מחקר רטרוספקטיבי זה, שנערך במרכז רפואי אחד, פיתח ותיקף פנימית מודל רגרסיה לוגיסטית לחיזוי איסכמיה מוחית מאוחרת לאחר דימום תת-עכבישי מאניוריזמה. בקרב 680 מטופלים, שישה משתנים קליניים, מעבדה והדמיה מוקדמים הראו ערך ניבוי ראשוני. נדרש תיקוף חיצוני נוסף לפני שימוש קליני.
מאמר מחקר
תיקוף פנימי של מודל חיזוי קליני לאיסכמיה מוחית מאוחרת לאחר דימום תת-עכבישי ממקור של אנוריזמה
במאמר זה
סיכום
תקציר
איסכמיה מוחית מאוחרת (DCI) היא גורם חשוב לפגיעה נוירולוגית משנית לאחר דימום תת-עכבישי ממקור של אנוריזמה (aSAH). מחקר רטרוספקטיבי זה, שנערך במרכז בודד, פיתח והעריך מודלים לניבוי DCI תוך שימוש בנתונים מ-680 מטופלים מבוגרים עם aSAH שטופלו בין יולי 2022 לדצמבר 2024. המטופלים חולקו, באמצעות פיצול של 8:2 המותאם לתוצאות, לקבוצת אימון של 544 מטופלים ולקבוצת תיקוף פנימית נפרדת של 136 מטופלים. DCI התרחשה ב-175 מטופלים בקבוצת האימון וב-42 מטופלים בקבוצת התיקוף הפנימי. בחירת המנבאים בוצעה בקבוצת האימון באמצעות רגרסיית lasso (least absolute shrinkage and selection operator) עם תיקוף צולב של 10 קיפולים. שישה משתנים נשמרו: גיל, בצקת מוחית, היפואלבומינמיה, דרגת Fisher משופרת, דרגת Hunt-Hess, ודרגת World Federation of Neurological Surgeons. הושוו מודלים של רגרסיה לוגיסטית, extreme gradient boosting, light gradient boosting machine, support vector machine ו-k-nearest neighbor. רגרסיה לוגיסטית הראתה שטח תחת עקומת ROC (receiver operating characteristic) של 0.832 (רווח בר סמך של 95%, 0.758–0.906) בקבוצת התיקוף הפנימי. שיפוע הכיול, נקודת החיתוך של הכיול ומדד Brier שלה היו 0.98, 0.02 ו-0.168, בהתאמה, אם כי רווחי סמך להערכות כיול אלו לא היו זמינים. הממצאים מייצגים ביצועים ראשוניים בקבוצת תיקוף פנימית נפרדת אחת. רישומי שחזור חסרים, היעדר נקודת חיתוך של המודל, מחסור בתיקון אופטימיות מבוסס דגימה חוזרת והיעדר תיקוף חיצוני מונעים כעת חישוב הסתברות ברמת המטופל ויישום קליני.
מבוא
הוצעו מספר מודלים לניבוי DCI לאחר aSAH, אך רבים מהם היו מוגבלים בשל גדלי מדגם קטנים, הערכת כיול לא מלאה, דיווח חסר על נהלי פיתוח המודל וחוסר בתיקוף חיצוני. מחקרים רבים התמקדו בעיקר ביכולת ההבחנה, בעוד שכיול, שחזור והערכת ההשפעה הקלינית דווחו בצורה פחות עקבית. לפיכך, יש להעריך את ביצועי המודל באמצעות שיטות שקופות ולפרשם בזהירות כאשר התיקוף מוגבל למרכז רפואי יחיד.
המחקר הנוכחי נועד לפתח ולהעריך פנימית מודלים לניבוי של DCI באמצעות משתנים קליניים, מעבדתיים ודימות מוקדמים הזמינים באופן שגרתי. חמש גישות למידול הושוו באמצעות אותה קבוצה של משתנים מנבאים שנבחרו. נקודת הזמן המיועדת לניבוי הייתה לאחר האשפוז הראשוני והערכה מעבדתית ובדיקות דימות, אך לפני תקופת הסיכון העיקרית ל-DCI. המודלים פותחו לצורך הערכת סיכונים מבוססת מחקר ולא נועדו לאבחן DCI, להחליף שיקול דעת קליני או לקבוע טיפול באופן עצמאי. תיקוף חיצוני, כיול מחדש ובחינת השפעה קלינית נדרשים לפני שימוש קליני.
איסכמיה מוחית מאוחרת (DCI) היא אחת מהפגיעות המשניות שהיו בין המצבים המשמעותיים ביותר מבחינה קלינית ואלו שניתן למנוע אותם לאחר aSAH. DCI היא סיבוך שמתפתח בדרך כלל מספר ימים לאחר האירוע, לרוב בטווח של 3–14 ימים, והוא קשור להופעת ליקוי נוירולוגי מוקדי חדש, החמרה ברמת ההכרה, ו/או התפתחות של אוטם מוחי בבדיקות הדמיה נוירולוגיות עוקבות. למרות שישנם הבדלים מסוימים בפרקטיקה האבחנתית בין מוסדות שונים, DCI קשורה תמיד לשהייה ממושכת ביחידה לטיפול נמרץ, צריכה גבוהה של משאבים ופרוגנוזה נוירולוגית גרועה. שכיחות ה-DCI המדווחת היא בדרך כלל 30–40 אחוזים, מה שמדגיש את שכיחותה ואת השלכותיה הפרוגנוסטיות המשמעותיות1,2,3,4,5,6. ראוי לציין כי DCI אינה תהליך בעל נתיב יחיד. למרות שהמיקוד היה תמיד בוואסוספאזם של כלי דם מוחיים גדולים, עדויות מצטברות מראות כי גם פגיעה מוחית מוקדמת, דפולריזציה קורטיקלית מתפשטת, נוירו-דלקת, מיקרו-תרומבוזה, תפקוד אנדותליאלי לקוי, הפרעה באוטורגולציה וכשילון של המיקרו-סירקולציה תורמים כולם לסיכון האיסכמי. פתופיזיולוגיה רב-גורמית זו מסייעת להסביר מדוע טיפולים המכוונים לוואסוספאזם עשויים שלא למנוע באופן מלא אוטם הקשור ל-DCI, ומדוע קשה לזהות חולים בסיכון גבוה במסגרת הקלינית הרגילה.
סיווג הסיכונים של DCI לאחר aSAH הוא בעדיפות גבוהה, כיוון שזיהוי מהיר של חולים בסיכון גבוה עשוי לאפשר ניטור צמוד יותר והסלמה מהירה של אמצעי מניעה או הצלה7. תוכניות ניטור בפרקטיקה הקלינית עשויות לכלול ביצוע בדיקות נוירולוגיות תכופות יותר, אולטרסאונד דופלר תגגית (transcranial Doppler ultrasonography), טכניקות דימות מתקדמות כגון CT פרפוזיה, אופטימיזציה של המודינמיקה ונפח תוך-כלי, הקפדה קפדנית על טיפול בנימודיפין, וזיהוי מוקדם של הידרדרות נוירולוגית, כגון הידרוצפלוס, דימום חוזר, פרכוסים, זיהום או חוסר איזון מטבולי. עם זאת, סולמות חומרה גלובליים וניסיונם של קליניקאים נוטים להשפיע על החלטות קליניות יותר מאשר הערכות הסתברות מותאמות אישית ומבוססות נתונים ל-DCI8,9,10. סיבה אחת לכך היא שהספרות מצביעה על כך שגורמי הסיכון הם הטרוגניים, והקשר בין גורמי החולה, עומס הדימום, שיבושים פיזיולוגיים וסולמות דירוג נוירולוגיים עשוי להיות לא ליניארי ומורכב. חוקרים קודמים בחנו מדדים פוטנציאליים ל-DCI, כולל גיל, יתר לחץ דם, מצב נוירולוגי בסיסי, מאפייני מפרצת, מדדים מעבדה (כגון נתרן ואלבומין בסרום), מאפייני דימוי המעידים על עומס הדימום, וגורמים פרי-אופרטיביים או הקשורים לטיפול. טכניקות רגרסיה קונבנציונליות היו מועילות, אך הן עשויות להיות מוגבלות כאשר המדדים נמצאים במתאם, כאשר הקשר בין המדדים לסיכון הוא לא ליניארי, או כאשר קיימות אינטראקציות בין המשתנים11. במקביל, הוצעו כלים מרובים (נפוץ ביותר הם נומוגרמות) להערכת הסיכון ל-DCI. למרות שנומוגרמות הן יישמיות ומושכות מבחינה חזותית, רובן מבוססות על מדגמים קטנים, כוללות משתנים מעטים, ועשויות לסבול מהתאמת-יתר (overfit) או מתיקוף לקוי. בנוסף, מודלים שפותחו ונבחנו במרכז אחד עשויים שלא להיות ניתנים להעברה בקלות למרפאות אחרות עקב הבדלים באוכלוסיית החולים, בפרשנות הדימויים, בטיפול ובספי הסימון לאבחנת DCI.
שיטות של למידה חישובית (Machine-learning) עשויות להשלים מודלים קליניים מסורתיים לניבוי, שכן הן מאפשרות חקירה של ממדים רבים יותר של נתונים קליניים ותצפית על מגמות מורכבות יותר ללא צורך בהנחות לינאריות נוקשות. בשנים האחרונות נמצאו למודלי ניבוי מבוססי ML יישומים גוברים בתחום של מחלות צרברו-וסקולריות, כולל ניבוי תוצאים וסיבוכים, וכן תמיכה בקבלת החלטות12,13,14. אלגוריתמי למידה חישובית הנפוצים כוללים שיטות עצי-אנסמבל כגון Extreme Gradient Boosting (XGBoost) ו-Light Gradient Boosting Machine (LightGBM), מסווגים מבוססי גרעין (kernel-based) כגון מכונות וקטורים תומכים (SVMs), ומסווגים מבוססי מרחק כגון k-השכנים הקרובים ביותר (KNN). המודלים הללו מסוגלים, באופן עקרוני, למדל אי-לינאריות ואינטראקציות באופן נרחב יותר מגישות מסורתיות15. עם זאת, קיימים גם חששות מעשיים הקשורים למודלי ML, כגון הסיכון להתאמת-יתר (overfitting), יכולת פרשנות מופחתת, והצורך לטפל בעיבוד מקדים, כוונון, כיול, הערכה ותיקוף. ראוי לציין שבמגוון רחב של תרחישים קליניים, רגרסיה לוגיסטית מוגדרת היטב יכולה להניב ביצועים דומים, או אפילו יעילים יותר, מאלגוריתמים מורכבים יותר, במיוחד כאשר מספר המנבאים קטן ויחס האות לרעש הוא בינוני. לפיכך, נדרש ניתוח השוואתי של אלגוריתמים שונים תוך שימוש במנבאים ובמדדי הערכה דומים כדי לזהות מודל המתואם עם הביצועים והישימות הקלינית16,17,18.
