מחקר זה מציג זרימת עבודה קלינית רטרוספקטיבית להערכת הסיכון להיתר לחץ דם ריאתי במטופלים קשישים המאושפזים עם החמרה חריפה של מחלה ריאתית חסוםית כרונית (COPD), תוך שימוש במשתנים קליניים הזמינים באופן שגרתי ובמודל חיזוי מבוסס נומוגרמה.
הרשמה ל-JoVE נדרשת לצפייה בתוכן זה. התחברו או התחילו בגרסת ניסיון בחינם.
מאמר מחקר
נומוגרמה המבוססת על נתונים שגרתיים להערכת הסיכון להיתר לחץ דם ריאתי במטופלים קשישים עם ההחמרה חריפה של מחלה ריאתית חסימתית כרונית (COPD)
במאמר זה
סיכום
תקציר
יתר לחץ דם ריאתי הוא סיבוך בעל חשיבות קלינית במטופלים קשישים המאושפזים עם החמרה חריפה של מחלת ריאות חסימה כרונית (COPD), אך הערכת סיכון מוקדמת נותרה קשה במסגרות של רפואה ראשונית ובבתי חולים עם משאבים מוגבלים. מחקר עוקבה רטרוספקטיבי זה פיתח והעריך פנימית נומוגרמה המבוססת על נתונים שגרתיים להערכת הסיכון ליתר לחץ דם ריאתי. בסך הכל נותחו 230 מטופלים קשיחים שאושפזו עם החמרה חריפה של מחלת ריאות חסימה כרונית בין מאי 2023 למאי 2025. המטופלים סווגו לקבוצות של ללא יתר לחץ דם ריאתי ועם יתר לחץ דם ריאתי בהתאם לממצאי אקו-לב תורקסי. הושוו בין הקבוצות מאפיינים דמוגרפיים, תחלואה נלווית, מדדי ספירת דם מלאה, סממני קרישה, סממני דלקת וסממני עקה לבבית. מנבאים פוטנציאליים נבחרו באמצעות ניתוח חד-משתני, הערכת רלוונטיות קלינית, הערכת כפילות ורגרסיה לוגיסטית רב-משתנית. ארבעה משתנים — יחס נויטרופילים ללימפוציטים, BNP (B-type natriuretic peptide), D-dimer והיסטוריה של אסמה — נמצאו קשורים באופן בלתי תלוי ליתר לחץ דם ריאתי ושולבו בנומוגרמה הראשית. המודל הפגין הבחנה טובה, עם שטח תחת עקומת ROC (receiver operating characteristic) של 0.82. ניתוח עקומת החלטה הצביע על תועלת נטו פוטנציאלית על פני הסתברויות סף של כ-1% עד 70%. ממצאי הכיול דרשו פרשנות זהירה בשל סטיית כיול שיורית. זרימת עבודה זו מספקת גישה מעשית לסיווג סיכונים מוקדם ליתר לחץ דם ריאתי במטופלים קשיחים המאושפזים עם החמרה חריפה של מחלת ריאות חסימה כרונית. עם זאת, נדרשים תיקוף חיצוני וכיול מחדש של המודל לפני יישום קליני נרחב יותר.
מבוא
מחלה ריאתית חסימתית כרונית (COPD) היא הפרעה נשימתית כרונית שכיחה המאופיינת בהגבלה מתמדת של זרימת האוויר, בתסמינים נשימתיים ובאירועים חוזרים של הידרדרות קלינית. היא נותרת גורם מרכזי לתחלואה, תמותה ולנטל מערכות הבריאות ברחבי העולם1. החמרה חריפה של מחלה ריאתית חסימתית כרונית מתייחסת להחמרה חריפה של התסמינים הנשימתיים, כולל קוצר נשימה (dyspnea), שיעול והפרשת ליחה, ולעיתים קרובות היא נגרמת כתוצאה מזיהום, חשיפה סביבתית או גורמים חריפים אחרים2. אצל חולים קשישים, החמרות חריפות מתרחשות לעיתים קרובות בנוכחות של תחלואה נלווית מרובה (multimorbidity), ירידה ברזרבה הקרדיופולמונרית, דלקת מערכתית וירידה בסבילות הפיזיולוגית, מה שמעלה את רמת הקושי בהערכת סיכונים מוקדמת.
יתר לחץ דם ריאתי הוא סיבוך משמעותי של מחלה ריאתית חסימה כרונית, במיוחד במהלך התלקחויות חריפות. התפתחותו קשורה להיפוקסיה כרונית, עיצוב מחדש (remodeling) של כלי הדם הריאתיים, תפקוד לקוי של האנדותל, הפעלה דלקתית ועומס יתר על העומס האחורי של החדר הימני3. לחץ עורקי ריאתי מוגבר נצפה בחולים עם התלקחות חריפה של מחלה ריאתית חסימה כרונית ועשוי להחמיר את האי-ספיקה הנשימתית, את המאמץ של הלב הימני, את נטל האשפוז ואת שיעורי ההישרדות4. השפעה פרוגנוסטית זו חשובה במיוחד בחולים מבוגרים ובאלו עם מחלה קרדיו-פולמונרית מתקדמת5,6. לכן, זיהוי מוקדם של חולים בסיכון מוגבר ליתר לחץ דם ריאתי עשוי לסייע בניטור הדוק יותר, בביצוע הערכה אקו-לבבית בעיתוי מתאים ובהפניה להערכה קרדיו-פולמונרית נוספת.
