תיקוף פנימי של מודל חיזוי קליני לאיסכמיה מוחית מאוחרת לאחר דימום תת-עכבישי ממקור של אנוריזמה

Liuqing Fei; Zhenghu lin

doi:10.3791/72237

הרשמה ל-JoVE נדרשת לצפייה בתוכן זה. התחברו או התחילו בגרסת ניסיון בחינם.

מאמר מחקר

תיקוף פנימי של מודל חיזוי קליני לאיסכמיה מוחית מאוחרת לאחר דימום תת-עכבישי ממקור של אנוריזמה

72 צפיות

⸱

DOI:

10.3791/72237

⸱

8 בספטמבר 2026

Liuqing Fei¹ , Zhenghu lin¹

¹Yulin First Hospital

במאמר זה

סיכום

מחקר רטרוספקטיבי זה, שנערך במרכז רפואי אחד, פיתח ותיקף פנימית מודל רגרסיה לוגיסטית לחיזוי איסכמיה מוחית מאוחרת לאחר דימום תת-עכבישי מאניוריזמה. בקרב 680 מטופלים, שישה משתנים קליניים, מעבדה והדמיה מוקדמים הראו ערך ניבוי ראשוני. נדרש תיקוף חיצוני נוסף לפני שימוש קליני.

תקציר

איסכמיה מוחית מאוחרת (DCI) היא גורם חשוב לפגיעה נוירולוגית משנית לאחר דימום תת-עכבישי ממקור של אנוריזמה (aSAH). מחקר רטרוספקטיבי זה, שנערך במרכז בודד, פיתח והעריך מודלים לניבוי DCI תוך שימוש בנתונים מ-680 מטופלים מבוגרים עם aSAH שטופלו בין יולי 2022 לדצמבר 2024. המטופלים חולקו, באמצעות פיצול של 8:2 המותאם לתוצאות, לקבוצת אימון של 544 מטופלים ולקבוצת תיקוף פנימית נפרדת של 136 מטופלים. DCI התרחשה ב-175 מטופלים בקבוצת האימון וב-42 מטופלים בקבוצת התיקוף הפנימי. בחירת המנבאים בוצעה בקבוצת האימון באמצעות רגרסיית lasso (least absolute shrinkage and selection operator) עם תיקוף צולב של 10 קיפולים. שישה משתנים נשמרו: גיל, בצקת מוחית, היפואלבומינמיה, דרגת Fisher משופרת, דרגת Hunt-Hess, ודרגת World Federation of Neurological Surgeons. הושוו מודלים של רגרסיה לוגיסטית, extreme gradient boosting, light gradient boosting machine, support vector machine ו-k-nearest neighbor. רגרסיה לוגיסטית הראתה שטח תחת עקומת ROC (receiver operating characteristic) של 0.832 (רווח בר סמך של 95%, 0.758–0.906) בקבוצת התיקוף הפנימי. שיפוע הכיול, נקודת החיתוך של הכיול ומדד Brier שלה היו 0.98, 0.02 ו-0.168, בהתאמה, אם כי רווחי סמך להערכות כיול אלו לא היו זמינים. הממצאים מייצגים ביצועים ראשוניים בקבוצת תיקוף פנימית נפרדת אחת. רישומי שחזור חסרים, היעדר נקודת חיתוך של המודל, מחסור בתיקון אופטימיות מבוסס דגימה חוזרת והיעדר תיקוף חיצוני מונעים כעת חישוב הסתברות ברמת המטופל ויישום קליני.

מבוא

הוצעו מספר מודלים לניבוי DCI לאחר aSAH, אך רבים מהם היו מוגבלים בשל גדלי מדגם קטנים, הערכת כיול לא מלאה, דיווח חסר על נהלי פיתוח המודל וחוסר בתיקוף חיצוני. מחקרים רבים התמקדו בעיקר ביכולת ההבחנה, בעוד שכיול, שחזור והערכת ההשפעה הקלינית דווחו בצורה פחות עקבית. לפיכך, יש להעריך את ביצועי המודל באמצעות שיטות שקופות ולפרשם בזהירות כאשר התיקוף מוגבל למרכז רפואי יחיד.

המחקר הנוכחי נועד לפתח ולהעריך פנימית מודלים לניבוי של DCI באמצעות משתנים קליניים, מעבדתיים ודימות מוקדמים הזמינים באופן שגרתי. חמש גישות למידול הושוו באמצעות אותה קבוצה של משתנים מנבאים שנבחרו. נקודת הזמן המיועדת לניבוי הייתה לאחר האשפוז הראשוני והערכה מעבדתית ובדיקות דימות, אך לפני תקופת הסיכון העיקרית ל-DCI. המודלים פותחו לצורך הערכת סיכונים מבוססת מחקר ולא נועדו לאבחן DCI, להחליף שיקול דעת קליני או לקבוע טיפול באופן עצמאי. תיקוף חיצוני, כיול מחדש ובחינת השפעה קלינית נדרשים לפני שימוש קליני.