מספר מודלי חיזוי עבור איסכמיה מוחית מאוחרת הוצעו בעבר; עם זאת, רבים מהם סובלים ממגבלות משמעותיות, כולל גדלי מדגם קטנים, הערכת כיול מוגבלת, היעדר השוואה ישירה בין אלגוריתמים ותיקוף לא מספיק. יתרה מכך, מחקרים קודמים שמים דגש תכוף על יכולת ההבחנה (discrimination) בעודם מדווחים באופן חסר על מדדי כיול ותועלת קלינית, החיוניים ליישום בעולם האמיתי. המחקר הנוכחי נותן מענה לפערים אלו על ידי פיתוח מודל חיזוי בעלת קוהורט גדולה יחסית, יישום בחירה סיסטמטית של משתנים חוזים באמצעות רגרסיית LASSO (least absolute shrinkage and selection operator), השוואת מספר אלגוריתמים של למידת מכונה במסגרת מידול מאוחדת, והערכה מקיפה של יכולת ההבחנה, הכיול וביצועי ניתוח ההחלטה.
הוצעו מספר מודלים לחיזוי DCI לאחר aSAH, אך לרבים מהם מגבלות משמעותיות, הכוללות קוהורטים קטנים, הערכת כיול מוגבלת, דיווח חסר על פיתוח המודל והיעדר תיקוף חיצוני או זמני. בנוסף, מחקרים רבים מדווחים רק על אפליה (discrimination), בעוד שכיול וניתוח עקומות החלטה מוצגים בעקביות פחותה. המחקר הנוכחי אינו פותר את בעיית התיקוף החיצוני. במקום זאת, הוא מספק מחקר פיתוח ותיקוף פנימי של מרכז בודד תוך שימוש במשתנים קליניים, מעבדתיים ודימוייים הזמינים באופן שגרתי. מקרה השימוש המיועד הוא סיווג סיכונים מוקדם לאחר האשפוז והטיפול הראשוני במפרצת, לפני חלון הסיכון המרכזי ל-DCI. המודל עשוי לסייע לקלינאים לזהות מטופלים הזקוקים לניטור נוירולוגי הדוק יותר, מעקב בדימות כלי דם, תיקון חריגות פיזיולוגיות ובחינה מוקדמת על ידי צוות הטיפול הנמרץ הנוירולוגי. הוא אינו מיועד להחליף את השיקול הקליני, לאבחן DCI או להנחות טיפול ללא תיקוף חיצוני ובדיקת השפעה קלינית. מחקרים קודמים הציעו מספר מודלים לחיזוי DCI לאחר aSAH, אך רבים מהם היו מוגבלים בשל גדלי מדגם קטנים, דיווח חסר על כיול, השוואות מוגבלות בין שיטות מידול או היעדר תיקוף חיצוני. המחקר הנוכחי אינו טוען כי הוא מספק כלי עזר לקבלת החלטות המהווה תיקוף קליני. במקום זאת, הוא שואף לפתח ולתקף פנימית מודל חיזוי תוך שימוש במשתנים קליניים, מעבדתיים ודימוייים מוקדמים הזמינים באופן שגרתי מקוהורט של מרכז בודד. מקרה השימוש המיועד הוא סיווג סיכונים מוקדם לאחר האשפוז והטיפול הראשוני במפרצת, לפני תקופת הסיכון המרכזית ל-DCI. במסגרת זו, סיכון חזוי גבוה יתמוך בהערכה נוירולוגית הדוקה יותר, ניטור כלי דם, תיקון חריגות פיזיולוגיות ובחינה מוקדמת על ידי טיפול נמרץ נוירולוגי. המודל אינו מיועד לאבחן DCI או להחליף את שיקול דעתו של הקלינאי.
פרוטוקול
המחקר אושר על ידי ועדת האתיקה המוסדית של בית החולים הראשון ביולין, מחוז שאנשי, סין. מכיוון שמדובר בניתוח רטרוספקטיבי של נתונים שנאספו באופן שגרתי בבית החולים, ומכיוון שכל הנתונים אנונימיזו לפני הניתוח, הנדרשת להסכמה מדעת בכתב בוטלה. המחקר נערך בהתאם לדרישות הגנת הנתונים המוסדיות ולעקרונות הצהרת הלסינקי.
נתונים ושיטות
אוכלוסיית המחקר ומערך המחקר
זה היה מחקר עוקבה רטרוספקטיבי במרכז יחיד שנערך בבית החולים Yulin First, במחוז Shaanxi, סין. נסקרו רשומות בית חולים של מטופלים שאושפזו עם aSAH בין יולי 2022 לדצמבר 2024. המטופלים הזכאים היו מבוגרים בני 18 ומעלה עם אבחנה של aSAH שאושרה באמצעות דימות של הגולגולת וכלי הדם התוך-גולגולתיים. נדרש שהמטופלים יאושפזו תוך 72 h מהופעת הסימפטומים ושיעברו טיפול במפרצת במהלך האשפוז הנוכחי.
מטופלים הוצאו מהמחקר אם סבלו מדימום תת-עכבישי טראומטי, דימום תת-עכבישי שאינו אנוריסמלי, מחלה המטולוגית קשה קודמת, מחלה תו-גולגולית משמעותית אחרת המשפיעה על הערכת התוצאות, רישומים לא מספיקים להערכת DCI, או מוות בבית החולים לפני תקופה מספקת להערכת DCI. החרגת מקרי מוות מוקדמים בבית החולים עלולה להוביל להטיית שרידות, מכיוון שהמקרים החמורים ביותר עשויים להיות מוסרים מהניתוח. לכן, יש לפרש את הממצאים ככאלה החלים בעיקר על מטופלים ששרדו מספיק זמן כדי לאפשר הערכת DCI.
איסוף נתונים
משתנים קליניים, מעבדתיים, של דימות ומשתנים הקשורים לטיפול הופקו מהרשומות הרפואיות האלקטרוניות באמצעות טופס הפקת נתונים שהוגדר מראש. המשתנים שהופקו כללו גורמים דמוגרפיים, היסטוריה רפואית, מאפייני מפרצת (aneurysm), דרגה נוירולוגית מוקדמת, ממצאי דימות מוקדמים, תוצאות מעבדה, גישת טיפול וסיבוכים בבית החולים. נקודת הזמן המיועדת לניבוי הייתה לאחר השלמת האשפוז הראשוני וההערכה הפרי-אופרטיבית, אך לפני חלון הסיכון העיקרי ל-DCI.
גיל, מין, מדד מסת גוף (BMI), מצב עישון, שימוש באלכוהול, יתר לחץ דם, סוכרת, גודל המפרצת, מיקום המפרצת, דרגת Fisher משופרת, דרגת Hunt-Hess, דרגת World Federation of Neurological Surgeons, דימום תו-חדרי ודימום חוזר נלקחו מרשומות הקבלה ומבדיקות דימות ראשוניות. משתנים מעבדתיים, כולל המוגלובין, אלבומין בנסיבים ונתרן בנסיבים, הופקו מבדיקת הדם המוקדמת ביותר שזמינה לפני נקודת הזמן של הניבוי. בצקת מוחית הוערכה באמצעות דימות בבסיס או דימות מידי לאחר טיפול שהיה זמין לפני אבחנת DCI. משתנים שנרשמו רק לאחר הופעת DCI לא שימשו לפיתוח המודל כדי להפחית זליגת מידע.
אנמיה הוגדרה כהמוגלובין <110 g/L במטופלות ו-<120 g/L במטופלים. היפואלבומינמיה הוגדרה כאלבומין בנסיוב <35 g/L. היפונטremia הוגדרה כנתרן בנסיוב <130 mmol/L.
המטופלים טופלו בהתאם לנתיב הטיפול המוסדי ל-aSAH. הטיפול הסטנדרטי כלל סגירה מוקדמת של מפרצת, מעקב נוירולוגי, בקרת לחץ דם, ניהול נוזלים ואלקטרוליטים, ומעקב אחר סיבוכים הכוללים הידרוצפלוס, דימום חוזר, פרכוסים, זיהום, ואסו-ספאזם ו-DCI. נעשה שימוש ב-Nimodipine אלא אם כן הייתה התווית נגדית. ניטור של ואסו-ספאזם בוצע באמצעות בדיקה נוירולוגית, דימות כלי דם ואולטרסאונד דופלר טרנס-קרניאלי כאשר הדבר היה מומלץ מבחינה קלינית. הידרוצפלוס טופל באמצעות ניקוז נוזל מידולי כאשר נדרש. אופטימיזציה המודינמית וטיפול הצלה יושמו בהתאם להערכת הצוות המטפל. מכיוון שעצימות הטיפול ופרטי טיפול ההצלה לא תועדו במלואם במאגר הנתונים הרטרוספקטיבי, לא ניתן היה לבצע התאמה מלאה של גורמים אלה במודל, והם נחשבו כמגבלה.
אבחנה של DCI
DCI הוגדר כליקוי נוירולוגי מוקדי חדש, ירידה ברמת ההכרה, או אוטם מוחי חדש בבדיקת CT או MRI במעקב, המתרחשים במהלך חלון הסיכון הצפוי ל-DCI ואינם מוסברים על ידי גורם אחר. חלון הסיכון ל-DCI הוגדר כימים 3–14 לאחר אירוע הדימום (hemorrhage ictus). הסברים חלופיים, הכוללים דימום חוזר, הידרוצפלוס, פרכוס, זיהום, הפרעה מטבולית, השפעת חומרי הרגעה ואוטם הקשור לפרוצדורה, נבחנו לפני סיווג אירוע כ-DCI.
קביעת התוצאות בוצעה על ידי שני קליניקאים בעלי ניסיון בניהול aSAH, הכוללים נוירוכירורג אחד ונוירו-גאולוג/רופא טיפול נמרץ נוירולוגי אחד. השופטים סקרו רשומות קליניות, בדיקות נוירולוגיות, דוחות דימות ודימויי מעקב. הם היו עיוורים לפלט הסופי של המודל במהלך הערכת התוצאות. מחלוקות נפתרו באמצעות דיון להשגת קונצנזוס תוך סקירת הדימויים הרלוונטיים וציר הזמנים הקליני. הסכמה פורמלית בין השופטים לא נמדדה, ומגבלה זו נוספה כיוון שסיווג DCI עשוי לכלול שיקול דעת קליני.
חישוב גודל מדגם
גודל המדגם נאמד באמצעות כלל האגודל של 10 אירועים למשתנה (EPV)11. עם 20 משתני ניבוי מועמדים ושכיחות DCI צפויה של כ-35%, נדרש גודל מדגם מינימלי של 20 × 10 / 0.35 ≈ 572 חולים. הקוהורט הסופית שלנו, שכללה 680 חולים, עלתה על דרישה זו. למרות שכלל האירועים למשתנה (EPV) יושם כקו מנחה כללי, מידול ניבוי מודרני, ובמיוחד אלגוריתמים של למידת מכונה, עשוי לדרוש שיקולים גמישים יותר לגבי גודל המדגם. גודל הקוהורט הסופי נחשב למספיק כדי להבטיח את יציבות המודל, למזער את הסיכון להתאמת יתר (overfitting) ולאפשר הערכה מהימנה של מדדי ביצועי המודל.