קתטרליזציה של הלב הימני נותרת סטנדרט הייחוס לאבחון pulmonary hypertension; עם זאת, הפולשניות שלה, העלות, הדרישות הטכניות והזמינות המוגבלת מגבילים את השימוש בה כהליך סינון ראשוני בבתי חולים רבים ברמת הרפואה הראשונית וברמת המחוז7. אקו-לב תרוס-טורקסי (Transthoracic echocardiography) נמצא בשימוש נרחב כשיטת הערכה לא פולשנית, אך אמינותה עלולה להיפגע כתוצאה מהיפר-אינפלציה, חלונות אקוסטיים לקויים ושינויים אמפיזמטתיים במטופלים עם מחלה ריאתית חסימה כרונית8. למרות שמגבלות אלו אינן מפחיתות את הערכה הקלינית של האקו-לב, הן מדגישות את הצורך בזרימת עבודה פשוטה להערכת סיכונים שניתן ליישם לפני או לצד הערכה מבוססת דימות.
משתנים קליניים ומעבדתיים שגרתיים עשויים לסייע במתן מענה לצורך זה. יחס הנויטרופילים ללימפוקיטים מחושב מתוצאות ספירת דם מלאה ומשקף את האיזון בין דלקת המונעת על ידי נויטרופילים לבין ויסות חיסוני הקשור ללימפוקיטים9. הוא נמצא קשור לפעילות המחלה ולתוצאות שליליות במצבים ריאתיים ומסביב ללב10. B-type natriuretic peptide הוא סמן זמין למתח של דופן השריר הלבבי, עומס לחץ בחדר הימני ומאמץ קרדיו-pulmonary11. D-dimer משקף הפעלה של קרישה ופיברונוליזה משנית, ועשוי לעלות במהלך החמרות חריפות עקב היפוקסמיה, זיהום, פגיעה אנדותליאלית וירידה בניידות12. עם זאת, סביר ששום סמן ביולוגי בודד לא יצליח לתפוס את פרופיל הסיכון המלא שליתר לחץ דם ריאתי בחולים קשישים עם החמרה חריפה של מחלה ריאתית חסימלית כרונית.
נומוגרמה מספקת אמצעי מעשי להמרת מודל חיזוי רב-משתני להערכת סיכון פרטנית. בהשוואה לדיווח על מקדמי רגרסיה בלבד, היא מאפשרת שילוב של מספר מנבאים ברמת החולה לכלי הניתן לפירוש קליני13. מחקרי חיזוי קליניים קודמים השתמשו במודלים מבוססי נומוגרמה כדי לתמוך בהערכת סיכונים לצד מיטת החולה, אך התועלת שלהם תלויה בבחירה שקופה של המנבאים, כיול מתאים, תיקוף ופירוש זהיר14. החידוש במחקר הנוכחי טמון בפיתוח זרימת עבודה המבוססת על נתוני שגרה עבור חולים קשישים המאושפזים עם החמרה חריפה של מחלה ריאתית חסימתית כרונית (COPD), על ידי שילוב מידע דלקתי, מידע על עקה לבבית, מידע הקשור לקרישה ומידע על פנוטיפ דרכי הנשימה לתוך נומוגרמה מעשית. מטרת המחקר הייתה לזהות מנבאים קליניים הקשורים ליתר לחץ דם ריאתי כפי שהוגדר בבדיקת אקו-לב, ולבנות מודל שעבר תיקוף פנימי לסיווג סיכונים מוקדם ולא לאבחנה סופית.
הגישה מוגבלת. התחברו או התחילו תקופת ניסיון כדי לצפות בתוכן זה.
פרוטוקול
פרוטוקול המחקר נסקר ואושר על ידי ועדת האתיקה של בית החולים לרפואה סינית מסורתית במחוז סנטאי (Santai County Hospital of Traditional Chinese Medicine) במיאניאנג, מחוז סיצ'ואן (מספר אישור 2025003). המחקר נערך בהתאם לעקרונות הצהרת הלסינקי. הסכמה מדעת בכתב התקבלה מכל מטופל או מקרוב מדרגה ראשונה לפני ההכללה במחקר. מחקר עוקבה רטרוספקטיבי זה סקר את הרשומות הקליניות של מטופלים קשישים שאושפזו בשל החמרה חריפה של מחלת ריאות חסימה כרונית (AECOPD) במחלקה לרפואת נשימה וטיפול נמרץ של בית החולים לרפואה סינית מסורתית במחוז סנטאי בין מאי 2023 למאי 2025. המחקר תוכנן כדי לזהות מדדים קליניים זמינים באופן שגרתי לניבוי יתר לחץ דם ריאתי (PH) ולפתח נומוגרמה להערכה פרטנית של הסיכון ל-PH. המכשירים המעבדתיים, מערכת האקו-לב, ציוד איסוף הדם, כלי חילוץ הנתונים והתוכנה הסטטיסטית ששימשו בתהליך זה פורטו ב- טבלת חומרים.
1. סינון מטופלים והערכת התאמה
מטופלים מאושפזים עם אבחנת שחרור של AECOPD במהלך תקופת המחקר נסרקו באמצעות מערכת הרשומות הרפואיות האלקטרונית של המחלקה הפנימית. כל רשומה נבדקה כדי לוודא כי המטופל היה בן 60 לפחות וכי האבחנה של מחלה ריאתית חסימה כרונית תואמת את קריטריוני האבחנה של ה-2021 Global Initiative for Chronic Obstructive Lung Disease15. AECOPD הוגדר כהחמרה חריפה של תסמינים נשימתיים שדרשה אשפוז וטיפול נוסף. עבור מטופלים עם יותר מאשפוז AECOPD אחד במהלך תקופת המחקר, נכלל רק האשפוז הראשון שעמד בתנאי הסף.