איסכמיה מוחית מאוחרת (DCI) היא אחת מהפגיעות המשניות שהיו בין המצבים המשמעותיים ביותר מבחינה קלינית ואלו שניתן למנוע אותם לאחר aSAH. DCI היא סיבוך שמתפתח בדרך כלל מספר ימים לאחר האירוע, לרוב בטווח של 3–14 ימים, והוא קשור להופעת ליקוי נוירולוגי מוקדי חדש, החמרה ברמת ההכרה, ו/או התפתחות של אוטם מוחי בבדיקות הדמיה נוירולוגיות עוקבות. למרות שישנם הבדלים מסוימים בפרקטיקה האבחנתית בין מוסדות שונים, DCI קשורה תמיד לשהייה ממושכת ביחידה לטיפול נמרץ, צריכה גבוהה של משאבים ופרוגנוזה נוירולוגית גרועה. שכיחות ה-DCI המדווחת היא בדרך כלל 30–40 אחוזים, מה שמדגיש את שכיחותה ואת השלכותיה הפרוגנוסטיות המשמעותיות¹^,²^,³^,⁴^,⁵^,⁶. ראוי לציין כי DCI אינה תהליך בעל נתיב יחיד. למרות שהמיקוד היה תמיד בוואסוספאזם של כלי דם מוחיים גדולים, עדויות מצטברות מראות כי גם פגיעה מוחית מוקדמת, דפולריזציה קורטיקלית מתפשטת, נוירו-דלקת, מיקרו-תרומבוזה, תפקוד אנדותליאלי לקוי, הפרעה באוטורגולציה וכשילון של המיקרו-סירקולציה תורמים כולם לסיכון האיסכמי. פתופיזיולוגיה רב-גורמית זו מסייעת להסביר מדוע טיפולים המכוונים לוואסוספאזם עשויים שלא למנוע באופן מלא אוטם הקשור ל-DCI, ומדוע קשה לזהות חולים בסיכון גבוה במסגרת הקלינית הרגילה.

סיווג הסיכונים של DCI לאחר aSAH הוא בעדיפות גבוהה, כיוון שזיהוי מהיר של חולים בסיכון גבוה עשוי לאפשר ניטור צמוד יותר והסלמה מהירה של אמצעי מניעה או הצלה⁷. תוכניות ניטור בפרקטיקה הקלינית עשויות לכלול ביצוע בדיקות נוירולוגיות תכופות יותר, אולטרסאונד דופלר תגגית (transcranial Doppler ultrasonography), טכניקות דימות מתקדמות כגון CT פרפוזיה, אופטימיזציה של המודינמיקה ונפח תוך-כלי, הקפדה קפדנית על טיפול בנימודיפין, וזיהוי מוקדם של הידרדרות נוירולוגית, כגון הידרוצפלוס, דימום חוזר, פרכוסים, זיהום או חוסר איזון מטבולי. עם זאת, סולמות חומרה גלובליים וניסיונם של קליניקאים נוטים להשפיע על החלטות קליניות יותר מאשר הערכות הסתברות מותאמות אישית ומבוססות נתונים ל-DCI⁸^,⁹^,¹⁰. סיבה אחת לכך היא שהספרות מצביעה על כך שגורמי הסיכון הם הטרוגניים, והקשר בין גורמי החולה, עומס הדימום, שיבושים פיזיולוגיים וסולמות דירוג נוירולוגיים עשוי להיות לא ליניארי ומורכב. חוקרים קודמים בחנו מדדים פוטנציאליים ל-DCI, כולל גיל, יתר לחץ דם, מצב נוירולוגי בסיסי, מאפייני מפרצת, מדדים מעבדה (כגון נתרן ואלבומין בסרום), מאפייני דימוי המעידים על עומס הדימום, וגורמים פרי-אופרטיביים או הקשורים לטיפול. טכניקות רגרסיה קונבנציונליות היו מועילות, אך הן עשויות להיות מוגבלות כאשר המדדים נמצאים במתאם, כאשר הקשר בין המדדים לסיכון הוא לא ליניארי, או כאשר קיימות אינטראקציות בין המשתנים¹¹. במקביל, הוצעו כלים מרובים (נפוץ ביותר הם נומוגרמות) להערכת הסיכון ל-DCI. למרות שנומוגרמות הן יישמיות ומושכות מבחינה חזותית, רובן מבוססות על מדגמים קטנים, כוללות משתנים מעטים, ועשויות לסבול מהתאמת-יתר (overfit) או מתיקוף לקוי. בנוסף, מודלים שפותחו ונבחנו במרכז אחד עשויים שלא להיות ניתנים להעברה בקלות למרפאות אחרות עקב הבדלים באוכלוסיית החולים, בפרשנות הדימויים, בטיפול ובספי הסימון לאבחנת DCI.

שיטות של למידה חישובית (Machine-learning) עשויות להשלים מודלים קליניים מסורתיים לניבוי, שכן הן מאפשרות חקירה של ממדים רבים יותר של נתונים קליניים ותצפית על מגמות מורכבות יותר ללא צורך בהנחות לינאריות נוקשות. בשנים האחרונות נמצאו למודלי ניבוי מבוססי ML יישומים גוברים בתחום של מחלות צרברו-וסקולריות, כולל ניבוי תוצאים וסיבוכים, וכן תמיכה בקבלת החלטות¹²^,¹³^,¹⁴. אלגוריתמי למידה חישובית הנפוצים כוללים שיטות עצי-אנסמבל כגון Extreme Gradient Boosting (XGBoost) ו-Light Gradient Boosting Machine (LightGBM), מסווגים מבוססי גרעין (kernel-based) כגון מכונות וקטורים תומכים (SVMs), ומסווגים מבוססי מרחק כגון k-השכנים הקרובים ביותר (KNN). המודלים הללו מסוגלים, באופן עקרוני, למדל אי-לינאריות ואינטראקציות באופן נרחב יותר מגישות מסורתיות¹⁵. עם זאת, קיימים גם חששות מעשיים הקשורים למודלי ML, כגון הסיכון להתאמת-יתר (overfitting), יכולת פרשנות מופחתת, והצורך לטפל בעיבוד מקדים, כוונון, כיול, הערכה ותיקוף. ראוי לציין שבמגוון רחב של תרחישים קליניים, רגרסיה לוגיסטית מוגדרת היטב יכולה להניב ביצועים דומים, או אפילו יעילים יותר, מאלגוריתמים מורכבים יותר, במיוחד כאשר מספר המנבאים קטן ויחס האות לרעש הוא בינוני. לפיכך, נדרש ניתוח השוואתי של אלגוריתמים שונים תוך שימוש במנבאים ובמדדי הערכה דומים כדי לזהות מודל המתואם עם הביצועים והישימות הקלינית¹⁶^,¹⁷^,¹⁸.