פיתוח ותיקוף המודל
המטופלים הוקצו לקבוצת אימון של 544 מטופלים ולקבוצת תיקוף פנימית נפרדת של 136 מטופלים באמצעות חלוקה של 8:2 מותאמת לפי תוצאות. פירוק לפי תוצאות שימש כדי לשמור על פרופורציה דומה של אירועי DCI בשתי הקבוצות. DCI התרחש ב-175 מתוך 544 מטופלים בקבוצת האימון וב-42 מתוך 136 מטופלים בקבוצת התיקוף הפנימי. מבנה ההפרדה של 8:2 נשמר מכיוון שזו הייתה האסטרטגיה שנקבעה מראש לפיתוח המודל, והוא סיפק קבוצה נפרדת להערכה פנימית ראשונית של הביצועים.
בחירת המנבאים בוצעה רק בקוהורט האימון באמצעות רגרסיית LASSO (least absolute shrinkage and selection operator) עם תיקוף צולב של 10-fold. פרמטר הענישה שנבחר היה λ = 0.031. שישה מנבאים נשמרו: גיל, בצקת מוחית, היפואלבומינמיה, דרגת Fisher משופרת, דרגת Hunt-Hess, ודרגת World Federation of Neurological Surgeons.
מודלים של רגרסיה לוגיסטית, extreme gradient boosting, light gradient boosting machine, support vector machine ו-k-nearest neighbor פותחו תוך שימוש באותה קבוצה של Predictors שנבחרו. כל הליכי עיבוד המקדימים, בחירת ה-Predictors ופיתוח המודלים הוגבלו לקבוצת האימון. קבוצת התיקוף הפנימית לא שימשה במהלך בחירת ה-Predictors או כיוונון המודלים, והוערכה רק לאחר פיתוח המודל.
הזרע האקראי המספרי ששימש להקצאה המקורית של הקוהורט לא נשמר ברשומות הניתוח שנארכבו ולא ניתן היה לאמת אותו בדיעבד. תיקון אופטימיות באמצעות Bootstrap וולידציה פנימית חוזרת של k-fold לא היו זמינים אף הם. לפיכך, הניתוח הנוכחי מתואר כוולידציה פנימית בודדת של קבוצת השהיה (hold-out), ולא כהערכת ביצועים מתוקנת לאופטימיות או ככזו שעברה וולידציה צולבת חוזרת.
שחזוריות בלמידת מכונה
לבחירת המנבאים באמצעות LASSO נעשה שימוש באימות צולב של 10 קיפולים (10-fold cross-validation) בתוך קבוצת האימון. מנבאים רציפים עברו סטנדרטיזציה כאשר נדרש על ידי אלגוריתם המידול, ומנבאים קטגוריים יוצגו באמצעות קטגוריות קליניות בינאריות שהוגדרו מראש. קבוצת האימות לא שימשה לכוונון או לבחירת המודל.
חומרי הניתוח שנשמרו לא כללו את רשתות הכוונון הסופיות, את ההיפר-פרמטרים שנבחרו, את גרסאות החבילה המלאות, את הזרע האקראי (random seed) המקורי, או פרוצדורה מאושרת לטיפול בחוסר איזון בין מחלקות (class-imbalance) עבור XGBoost, LightGBM, SVM ו-KNN. לפיכך, הגדרות אלו לא שוחזרו או נאמדו. כתוצאה מכך, יש לפרש את ההשוואות בין מודלי הלמידה המכונית כהשוואות גשמיות (exploratory) של אלגוריתמים ולא כניסויי פיתוח מודלים בעלי שחזור מלא. מידע על יכולת השחזור, הן זה שזמין והן זה שאינו זמין, מסוכם ב-טבלה משלימה 1.
Bias Control & Sensitivity Analysis
חולים זכאים נכללו באופן רציף כדי להפחית הטיות בבחירה. הגדרות משתנים סטנדרטיות וטופס חילוץ נתונים מובנה שימשו להפחתת הטיות מידע. המנבאים הוגבלו למידע שהיה זמין לפני נקודת הזמן המיועדת לחיזוי DCI כדי להפחית דליפת מידע. בחירת המנבאים, עיבוד מקדים ופיתוח המודל בוצעו אך ורק בקוהורט האימון.
דרגת Fisher משוכללת, דרגת Hunt-Hess ודרגת WFNS מייצגות היבטים קשורים של עומס הדימום והחומרה הנוירולוגית. למרות שכל שלושת המשתנים נשמרו לאחר בחירה בשיטת LASSO, ערכי גורם ניפוח השונות (variance inflation factor) המספריים והתוצאות ממודל רגישות שהוציא סולמות חומרה חופפים לא נכללו בפלט הניתוח שנשמר. לא ניתן היה לשחזר ניתוחים אלה מהטבלאות המצטברות מכיוון שנדרשים מתאמים ברמת המטופל ופלטי מודל מותאמים. לפיכך, המקדמים האינדיבידואליים של מדדי חומרה אלה לא פורשו כהשפעות עצמאיות או סיבתיות. הם נשמרו אך ורק כמרכיבים של מודל הניבוי שנבחר בקוהורט האימון.
פרשנות מודלים
הסברה הייתה כי יישומיות קלינית דורשת פרשנות של המודל כאלמנט מכריע. במודל היעיל ביותר, השפעות המנבאים נבחנו כדי להעריך את הסבירות הקלינית והתאימות לידע פתופיזיולוגי קיים בנוגע לאיסכמיה מוחית מאוחרת. שיטה זו אפשרה הערכה ברורה של התנהגות המודל ושיפרה את הפוטנציאל לתרגום קליני.
נתונים חסרים
חוסר בנתונים ברמת המשתנה הוערך במהלך הכנת הנתונים. עם זאת, ספירות ואחוזי החסר המקוריים לפני השלמה (imputation) עבור כל משתנה מועמד לא נשמרו ברשומות הניתוח שנארכבו ולא ניתן היה לשחזרם במדויק מהטבלאות המרוכזות. כתוצאה מכך, לא הניחה המחקר שהנתונים שלמים, ולא דווחו אחוזי חסר שלא אומתו.
יש להפיק טבלת נתונים חסרים משלימה ומאושרת ישירות מתוך מערך הנתונים המקורי ברמת המטופל לאחר הסרת פרטים מזהים. טבלה משלימה 2 צריכה לדווח, עבור כל משתנה מועמד, את מספר ואחוזי התצפיות החסרות לפני הטיפול בנתונים, את השיטה ששימשה לטיפול בחסר, ואת מספר התצפיות שנכללו בניתוח הסופי. חוסר היכולת לשחזר את דפוס החסר המקורי הספציפי למשתנה נחשב כמגבלה של הדיווח הנוכחי.
ניתוח סטטיסטי
בחירת המנבאים בוצעה בקוהורט האימון באמצעות רגרסיית LASSO עם ולידציה צולבת של 10 מקפלים (10-fold cross-validation). היכולת להבחין (Discrimination) הוערכה באמצעות השטח תחת עקומת המאפיין של הפונקציה המקבלת (ROC curve) עם רווחי סמך של 95%. כיול (Calibration) תואר באמצעות תרשימי כיול והערכות נקודתיות של שיפוע הכיול, נקודת חיתוך הכיול ומדד Brier. רווחי סמך בשיטת Bootstrap עבור מדדי הכיול לא היו זמינים.
מדדי סיווג תלויי-סף חושבו מתוך מטריצות בלבול של תיקוף פנימי שהיו זמינות. סף ההסתברות המספרי המדויק ששימש ליצירת מטריצות הבלבול שנשמרו לא נשמר ולא ניתן היה לאמת אותו. לפיכך, מדדים אלו פורשו באופן תיאורי ולא שימשו כבסיס העיקרי לבחירת המודל. ניתוח עקומת החלטה נחשב אף הוא כניסיוני, מכיוון שטווח הסף המוגדר מראש ומסכי תועלת נטו ברמת המטופל לא נשמרו. ערך P דו-צדדי הנמוך מ-0.05 נחשב למשמעותי סטטיסטית.
תוצאות
השוואה של מאפייני הבסיס בין קהל remind ה training לבין קהל ה-internal-validation
בסך כולל נכללו 680 חולים עם aSAH. קבוצת האימון הכילה 544 חולים, מתוכם 175 פיתחו DCI, בעוד שקבוצת התיקוף הפנימי הכילה 136 חולים, מתוכם 42 פיתחו DCI. שיעור האירועים של DCI היה 32.2% בקבוצת האימון ו-30.9% בקבוצת התיקוף הפנימי. מאפייני הבסיס מוצגים ב-טבלה 1. מכיוון שחלק מרשומות הטבלה בארכיון הכילו אי-התאמות במכנה, יש לאמת את הטבלה מול מערך הנתונים המקורי ברמת החולה לפני ההגשה הסופית.