מטופלים נכללו במחקר כאשר כל הקריטריונים הבאים התקיימו: גיל של 60 שנים לפחות; אשפוז עקב AECOPD בין מאי 2023 למאי 2025; ביצוע בדיקת אקו-לב טרנס-תורקית במהלך האשפוז האינדקס; דגימת דם ורידית ראשונה בצום לאחר הקבלה; ומידע קליני, מעבדתי ואקו-קרדיוגרפי מלא הנדרש לבניית המודל. מטופלים הוחרגו אם סבלו מאי-ספיקה כבדית חמורה, מחלה כלייתית בשלב מסוף, ממאירות פעילה, יתר לחץ דם ריאתי המיוחס לסיבות ידועות אחרות, מחלת לב שמאלית ראשונית, מחלת רקמת חיבור כגון סקלרוזיס סיסטמי, שחפת ריאות פעילה, או במקרים של חסרון במשתני מפתח הנדרשים לסיווג התוצאות או לבניית המודל.
לפני הסרת רשומות עקב מידע חסר, נבדקו גיל, מין, היסטוריית עישון, היסטוריית שתייה, היסטוריית אלרגיה לתרופות, יתר לחץ דם, סוכרת, מחלה כלילית (מחלת לב דלילית), אסמה, ברונכיאקטזיס, זיהום ריאתי, אמפיזמה, נשף, אי-ספיקת לב, סטטוס PH אקו-קרדיוגרפי, מדדי ספירת דם מלאה, אלבומין, קריאטינין, חלבון C רגיש (high-sensitivity C-reactive protein), D-dimer, פיברינוגן, פפטיד נטורייתי מסוג B (B-type natriuretic peptide), ויחס נויטרופילים ללימפוציטים. מספר הרשומות שנסרקו והוצאו, סיבות ההדרה והמקרים הסופיים שנכללו תועדו כדי להוכיח את תרשים הזרימה של בחירת המטופלים (איור 1).
איור 1: סינון מטופלים ובניית קוהורט. תרשים הזרימה מציג את זיהוי הרשומות, הערכת העמידה בקריטריונים, פסילה וחלוקה סופית של מטופלים קשישים שאושפזו עם AECOPD. המטופלים סווגו לקבוצת non-PH או PH בהתאם לממצאי אקו-לב טרנס-תוריאלי. קיצורים: AECOPD, החמרה חריפה של מחלת ריאות חסימה כרונית; PH, יתר לחץ דם ריאתי. אנא לחצו כאן כדי להציג גרסה מורחבת של איור זה.
2. סיווג קליני והגדרה אבחנתית של יתר לחץ דם ריאתי
החולים שנכללו סווגו לקבוצת non-PH או לקבוצת PH בהתאם לממצאי אקו-לב תרוס-תורקלי (TTE) במהלך האשפוז. מסגרת האבחנה התבססה על ההנחיות של האיגוד האירופי לקרדיולוגיה/החברה האירופית למחלות נשמה משנת 2015 עבור יתר לחץ דם ריאתי16. במאגר נתונים רטרוספקטיבי זה, אקו-לב תרוס-תורקלי במנוחה שימש כבסיס האבחנתי. הבדיקות בוצעו על ידי רופאי אקו-לב מיומנים תוך שימוש במישירים סטנדרטיים של פאראסטרנלי, אפיקלי וסובקוסטלי. יכולת הפרשנות של האקו-לב נסקרה לפני השיוך לקבוצות, מכיוון שחלונות אקוסטיים דלים נפוצים בקרב חולים עם מחלה ריאתית חסימתית כרונית (COPD). רשומה נחשבה כמתאימה לסיווג PH כאשר אות דופלר של רגורגיטציה טריקוספידלית היה מדיד, או כאשר ניתן היה להעריך את גודל החדר הימני, עובי הדופן ותפקוד הסיסטולי מתוך מישרי לב ניתנים לפירוש.
לחץ סיסטולי בעורקי הריאה הוערך באמצעות מהירות שיא של רגורגיטציה טריקוספידלית ולחץ עליות ימנית מוערך. לחץ עליות ימנית הוערך על פי קוטר הווריד הרחב התחתון וקריסה בזמן שאיפה כאשר שני המדדים היו זמינים. PH הוגדרה כלחץ סיסטולי מוערך בעורקי הריאה של לפחות 40 mmHg. כאשר לא ניתן היה להעריך את הלחץ הסיסטולי בעורקי הריאה באופן מהימן, סיווג PH דרש ראיות אקו-קרדיוגרפיות עקיפות למעורבות של החדר הימני, כולל הגדלה של החדר הימני, היפרטרופיה של החדר הימני, תפקוד סיסטולי לקוי של החדר הימני, התflattening של המחיצה הבין-חדרית או הגדלה של עורקי הריאה. רישומים אקו-קרדיוגרפיים עם תמונות לא ברורות, אותות דופלר של רגורגיטציה טריקוספידלית שלא ניתן היה לעקוב אחריהם, או ממצאים לא עקביים של הלב הימני נבדקו על ידי רופא אקו-קרדיוגרפיה שני לפני הקצאת הקבוצה הסופית. רישומים שנותרו לא ניתנים לפירוש לאחר הבדיקה הוצאו מהניתוח הסופי. בקוהורט הסופי, 230 חולים קשישים עמדו בקריטריוני ההסמכה; 120 חולים הוקצו לקבוצת ה-non-PH, ו-110 חולים הוקצו לקבוצת ה-PH.