מספר מודלי חיזוי עבור איסכמיה מוחית מאוחרת הוצעו בעבר; עם זאת, רבים מהם סובלים ממגבלות משמעותיות, כולל גדלי מדגם קטנים, הערכת כיול מוגבלת, היעדר השוואה ישירה בין אלגוריתמים ותיקוף לא מספיק. יתרה מכך, מחקרים קודמים שמים דגש תכוף על יכולת ההבחנה (discrimination) בעודם מדווחים באופן חסר על מדדי כיול ותועלת קלינית, החיוניים ליישום בעולם האמיתי. המחקר הנוכחי נותן מענה לפערים אלו על ידי פיתוח מודל חיזוי בעלת קוהורט גדולה יחסית, יישום בחירה סיסטמטית של משתנים חוזים באמצעות רגרסיית LASSO (least absolute shrinkage and selection operator), השוואת מספר אלגוריתמים של למידת מכונה במסגרת מידול מאוחדת, והערכה מקיפה של יכולת ההבחנה, הכיול וביצועי ניתוח ההחלטה.

הוצעו מספר מודלים לחיזוי DCI לאחר aSAH, אך לרבים מהם מגבלות משמעותיות, הכוללות קוהורטים קטנים, הערכת כיול מוגבלת, דיווח חסר על פיתוח המודל והיעדר תיקוף חיצוני או זמני. בנוסף, מחקרים רבים מדווחים רק על אפליה (discrimination), בעוד שכיול וניתוח עקומות החלטה מוצגים בעקביות פחותה. המחקר הנוכחי אינו פותר את בעיית התיקוף החיצוני. במקום זאת, הוא מספק מחקר פיתוח ותיקוף פנימי של מרכז בודד תוך שימוש במשתנים קליניים, מעבדתיים ודימוייים הזמינים באופן שגרתי. מקרה השימוש המיועד הוא סיווג סיכונים מוקדם לאחר האשפוז והטיפול הראשוני במפרצת, לפני חלון הסיכון המרכזי ל-DCI. המודל עשוי לסייע לקלינאים לזהות מטופלים הזקוקים לניטור נוירולוגי הדוק יותר, מעקב בדימות כלי דם, תיקון חריגות פיזיולוגיות ובחינה מוקדמת על ידי צוות הטיפול הנמרץ הנוירולוגי. הוא אינו מיועד להחליף את השיקול הקליני, לאבחן DCI או להנחות טיפול ללא תיקוף חיצוני ובדיקת השפעה קלינית. מחקרים קודמים הציעו מספר מודלים לחיזוי DCI לאחר aSAH, אך רבים מהם היו מוגבלים בשל גדלי מדגם קטנים, דיווח חסר על כיול, השוואות מוגבלות בין שיטות מידול או היעדר תיקוף חיצוני. המחקר הנוכחי אינו טוען כי הוא מספק כלי עזר לקבלת החלטות המהווה תיקוף קליני. במקום זאת, הוא שואף לפתח ולתקף פנימית מודל חיזוי תוך שימוש במשתנים קליניים, מעבדתיים ודימוייים מוקדמים הזמינים באופן שגרתי מקוהורט של מרכז בודד. מקרה השימוש המיועד הוא סיווג סיכונים מוקדם לאחר האשפוז והטיפול הראשוני במפרצת, לפני תקופת הסיכון המרכזית ל-DCI. במסגרת זו, סיכון חזוי גבוה יתמוך בהערכה נוירולוגית הדוקה יותר, ניטור כלי דם, תיקון חריגות פיזיולוגיות ובחינה מוקדמת על ידי טיפול נמרץ נוירולוגי. המודל אינו מיועד לאבחן DCI או להחליף את שיקול דעתו של הקלינאי.

הגישה מוגבלת. התחברו או התחילו תקופת ניסיון כדי לצפות בתוכן זה.

פרוטוקול

המחקר אושר על ידי ועדת האתיקה המוסדית של בית החולים הראשון ביולין, מחוז שאנשי, סין. מכיוון שמדובר בניתוח רטרוספקטיבי של נתונים שנאספו באופן שגרתי בבית החולים, ומכיוון שכל הנתונים אנונימיזו לפני הניתוח, הנדרשת להסכמה מדעת בכתב בוטלה. המחקר נערך בהתאם לדרישות הגנת הנתונים המוסדיות ולעקרונות הצהרת הלסינקי.

