגברות, משתנים המופקים מדימיג, תגובה לטיפול ותוצאות ארוכות טווח לא שולבו באופן מלא. חמישית, התוצאה המשמעותית של מבחן Hosmer-Lemeshow מעידה על סטיית כיול שיורית; לכן, יש לפרש הסתברויות חזויות מוחלטות בזהירות.
ניתן לבחון את ההשערה באמצעות עיצובי מחקר חלופיים. מחקר עוקבה פרוספקטיבי רב-מרכזי עשוי להוביל לסטנדרטיזציה של דגימות הדם, בקרת איכות של הבדיקות האקו-קרדיוגרפיות והגדרות של המנבאים. מחקר של דיוק אבחנתי המשתמש בצנתור לב ימני בתת-קבוצה מייצגת עשוי להבהיר את מידת הסיווג השגוי של התוצאות. מחקרי זמן-עד-אירוע עשויים לבחון האם אותם משתנים מנבאים תמותה, אשפוז חוזר, התקדמות של PH או אי-ספיקת לב ימנית. מידול השוואתי עשוי גם לבחון האם הוספה של תפקודי ריאות, גזי דם, טומוגרפיה ממוחשבת או פרמטרים אקו-קרדיוגרפיים של לב ימני משפרת את הניבוי מעבר לארבעת המשתנים השגרתיים.
עבודות עתידיות צריכות להתמקד בתיקוף חיצוני, כיול מחדש ושימושיות קלינית. יש לבחון את המודל בבתי חולים עם תמהילי מקרי חולים משתנים, פלטפורמות מעבדה ותהליכי עבודה של אקו-קרדיוגרפיה. אם הביצועים יישארו יציבים, תהליך העבודה יוכל לתמוך במיון מוקדם של חולים קשישים עם AECOPD שעשויים להזדקק לניטור קרדיו-pulmonal צמוד יותר או להערכה של מומחה. בשלב זה, הנומוגרמה מספקת גישה מעשית וניתנת לשחזור להערכת סיכונים, אך יישום רחב יותר דורש תיקוף פרוספקטיבי והערכה האם החלטות המונחות על ידי המודל משפרות את הטיפול בחולה.
גילויים
המחברים מצהירים כי אין להם אינטרסים פיננסיים מתחרים או ניגודי עיניינים אחרים הקשורים לעבודה זו.
תרומות מחברים
מינגפנג וו (Mingfeng Wu): תכנון המחקר, פיקוח וביצוע, ניסוח וערכת כתב היד, ותיאום תחומי האחריות של הצוות; לי ז'אנג (Li Zhang): איסוף וארגון נתונים, ניתוח סטטיסטי, וניסוח כתב היד; שיונג וואנג (Xiong Wang): איסוף נתונים וניסוח כתב היד; שאוהואה שו (Shaohua Xu): ניתוח סטטיסטי וערכת כתב היד; לי שייה (Li Xie): ערכת כתב היד.
תודות
מחקר זה נתמך על ידי פרויקטים של מחקר מדעי של המינהל הפרובינציאלי של סיצ'ואן לרפואה סינית מסורתית, הכוללים בחינה מעשית של בניית מודל לחיזוי יתר לחץ דם ריאתי עבור חולים קשישים עם מחלה ריאתית חסימה כרונית המבוססת על יחס NLR (מענק מספר 25MSZX321) ובניית מודל שירותי מעבדה של קהילה רפואית מחוזית ומחקר תגובות מדיניות המונע על ידי "משלוח באמצעות רחפן + אבחון בעזרת בינה מלאכותית" (מענק מס׳ 25MSZX322). המחברים מודים לבית החולים לרפואה סינית מסורתית של מחוז סנטאי (Santai County Traditional Chinese Medicine Hospital) על התמיכה במחקר זה.