3. חילוץ משתנים דמוגרפיים וקליניים
כל הנתונים הקליניים נאספו ממערכת הרשומות הרפואיות האלקטרוניות של המטופלים המאושפזים באמצעות טופס איסוף נתונים סטנדרטי. נרשמו נתוני מין, גיל, היסטוריה של עישון, היסטוריה של שתיית אלכוהול, היסטוריה של אלרגיות לתרופות, יתר לחץ דם, סוכרת, מחלה כלילית, אסתמה, ברונכיאקטזיה, זיהום ריאתי, אמפיזמה, אי-ספיקה נשימתית ואי-ספיקת לב. היסטוריה של עישון הוגדרה כצריכה של לפחות 100 סיגריות במהלך החיים, והיסטוריה של שתייה הוגדרה כצריכת אלכוהול קבועה לפחות פעמיים בשבוע.
זיהום ריאתי אובחן באמצעות שילוב של תסמינים נשימתיים, סימנים פיזיקליים, ממצאי דימות של החזה, ובמידה וזמינים, ראיות מיקרוביולוגיות. אי-ספיקת לב אובחנה בהתבסס על ביטויים קליניים, סימנים פיזיקליים, רמות B-type natriuretic peptide וממצאי אקו-לב. מידע על תחלואה נלווית נבדק בהצלבה מול אבחנות השחרור, הערות מעקב, דוחות דימות, דוחות מעבדה ורישומי ייעוץ, כאשר אלו היו זמינים.
4. איסוף ועיבוד של משתנים מעבדתיים
דגימת דם ורידי בצום הראשונה שנאספה בבוקר שלאחר האשפוז בבית החולים שימשה כמקור הנתונים המעבדתיים. נקודת זמן זו תאמה את בדיקת הדם הראשונה בבוקר לאחר האשפוז ולפני התאמת הטיפול השגרתית במהלך היום, כאשר מידע זה היה זמין ברשומה הרפואית. מדדי ספירת דם מלאה, מדדים ביוכימיים, סממני קרישה, סממני דלקת וסממני מאמץ לבבי הופקו ממערכת המידע של מעבדת בית החולים.
ספירת נויטרופילים, ספירת לימפוציטים, ספירת טסיות, נפח טסיות ממוצע ומקדם השונות של רוחב התפלגות התאים האדומים נרשמו מתוך דוח ספירת הדם המלאה. יחס הנויטרופילים ללימפוציטים חושב באופן הבא:
רמות של Albumin, creatinine, D-dimer, fibrinogen, high-sensitivity C-reactive protein ו-B-type natriuretic peptide נרשמו מתוך דוחות המעבדה המתאימים. נעשה שימוש ביחידות מידה עקביות לאורך מערך הנתונים: albumin ב-g/L, creatinine ב-µmol/L, high-sensitivity C-reactive protein ב-mg/L, D-dimer ב-µg/mL, fibrinogen ב-g/L, ספירת נויטרופילים, ספירת לימפוציטים וספירת טסיות ב-×109/L, נפח טסיות ממוצע ב-fL, ו-B-type natriuretic peptide ב-pg/mL.
5. ניקוי והכנת נתונים
מערך הנתונים נבדק לפני ביצוע הניתוח הסטטיסטי. כל רשומה שנכללה נבדקה לצורך קביעת זכאות, הקצאה לקבוצה, שלמות תוצאות מעבדה, יכולת פרשנות של בדיקות האקו-קרדיוגרפיה וזמינות של משתנים מנבאים פוטנציאליים. מזהים אישיים ישירים הוסרו, ולכל מטופל הוקצה מספר זיהוי למחקר. רשומות כפולות, אשפוזים חוזרים, תוויות קבוצה לא עקביות, תאריכים בלתי אפשריים וערכי מעבדה לא סבירים נבדקו אל מול הרשומה הרפואית האלקטרונית המקורית ודו"ח המעבדה. לא בוצע השלמה של נתונים חסרים עבור משתני תוצאה או מנבאים מרכזיים, מכיוון שהמודל הסופי התבסס על ניתוח מקרי שלמים (complete-case analysis).
משתנים רציפים נבחנו עבור מאפייני התפלגות. משתנים בעלי התפלגות נורמלית סוכמו כממוצע ± סטיית תקנית; משתנים שאינם בעלי התפלגות נורמלית סוכמו כחציון עם טווח בין-רבעוני; ומשתנים קטגוריאליים סוכמו כמספרים ואחוזים. לפני ביצוע מידול רב-משתני, נבחנו משתנים בעלי קשר קליני לצורך זיהוי כפילות. ספירת נויטרופילים וספירת לימפוציטים נבחנו יחד עם היחס בין נויטרופילים ללימפוציטים; זיהום ריאתי נבחן יחד עם ספירת נויטרופילים, חלבון C-reactive בעל רגישות גבוהה, והיחס בין נויטרופילים ללימפוציטים; אי-ספיקת לב נבחנה יחד עם B-type natriuretic peptide וממצאי אקו-לב; D-dimer ופיברינוגן נבחנו כמשתנים הקשורים לקרישה; וספירת טבקיות, נפח ממוצע של טבקיות ומקדם השונות של רוחב התפלגות כדוריות הדם האדומות נבחנו כמשתנים המטולוגיים.
6. השוואה חד-משתנית בין קבוצות
מאפיינים דמוגרפיים, תחלואה נלווית, מדדים מעבדתיים ומשתני חלוקה אקו-קרדיוגרפיים הושוו בין קבוצת ה-non-PH לקבוצת ה-PH. עבור משתנים רציפים בעלי התפלגות נורמלית נעשה שימוש במבחן t למדגמים בלתי תלויים. עבור משתנים רציפים שאינם בעלי התפלגות נורמלית נעשה שימוש במבחן Mann-Whitney U. עבור משתנים קטגוריאליים נעשה שימוש במבחן χ2 או במבחן המדויק של Fisher, בהתאם למספרי התאים הצפויים. ערך P דו-זנבי הנמוך מ-0.05 נחשב למשמעותי סטטיסטית. משתנים עם הבדלים משמעותיים בין הקבוצות נשקלו להערכה רב-משתנית יחד עם מנבאים רלוונטיים מבחינה קלינית.