נתונים ושיטות
אוכלוסיית המחקר ומערך המחקר

זה היה מחקר עוקבה רטרוספקטיבי במרכז יחיד שנערך בבית החולים Yulin First, במחוז Shaanxi, סין. נסקרו רשומות בית חולים של מטופלים שאושפזו עם aSAH בין יולי 2022 לדצמבר 2024. המטופלים הזכאים היו מבוגרים בני 18 ומעלה עם אבחנה של aSAH שאושרה באמצעות דימות של הגולגולת וכלי הדם התוך-גולגולתיים. נדרש שהמטופלים יאושפזו תוך 72 h מהופעת הסימפטומים ושיעברו טיפול במפרצת במהלך האשפוז הנוכחי.

מטופלים הוצאו מהמחקר אם סבלו מדימום תת-עכבישי טראומטי, דימום תת-עכבישי שאינו אנוריסמלי, מחלה המטולוגית קשה קודמת, מחלה תו-גולגולית משמעותית אחרת המשפיעה על הערכת התוצאות, רישומים לא מספיקים להערכת DCI, או מוות בבית החולים לפני תקופה מספקת להערכת DCI. החרגת מקרי מוות מוקדמים בבית החולים עלולה להוביל להטיית שרידות, מכיוון שהמקרים החמורים ביותר עשויים להיות מוסרים מהניתוח. לכן, יש לפרש את הממצאים ככאלה החלים בעיקר על מטופלים ששרדו מספיק זמן כדי לאפשר הערכת DCI.

איסוף נתונים

משתנים קליניים, מעבדתיים, של דימות ומשתנים הקשורים לטיפול הופקו מהרשומות הרפואיות האלקטרוניות באמצעות טופס הפקת נתונים שהוגדר מראש. המשתנים שהופקו כללו גורמים דמוגרפיים, היסטוריה רפואית, מאפייני מפרצת (aneurysm), דרגה נוירולוגית מוקדמת, ממצאי דימות מוקדמים, תוצאות מעבדה, גישת טיפול וסיבוכים בבית החולים. נקודת הזמן המיועדת לניבוי הייתה לאחר השלמת האשפוז הראשוני וההערכה הפרי-אופרטיבית, אך לפני חלון הסיכון העיקרי ל-DCI.

גיל, מין, מדד מסת גוף (BMI), מצב עישון, שימוש באלכוהול, יתר לחץ דם, סוכרת, גודל המפרצת, מיקום המפרצת, דרגת Fisher משופרת, דרגת Hunt-Hess, דרגת World Federation of Neurological Surgeons, דימום תו-חדרי ודימום חוזר נלקחו מרשומות הקבלה ומבדיקות דימות ראשוניות. משתנים מעבדתיים, כולל המוגלובין, אלבומין בנסיבים ונתרן בנסיבים, הופקו מבדיקת הדם המוקדמת ביותר שזמינה לפני נקודת הזמן של הניבוי. בצקת מוחית הוערכה באמצעות דימות בבסיס או דימות מידי לאחר טיפול שהיה זמין לפני אבחנת DCI. משתנים שנרשמו רק לאחר הופעת DCI לא שימשו לפיתוח המודל כדי להפחית זליגת מידע.

אנמיה הוגדרה כהמוגלובין <110 g/L במטופלות ו-<120 g/L במטופלים. היפואלבומינמיה הוגדרה כאלבומין בנסיוב <35 g/L. היפונטremia הוגדרה כנתרן בנסיוב <130 mmol/L.

המטופלים טופלו בהתאם לנתיב הטיפול המוסדי ל-aSAH. הטיפול הסטנדרטי כלל סגירה מוקדמת של מפרצת, מעקב נוירולוגי, בקרת לחץ דם, ניהול נוזלים ואלקטרוליטים, ומעקב אחר סיבוכים הכוללים הידרוצפלוס, דימום חוזר, פרכוסים, זיהום, ואסו-ספאזם ו-DCI. נעשה שימוש ב-Nimodipine אלא אם כן הייתה התווית נגדית. ניטור של ואסו-ספאזם בוצע באמצעות בדיקה נוירולוגית, דימות כלי דם ואולטרסאונד דופלר טרנס-קרניאלי כאשר הדבר היה מומלץ מבחינה קלינית. הידרוצפלוס טופל באמצעות ניקוז נוזל מידולי כאשר נדרש. אופטימיזציה המודינמית וטיפול הצלה יושמו בהתאם להערכת הצוות המטפל. מכיוון שעצימות הטיפול ופרטי טיפול ההצלה לא תועדו במלואם במאגר הנתונים הרטרוספקטיבי, לא ניתן היה לבצע התאמה מלאה של גורמים אלה במודל, והם נחשבו כמגבלה.

אבחנה של DCI

DCI הוגדר כליקוי נוירולוגי מוקדי חדש, ירידה ברמת ההכרה, או אוטם מוחי חדש בבדיקת CT או MRI במעקב, המתרחשים במהלך חלון הסיכון הצפוי ל-DCI ואינם מוסברים על ידי גורם אחר. חלון הסיכון ל-DCI הוגדר כימים 3–14 לאחר אירוע הדימום (hemorrhage ictus). הסברים חלופיים, הכוללים דימום חוזר, הידרוצפלוס, פרכוס, זיהום, הפרעה מטבולית, השפעת חומרי הרגעה ואוטם הקשור לפרוצדורה, נבחנו לפני סיווג אירוע כ-DCI.