| משתנה | קוהורט אימון (n = 544) | קוהורט תיקוף פנימי (n = 136) | נראה כי הטקסט שסיפקת ריק או חסר. אנא שלח את התוכן באנגלית שברצונך לתרגם, ואבצע את התרגום המדעי המקצועי לעברית בהתאם להנחיות.χ²/Z | P ערך | SMD | הערת תיקון |
| גיל, שנים | 62.88 ± 9.41 | 63.25 ± 9.52 | 0.409 | 0.693 | 0.039 | |
| מין | 0.429 | 0.512 | 0.063 | |||
| זכר | 180 (33.09) | 41 (30.15) | ||||
| נקבה | 364 (66.91) | 95 (69.85) | ||||
| BMI, ק"ג/מ²² | 23.46 ± 3.56 | 23.61 ± 3.65 | 0.437 | 0.662 | 0.042 | |
| היסטוריית עישון | 0.118 | 0.731 | 0.033 | |||
| כן | 101 (18.57) | 27 (19.85) | ||||
| לא | 443 (81.43) | 109 (80.15) | ||||
| שימוש באלכוהול | 0.417 | 0.518 | 0.062 | |||
| כן | 118 (21.69) | 33 (24.26) | ||||
| לא | 426 (78.31) | 103 (75.74) | ||||
| היסטוריה של יתר לחץ דם | 0.348 | 0.555 | 0.057 | |||
| כן | 329 (60.48) | 86 (63.24) | ||||
| לא | 215 (39.52) | 50 (36.76) | ||||
| ההיסטוריה של מחלת הסוכרת | 0.116 | 0.733 | 0.033 | ספירת ה- 'No' של התקוףה תוקנה כך שהסכום יהיה 136. | ||
| כן | 70 (12.87) | 19 (13.97) | ||||
| לא | 474 (87.13) | 117 (86.03) | ||||
| קוטר המפרצת, מ"מ | 0.213 | 0.645 | 0.044 | |||
| >10 | 288 (52.94) | 75 (55.15) | ||||
| ≤10 | 256 (47.06) | 61 (44.85) | ||||
| מיקום מפרצת | 0.980 | 0.322 | 0.095 | |||
| מחזור הדם הקדמי | 448 (82.35) | 107 (78.68) | ||||
| הסירקולציה האחורית | 96 (17.65) | 29 (21.32) | ||||
| בצקת מוחית | 0.612 | 0.434 | 0.075 | |||
| כן | 125 (22.98) | 27 (19.85) | ||||
| לא | 419 (77.02) | 109 (80.15) | ||||
| המגלובין נמוך | 0.684 | 0.408 | 0.079 | ספירת ה-'No' (לא) באימות תוקן כך שהסכום יהיה 136. ספירת האימון סותרת את טבלה 2; יש לאמת מול מערך הנתונים הסופי. | ||
| כן | 147 (27.02) | 32 (23.53) | ||||
| לא | 397 (72.98) | 104 (76.47) | ||||
| היפואלבומינמיה | 0.367 | 0.545 | 0.058 | |||
| כן | 115 (21.14) | 32 (23.53) | ||||
| לא | 429 (78.86) | 104 (76.47) | ||||
| היפונתרמיה | 0.186 | 0.666 | 0.041 | |||
| כן | 331 (60.85) | 80 (58.82) | ||||
| לא | 213 (39.15) | 56 (41.18) | ||||
| דרגת פישר משופרת (Modified Fisher grade) | 0.249 | 0.618 | 0.048 | |||
| ≥III | 259 (47.61) | 68 (50.00) | ||||
| I–II | 285 (52.39) | 68 (50.00) | ||||
| דרגת Hunt-Hess | 0.178 | 0.673 | 0.040 | ספירת Validation ≥III תוקנה מ-53 ל-63 כדי להגיע לסכום של 136; יש לאמת מול מערך הנתונים הסופי. | ||
| ≥III | 263 (48.35) | 63 (46.32) | ||||
| I–II | 281 (51.65) | 73 (53.68) | ||||
| דרגת WFNS | 0.249 | 0.618 | 0.048 | |||
| ≥III | 277 (50.92) | 66 (48.53) | ||||
| I–II | 267 (49.08) | 70 (51.47) | ||||
| גישה כירורגית | 0.717 | 0.397 | 0.081 | |||
| טיפול אנדווסקולרי | 449 (82.54) | 108 (79.41) | ||||
| גזירה | 95 (17.46) | 28 (20.59) | ||||
| זמן ניתוח, שעות | 2.78 ± 0.81 | 2.81 ± 0.79 | 0.388 | 0.698 | 0.037 | |
| דימום תוך-חדרי | 0.383 | 0.536 | 0.059 | |||
| כן | 134 (24.63) | 37 (27.21) | ||||
| לא | 410 (75.37) | 99 (72.79) | ||||
| דימום חוזר | 0.784 | 0.376 | 0.085 | |||
| כן | 98 (18.01) | 29 (21.32) | ||||
| לא | 446 (81.99) | 107 (78.68) |
טבלה 1: מאפייני בסיס של קבוצות האימון והתיקוף הפנימי. משתנים רציפים מוצגים כממוצע ± סטיית תקן, ומשתנים קטגוריים כ-n (%). ערכי P והפרשי ממוצעים סטנדרטיים משווים בין שתי הקבוצות. קיצורים: BMI, מדד מסת הגוף; SMD, הפרש ממוצעים סטנדרטי. אנא לחצו כאן להורדת טבלה זו.
השוואה של מאפייני הבסיס בין קבוצת ה-non-DCI לקבוצת ה-DCI במערך האימון
בתוך מערך הנתונים לאימון, איסכמיה מוחית מאוחרת (DCI) התרחשה בקרב 175 מטופלים (32.17%), בעוד ש-369 מטופלים (67.83%) לא פיתחו DCI. השכיחות של DCI בקוהורט התיקוף הפנימי הייתה דומה, מה שמעיד על שכיחות יציבה של התוצאים. ניתוחים השוואתיים בין קבוצת ה-non-DCI לקבוצת ה-DCI חשפו מספר הבדלים מובהקים סטטיסטית (טבלה 2). מטופלים שפיתחו DCI היו מבוגרים יותר באופן מובהק (P = 0.026), מה שמרמז על רגישות תלוית-גיל לפגיעה איסכמית משנית. עדויות רדיולוגיות לפגיעה מוחית מוקדמת, ובמיוחד בצקת מוחית, היו נפוצות באופן ניכר יותר בקרב מטופלי DCI (P = 0.001). חריגות במעבדה, כולל היפואלבומינמיה (P = 0.007), היפונטרמיה (P = 0.048) ורמות המוגלובין נמוכות (P < 0.001), היו קשורות באופן מובהק להתרחשות DCI. מדדי חומרה נוירולוגית הראו את הקשרים החזקים ביותר. דרגת Fisher משוכללת גבוהה (≥III) הייתה שכיחה יותר באופן מובהק בקרב מטופלי DCI (P < 0.001), מה שמעיד על קשר חזק בין עומס הדימום לבין סיבוכים איסכמיים מאוחרים. באופן דומה, דרגת Hunt–Hess גבוהה ודרגת הפדרציה העולמית של מנתחי מערכת העצבים (WFNS) היו קשורות באופן חזק להתפתחות DCI (שניהם P < 0.001). לעומת זאת, משתנים דמוגרפיים, גורמי אורח חיים, מורפולוגיה של מפרצת, גישה כירורגית ומשך הניתוח לא הראו הבדלים מובהקים סטטיסטית.
| משתנה | קבוצת Non-DCI (n = 369) | קבוצת DCI (n = 175) | t/χ²/Z | ערך P | הערת תיקון |
| גיל, שנים | 62.25 ± 9.54 | 64.22 ± 9.75 | 2.234 | 0.026 | |
| מין | 0.638 | 0.424 | |||
| זכר | 118 (31.98) | 62 (35.43) | |||
| נקבה | 251 (68.02) | 113 (64.57) | |||
| BMI, kg/m² | 23.43 ± 3.56 | 23.52 ± 3.72 | 0.271 | 0.786 | |
| היסטוריה של עישון | 0.351 | 0.554 | |||
| כן | 66 (17.89) | 35 (20.00) | |||
| לא | 303 (82.11) | 140 (80.00) | |||
| שימוש באלכוהול | 0.046 | 0.837 | |||
| כן | 81 (21.95) | 37 (21.14) | |||
| לא | 288 (78.05) | 138 (78.86) | |||
| היסטוריה של יתר לחץ דם | 2.960 | 0.085 | |||
| כן | 214 (57.99) | 115 (65.71) | |||
| לא | 155 (42.01) | 60 (34.29) | |||
| היסטוריה של סוכרת | 0.463 | 0.496 | |||
| כן | 45 (12.20) | 25 (14.29) | |||
| לא | 324 (87.80) | 150 (85.71) | |||
| קוטר מפרצת, mm | 0.380 | 0.538 | |||
| >10 | 192 (52.03) | 96 (54.86) | |||
| ≤10 | 177 (47.97) | 79 (45.14) | |||
| מיקום המפרצת | 3.602 | 0.058 | |||
| סירקולציה קדמית | 296 (80.22) | 152 (86.86) | |||
| סירקולציה אחורית | 73 (19.78) | 23 (13.14) | |||
| בצקת מוחית | 10.410 | 0.001 | |||
| כן | 70 (18.97) | 55 (31.43) | |||
| לא | 299 (81.03) | 120 (68.57) | |||
| המוגלובין נמוך | 23.965 | <0.001 | הסכום שונה מטבלה 1; יש להשוות למערך הנתונים הסופי. | ||
| כן | 122 (33.06) | 82 (46.86) | |||
| לא | 247 (66.94) | 93 (53.14) | |||
| היפואלבומינמיה | 7.283 | 0.007 | |||
| כן | 66 (17.89) | 49 (28.00) | |||
| לא | 303 (82.11) | 126 (72.00) | |||
| היפונטרמיה | 3.914 | 0.048 | |||
| כן | 214 (57.99) | 117 (66.86) | |||
| לא | 155 (42.01) | 58 (33.14) | |||
| דרגת Fisher משופרת | 58.679 | <0.001 | |||
| ≥III | 134 (36.31) | 125 (71.43) | |||
| I–II | 235 (63.69) | 50 (28.57) | |||
| דרגת Hunt-Hess | 39.909 | <0.001 | |||
| ≥III | 144 (39.02) | 119 (68.00) | |||
| I–II | 225 (60.98) | 56 (32.00) | |||
| דרגת WFNS | 28.137 | <0.001 | |||
| ≥III | 159 (43.09) | 118 (67.43) | |||
| I–II | 210 (56.91) | 57 (32.57) | |||
| גישה כירורגית | 0.691 | 0.406 | |||
| טיפול אנדווסקולרי | 308 (83.47) | 141 (80.57) | |||
| קליפינג (Clipping) | 61 (16.53) | 34 (19.43) | |||
| זמן ניתוח, h | 2.74 ± 0.82 | 2.85 ± 0.76 | 1.496 | 0.135 | |
| דימום תוך-חדרי | 0.163 | 0.687 | |||
| כן | 89 (24.12) | 45 (25.71) | |||
| לא | 280 (75.88) | 130 (74.29) | |||
| דימום חוזר | 1.168 | 0.280 | |||
| כן | 71 (19.24) | 27 (15.43) | |||
| לא | 298 (80.76) | 148 (84.57) |
טבלה 2: מאפייני בסיס של מטופלים עם ובלי איסכמיה מוחית מאוחרת בקוהורט האימון. משתנים רציפים מוצגים כממוצע ± סטיית תקן, ומשתנים קטגוריים כ-n (%). ערכי P משווים בין מטופלים עם ובלי DCI. קיצורים: DCI, delayed cerebral ischemia; WFNS, World Federation of Neurological Surgeons. אנא לחצו כאן להורדת טבלה זו.
התפלגות התוצאות בקוהורט תיקוף הפנימי
בקוהורט תיקוף הפנימי (n = 136), איסכמיה מוחית מאוחרת (DCI) התרחשה ב-42 מטופלים (30.9%), בעוד ש-94 מטופלים (69.1%) לא פיתחו DCI. השכיחות של התוצאות הייתה דומה לזו שנצפתה במערך הנתונים לאימון, דבר התומך ביציבות של התפלגות האירועים בין מערכי הנתונים.
בחירת מאפיינים
בחירת המנבאים בוצעה בקוהורט האימון באמצעות רגרסיית LASSO עם ולידציה צולבת של 10 קיפולים (10-fold cross-validation). פרמטר העונש שנבחר היה λ = 0.031. שישה מנבאים שימרו מקדמים שאינם אפס: גיל, בצקת מוחית, היפואלבומינמיה, דרגת Fisher משופרת, דרגת Hunt-Hess ודרגת WFNS. כל המנבאים שנבחרו היו זמינים לפני נקודת הזמן המתוכננת לניבוי. איור 1A,B מציג את מסלולי המקדמים ואת עקומת הולידציה הצולבת ששימשה לבחירת המנבאים.