חומרים
| שם | חברה | מספר קטלוג | הערות |
|---|---|---|---|
| מנתח כימיה קלינית אוטומטי | Mindray Bio-Medical Electronics Co., Ltd. | BS-480 | משמש למדידת albumin בנסיריום, creatinine ו-high-sensitivity C-reactive protein בבדיקות מעבדה קליניות שגרתיות. |
| מנתח קרישה אוטומטי | Mindray Bio-Medical Electronics Co., Ltd. | C3510 | משמש למדידת D-dimer ו-fibrinogen בבדיקות קרישה שגרתיות. |
| מנתח המטולוגיה אוטומטי | Mindray Bio-Medical Electronics Co., Ltd. | BC-5380 | משמש למדידת ספירת נויטרופילים, ספירת לימפוציטים, ספירת טבחיות, נפח טבכית ממוצע ומקדם השונות של רוחב התפלגות תאי דם אדומים. |
| מנתח אימונו-סבסבסנסיה כימית (CLIA) | Mindray Bio-Medical Electronics Co., Ltd. | CL-1200i | משמש למדידת B-type natriuretic peptide בבדיקות מעבדה קליניות שגרתיות. |
| ריאגנטים, כיליברטורים ובקרים לבדיקת אימונו-סבסבסנסיה כימית | Mindray Bio-Medical Electronics Co., Ltd. | CL-series reagent system | משמש לבדיקות אימונו-סבסבסנסיה כימית ובקרת איכות. |
| ריאגנטים, כיליברטורים ובקרים לכימיה קלינית | Mindray Bio-Medical Electronics Co., Ltd. | BS-series reagent system | משמש לבדיקות כימיה קלינית שגרתיות המבוצעות במנתח מסדרת BS. |
| כיליברטורים ובקרים לקרישה | Mindray Bio-Medical Electronics Co., Ltd. | Product-specific* | משמש לבקרת איכות וכיליברציה של בדיקות קרישה. |
| חבילת dcurves | CRAN | dcurves | משמשת לביצוע ניתוח עקומות החלטה וחישוב תועלת קלינית נטו על פני סף הסתברויות. |
| מבחלת לאיסוף דם ורידי עם EDTA | BD | Vacutainer K2EDTA tube (REF 367856) | משמשת לבדיקת ספירת דם מלאה. |
| מערכת רשומות רפואיות אלקטרוניות | Santai County Traditional Chinese Medicine Hospital | Not applicable | משמשת לשליפת מאפיינים דמוגרפיים של מטופלים מאושפזים, רישומי קבלה, אבחנות שחרור, תחלואה נלווית, הערות מעקב, דוחות דימות, רישומי ייעוץ ותוצאות קליניות. |
| ריאגנטים, כיליברטורים ובקרים להמטולוגיה | Mindray Bio-Medical Electronics Co., Ltd. | BC-series reagent system | משמש לבדיקות ספירת דם מלאה שגרתיות ובקרת איכות של המנתח. |
| IBM SPSS Statistics | IBM Corp. | Version 26.0 | משמש לסטטיסטיקה תיאורית, השוואות קבוצות וניתוח רגרסיה לוגיסטית ראשוני. |
| מערכת מידע מעבדתית (LIS) | Santai County Traditional Chinese Medicine Hospital | Not applicable | משמשת לשליפת מדדי ספירת דם מלאה, מדדים ביוכימיים, סממני קרישה, סממני דלקת וסממני מאמץ לבבי. |
| חבילת pROC | CRAN | pROC | משמשת לניתוח עקומת מאפייני מקבל (ROC) והערכת השטח תחת העקומה (AUC). |
| תוכנת הסטטיסטיקה R | R Foundation for Statistical Computing | Version 4.5.2 | משמשת למידול רגרסיה לוגיסטית, בניית נומוגרמה, ניתוח עקומת מאפייני מקבל (ROC), הערכת כיליברציה, תיקוף פנימי באמצעות bootstrap וניתוח עקומות החלטה. |
| חבילת ResourceSelection | CRAN | ResourceSelection | משמשת לביצוע מבחן טיב ההתאמה של Hosmer-Lemeshow. |
| חבילת rms | CRAN (Frank E. Harrell Jr.) | rms | משמשת למידול רגרסיה, בניית נומוגרמה, הערכת כיליברציה ותיקוף פנימי. |
| מבחלת לאיסוף דם ורידי עם מפריד סרום | BD | Vacutainer SST tube (REF 367820) | משמשת לבדיקות ביוכימיות של סרום ובדיקות סממני דלקת. |
| מבחלת לאיסוף דם ורידי עם נתרן ציטראט | BD | Vacutainer citrate tube (REF 363080) | משמשת לבדיקות קרישה, כולל D-dimer ו-fibrinogen. |
| טופס סטנדרטי לחילוץ נתונים קליניים | Created by the study team | Not applicable | משמש לחילוץ משתנים דמוגרפיים, קליניים, מעבדתיים ואקו-קרדיוגרפיים שהוגדרו מראש מרשומות רטרוספקטיביות. |
| מערכת אקו-קרדיוגרפיה טרנס-תורקית | GE HealthCare | Vivid E95 | משמשת להערכת לחץ סיסטולי בעורק הריאה ולהערכת גודל החדר הימני, עובי הדופן ותפקוד סיסטולי. |
מקורות
- Adeloye D, et al. Global, regional, and national prevalence of, and risk factors for, chronic obstructive pulmonary disease (COPD) in 2019: a systematic review and modelling analysis. Lancet Respir Med. 2022;10:447-58.
- Chronic Obstructive Pulmonary Disease Group of Chinese Thoracic Society, Chronic Obstructive Pulmonary Disease Committee of Chinese Association of Chest Physician. Guidelines for the diagnosis and management of chronic obstructive pulmonary disease, revised version 2021. Chin J Tuberc Respir Dis. 2021;44:170-205.
- Johnson S, et al. Pulmonary hypertension: a contemporary review. Am J Respir Crit Care Med. 2023;208:528-48.
- Munshi RF, Pellegrini JR Jr, Patel P, Anjum F. Impact of pulmonary hypertension in patients with acute exacerbation of chronic obstructive pulmonary disease and its effect on healthcare utilization. Pulm Circ. 2021;11(3):20458940211046838.