7. ניתוח רגרסיה לוגיסטית רב-משתנית
רגרסיה לוגיסטית בינארית שימשה לזיהוי של מנבאים בלתי תלויים הקשורים ל-PH בחולים קשישים עם AECOPD. סטטוס PH שימש כמשתנה התלוי. מנבאים רציפים הוכנסו ביחידות המדידה המקוריות שלהם, ומנבאים קטגוריים קודדו כמשתנים בינאריים. משתנים מועמדים נבחרו על פי תוצאות חד-משתניות ורלוונטיות קלינית. משתנים עם P < 0.05 בהשוואה החד-משתנית זוהו תחילה ולאחר מכן נבחנו מבחינת כפילות, יכולת פרשנות וחפיפה קלינית.
המשתנים המועמדים הראשוניים כללו חלבון C-reactive protein ברגישות גבוהה, D-dimer, מקדם השונות של רוחב התפלגות תאי הדם האדומים, ספירת טבקיות, נפח טבקיות ממוצע, יחס נויטרופילים ללימפוציטים, peptide natriuretic B, מחלה כלילית של הלב והיסטוריה של אסתמה. ספירת הנויטרופילים וספירת הלימפוציטים לא הוכנסו יחד עם יחס הנויטרופילים ללימפוציטים מכיוון שהיו מרכיבים של היחס. זיהום ריאתי ואיספי קרדיאלי נבחנו במהלך הערכת כפילות. כדי לבחון אם החרגתם השפיעה על פרשנות המודל, בוצע ניתוח רגישות על ידי הוספת זיהום ריאתי ואיספי קרדיאלי למערך המנבאים הראשוני. הערכות רגרסיה, אפליה, כיול ותועלת נטו קלינית הושוו בין המודל הראשוני למודל הרגישות.
מולטיקוליניאריות (Multicollinearity) בקרב המנבאים הפוטנציאליים הוערכה באמצעות מקדמי הגדלת שונות (variance inflation factors). משתנים קטגוריאליים קודדו לפני החישוב, ומשתנים רציפים הוזנו באותן יחידות ששימשו למידול הרגרסיה. מקדם הגדלת שונות הנמוך מ-5 נחשב כמעיד על היעדר מולטיקוליניאריות חמורה. מקדמי רגרסיה, שגיאות תקן, ערכי Wald χ2, יחסי סיכויים (odds ratios), רווחי סמך של 95%, ערכי P ומקדמי הגדלת שונות דווחו עבור המשתנים שנכללו במודל הרב-משתני.
8. בניית נומוגרמה
הנומוגרמה נבנתה על בסיס המנבאים הבלתי תלויים שנשמרו במודל הרגרסיה הלוגיסטית רב-משתנית. המנבאים הסופיים היו D-dimer, יחס נויטרופילים ללימפוציטים, B-type natriuretic peptide והיסטוריה של אסתמה. מודל הרגרסיה הלוגיסטית הומר לנומוגרמה מבוססת נקודות באמצעות תוכנת R וחבילת rms. נוצרה אובייקט התפלגות נתונים עבור מערך הנתונים של המודל, בוצע התאמה (fitting) למודל הרגרסיה הלוגיסטית, ומקדמי הרגרסיה שימשו להקצאת נקודות לכל מנבא. עבור כל מטופל, סוכמו הנקודות עבור D-dimer, יחס נויטרופילים ללימפוציטים, B-type natriuretic peptide והיסטוריה של אסתמה כדי להפיק ציון כולל, אשר מופה לאחר מכן להסתברות המוערכת ל-PH.
הנומוגרמה פושרה באמצעות הליכים סטנדרטיים מבוססי נקודות שתוארו במחקרי מודלים קליניים לניבוי קודמים17,18. ערך ה-D-dimer של המטופל, יחס נויטרופילים ללימפוציטים, ערך ה-B-type natriuretic peptide ומצב האסתמה אותרו על הצירים המתאימים להם. קו אנכי נמתח מכל ערך של משתנה ניבוי לסולם הנקודות. הנקודות summed כדי לקבל את הניקוד הכולל, וקו אנכי נמתח מסולם הניקוד הכולל לציר ההסתברות החזויה כדי לקבל את ההסתברות המוערכת האינדיבידואלית ל-PH. המטופל המדגימה ששימש בכתב היד נבחר מתוך ערכים הנמצאים בתוך או קרוב להתפלגות הקלינית שנצפתה בקוהורט.
9. הערכת ביצועי המודל
הבחנה בין המודלים הוערכה באמצעות ניתוח עקומת מאפייני תגובה (ROC) והשטח תחת העקומה. השטח תחת העקומה דווח עם רווח ברחבטחון של 95%. הנומוגרמה הושוותה למנבאים בודדים ולמודל המשלב סממנים מעבדתיים כמותיים. הכיול נערך על ידי השוואת הסבירויות החזויות לתוצאות PH נצפות. עקומת כיול הופקה באמצעות דגימה חוזרת מסוג bootstrap. דווחו נקודת חיתוך של הכיול (calibration intercept), שיפוע הכיול (calibration slope), טעות מוחלטת ממוצעת, מדד Brier ומבחן Hosmer-Lemeshow. כמו כן, חושבו נקודת חיתוך של כיול ומדד שיפוע כיול מתוקננים בשיטת bootstrap. מבחן Hosmer-Lemeshow פושט יחד עם עקומת הכיול ומדדי הכיול הכמותיים.