קביעת התוצאות בוצעה על ידי שני קליניקאים בעלי ניסיון בניהול aSAH, הכוללים נוירוכירורג אחד ונוירו-גאולוג/רופא טיפול נמרץ נוירולוגי אחד. השופטים סקרו רשומות קליניות, בדיקות נוירולוגיות, דוחות דימות ודימויי מעקב. הם היו עיוורים לפלט הסופי של המודל במהלך הערכת התוצאות. מחלוקות נפתרו באמצעות דיון להשגת קונצנזוס תוך סקירת הדימויים הרלוונטיים וציר הזמנים הקליני. הסכמה פורמלית בין השופטים לא נמדדה, ומגבלה זו נוספה כיוון שסיווג DCI עשוי לכלול שיקול דעת קליני.

חישוב גודל מדגם

גודל המדגם נאמד באמצעות כלל האגודל של 10 אירועים למשתנה (EPV)¹¹. עם 20 משתני ניבוי מועמדים ושכיחות DCI צפויה של כ-35%, נדרש גודל מדגם מינימלי של 20 × 10 / 0.35 ≈ 572 חולים. הקוהורט הסופית שלנו, שכללה 680 חולים, עלתה על דרישה זו. למרות שכלל האירועים למשתנה (EPV) יושם כקו מנחה כללי, מידול ניבוי מודרני, ובמיוחד אלגוריתמים של למידת מכונה, עשוי לדרוש שיקולים גמישים יותר לגבי גודל המדגם. גודל הקוהורט הסופי נחשב למספיק כדי להבטיח את יציבות המודל, למזער את הסיכון להתאמת יתר (overfitting) ולאפשר הערכה מהימנה של מדדי ביצועי המודל.

פיתוח ותיקוף המודל

המטופלים הוקצו לקבוצת אימון של 544 מטופלים ולקבוצת תיקוף פנימית נפרדת של 136 מטופלים באמצעות חלוקה של 8:2 מותאמת לפי תוצאות. פירוק לפי תוצאות שימש כדי לשמור על פרופורציה דומה של אירועי DCI בשתי הקבוצות. DCI התרחש ב-175 מתוך 544 מטופלים בקבוצת האימון וב-42 מתוך 136 מטופלים בקבוצת התיקוף הפנימי. מבנה ההפרדה של 8:2 נשמר מכיוון שזו הייתה האסטרטגיה שנקבעה מראש לפיתוח המודל, והוא סיפק קבוצה נפרדת להערכה פנימית ראשונית של הביצועים.

בחירת המנבאים בוצעה רק בקוהורט האימון באמצעות רגרסיית LASSO (least absolute shrinkage and selection operator) עם תיקוף צולב של 10-fold. פרמטר הענישה שנבחר היה λ = 0.031. שישה מנבאים נשמרו: גיל, בצקת מוחית, היפואלבומינמיה, דרגת Fisher משופרת, דרגת Hunt-Hess, ודרגת World Federation of Neurological Surgeons.

מודלים של רגרסיה לוגיסטית, extreme gradient boosting, light gradient boosting machine, support vector machine ו-k-nearest neighbor פותחו תוך שימוש באותה קבוצה של Predictors שנבחרו. כל הליכי עיבוד המקדימים, בחירת ה-Predictors ופיתוח המודלים הוגבלו לקבוצת האימון. קבוצת התיקוף הפנימית לא שימשה במהלך בחירת ה-Predictors או כיוונון המודלים, והוערכה רק לאחר פיתוח המודל.

הזרע האקראי המספרי ששימש להקצאה המקורית של הקוהורט לא נשמר ברשומות הניתוח שנארכבו ולא ניתן היה לאמת אותו בדיעבד. תיקון אופטימיות באמצעות Bootstrap וולידציה פנימית חוזרת של k-fold לא היו זמינים אף הם. לפיכך, הניתוח הנוכחי מתואר כוולידציה פנימית בודדת של קבוצת השהיה (hold-out), ולא כהערכת ביצועים מתוקנת לאופטימיות או ככזו שעברה וולידציה צולבת חוזרת.

שחזוריות בלמידת מכונה

לבחירת המנבאים באמצעות LASSO נעשה שימוש באימות צולב של 10 קיפולים (10-fold cross-validation) בתוך קבוצת האימון. מנבאים רציפים עברו סטנדרטיזציה כאשר נדרש על ידי אלגוריתם המידול, ומנבאים קטגוריים יוצגו באמצעות קטגוריות קליניות בינאריות שהוגדרו מראש. קבוצת האימות לא שימשה לכוונון או לבחירת המודל.

חומרי הניתוח שנשמרו לא כללו את רשתות הכוונון הסופיות, את ההיפר-פרמטרים שנבחרו, את גרסאות החבילה המלאות, את הזרע האקראי (random seed) המקורי, או פרוצדורה מאושרת לטיפול בחוסר איזון בין מחלקות (class-imbalance) עבור XGBoost, LightGBM, SVM ו-KNN. לפיכך, הגדרות אלו לא שוחזרו או נאמדו. כתוצאה מכך, יש לפרש את ההשוואות בין מודלי הלמידה המכונית כהשוואות גשמיות (exploratory) של אלגוריתמים ולא כניסויי פיתוח מודלים בעלי שחזור מלא. מידע על יכולת השחזור, הן זה שזמין והן זה שאינו זמין, מסוכם ב-טבלה משלימה 1.