איור 1: בחירת מנבאים מבוססת LASSO עבור איסכמיה מוחית מאוחרת לאחר דימום תת-עכבישי מאנסוריזמה. (A) מסלולי מקדמים של מנבאים מועמדים על פני ערכי log(λ). כל עקומה מייצגת מנבא מועמד אחד, והמספרים בציר העליון מציינים את מספר המקדמים שאינם אפס שנשמרו בכל ערך קנס. (B) עקומת תיקוף צולב (cross-validation) בעשרה שלבים עבור סטיית בינומית (binomial deviance). הנקודות מציינות את ממוצע הסטייה בתיקוף הצולב, פסי השגיאה מציינים שגיאות סטנדרטיות, והקוים המקווקוים האנכיים מציינים את ערכי הקנס של השגיאה המינימלית ושל שגיאה סטנדרטית אחת. פרמטר הקנס הסופי שנבחר היה λ = 0.031. LASSO, least absolute shrinkage and selection operator; DCI, איסכמיה מוחית מאוחרת. אנא לחצו כאן כדי לצפות בגרסה גדולה יותר של איור זה.
פיתוח והערכה של המודל
כל חמשת המודלים פותחו באמצעות אותם שישה מנבאים שנבחרו. בקוהורט התיקוף הפנימי, רגרסיה לוגיסטית הראתה AUC של 0.832 (95% CI, 0.758–0.906), SVM הראה AUC של 0.811 (95% CI, 0.729–0.893), XGBoost הראה AUC של 0.777 (95% CI, 0.690–0.864), LightGBM הראה AUC של 0.755 (95% CI, 0.672–0.838), ו-KNN הראה AUC של 0.708 (95% CI, 0.613–0.803) (טבלה 3).
| סט נתונים | מודל | שטח תחת העקומה (AUC) | רווח בר-סמך של 95% | דיוק | רגישות | סגוליות | מדד F1 | הערת תיקון |
| הדרכה | XGBoost | 0.916 | 0.888–0.944 | 0.848 | 0.853 | 0.847 | 0.682 | |
| הכשרה | רגרסיה לוגיסטית | 0.833 | 0.794–0.872 | 0.816 | 0.71 | 0.81 | 0.594 | |
| הכשרה | LightGBM | 0.751 | 0.707–0.794 | 0.69 | 0.781 | 0.669 | 0.489 | |
| הדרכה | מכונת וקטורים תומכים (SVM) | 0.807 | 0.762–0.852 | 0.809 | 0.704 | 0.833 | 0.583 | |
| הכשרה | K-השכנים הקרובים (KNN) | 0.915 | 0.896–0.935 | 0.754 | 0.878 | 0.696 | 0.607 | ערך ה-AUC של KNN תוקן במקרא של איור 2 כדי להתאם לערך בטבלה. |
| תיקוף | XGBoost | 0.777 | 0.690–0.864 | 0.755 | 0.608 | 0.794 | 0.507 | |
| תיקוף | רגרסיה לוגיסטית | 0.832 | 0.758–0.906 | 0.809 | 0.714 | 0.851 | 0.698 | מדדי סיווג שחושבו מחדש מתוך מטריצת הבילבול בטבלה 6. |
| תיקוף | LightGBM | 0.755 | 0.672–0.838 | 0.696 | 0.799 | 0.669 | 0.522 | |
| תיקוף | SVM (מכונת וקטורים תומכים) | 0.811 | 0.729–0.893 | 0.779 | 0.69 | 0.819 | 0.659 | מדדי סיווג שחושבו מחדש מתוך מטריצת הבלבול שבטבלה 6. |
| תיקוף | K-השכנים הקרובים (KNN) | 0.708 | 0.613–0.803 | 0.647 | 0.715 | 0.629 | 0.456 |
טבלה 3: ביצועי הבחנה וסיווג של מודלי ניבוי בקבוצות האימון והתיקוף הפנימי. ערכי AUC מדווחים עם רווחי סמך של 95%. דיוק, רגישות, סגוליות ומדד F1 חושבו בסף הסיווג שהוגדר מראש. קיצורים: AUC, השטח תחת עקומת מאפייני התפעול של המקלט; CI, רווח סמך; KNN, k-שכנים קרובים; LightGBM, מכונת הגברת גרדיאנט קלה; SVM, מכונת וקטור תומך; XGBoost, הגברת גרדיאנט קיצונית. מדדי סיווג תלויי-סף לא שימשו כבסיס העיקרי להשוואת המודלים מכיוון שלא ניתן היה לאמת את סף ההסתברות המדויק ששימש בניתוח הארכיון. אנא לחצו כאן כדי להוריד טבלה זו.
רווחי הסמך חפפו, וניתוח רגרסיה לוגיסטית לא נחשב כעדיף באופן סטטיסטי מהמודלים האחרים. הרגרסיה הלוגיסטית נשמרה כמודל הראשי מכיוון שהיא סיפקה אפליה פנימית יציבה ומבנה מודל שניתן לפירוש ישיר. התוצאות מייצגות ביצועים בקוהורט פנימי יחיד של תיקוף נפרד (hold-out) ואינן מהוות תיקוף חיצוני, זמני, או תיקוף מתוקן לאופטימיות (איור 2A–D).
איור 2: ביצועי הבחנה, כיול ועקומת החלטה של מודלי חיזוי.
(A) עקומות מאפיין תגובה של מקלט (ROC) בקבוצת האימון. (B) עקומות מאפיין תגובה של מקלט (ROC) בקבוצת תיקוף פנימית. תוויות העקומות מציגות את השטח תחת עקומת מאפיין התגובה של המקלט (AUC) עם רווחי סמך של 95%. (C) עקומות כיול המשוות בין הסתברויות DCI שנחזו לאלו שנצפו; הקו המקווקו האלכסוני מצביע על כיול מושלם. (D) ניתוח עקומת החלטה המראה תועלת נטו על פני הסתברויות סף. הקו המקווקו האופקי מייצג את אסטרטגיית "אל תטפל באף אחד", בעוד שהקו המקווקו מייצג את אסטרטגיית "טפל בכולם". AUC, שטח תחת עקומת מאפיין תגובה של מקלט; DCI, איסכמיה מוכתמת מאוחרת; KNN, k-nearest neighbor; LightGBM, light gradient boosting machine; SVM, support vector machine; XGBoost, extreme gradient boosting. אנא לחצו כאן כדי להציג גרסה גדולה יותר של איור זה.
ניתוח עקומת החלטה גשש
ניתוח עקומת החלטה (Decision-curve analysis) בוצע כהערכה גששית של התועלת הנטו. עם זאת, טווח הסף של ההסתברות שהוגדר מראש והפלט של התועלת הנטו ברמת החולה לא נשמרו ברשומות הניתוח שנארכבו. כתוצאה מכך, ממצאי עקומת ההחלטה אינם יכולים לבסס תועלת קלינית או להגדיר סף התערבות הולם מבחינה קלינית.
כל יתרון נראה של תועלת נטו על פני אסטרטגיות של טיפול בכל המקרים או אי-טיפול בכלל יש לפרש רק כתבורה ראשונית בתוך מערך הנתונים הפנימי הנוכחי. תיקוף חיצוני, בחירה פרוספקטיבית של סף, הערכה של השלכות קליניות ומחקר פורמלי של השפעה קלינית נדרשים לפני שניתן יהיה להחשיב את המודל כשימושי לצורך קבלת החלטות בניהול מטופלים (איור 3).
איור 3: ניתוח עקומי החלטה (Decision-curve analysis) של מודלי ניבוי נבחרים בקוהורט האימות הפנימי. תועלת נטו (Net benefit) מוצגת כנגד הסתברות סף עבור מודלים של רגרסיה לוגיסטית, SVM ו-XGBoost. הקו המקוקווקו "טפל בכולם" (treat-all) מייצג את האסטרטגיה של ניטור כל המטופלים, בעוד שהקו המנוקט "אל תטפל באף אחד" (treat-none) מייצג ניטור של אף אחד מהמטופלים. מודל נחשב לתועלתי מבחינה קלינית בהסתברויות סף שבהן עקומת התועלת נטו שלו נמצאת מעל שתי אסטרטגיות הייחוס. SVM, support vector machine; XGBoost, extreme gradient boosting. אנא לחץ כאן כדי להציג גרסה גדולה יותר של איור זה.
מודל רגרסיה לוגיסטית רב-משתנית
מודל רגרסיה לוגיסטית סופי כלל גיל, בצקת מוחית, היפואלבומינמיה, דרגת Fisher משוכללת, דרגת Hunt-Hess ודרגת WFNS. מקדמי הרגרסיה, יחסי הסיכויים (odds ratios), רווחי סמך של 95% וערכי P מוצגים ב-טבלה 4. לגיל היה מקדם של 0.038, בעוד שהמקדמים עבור בצקת מוחית, היפואלבומינמיה, דרגת Fisher משוכללת ≥ III, דרגת Hunt-Hess ≥ III ודרגת WFNS ≥ III היו 0.842, 0.615, 1.274, 0.933 ו-0.781, בהתאמה.
| משתנה מנבא | מקדם β | יחס סיכויים (OR) | 95% CI | P value | הערת פרשנות |
| Intercept | [הכנס פלט מהמודל הסופי] | — | — | — | נדרש לחישוב סיכון ברמת המטופל. |
| גיל | 0.038 | 1.039 | 1.012–1.067 | 0.004 | קשר ניבוי בלבד; לא סיבתי. |
| בצקת מוחית | 0.842 | 2.321 | 1.541–3.496 | <0.001 | נמדד לפני אבחנת DCI. |
| היפואלבומינמיה | 0.615 | 1.85 | 1.206–2.837 | 0.005 | רמת האלבומין המוקדמת ביותר הזמינה לפני נקודת זמן הניבוי. |
| Modified Fisher grade ≥III | 1.274 | 3.575 | 2.401–5.324 | <0.001 | מדד חומרה; יש לפרש בזהירות בשל קוליניאריות. |
| Hunt-Hess grade ≥III | 0.933 | 2.542 | 1.674–3.861 | <0.001 | מדד חומרה; יש לפרש בזהירות בשל קוליניאריות. |
| WFNS grade ≥III | 0.781 | 2.184 | 1.447–3.298 | <0.001 | מדד חומרה; יש לפרש בזהירות בשל קוליניאריות. |
טבלה 4: מודל רגרסיה לוגיסטית רב-משתנים סופי לחיזוי איסכמיה מוחית מאוחרת. מקדמי רגרסיה, יחסי סיכויים (odds ratios), רווחי ברחכה של 95% וערכי P מוצגים עבור המנבאים שנשמרו לאחר בחירת LASSO. כל המנבאים הוערכו לפני נקודת הזמן המיועדת לחיזוי. קיצורים: CI, רווח ברחכה; DCI, איסכמיה מוחית מאוחרת; OR, יחס סיכויים; WFNS, הפדרציה העולמית של המנתחים הנוירולוגים. נקודת החיתוך (intercept) המספרית של הרגרסיה הלוגיסטית לא הייתה זמינה בפלט המודל שנשמר בארכיון. לפיכך, לא ניתן להשתמש במקדמים המדווחים כדי לחשב הסתברויות חיזוי פרטניות. המקדמים מייצגים קשרים ניבויים ואין לפרשם כהשפעות סיבתיות עצמאיות. אנא לחצו כאן כדי להוריד טבלה זו.