התועלת הקלינית הוערכה באמצעות ניתוח עקומות החלטה (decision curve analysis). התועלת הנטו שומה על פני טווח של הסתברויות סף והושוותה לאסטרטגיות ייחוס של "טיפול בכל" (treat-all) ו"אי-טיפול באף אחד" (treat-none). זוהה טווח הסתברות הסף שבו המודל סיפק תועלת נטו גבוהה יותר מאסטרטגיות הייחוס.
10. תיקוף פנימי והס reproducibility
תיקוף פנימי בוצע באמצעות דגימה חוזרת של בוטסטראפ (bootstrap resampling) עם 1,000 חזרות. בכל חזרה של בוטסטראפ, המודל הותאם מחדש ונבדק כדי להעריך את האופטימיזם בביצועי המודל. מדדי הבחנה וכיול מתוקננים לאופטימיזם חושבו ודווחו יחד עם ביצועי המודל הגלויים.
ניתוחים סטטיסטיים בוצעו באמצעות תוכנות סטטיסטיות סטנדרטיות ו-R גרסה 4.5.2. חבילות R שימשו למידול רגרסיה לוגיסטית, בניית נומוגרמה, ניתוח עקומת מאפייני תפעול של מקלט (ROC), הערכת כיול, תיקוף פנימי וניתוח עקומות החלטה. הנומוגרמה נבנתה באמצעות חבילת rms ב-R.
הגישה מוגבלת. התחברו או התחילו תקופת ניסיון כדי לצפות בתוכן זה.
תוצאות
סינון מטופלים ומאפייני העקבה
סה"כ 230 חולים קשישים שאושפזו עקב החמרה חריפה של מחלה ריאתית חסימתית כרונית (AECOPD) עמדו בקריטריוני ההכללה ונכללו בניתוח הסופי. על פי הערכה באקו-לב תרסית (transthoracic echocardiographic), 120 חולים שויכו לקבוצת נטולתית לחץ דם ריאתי (non-PH), ו-110 חולים שויכו לקבוצת לחץ דם ריאתי (PH) (איור 1). המאפיינים הבסיסיים הכלליים היו דומים במידה רבה בין הקבוצות. לא נצפו הבדלים מובהקים סטטיסטית בחלוקה לפי מין, גיל, היסטוריה של ...
הגישה מוגבלת. התחברו או התחילו תקופת ניסיון כדי לצפות בתוכן זה.
דיון
מחקר זה פיתח נומוגרמה המבוססת על נתונים שגרתיים להערכת הסיכון להיפרטנסיון ריאתי (PH) במטופלים קשישים המאושפזים עם החמרה חריפה של מחלת ריאות חסימה כרונית (AECOPD). ארבעה משתנים הזמינים בקלות, הם: יחס נויטרופילים ללימפוציטים (NLR), פפטיד נטריורטיK מסוג B (BNP), D-dimer והיסטוריה של אסתמה, נשמרו במודל הראשוני. הנומוגרמה הראתה יכולת הבחנה טובה יותר מאשר סממנים כמותיים בודדים ויתרון נקי פוטנציאלי על פני טווח רחב של ספיRanges. עם זאת, הכיול לא היה אופטימלי לחלוטין, כפי שעולה ממבחן Hosmer-Lemeshow המובהק ומתוצאות הכיול המתוקנו...
הגישה מוגבלת. התחברו או התחילו תקופת ניסיון כדי לצפות בתוכן זה.
גילויים
המחברים מצהירים כי אין להם אינטרסים פיננסיים מתחרים או ניגודי עיניינים אחרים הקשורים לעבודה זו.
תרומות מחברים
מינגפנג וו (Mingfeng Wu): תכנון המחקר, פיקוח וביצוע, ניסוח וערכת כתב היד, ותיאום תחומי האחריות של הצוות; לי ז'אנג (Li Zhang): איסוף וארגון נתונים, ניתוח סטטיסטי, וניסוח כתב היד; שיונג וואנג (Xiong Wang): איסוף נתונים וניסוח כתב היד; שאוהואה שו (Shaohua Xu): ניתוח סטטיסטי וערכת כתב היד; לי שייה (Li Xie): ערכת כתב היד.
תודות
מחקר זה נתמך על ידי פרויקטים של מחקר מדעי של המינהל הפרובינציאלי של סיצ'ואן לרפואה סינית מסורתית, הכוללים בחינה מעשית של בניית מודל לחיזוי יתר לחץ דם ריאתי עבור חולים קשישים עם מחלה ריאתית חסימה כרונית המבוססת על יחס NLR (מענק מספר 25MSZX321) ובניית מודל שירותי מעבדה של קהילה רפואית מחוזית ומחקר תגובות מדיניות המונע על ידי "משלוח באמצעות רחפן + אבחון בעזרת בינה מלאכותית" (מענק מס׳ 25MSZX322). המחברים מודים לבית החולים לרפואה סינית מסורתית של מחוז סנטאי (Santai County Traditional Chinese Medicine Hospital) על התמיכה במחקר זה.
הגישה מוגבלת. התחברו או התחילו תקופת ניסיון כדי לצפות בתוכן זה.