Bias Control & Sensitivity Analysis

חולים זכאים נכללו באופן רציף כדי להפחית הטיות בבחירה. הגדרות משתנים סטנדרטיות וטופס חילוץ נתונים מובנה שימשו להפחתת הטיות מידע. המנבאים הוגבלו למידע שהיה זמין לפני נקודת הזמן המיועדת לחיזוי DCI כדי להפחית דליפת מידע. בחירת המנבאים, עיבוד מקדים ופיתוח המודל בוצעו אך ורק בקוהורט האימון.

דרגת Fisher משוכללת, דרגת Hunt-Hess ודרגת WFNS מייצגות היבטים קשורים של עומס הדימום והחומרה הנוירולוגית. למרות שכל שלושת המשתנים נשמרו לאחר בחירה בשיטת LASSO, ערכי גורם ניפוח השונות (variance inflation factor) המספריים והתוצאות ממודל רגישות שהוציא סולמות חומרה חופפים לא נכללו בפלט הניתוח שנשמר. לא ניתן היה לשחזר ניתוחים אלה מהטבלאות המצטברות מכיוון שנדרשים מתאמים ברמת המטופל ופלטי מודל מותאמים. לפיכך, המקדמים האינדיבידואליים של מדדי חומרה אלה לא פורשו כהשפעות עצמאיות או סיבתיות. הם נשמרו אך ורק כמרכיבים של מודל הניבוי שנבחר בקוהורט האימון.

פרשנות מודלים

הסברה הייתה כי יישומיות קלינית דורשת פרשנות של המודל כאלמנט מכריע. במודל היעיל ביותר, השפעות המנבאים נבחנו כדי להעריך את הסבירות הקלינית והתאימות לידע פתופיזיולוגי קיים בנוגע לאיסכמיה מוחית מאוחרת. שיטה זו אפשרה הערכה ברורה של התנהגות המודל ושיפרה את הפוטנציאל לתרגום קליני.

נתונים חסרים

חוסר בנתונים ברמת המשתנה הוערך במהלך הכנת הנתונים. עם זאת, ספירות ואחוזי החסר המקוריים לפני השלמה (imputation) עבור כל משתנה מועמד לא נשמרו ברשומות הניתוח שנארכבו ולא ניתן היה לשחזרם במדויק מהטבלאות המרוכזות. כתוצאה מכך, לא הניחה המחקר שהנתונים שלמים, ולא דווחו אחוזי חסר שלא אומתו.

יש להפיק טבלת נתונים חסרים משלימה ומאושרת ישירות מתוך מערך הנתונים המקורי ברמת המטופל לאחר הסרת פרטים מזהים. טבלה משלימה 2 צריכה לדווח, עבור כל משתנה מועמד, את מספר ואחוזי התצפיות החסרות לפני הטיפול בנתונים, את השיטה ששימשה לטיפול בחסר, ואת מספר התצפיות שנכללו בניתוח הסופי. חוסר היכולת לשחזר את דפוס החסר המקורי הספציפי למשתנה נחשב כמגבלה של הדיווח הנוכחי.

ניתוח סטטיסטי

בחירת המנבאים בוצעה בקוהורט האימון באמצעות רגרסיית LASSO עם ולידציה צולבת של 10 מקפלים (10-fold cross-validation). היכולת להבחין (Discrimination) הוערכה באמצעות השטח תחת עקומת המאפיין של הפונקציה המקבלת (ROC curve) עם רווחי סמך של 95%. כיול (Calibration) תואר באמצעות תרשימי כיול והערכות נקודתיות של שיפוע הכיול, נקודת חיתוך הכיול ומדד Brier. רווחי סמך בשיטת Bootstrap עבור מדדי הכיול לא היו זמינים.

מדדי סיווג תלויי-סף חושבו מתוך מטריצות בלבול של תיקוף פנימי שהיו זמינות. סף ההסתברות המספרי המדויק ששימש ליצירת מטריצות הבלבול שנשמרו לא נשמר ולא ניתן היה לאמת אותו. לפיכך, מדדים אלו פורשו באופן תיאורי ולא שימשו כבסיס העיקרי לבחירת המודל. ניתוח עקומת החלטה נחשב אף הוא כניסיוני, מכיוון שטווח הסף המוגדר מראש ומסכי תועלת נטו ברמת המטופל לא נשמרו. ערך P דו-צדדי הנמוך מ-0.05 נחשב למשמעותי סטטיסטית.

הגישה מוגבלת. התחברו או התחילו תקופת ניסיון כדי לצפות בתוכן זה.

תוצאות

השוואה של מאפייני הבסיס בין קהל remind ה training לבין קהל ה-internal-validation

בסך כולל נכללו 680 חולים עם aSAH. קבוצת האימון הכילה 544 חולים, מתוכם 175 פיתחו DCI, בעוד שקבוצת התיקוף הפנימי הכילה 136 חולים, מתוכם 42 פיתחו DCI. שיעור האירועים של DCI היה 32.2% בקבוצת האימון ו-30.9% בקבוצת התיקוף הפנימי. מאפייני הבסיס מוצגים ב-טבלה 1. מכיוון שחלק מרשומות הטבלה בארכיון הכילו אי-התאמות במכנה, יש לאמת את הטבלה מול מערך הנתונים המקורי ברמת החולה לפני ההגשה הסופית.<...