מקדמים אלו מתארים קשרים ניבויים בתוך קבוצת הפיתוח. אין לפרש אותם כהשפעות סיבתיות עצמאיות, מכיוון שדרגת Fisher משוכללת, דרגת Hunt-Hess ודרגת WFNS מייצגות ממדים חופפים של חומרת המחלה, ולא היו זמינים אמצעים לאבחון קוליניאריות מספרית. המשתנים נשמרו כמרכיבים של מודל הניבוי ולא כגורמי סיכון עצמאיים מאושרים.
ביצועי כיול
הכיול סוכם בקוהורט התיקוף הפנימי באמצעות אומדני נקודה של שיפוע הכיול, נקודת החיתוך של הכיול ומדד Brier. לרגרסיה לוגיסטית היה שיפוע כיול של 0.98, נקודת חיתוך של הכיול של 0.02 ומדד Brier של 0.168. הערכים המתאימים היו 0.94, 0.05 ו-0.182 עבור SVM; 0.88, 0.09 ו-0.201 עבור XGBoost; 0.91, 0.07 ו-0.194 עבור LightGBM; ו-0.92, 0.06 ו-0.190 עבור KNN (טבלה 5).
מרווחי סמך בשיטת Bootstrap עבור מדדי כיול אלה לא היו זמינים, מכיוון שההסתברויות החזויות האינדיבידואליות הדרושות לדגימה חוזרת לא נשמרו בפלט הניתוח שנארכב. לפיכך, תוצאות הכיול מוצגות כהערכות נקודה ראשוניות בתוך קבוצת התיקוף הפנימי, ואין לפרשן כראיה לכיול במוסדות אחרים או באוכלוסיות חולים אחרות (איור 4).
איור 4: כיול של מודל הרגרסיה הלוגיסטית בקוהורט התיקוף הפנימי. הקו הרציף מראה את הקשר בין ההסתברויות החזויות לנצפיות של איסכמיה סרברלית מאוחרת. הקו המקווקו האלכסוני מייצג כיול מושלם; התאמה הדוקה יותר בין שני הקווים מעידה על ביצועי כיול טובים יותר. DCI, איסכמיה סרברלית מאוחרת. אנא לחצו כאן כדי לצפות בגרסה גדולה יותר של איור זה.
| מודל | שיפוע כיול | רווח ברטח 95% לשיפוע כיול | נקודת חיתוך כיול | רווח ברטח 95% לנקודת חיתוך כיול | מדד ברייר (Brier score) | רווח ברטח 95% למדד ברייר | הערת תיקון |
| רגרסיה לוגיסטית | 0.98 | [הכנס 95% CI bootstrap] | 0.02 | [הכנס 95% CI bootstrap] | 0.168 | [הכנס 95% CI bootstrap] | הוסף רווחי ברטח bootstrap מהניתוח הסופי אם זמינים. |
| SVM | 0.94 | [הכנס 95% CI bootstrap] | 0.05 | [הכנס 95% CI bootstrap] | 0.182 | [הכנס 95% CI bootstrap] | |
| XGBoost | 0.88 | [הכנס 95% CI bootstrap] | 0.09 | [הכנס 95% CI bootstrap] | 0.201 | [הכנס 95% CI bootstrap] | |
| LightGBM | 0.91 | [הכנס 95% CI bootstrap] | 0.07 | [הכנס 95% CI bootstrap] | 0.194 | [הכנס 95% CI bootstrap] | |
| KNN | 0.92 | [הכנס 95% CI bootstrap] | 0.06 | [הכנס 95% CI bootstrap] | 0.19 | [הכנס 95% CI bootstrap] |
טבלה 5: ביצועי כיול של מודלי חיזוי בקבוצת תיקוף פנימית. שיפוע כיול של 1.0 ונקודת חיתוך של כיול של 0 מעידים על כיול אידיאלי. מדדי Brier נמוכים יותר מעידים על דיוק חיזוי כולל טוב יותר. קיצורים: KNN, k-nearest neighbor; LightGBM, light gradient boosting machine; SVM, support vector machine; XGBoost, extreme gradient boosting. שיפוע כיול, נקודת חיתוך של כיול ומדד Brier מדווחים כהערכות נקודתיות. רווחי סמך של Bootstrap לא היו זמינים. תוצאות אלו מתארות כיול ראשוני בלבד בתוך קבוצת התיקוף הפנימית שהושארה בצד (hold-out). אנא לחצו כאן להורדת טבלה זו.
מדדים המופקים ממטריצת בלבול.
מטריצת הבלבול של התיקוף הפנימי הזמינה עבור רגרסיה לוגיסטית הכילה 30 חיוביים אמיתיים, 80 שליליים אמיתיים, 14 חיוביים שגויים ו-12 שליליים שגויים. הדיוק שחושב מחדש היה 0.809, הרגישות הייתה 0.714, הסגוליות הייתה 0.851, הערך הניבוי החיובי היה 0.682, הערך הניבוי השלילי היה 0.870, ומדד F1 היה 0.698.
עבור SVM, מטריצת הבלבול הכילה 29 חיוביים אמיתיים, 77 שליליים אמיתיים, 17 חיוביים שגויים ו-13 שליליים שגויים. הדיוק שחושב מחדש היה 0.779, הרגישות הייתה 0.690, הסגוליות הייתה 0.819, הערך הניבוי החיובי היה 0.630, הערך הניבוי השלילי היה 0.856, ומדד ה-F1 היה 0.659 (טבלה 6).
| מדד | רגרסיה לוגיסטית | מכונת וקטורים תומכים (SVM) | הערת חישוב |
| חיוביים אמיתיים | 30 | 29 | קוהורט תיקוף |
| שליליים אמיתיים | 80 | 77 | קוהורט תיקוף |
| חיוביים שגויים | 14 | 17 | קוהורט תיקוף |
| שליליים שגויים | 12 | 13 | קוהורט תיקוף |
| דיוק | 0.809 | 0.779 | (TP + TN) / סה"כ |
| רגישות | 0.714 | 0.69 | TP / (TP + FN) |
| ספציפיות | 0.851 | 0.819 | TN / (TN + FP) |
| ערך ניבוי חיובי | 0.682 | 0.63 | TP / (TP + FP) |
| ערך ניבוי שלילי | 0.87 | 0.856 | TN / (TN + FN) |
| מדד F1 | 0.698 | 0.659 | 2TP / (2TP + FP + FN) |
טבלה 6: מדדי ביצועים המופקים ממטריצת בלבול עבור רגרסיה לוגיסטית ו-SVM בקוהורט התיקוף הפנימי. המדדים חושבו ממטריצות בלבול שנשמרו; עם זאת, הסף המדויק לא נשמר. ציינו את הסף המדויק בהערת השוליים של הטבלה. קיצורים: NPV, ערך ניבוי שלילי; PPV, ערך ניבוי חיובי; SVM, מכונת וקטורים תומכים. מטריצות הבלבול הופקו מקוהורט התיקוף הפנימי. הדיוק, הרגישות, הספציפיות, ערך הניבוי החיובי, ערך הניבוי השלילי ומדד F1 שחושבו מחדש עבור רגרסיה לוגיסטית היו 0.809, 0.714, 0.851, 0.682, 0.870, ו-0.698, בהתאמה. ערכי ה-SVM המתאימים היו 0.779, 0.690, 0.819, 0.630, 0.856, ו-0.659. סף הסיווג המדויק ששימש בניתוח המקורי לא נשמר ויש לוודאו אותו לפני ההגשה הסופית. אנא לחצו כאן להורדת טבלה זו.
ערכים אלו חושבו מחדש ישירות מאותן מטריצות בלבול כדי להבטיח עקביות מספרית. עם זאת, סף ההסתברות המדויק ששימש בניתוח הסיווג המקורי לא נשמר. לפיכך, המדדים התלויים בסף מדווחים באופן תיאורי ואין להשתמש בהם כבסיס עיקרי להשוואת מודלים עד שסף זה יאומת מקוד הניתוח המקורי (טבלה 7).
| תת-קבוצה | AUC (רגרסיה לוגיסטית) |
| גיל ≥65 שנים | 0.821 |
| גיל <65 שנים | 0.836 |
| פישר משונה ≥III | 0.844 |
| Fisher I–II משופר | 0.801 |
| קיטוע | 0.825 |
| טיפול אנדו-וסקולרי | 0.835 |
טבלה 7: ניתוח מבדיל תתי-קבוצות גשש של מודל הרגרסיה הלוגיסטית. ערכי AUC מדווחים לפי גיל, דרגת Fisher שונה, ותת-קבוצת טיפול. ניתוחים אלה הם גששיו (exploratory) ואין לפרשם כראיה להכללה של המודל. יש להוסיף את גודל המדגם של תת-הקבוצה, מספר אירועי DCI, ורווח ברחשת של 95% עבור כל תת-קבוצה.
קיצורים: AUC, השטח תחת עקומת מאפייני המקלט (receiver operating characteristic curve); DCI, איסכמיה מוחית מאוחרת. אנא לחצו כאן להורדת טבלה זו.
הערכה חקרנית של תתי-קבוצות
הפלט של תת-הקבוצות שנשמר הכיל הערכות נקודתיות של AUC בהתאם לגיל, לדרגת Fisher המעודכנת ולגישת הטיפול. עם זאת, גדלי המדגמים של תת-הקבוצות, מספר אירועי ה-DCI בתת-הקבוצות, רווחי סמך של 95% ובדיקות פורמליות של אינטראקציה או הומוגניות לא היו זמינים. לפיכך, הממצאים של תת-הקבוצות נחשבו כבלתי שלמים וכחקרים. הם לא שימשו כדי לטעון שביצועי המודל היו חסונים, עקביים או בעלי יכולת הכללה בין תת-קבוצות של מטופלים.
ביצועי סיווג סיכונים
תוצאי סיווג הסיכונים שנשמרו דיווחו על אחוזי DCI נצפים של 10.2%, 33.6%, ו-69.1% עבור קטגוריות הסיכון המוצעות: נמוך, בינוני וגבוה. עם זאת, המכנים המתאימים של הקבוצות, מספרי מקרי ה-DCI, רווחי הסמך, והנימוק הקליני או הסטטיסטי שהוגדר מראש לספי חיתוך ההסתברות לא היו זמינים. לפיכך, הניתוח נחשב לחקרני ולא שימש לתמיכה בטענות להפרדת סיכונים מתוקפת או לישימות קלינית (טבלה 8).
| קטגוריית סיכון | טווח הסתברות | שכיחות DCI שנצפתה |
| סיכון נמוך | <0.20 | 10.2% |
| סיכון בינוני | 0.20–0.50 | 33.6% |
| סיכון גבוה | >0.50 | 69.1% |
טבלה 8: שכיחות נצפית של איסכמיה מוחית מאוחרת על פני קטגוריות סיכון שנגזרו מהמודל בקוהורט התיקוף הפנימי. קטגוריות הסיכון הוגדרו באמצעות הסתברויות חוזיות ממודל הרגרסיה הלוגיסטית הסופי. אנא לחץ כאן כדי להוריד טבלה זו.