חומרים
| שם | חברה | מספר קטלוג | הערות |
|---|---|---|---|
| מנתח כימיה קלינית אוטומטי | Mindray Bio-Medical Electronics Co., Ltd. | BS-480 | משמש למדידת albumin בנסיריום, creatinine ו-high-sensitivity C-reactive protein בבדיקות מעבדה קליניות שגרתיות. |
| מנתח קרישה אוטומטי | Mindray Bio-Medical Electronics Co., Ltd. | C3510 | משמש למדידת D-dimer ו-fibrinogen בבדיקות קרישה שגרתיות. |
| מנתח המטולוגיה אוטומטי | Mindray Bio-Medical Electronics Co., Ltd. | BC-5380 | משמש למדידת ספירת נויטרופילים, ספירת לימפוציטים, ספירת טבחיות, נפח טבכית ממוצע ומקדם השונות של רוחב התפלגות תאי דם אדומים. |
| מנתח אימונו-סבסבסנסיה כימית (CLIA) | Mindray Bio-Medical Electronics Co., Ltd. | CL-1200i | משמש למדידת B-type natriuretic peptide בבדיקות מעבדה קליניות שגרתיות. |
| ריאגנטים, כיליברטורים ובקרים לבדיקת אימונו-סבסבסנסיה כימית | Mindray Bio-Medical Electronics Co., Ltd. | CL-series reagent system | משמש לבדיקות אימונו-סבסבסנסיה כימית ובקרת איכות. |
| ריאגנטים, כיליברטורים ובקרים לכימיה קלינית | Mindray Bio-Medical Electronics Co., Ltd. | BS-series reagent system | משמש לבדיקות כימיה קלינית שגרתיות המבוצעות במנתח מסדרת BS. |
| כיליברטורים ובקרים לקרישה | Mindray Bio-Medical Electronics Co., Ltd. | Product-specific* | משמש לבקרת איכות וכיליברציה של בדיקות קרישה. |
| חבילת dcurves | CRAN | dcurves | משמשת לביצוע ניתוח עקומות החלטה וחישוב תועלת קלינית נטו על פני סף הסתברויות. |
| מבחלת לאיסוף דם ורידי עם EDTA | BD | Vacutainer K2EDTA tube (REF 367856) | משמשת לבדיקת ספירת דם מלאה. |
| מערכת רשומות רפואיות אלקטרוניות | Santai County Traditional Chinese Medicine Hospital | Not applicable | משמשת לשליפת מאפיינים דמוגרפיים של מטופלים מאושפזים, רישומי קבלה, אבחנות שחרור, תחלואה נלווית, הערות מעקב, דוחות דימות, רישומי ייעוץ ותוצאות קליניות. |
| ריאגנטים, כיליברטורים ובקרים להמטולוגיה | Mindray Bio-Medical Electronics Co., Ltd. | BC-series reagent system | משמש לבדיקות ספירת דם מלאה שגרתיות ובקרת איכות של המנתח. |
| IBM SPSS Statistics | IBM Corp. | Version 26.0 | משמש לסטטיסטיקה תיאורית, השוואות קבוצות וניתוח רגרסיה לוגיסטית ראשוני. |
| מערכת מידע מעבדתית (LIS) | Santai County Traditional Chinese Medicine Hospital | Not applicable | משמשת לשליפת מדדי ספירת דם מלאה, מדדים ביוכימיים, סממני קרישה, סממני דלקת וסממני מאמץ לבבי. |
| חבילת pROC | CRAN | pROC | משמשת לניתוח עקומת מאפייני מקבל (ROC) והערכת השטח תחת העקומה (AUC). |
| תוכנת הסטטיסטיקה R | R Foundation for Statistical Computing | Version 4.5.2 | משמשת למידול רגרסיה לוגיסטית, בניית נומוגרמה, ניתוח עקומת מאפייני מקבל (ROC), הערכת כיליברציה, תיקוף פנימי באמצעות bootstrap וניתוח עקומות החלטה. |
| חבילת ResourceSelection | CRAN | ResourceSelection | משמשת לביצוע מבחן טיב ההתאמה של Hosmer-Lemeshow. |
| חבילת rms | CRAN (Frank E. Harrell Jr.) | rms | משמשת למידול רגרסיה, בניית נומוגרמה, הערכת כיליברציה ותיקוף פנימי. |
| מבחלת לאיסוף דם ורידי עם מפריד סרום | BD | Vacutainer SST tube (REF 367820) | משמשת לבדיקות ביוכימיות של סרום ובדיקות סממני דלקת. |
| מבחלת לאיסוף דם ורידי עם נתרן ציטראט | BD | Vacutainer citrate tube (REF 363080) | משמשת לבדיקות קרישה, כולל D-dimer ו-fibrinogen. |
| טופס סטנדרטי לחילוץ נתונים קליניים | Created by the study team | Not applicable | משמש לחילוץ משתנים דמוגרפיים, קליניים, מעבדתיים ואקו-קרדיוגרפיים שהוגדרו מראש מרשומות רטרוספקטיביות. |
| מערכת אקו-קרדיוגרפיה טרנס-תורקית | GE HealthCare | Vivid E95 | משמשת להערכת לחץ סיסטולי בעורק הריאה ולהערכת גודל החדר הימני, עובי הדופן ותפקוד סיסטולי. |
מקורות
- Adeloye D, et al. Global, regional, and national prevalence of, and risk factors for, chronic obstructive pulmonary disease (COPD) in 2019: a systematic review and modelling analysis. Lancet Respir Med. 2022;10:447-58.
- Chronic Obstructive Pulmonary Disease Group of Chinese Thoracic Society, Chronic Obstructive Pulmonary Disease Committee of Chinese Association of Chest Physician. Guidelines for the diagnosis and management of chronic obstructive pulmonary disease, revised version 2021. Chin J Tuberc Respir Dis. 2021;44:170-205.