הגישה מוגבלת. התחברו או התחילו תקופת ניסיון כדי לצפות בתוכן זה.

דיון

מחקר זה פיתח ותיקף פנימית מודל חיזוי עבור DCI לאחר aSAH באמצעות משתנים קליניים, מעבדתיים ודימות מוקדמים. שישה משתנים נשמרו לאחר בחירת המנבאים: גיל, בצקת מוחית, היפואלבומינמיה, modified Fisher grade, Hunt-Hess grade ו-World Federation of Neurological Surgeons grade. מבין המודלים שנבחנו, רגרסיה לוגיסטית הראתה הבחנה פנימית יציבה וכיול מקובל. מכיוון שקבוצת התיקוף נלקחה מאותו מרכז ואותה תקופה כמו קבוצת האימון, יש לפרש את הממצאים כתיקוף פנימי ראשוני בלבד.

הגורמים הנבחרים הם סבירים מבחינה קלינית בהקש...

הגישה מוגבלת. התחברו או התחילו תקופת ניסיון כדי לצפות בתוכן זה.

תודות

המחברים מודים לצוות הרשומות הרפואיות בבית החולים Yulin First Hospital על הסיוע באיסוף נתונים קליניים אנונימיים. אנשי צוות אלו לא השתתפו בתכנון המחקר, בקביעת התוצאות, במידול הסטטיסטי, בפירוש התוצאות, בהכנת כתב היד או באישורו הסופי, ולכן לא עמדו בקריטריונים לכתיבה משותפת.

הגישה מוגבלת. התחברו או התחילו תקופת ניסיון כדי לצפות בתוכן זה.

חומרים

רשימת החומרים שנעשה בהם שימוש במאמר זה
שם	חברה	מספר קטלוג	הערות
מערכת רשומות רפואיות אלקטרוניות	Yulin First Hospital	לא רלוונטי	מקור של נתונים קליניים רטרוספקטיביים; הפלטפורמה המסחרית המדויקת לא נשמרה ברשומות הארכיון.
IBM SPSS Statistics	IBM Corporation	Version 25.0	ניתוח סטטיסטי תיאורי והסקי
מימוש K-nearest neighbor	חבילה/מקור לא נשמרו	לא זמין	מודל למידת מכונה חקרני; יש לשחזר את החבילה והגרסה המדויקות מסביבת הקוד המקורית.
LightGBM	Microsoft / open-source project	גרסה לא זמינה	מודל gradient-boosting חקרני; גרסת החבילה וההיפר-פרמטרים המדויקים לא נשמרו.
תוכנה סטטיסטית R	R Foundation for Statistical Computing	Version 4.3.2	מידול סטטיסטי והערכת ביצועים פנימית.
מימוש Support vector machine	חבילה/מקור לא נשמרו	לא זמין	מודל למידת מכונה חקרני; החבילה, הגדרות ה-kernel והגרסה המדויקות לא נשמרו.
XGBoost	Open-source project	גרסה לא זמינה	מודל gradient-boosting חקרני; גרסת החבילה וההיפר-פרמטרים המדויקים לא נשמרו.