- Prins KW, et al. Disproportionate right ventricular dysfunction and poor survival in group 3 pulmonary hypertension. Am J Respir Crit Care Med. 2018;197:1496-9.
- Andersen KH, et al. Prevalence, predictors, and survival in pulmonary hypertension related to end-stage chronic obstructive pulmonary disease. J Heart Lung Transplant. 2012;31:373-80.
- Chen Y, et al. Right heart catheterization-related complications: a review of the literature and best practices. Cardiol Rev. 2020;28:36-41.
- Younis M, et al. Echocardiography and pulmonary hypertension in patients with chronic obstructive pulmonary disease undergoing lung transplantation evaluation. Am J Med Sci. 2024;367:95-104.
- Pascual-González Y, López-Sánchez M, Dorca J, Santos S. Defining the role of neutrophil-to-lymphocyte ratio in COPD: a systematic literature review. Int J Chron Obstruct Pulmon Dis. 2018;13:3651-62.
- Lee SJ, et al. Usefulness of neutrophil to lymphocyte ratio in patients with chronic obstructive pulmonary disease: a prospective observational study. Korean J Intern Med. 2016;31:891-8.
- Leuchte HH, et al. Brain natriuretic peptide is a prognostic parameter in chronic lung disease. Am J Respir Crit Care Med. 2006;173:744-50.
- Husebø GR, et al. Coagulation markers as predictors for clinical events in COPD. Respirology. 2021;26:342-51.
- Iasonos A, Schrag D, Raj GV, Panageas KS. How to build and interpret a nomogram for cancer prognosis. J Clin Oncol. 2008;26:1364-70.
- Balachandran VP, Gonen M, Smith JJ, DeMatteo RP. Nomograms in oncology: more than meets the eye. Lancet Oncol. 2015;16(4):e173-e180.
- Global Initiative for Chronic Obstructive Lung Disease. Global Strategy for the Diagnosis, Management, and Prevention of Chronic Obstructive Pulmonary Disease: 2021 Report. Global Initiative for Chronic Obstructive Lung Disease; Fontana; 2021.
- Galiè N, et al. 2015 ESC/ERS Guidelines for the diagnosis and treatment of pulmonary hypertension. Eur Heart J. 2016;37:67-119.
- Wu Z, Zhan S, Wang D, Tang C. A novel nomogram for predicting the risk of acute heart failure in intensive care unit patients with COPD. Chronic Obstr Pulm Dis. 2025;12(2):117-126.
- Cheng H, et al. A risk nomogram for predicting prolonged intensive care unit stays in patients with chronic obstructive pulmonary disease. Front Med. 2023;10:1177786.
- Zinellu A, et al. Clinical significance of the neutrophil-to-lymphocyte ratio and platelet-to-lymphocyte ratio in acute exacerbations of COPD: present evidence and future perspectives. Eur Respir Rev. 2022;31(166):220095.
- Jiang T, et al. Value of the neutrophil-to-lymphocyte ratio in chronic obstructive pulmonary disease complicated with pulmonary hypertension. J Int Med Res. 2023;51(1):3000605231200266.
- Hawkins NM, et al. B-type natriuretic peptides in chronic obstructive pulmonary disease: a systematic review. BMC Pulm Med. 2017;17:11.
- Hu G, et al. Prognostic role of D-dimer for in-hospital and 1-year mortality in exacerbations of COPD. Int J Chron Obstruct Pulmon Dis. 2016;11:2729-36.
- Zuo H, et al. Predictive value of novel inflammation-based biomarkers for pulmonary hypertension in the acute exacerbation of chronic obstructive pulmonary disease. Anal Cell Pathol (Amst). 2019;2019:5189165.
- Hayiroglu MI, Cicek V, Kilic S, Cinar T. Mean serum D-dimer level to predict in-hospital mortality in COVID-19 patients. Rev Assoc Med Bras (1992). 2021;67:1108-13.
- Guney BC, et al. Evaluation of N/LP ratio as a predictor of disease progression and mortality in COVID-19 patients admitted to the intensive care unit. Medeni Med J. 2021;36:241-8.
- Hayiroglu MI, Cinar T, Tekkesin AI. Fibrinogen and D-dimer variances and anticoagulation recommendations in COVID-19: current literature review. Rev Assoc Med Bras (1992). 2020;66:842-8.
- Collins GS, Reitsma JB, Altman DG, Moons KGM. Transparent reporting of a multivariable prediction model for individual prognosis or diagnosis: the TRIPOD statement. Ann Intern Med. 2015;162:55-63.
- Moons KGM, et al. Transparent reporting of a multivariable prediction model for individual prognosis or diagnosis: explanation and elaboration. Ann Intern Med. 2015;162(1):W1-W73.
- Kalenderoglu K, et al. Heart rate variability nomogram predicts atrial fibrillation in patients with moderate to high burden of premature ventricular complexes. Medicina (Kaunas). 2026;62:243.
- Cicek V, et al. A new risk prediction model for the assessment of myocardial injury in elderly patients undergoing non-elective surgery. J Cardiovasc Dev Dis. 2025;12(1):6.