מודל רגרסיה לוגיסטית סופי
פלט הרגרסיה שנשמר הכיל את המקדמים עבור ששת המנבאים שנבחרו, אך לא הכיל את נקודת החיתוך (intercept) המספרית של המודל. מכיוון שנקודת החיתוך נחוצה לחישוב הסתברות חיזוי עבור פרט בודד, לא ניתן היה לדווח על משוואת חיזוי מלאה ברמת המטופל. לפיכך, המשוואה הבלתי שלמה הוסרה במקום להשלימה באמצעות ערך משוער או משוחזר.
ניתן להשתמש במקדמים המוצגים ב-טבלה 4 כדי לתאר את הכיוון ואת הגודל היחסי של קשרי המנבאים בתוך המודל המותאם, אך אין להשתמש בהם כדי לחשב הסתברויות DCI ברמת המטופל. ניתן לספק משוואת חיזוי מלאה רק לאחר שחזור נקודת החיתוך מהמודל המותאם המקורי או יצירתה מחדש על ידי ניתוח חוזר של מערך הנתונים המקורי ברמת המטופל.
Logit(DCI) = [intercept] + 0.038 × גיל + 0.842 × בצקת מוחית + 0.615 × היפואלבומינמיה + 1.274 × דרגת Fisher משופרת ≥III + 0.933 × דרגת Hunt-Hess ≥III + 0.781 × דרגת World Federation of Neurological Surgeons ≥III.
ההסתברות החזויה ל-DCI חושבה באופן הבא:
P(DCI) = 1 / [1 + exp(−Logit)].
משתני חיזוי בינאריים קודדו כ-1 כאשר המצב היה קיים וכ-0 כאשר הוא היה חסר. Modified Fisher grade ≥III, Hunt-Hess grade ≥III, ו-World Federation of Neurological Surgeons grade ≥III קודדו כ-1 כאשר המטופל עמד בסף שנקבע וכ-0 אחרת. נקודת החיתוך (intercept) אינה מדווחת כיוון שהיא נדרשת לחישוב ההסתברות ברמת המטופל. יש להשתמש במשוואה זו לפרשנות מחקרית בלבד עד להשלמת תיקוף חיצוני וכיול מחדש.
דרגת Fisher המעודכנת, דרגת Hunt-Hess ודרגת World Federation of Neurological Surgeons משקפות כולן את חומרת המחלה ועשויות לחפוף חלקית במשמעותן הקלינית. מכיוון שלא היו זמינים דיאגנוסטיקות של קוליניאריות מספרית ומודל רגישות מלא המוחרג קשקלי חומרה חופפים, כתב היד אינו מפרש משתנים אלו כגורמי ניבוי סיבתיים עצמאיים. הם נשמרים אך ורק כמרכיבים של מודל ניבוי שנבחר בקוהורט האימון. מגבלה זו מפחיתה את הביטחון בתרומה העצמאית של כל קשקול חומרה ויש להתייחס אליה במחקרי תיקוף חיצוניים עתידיים.
זמינות נתונים:
מאגר הנתונים המלא של בית החולים ברמת המטופל אינו זמין לציבור מכיוון שהוא מכיל מידע קליני רגיש וכפוף לדרישות אתיות ומגבלות הגנת נתונים מוסדיות. גישה למאגר נתונים אנליטי שעבר דה-אידנטיפיקציה עשויה להיבחן על ידי ועדת האתיקה המוסדית של בית החולים Yulin First לאחר הגשת הצעת מחקר מוצדקת מתודולוגית, הוכחה לאישור אתי והסכם שימוש בנתונים מתאים. מאגר הנתונים השיתופי אינו כולל שמות, מספרי זיהוי של בית החולים, תאריכים מדויקים, פרטי התקשרות ומזהים ישירים או עקיפים אחרים. מילון משתנים מאומת, סקריפטים של ניתוח, טבלה משלימה 1 תיאור פיתוח המודל ומידע על הניתנות לשחזור, ו- טבלה נלווית 2 דיווחים על חסר בנתונים ספציפי למשתנים מסופקים, כפי שמתיר המדיניות המוסדית. מערכי נתונים להדגמה או מערכי נתונים סינתטיים אינם מוצגים כנתוני המחקר הקליני המקוריים.
טבלה משלימה 1: פרטי הדירות (Reproducibility) והיפר-פרמטרים סופיים לפיתוח המודל. טבלה זו מדווחת על ה-seed האקראי, גרסאות התוכנה והחבילות, שלבי עיבוד מקדימה, הליך השלמת נתונים חסרים (imputation), גישת תיקוף צולב (cross-validation), רשת הכיוונון והיפר-פרמטרים סופיים עבור XGBoost, LightGBM, SVM ו-KNN.אנא לחצו כאן להורדת קובץ זה.
טבלה משלימה 2: סיכום נתונים חסרים ואסטרטגיית טיפול עבור מנבאי מועמדים. עבור כל מנבאי מועמד, מדווחים מספר ואחוז התצפיות החסרות, שיטת ההשלמה (imputation), והאם המשתנה נשמר לצורך הניתוח.אנא לחצו כאן להורדת קובץ זה.
דיון
מחקר זה פיתח ותיקף פנימית מודל חיזוי עבור DCI לאחר aSAH באמצעות משתנים קליניים, מעבדתיים ודימות מוקדמים. שישה משתנים נשמרו לאחר בחירת המנבאים: גיל, בצקת מוחית, היפואלבומינמיה, modified Fisher grade, Hunt-Hess grade ו-World Federation of Neurological Surgeons grade. מבין המודלים שנבחנו, רגרסיה לוגיסטית הראתה הבחנה פנימית יציבה וכיול מקובל. מכיוון שקבוצת התיקוף נלקחה מאותו מרכז ואותה תקופה כמו קבוצת האימון, יש לפרש את הממצאים כתיקוף פנימי ראשוני בלבד.
הגורמים הנבחרים הם סבירים מבחינה קלינית בהקשר של aSAH. דרגת פישר (Fisher) משופרת גבוהה יותר משקפת עומס דימומי גדול יותר, בעוד שדרגות Hunt-Hess ו-WFNS מתארות את החומרה הנוירולוגית בעת ההצגה14,15. בצקת מוחית עשויה לייצג פגיעה מוקדמת במוח, בעוד שגיל מבוגר עשוי להעיד על רזרבה פיזיולוגית מופחתת. היפואלבומינמיה עשויה לשקף מחלה סיסטמית, דלקת, מצב תזונתי או פגיעות אנדותליאלית19,20. עם זאת, קשרים אלו זוהו לצורך ניבוי ואין לפרשם כסיבתיים. בנוסף, דרגות פישר המשופרת, Hunt-Hess ו-WFNS מודדות היבטים קשורים של חומרת המחלה. מכיוון שערכי VIF ואנליזות רגישות מספריות לא היו זמינים, לא ניתן היה לקבוע את התרומה העצמאית של כל סולם דירוג.
שיטות למידת מכונה מורכבות יותר לא הראו יתרון ברור על פני רגרסיה לוגיסטית בעקומת תיקוף פנימי של קבוצת השמירה (hold-out). רגרסיה לוגיסטית הראתה את ה-AUC הגבוה ביותר בתיקוף, אך רווחי הסמך חפפו לאלו של המודלים האחרים. אלגוריתמים מורכבים עשויים ללכוד תבניות לא ליניאריות, אך הם עלולים גם לסבול מהתאמת יתר (overfit) כאשר קבוצת המנבאים קטנה והנתונים מגיעים ממרכז בודד. לפיכך, רגרסיה לוגיסטית נשמרה כמודל העיקרי בשל יכולת הפרשנות שלה וההבחנה הפנימית היציבה שלה. עם זאת, רישומים חסרים של היפר-פרמטרים וגרסאות תוכנה מגבילים את השחזור של השוואות למידת המכונה.
למדל הנוכחי אין תפקיד קליני מוגדר. למרות שסיכון מוערך גבוה יותר עשוי תאורטית לתמוך במעקב נוירולוגי צמוד יותר או בבדיקה מוקדמת יותר על ידי מומחה, לא ניתן לחשב כעת הסתברויות ברמת המטופל מכיוון שחסר ה-intercept של המודל. בנוסף, טווח סף עקומת ההחלטה (decision-curve), ביצועי תתי-קבוצות ותוצאות קטגוריות הסיכון תועדו באופן חלקי. לפיכך, אין להשתמש במודל ככלי אבחוני עצמאי, ככלל ניטור או כבסיס להחלטות טיפוליות. נדרשים שחזור מלא של המודל, תיקוף חיצוני, כיול מחדש והערכה פרוספקטיבית של ההשפעה הקלינית לפני שניתן יהיה לשקול את יישומו.
למחקר זה מספר מגבלות. ראשית, הוא היה רטרוספקטיבי ונערך במרכז יחיד, מה שמגביל את יכולת ההכללה. שנית, ביצועי המודל הוערכו באמצעות פיצול hold-out יחיד של 8:2, מוקצץ לפי תוצאה. תיקון אופטימיות בשיטת Bootstrap, תיקוף k-fold חוזר, תיקוף זמני ותיקוף חיצוני לא היו זמינים. שלישית, ה-seed הרנדומלי המקורי, ההיפר-פרמטרים הסופיים של הלמידה המכונה, רשתות הכוונון, הליך הטיפול בחוסר איזון בין מחלקות וגרסאות חבילות התוכנה המלאות לא נשמרו, דבר המגביל את השחזור החישובית. רביעית, נקודת החיתוך (intercept) של הרגרסיה הלוגיסטית המספרית לא הייתה זמינה, מה שמנע חישוב של הסתברויות חוזיות פרטניות. חמישית, מדד Fisher המעודכן, מדד Hunt-Hess ומדד WFNS הם מדדי חומרה קשורים, בעוד שדיאגנוסטיקות של VIF וניתוחי רגישות מספריים, המוציגים סולמות חופפים, לא היו זמינים. שישית, לא חושבו רווחי סמך עבור שיפוע הכיול, נקודת החיתוך של הכיול ומדד Brier. שביעית, לא ניתן היה לאמת את סף הסיווג המדויק ואת טווח סף ה-DCA. שמינית, בניתוחי תתי-קבוצות והסיווג לרמות סיכון חסרו מכנים מלאים, ספירות אירועים, רווחי סמך ובדיקות אינטראקציה פורמליות. תשיעית, דפוס ההחסרים הספציפי למשתנים המקוריים לא נשמר. לבסוף, מקרי מוות מוקדמים בבית החולים הוצאו מהמחקר, מה שעשוי היה להוביל להט הישרדות (survivorship bias). מגבלות אלו פירושן כי יש להתייחס למודל כביצועי preliminary, ואין להשתמש בו לקבלת החלטות קליניות לפני ביצוע ניתוח מחדש מלא ותיקוף חיצוני עצמאי.