- Johnson S, et al. Pulmonary hypertension: a contemporary review. Am J Respir Crit Care Med. 2023;208:528-48.
- Munshi RF, Pellegrini JR Jr, Patel P, Anjum F. Impact of pulmonary hypertension in patients with acute exacerbation of chronic obstructive pulmonary disease and its effect on healthcare utilization. Pulm Circ. 2021;11(3):20458940211046838.
- Prins KW, et al. Disproportionate right ventricular dysfunction and poor survival in group 3 pulmonary hypertension. Am J Respir Crit Care Med. 2018;197:1496-9.
- Andersen KH, et al. Prevalence, predictors, and survival in pulmonary hypertension related to end-stage chronic obstructive pulmonary disease. J Heart Lung Transplant. 2012;31:373-80.
- Chen Y, et al. Right heart catheterization-related complications: a review of the literature and best practices. Cardiol Rev. 2020;28:36-41.
- Younis M, et al. Echocardiography and pulmonary hypertension in patients with chronic obstructive pulmonary disease undergoing lung transplantation evaluation. Am J Med Sci. 2024;367:95-104.
- Pascual-González Y, López-Sánchez M, Dorca J, Santos S. Defining the role of neutrophil-to-lymphocyte ratio in COPD: a systematic literature review. Int J Chron Obstruct Pulmon Dis. 2018;13:3651-62.
- Lee SJ, et al. Usefulness of neutrophil to lymphocyte ratio in patients with chronic obstructive pulmonary disease: a prospective observational study. Korean J Intern Med. 2016;31:891-8.
- Leuchte HH, et al. Brain natriuretic peptide is a prognostic parameter in chronic lung disease. Am J Respir Crit Care Med. 2006;173:744-50.
- Husebø GR, et al. Coagulation markers as predictors for clinical events in COPD. Respirology. 2021;26:342-51.
- Iasonos A, Schrag D, Raj GV, Panageas KS. How to build and interpret a nomogram for cancer prognosis. J Clin Oncol. 2008;26:1364-70.
- Balachandran VP, Gonen M, Smith JJ, DeMatteo RP. Nomograms in oncology: more than meets the eye. Lancet Oncol. 2015;16(4):e173-e180.
- Global Initiative for Chronic Obstructive Lung Disease. Global Strategy for the Diagnosis, Management, and Prevention of Chronic Obstructive Pulmonary Disease: 2021 Report. Global Initiative for Chronic Obstructive Lung Disease; Fontana; 2021.
- Galiè N, et al. 2015 ESC/ERS Guidelines for the diagnosis and treatment of pulmonary hypertension. Eur Heart J. 2016;37:67-119.
- Wu Z, Zhan S, Wang D, Tang C. A novel nomogram for predicting the risk of acute heart failure in intensive care unit patients with COPD. Chronic Obstr Pulm Dis. 2025;12(2):117-126.
- Cheng H, et al. A risk nomogram for predicting prolonged intensive care unit stays in patients with chronic obstructive pulmonary disease. Front Med. 2023;10:1177786.
- Zinellu A, et al. Clinical significance of the neutrophil-to-lymphocyte ratio and platelet-to-lymphocyte ratio in acute exacerbations of COPD: present evidence and future perspectives. Eur Respir Rev. 2022;31(166):220095.
- Jiang T, et al. Value of the neutrophil-to-lymphocyte ratio in chronic obstructive pulmonary disease complicated with pulmonary hypertension. J Int Med Res. 2023;51(1):3000605231200266.
- Hawkins NM, et al. B-type natriuretic peptides in chronic obstructive pulmonary disease: a systematic review. BMC Pulm Med. 2017;17:11.
- Hu G, et al. Prognostic role of D-dimer for in-hospital and 1-year mortality in exacerbations of COPD. Int J Chron Obstruct Pulmon Dis. 2016;11:2729-36.
- Zuo H, et al. Predictive value of novel inflammation-based biomarkers for pulmonary hypertension in the acute exacerbation of chronic obstructive pulmonary disease. Anal Cell Pathol (Amst). 2019;2019:5189165.
- Hayiroglu MI, Cicek V, Kilic S, Cinar T. Mean serum D-dimer level to predict in-hospital mortality in COVID-19 patients. Rev Assoc Med Bras (1992). 2021;67:1108-13.
- Guney BC, et al. Evaluation of N/LP ratio as a predictor of disease progression and mortality in COVID-19 patients admitted to the intensive care unit. Medeni Med J. 2021;36:241-8.
- Hayiroglu MI, Cinar T, Tekkesin AI. Fibrinogen and D-dimer variances and anticoagulation recommendations in COVID-19: current literature review. Rev Assoc Med Bras (1992). 2020;66:842-8.
- Collins GS, Reitsma JB, Altman DG, Moons KGM. Transparent reporting of a multivariable prediction model for individual prognosis or diagnosis: the TRIPOD statement. Ann Intern Med. 2015;162:55-63.
- Moons KGM, et al. Transparent reporting of a multivariable prediction model for individual prognosis or diagnosis: explanation and elaboration. Ann Intern Med. 2015;162(1):W1-W73.
- Kalenderoglu K, et al. Heart rate variability nomogram predicts atrial fibrillation in patients with moderate to high burden of premature ventricular complexes. Medicina (Kaunas). 2026;62:243.
- Cicek V, et al. A new risk prediction model for the assessment of myocardial injury in elderly patients undergoing non-elective surgery. J Cardiovasc Dev Dis. 2025;12(1):6.
הגישה מוגבלת. התחברו או התחילו תקופת ניסיון כדי לצפות בתוכן זה.