מקורות

Caylor MM, MacDonald RL. Pharmacological prevention of delayed cerebral ischemia in aneurysmal subarachnoid hemorrhage. Neurocrit Care. 2024;40(1):159–169.
Shah VA, Gonzalez LF, Suarez JI. Therapies for delayed cerebral ischemia in aneurysmal subarachnoid hemorrhage. Neurocrit Care. 2023;39(1):36–50.
Clarke JV, et al. Microvascular platelet aggregation and thrombosis after subarachnoid hemorrhage: a review and synthesis. J Cereb Blood Flow Metab. 2020;40(8):1565–1575.
Dodd WS, et al. Pathophysiology of delayed cerebral ischemia after subarachnoid hemorrhage: a review. J Am Heart Assoc. 2021;10(15). doi:10.1161/JAHA.121.021845.
Stragier H, et al. Pathophysiological mechanisms underlying early brain injury and delayed cerebral ischemia in the aftermath of aneurysmal subarachnoid hemorrhage: a comprehensive analysis. Front Neurol. 2025;16:1587091. doi:10.3389/fneur.2025.1587091.
Xiao ZK, et al. Risk factors for the development of delayed cerebral ischemia after aneurysmal subarachnoid hemorrhage: a systematic review and meta-analysis. World Neurosurg. 2025;193:427–446.
Sirsat MS, Fermé E, Câmara J. Machine learning for brain stroke: a review. J Stroke Cerebrovasc Dis. 2020;29(10):105162. doi:10.1016/j.jstrokecerebrovasdis.2020.105162.
Mao M, et al. Construction of a nomogram model for predicting delayed cerebral ischemia in aneurysmal subarachnoid hemorrhage patients. Sci Rep. 2025;15(1):17739. doi:10.1038/s41598-025-01693-w.
Connolly ES Jr, et al. Guidelines for the management of aneurysmal subarachnoid hemorrhage: a guideline for healthcare professionals from the American Heart Association/American Stroke Association. Stroke. 2012;43(6):1711–1737.
Vergouwen MD, et al. Definition of delayed cerebral ischemia after aneurysmal subarachnoid hemorrhage as an outcome event in clinical trials and observational studies: proposal of a multidisciplinary research group. Stroke. 2010;41(10):2391–2395.
Riley RD, et al. Calculating the sample size required for developing a clinical prediction model. BMJ. 2020;368. doi:10.1136/bmj.m441.
Veldeman M, et al. Delayed cerebral ischaemia prevention and treatment after aneurysmal subarachnoid haemorrhage: a systematic review. Br J Anaesth. 2016;117(1):17–40.
Azzam AY, et al. Prediction of delayed cerebral ischemia followed aneurysmal subarachnoid hemorrhage: a machine-learning based study. J Stroke Cerebrovasc Dis. 2024;33(4):107553. doi:10.1016/j.jstrokecerebrovasdis.2023.107553.
Jeong TS, et al. Factors related to the development of shunt-dependent hydrocephalus following subarachnoid hemorrhage in the elderly. Turk Neurosurg. 2018;28(2):226–233.
Becerril-Gaitan A, et al. The effect of age on cerebral vasospasm and delayed cerebral ischemia in patients with aneurysmal subarachnoid hemorrhage. World Neurosurg. 2024;187–e1024.
Hayman EG, et al. Mechanisms of global cerebral edema formation in aneurysmal subarachnoid hemorrhage. Neurocrit Care. 2017;26(2):301–310.
Fistouris P, et al. The impact of intracranial blood clearance on brain edema as a predictor of delayed cerebral infarction following subarachnoid hemorrhage. Cerebrovasc Dis. Published online June 28, 2025:1–8.
Liu JP, et al. Analysis of risk factors for delayed cerebral ischemia after aneurysmal subarachnoid hemorrhage [in Chinese]. Chin J Cerebrovasc Dis. 2017;14(1):10–14.
Guo X, et al. Admission albumin-globulin ratio associated with delayed cerebral ischemia following aneurysmal subarachnoid hemorrhage. Front Neurol. 2024;15:1438728. doi:10.3389/fneur.2024.1438728.
Sanicola HW, et al. Pathophysiology, management, and therapeutics in subarachnoid hemorrhage and delayed cerebral ischemia: an overview. Pathophysiology. 2023;30(3):420–442.
Wang L, et al. Risk factors and predictive models of poor prognosis and delayed cerebral ischemia in aneurysmal subarachnoid hemorrhage complicated with hydrocephalus. Front Neurol. 2022;13:1014501. doi:10.3389/fneur.2022.1014501.
Raatikainen E, et al. Prognostic value of the 2010 consensus definition of delayed cerebral ischemia after aneurysmal subarachnoid hemorrhage. J Neurol Sci. 2021;420:117261. doi:10.1016/j.jns.2020.117261.
Shah AH, Snow R, Wendell LC, et al. Association of hemoglobin trend and outcomes in aneurysmal subarachnoid hemorrhage: a single center cohort study. J Clin Neurosci. 2023;107:77–83.
Jiang C, et al. Risk and prognostic factors for rupture of intracranial aneurysms during endovascular embolization. World Neurosurg. 2019;129–e649.
Naraoka M, et al. Role of microcirculatory impairment in delayed cerebral ischemia and outcome after aneurysmal subarachnoid hemorrhage. J Cereb Blood Flow Metab. 2022;42(1):186–196.
Hu P, et al. Effect of surgical clipping versus endovascular coiling on the incidence of delayed cerebral ischemia in patients with aneurysmal subarachnoid hemorrhage: a multicenter observational cohort study with propensity score matching. World Neurosurg. 2023;172–e388.
Ching T, et al. Opportunities and obstacles for deep learning in biology and medicine. J R Soc Interface. 2018;15(141):20170387. doi:10.1098/rsif.2017.0387.
Jiang F, et al. Artificial intelligence in healthcare: past, present and future. Stroke Vasc Neurol. 2017;2(4):230–243.
Coulibaly AP, Provencio JJ. Aneurysmal subarachnoid hemorrhage: an overview of inflammation-induced cellular changes. Neurotherapeutics. 2020;17(2):436–445.
Gris T, et al. Innate immunity activation in the early brain injury period following subarachnoid hemorrhage. J Neuroinflammation. 2019;16(1):253. doi:10.1186/s12974-019-1629-7.
Wu Z, et al. Study on the predictive value of laboratory inflammatory markers and blood count-derived inflammatory markers for disease severity and prognosis in COVID-19 patients: a study conducted at a university-affiliated infectious disease hospital. Ann Med. 2024;56(1):2415401. doi:10.1080/07853890.2024.2415401.
Okugawa Y, et al. Lymphocyte–C-reactive protein ratio as a promising new marker for predicting surgical and oncological outcomes in colorectal cancer. Ann Surg. 2020;272(2):342–351.
Xie L, et al. The systemic inflammation response index as a significant predictor of short-term adverse outcomes in acute decompensated heart failure patients: a cohort study from southern China. Front Endocrinol (Lausanne). 2024;15:1444663. doi:10.3389/fendo.2024.1444663.
Yan F, et al. Association between the stress hyperglycemia ratio and 28-day all-cause mortality in critically ill patients with sepsis: a retrospective cohort study and predictive model establishment based on machine learning. Cardiovasc Diabetol. 2024;23(1):163. doi:10.1186/s12933-024-02265-4.

הגישה מוגבלת. התחברו או התחילו תקופת ניסיון כדי לצפות בתוכן זה.

הדפסות חוזרות והרשאות

גלה מאמרים נוספים

רגרסיה לוגיסטית מודלים של למידת מכונה בחירת מנבאים תיקוף צולב פגיעה נוירולוגית כיול מודל