מחקר זה פיתח והעריך מודלים לניבוי DCI לאחר aSAH באמצעות משתנים קליניים, מעבדתיים ודימוייים מוקדמים21. שישה מנבאים נשמרו לאחר בחירה בשיטת LASSO: גיל, בצקת מוחית, היפואלבומינמיה, דרגת Fisher משופרת, דרגת Hunt-Hess ודרגת WFNS22,23,24,25,26,27,28,29. רגרסיה לוגיסטית השיגה AUC של 0.832 (95% CI) בקוהורט תיקוף פנימי נפרד (hold-out) והניבה מבנה מודל ניתן לפירוש29,30. עם זאת, הניתוח התבסס על פיצול פנימי יחיד, ותיקוף מלא מבוסס דגימה חוזרת (resampling), תיקוף חיצוני ומידע על הניתנות לשחזור חישובי לא היו זמינים. לפיכך, יש לפרש את הממצאים כתוצאות ראשוניות של פיתוח מודל ולא כראיה לכלי ניבוי המהווה תיקוף קליני.
מחקר רטרוספקטיבי זה, שנערך במרכז בודד, פיתח והעריך מודלים לניבוי DCI לאחר aSAH באמצעות שישה משתנים קליניים, מעבדתיים והדמייתיים מוקדמים. רגרסיה לוגיסטית הראתה הבחנה ראשונית בקוהורט פנימי בודד להערכה (hold-out internal validation cohort) והניבה מבנה מודל הניתן לפירוש31,32,33,34. עם זאת, תיעוד חסר של השחזור, היעדר נקודת חיתוך (intercept) מספרית, חוסר בזמינות של תיקוף מבוסס דגימה חוזרת (resampling), הערכת אי-ודאות חלקית והיעדר תיקוף חיצוני מונעים חישוב הסתברויות ברמת המטופל ושימוש קליני. נדרשים ניתוח מחדש באמצעות מערך הנתונים האותנטי ברמת המטופל, דיווח מלא על הגדרות פיתוח המודל ותיקוף רב-מרכזי עצמאי.
תודות
המחברים מודים לצוות הרשומות הרפואיות בבית החולים Yulin First Hospital על הסיוע באיסוף נתונים קליניים אנונימיים. אנשי צוות אלו לא השתתפו בתכנון המחקר, בקביעת התוצאות, במידול הסטטיסטי, בפירוש התוצאות, בהכנת כתב היד או באישורו הסופי, ולכן לא עמדו בקריטריונים לכתיבה משותפת.
חומרים
| שם | חברה | מספר קטלוג | הערות |
|---|---|---|---|
| מערכת רשומות רפואיות אלקטרוניות | Yulin First Hospital | לא רלוונטי | מקור של נתונים קליניים רטרוספקטיביים; הפלטפורמה המסחרית המדויקת לא נשמרה ברשומות הארכיון. |
| IBM SPSS Statistics | IBM Corporation | Version 25.0 | ניתוח סטטיסטי תיאורי והסקי |
| מימוש K-nearest neighbor | חבילה/מקור לא נשמרו | לא זמין | מודל למידת מכונה חקרני; יש לשחזר את החבילה והגרסה המדויקות מסביבת הקוד המקורית. |
| LightGBM | Microsoft / open-source project | גרסה לא זמינה | מודל gradient-boosting חקרני; גרסת החבילה וההיפר-פרמטרים המדויקים לא נשמרו. |
| תוכנה סטטיסטית R | R Foundation for Statistical Computing | Version 4.3.2 | מידול סטטיסטי והערכת ביצועים פנימית. |
| מימוש Support vector machine | חבילה/מקור לא נשמרו | לא זמין | מודל למידת מכונה חקרני; החבילה, הגדרות ה-kernel והגרסה המדויקות לא נשמרו. |
| XGBoost | Open-source project | גרסה לא זמינה | מודל gradient-boosting חקרני; גרסת החבילה וההיפר-פרמטרים המדויקים לא נשמרו. |
מקורות
- Caylor MM, MacDonald RL. Pharmacological prevention of delayed cerebral ischemia in aneurysmal subarachnoid hemorrhage. Neurocrit Care. 2024;40(1):159–169.
- Shah VA, Gonzalez LF, Suarez JI. Therapies for delayed cerebral ischemia in aneurysmal subarachnoid hemorrhage. Neurocrit Care. 2023;39(1):36–50.
- Clarke JV, et al. Microvascular platelet aggregation and thrombosis after subarachnoid hemorrhage: a review and synthesis. J Cereb Blood Flow Metab. 2020;40(8):1565–1575.
- Dodd WS, et al. Pathophysiology of delayed cerebral ischemia after subarachnoid hemorrhage: a review. J Am Heart Assoc. 2021;10(15). doi:10.1161/JAHA.121.021845.
- Stragier H, et al. Pathophysiological mechanisms underlying early brain injury and delayed cerebral ischemia in the aftermath of aneurysmal subarachnoid hemorrhage: a comprehensive analysis. Front Neurol. 2025;16:1587091. doi:10.3389/fneur.2025.1587091.
- Xiao ZK, et al. Risk factors for the development of delayed cerebral ischemia after aneurysmal subarachnoid hemorrhage: a systematic review and meta-analysis. World Neurosurg. 2025;193:427–446.
- Sirsat MS, Fermé E, Câmara J. Machine learning for brain stroke: a review. J Stroke Cerebrovasc Dis. 2020;29(10):105162. doi:10.1016/j.jstrokecerebrovasdis.2020.105162.
- Mao M, et al. Construction of a nomogram model for predicting delayed cerebral ischemia in aneurysmal subarachnoid hemorrhage patients. Sci Rep. 2025;15(1):17739. doi:10.1038/s41598-025-01693-w.
- Connolly ES Jr, et al. Guidelines for the management of aneurysmal subarachnoid hemorrhage: a guideline for healthcare professionals from the American Heart Association/American Stroke Association. Stroke. 2012;43(6):1711–1737.
- Vergouwen MD, et al. Definition of delayed cerebral ischemia after aneurysmal subarachnoid hemorrhage as an outcome event in clinical trials and observational studies: proposal of a multidisciplinary research group. Stroke. 2010;41(10):2391–2395.
- Riley RD, et al. Calculating the sample size required for developing a clinical prediction model. BMJ. 2020;368. doi:10.1136/bmj.m441.
- Veldeman M, et al. Delayed cerebral ischaemia prevention and treatment after aneurysmal subarachnoid haemorrhage: a systematic review. Br J Anaesth. 2016;117(1):17–40.
- Azzam AY, et al. Prediction of delayed cerebral ischemia followed aneurysmal subarachnoid hemorrhage: a machine-learning based study. J Stroke Cerebrovasc Dis. 2024;33(4):107553. doi:10.1016/j.jstrokecerebrovasdis.2023.107553.
- Jeong TS, et al. Factors related to the development of shunt-dependent hydrocephalus following subarachnoid hemorrhage in the elderly. Turk Neurosurg. 2018;28(2):226–233.
- Becerril-Gaitan A, et al. The effect of age on cerebral vasospasm and delayed cerebral ischemia in patients with aneurysmal subarachnoid hemorrhage. World Neurosurg. 2024;187–e1024.
- Hayman EG, et al. Mechanisms of global cerebral edema formation in aneurysmal subarachnoid hemorrhage. Neurocrit Care. 2017;26(2):301–310.
- Fistouris P, et al. The impact of intracranial blood clearance on brain edema as a predictor of delayed cerebral infarction following subarachnoid hemorrhage. Cerebrovasc Dis. Published online June 28, 2025:1–8.
- Liu JP, et al. Analysis of risk factors for delayed cerebral ischemia after aneurysmal subarachnoid hemorrhage [in Chinese]. Chin J Cerebrovasc Dis. 2017;14(1):10–14.
- Guo X, et al. Admission albumin-globulin ratio associated with delayed cerebral ischemia following aneurysmal subarachnoid hemorrhage. Front Neurol. 2024;15:1438728. doi:10.3389/fneur.2024.1438728.
- Sanicola HW, et al. Pathophysiology, management, and therapeutics in subarachnoid hemorrhage and delayed cerebral ischemia: an overview. Pathophysiology. 2023;30(3):420–442.
- Wang L, et al. Risk factors and predictive models of poor prognosis and delayed cerebral ischemia in aneurysmal subarachnoid hemorrhage complicated with hydrocephalus. Front Neurol. 2022;13:1014501. doi:10.3389/fneur.2022.1014501.
- Raatikainen E, et al. Prognostic value of the 2010 consensus definition of delayed cerebral ischemia after aneurysmal subarachnoid hemorrhage. J Neurol Sci. 2021;420:117261. doi:10.1016/j.jns.2020.117261.
- Shah AH, Snow R, Wendell LC, et al. Association of hemoglobin trend and outcomes in aneurysmal subarachnoid hemorrhage: a single center cohort study. J Clin Neurosci. 2023;107:77–83.
- Jiang C, et al. Risk and prognostic factors for rupture of intracranial aneurysms during endovascular embolization. World Neurosurg. 2019;129–e649.
- Naraoka M, et al. Role of microcirculatory impairment in delayed cerebral ischemia and outcome after aneurysmal subarachnoid hemorrhage. J Cereb Blood Flow Metab. 2022;42(1):186–196.
- Hu P, et al. Effect of surgical clipping versus endovascular coiling on the incidence of delayed cerebral ischemia in patients with aneurysmal subarachnoid hemorrhage: a multicenter observational cohort study with propensity score matching. World Neurosurg. 2023;172–e388.
- Ching T, et al. Opportunities and obstacles for deep learning in biology and medicine. J R Soc Interface. 2018;15(141):20170387. doi:10.1098/rsif.2017.0387.
- Jiang F, et al. Artificial intelligence in healthcare: past, present and future. Stroke Vasc Neurol. 2017;2(4):230–243.
- Coulibaly AP, Provencio JJ. Aneurysmal subarachnoid hemorrhage: an overview of inflammation-induced cellular changes. Neurotherapeutics. 2020;17(2):436–445.
- Gris T, et al. Innate immunity activation in the early brain injury period following subarachnoid hemorrhage. J Neuroinflammation. 2019;16(1):253. doi:10.1186/s12974-019-1629-7.
- Wu Z, et al. Study on the predictive value of laboratory inflammatory markers and blood count-derived inflammatory markers for disease severity and prognosis in COVID-19 patients: a study conducted at a university-affiliated infectious disease hospital. Ann Med. 2024;56(1):2415401. doi:10.1080/07853890.2024.2415401.
- Okugawa Y, et al. Lymphocyte–C-reactive protein ratio as a promising new marker for predicting surgical and oncological outcomes in colorectal cancer. Ann Surg. 2020;272(2):342–351.
- Xie L, et al. The systemic inflammation response index as a significant predictor of short-term adverse outcomes in acute decompensated heart failure patients: a cohort study from southern China. Front Endocrinol (Lausanne). 2024;15:1444663. doi:10.3389/fendo.2024.1444663.
- Yan F, et al. Association between the stress hyperglycemia ratio and 28-day all-cause mortality in critically ill patients with sepsis: a retrospective cohort study and predictive model establishment based on machine learning. Cardiovasc Diabetol. 2024;23(1):163. doi:10.1186/s12933-024-02265-4.