מאמר סקירה

אי-ספיקת לב הקשורה לסוכרת לאחר התערבות כלילית תת-עורית בעורקים הכליליים: מנגנונים מולקולריים ואפשרויות להתערבות מוקדמת רב-מטרתית

72 צפיות

⸱

DOI:

10.3791/72255

⸱

21 באוגוסט 2026

 ,  ,  ,  , 
1Department of Cardiovascular, Doctor's degree, Weifang Hospital of Traditional Chinese Medicine, Shandong Second Medical University, 2Department of Neurosurgery, The Second Affiliated Hospital of Guangzhou University of Chinese Medicine, 3Department of Cardiovascular, Doctor's degree, HTRM Cardiovascular Hospital

במאמר זה

סיכום

סקירה זו בוחנת את המנגנונים המולקולריים העומדים בבסיס אי-ספיקת לב הקשורה לסוכרת לאחר התערבות כלילית בעורקים הכליליים (PCI), ומדגישה אסטרטגיות טיפוליות מוקדמות רב-מטרתיות, הכוללות מעכבי SGLT2, אגוניסטים לקולטן GLP-1 ומודולטורים מטבוליים, במסגרת יישום קלינית משולבת.

תקציר

סוכרת (Diabetes mellitus - DM) היא גורם סיכון עצמאי מרכזי לאי-ספיקת לב (HF) לאחר התערבות כלילית בעורקים הכליליים (PCI). הפרעות מטבוליות הקשורות ל-DM, כולל עמידות לאינסולין, היפרגליקמיה ושינויים בניצול סובסטראטים, תורמות לפגיעה במיוקרד ולremodeling ונטריקולרי שלילי דרך מסלולים מולקולריים מרובים השזורים זה בזה. סקירה זו בוחנת באופן שיטתי את המכניזמים הפתופיזיולוגיים העומדים בבסיס HF לאחר PCI בחולים עם DM ומחלת עורקים כליליים, תוך דגש מיוחד על תפקוד מטבולי לקוי של קרדיומיוציטים, סיגנלינג דלקתי, מסלולי מוות תאי ופגיעה מיקרו-וסקולרית. המיוקרד הסוכרתי מאופיין כבעל נטייה לתגובות maladaptive לגורמי עקה הקשורים ל-PCI, כולל פגיעת ischemia-reperfusion, נפרופתה מושראת חומר ניגוד ודלקת הקשורה לסטינט, ובכך הוא מעלה את הסיכון ל-HF. בהתבסס על תובנות מכניסטיות אלו, נסקירה ביומרקרים מתעוררים לסיווג סיכונים מוקדם ולמידול ניבוי, יחד עם אסטרטגיות טיפוליות רב-מטרתיות. אלו כוללות סוכני הורדת גלוקוז עם השפעה קרדיו-פרוטקטיבית כגון מעכבי sodium-glucose cotransporter 2 (SGLT2) ואגוניסטים לקולט glucagon-like peptide-1 (GLP-1RAs), מודולטורים מטבוליים של המיוקרד וגישות ניהול רב-תחומיות משולבות. שילוב של ביומרקרים קליניים, מולקולריים ודימוייים עשוי להקל על זיהוי מוקדם של חולים בסיכון גבוה ולתמוך ביישום של התערבויות טיפוליות מותאמות אישית. יחד, הראיות הזמינות מספקות מסגרת מכניסטית ורלוונטית קלינית למניעת התקדמות ה-HF ולשיפור תוצאות קרדיווסקולריות בחולים עם DM העוברים PCI.

מבוא

סוכרת (Diabetes mellitus - DM) היא הפרעה מטבולית נפוצה המאופיינת בהיפרגליקמיה מתמשכת, תנגודת לאינסולין (IR) ודיסליפידמיה, שכל אחת מהן משפיעה לרעה על בריאותระบบ הלב וכלי הדם1,2. בין הסיבוכים הקרדיווסקולריים שלה, מחלה בעורקים הכליליים (CAD) שכיחה במיוחד במטופלים עם DM ותורמת באופן משמעותי לתחלואה ותמותה עולמית. DM ו-CAD מקיימים אינטראקציה באמצעות הפרעות מטבוליות המעצימות את התהליכים של טרשת עורקים, תפקוד לקוי של האנדותל, דלקת ושחזור מיוקרדיאלי3. שינויים פתופיזיולוגיים אלו מגבירים יחד את הסיכון לאירועים קרדיווסקולריים חמורים — כולל אוטם בשריר הלב (MI) ואי-ספיקת לב (HF) — במיוחד לאחר התערבות כלילית דרך העור (PCI), שהיא אסטרטגיית רבסקלריזציה נפוצה בטיפול ב-CAD4.

מחקרים אפידמיולוגיים הראו שכיחות גבוהה יותר של אירועים קרדיווסקולריים חמורים (MACE) במטופלים עם סוכרת העוברים PCI. ברמה המולקולרית, הפרעות מטבוליות המושרות על ידי סוכרת יוצרות סביבה המרחיבה פגיעה ותפקוד לקוי של השריר הלבבי5. היפרגליקמיה ותנגודת לאינסולין (IR) גורמות לשינוי בניצול הסובסטרט, לתפקוד מיטוכונדריאלי לקוי ולעלייה בעקה חמצונית בתאי שריר הלב. דלקת והפעלה חיסונית ממלאות תפקיד מרכזי בהתפתחות סיבוכים קרדיווסקולריים הקשורים לסוכרת6. במסגרות קליניות, מטופלים עם CAD וסוכרת העוברים PCI נוטים לחוות תוצאות פחות טובות במהלך האשפוז ובטווח הארוך, כולל שיעורים גבוהים יותר של HF ותמותה. במידה ניכרת, השילוב של סוכרת (DM) קיימת ופגיעות חריפות הקשורות ל-PCI (למשל, פגיעת רפרופוזיה ומיקרו-אמבוליזציה) יוצר תופעת "מכה כפולה" (double-hit) המאיצה את הופעת HF לאחר הפרוצדורה. ניתן להמשיג את הפתופיזיולוגיה של HF לאחר PCI במטופלים עם DM כמודל של "שתי מכות": ה"מכה הראשונה" מייצגת הכנה (priming) מטבולית/דלקתית כרונית של הסוכרת, וה"מכה השנייה" כוללת גורמי לחץ חריפים הקשורים ל-PCI (איסכמיה המושרית על ידי בלון, פגיעת רפרופוזיה, טראומה מכנית לכלי הדם, מיקרו-אמבוליזציה דיסטלית ודלקת המושרית על ידי סטנט). בשריר הלב הסוכרתי — שבו המיטוכונדריה פועלת באופן לקוי, הגנות נוגדות חמצון מדולדלות והאינפלאמסום NLRP3 נמצא במצב של הכנה — אותה רמה של לחץ מה-PCI מעוררת תגובת פגיעה מוגברת באופן לא פרופורציונלי. סקירה זו בוחנת באופן שיטתי את המנגנוסים המולקולריים הקושרים בין DM ל-HF לאחר PCI, ודנה בראיות הנוכחיות התומכות באסטרטגיות התערבות מוקדמות רב-מטרתיות (איור 1).

סקירה ופרספקטיבה

שיבוש מטבולי ותפקוד לקוי של קרדיומיוציטים בסוכרת

היפרגליקמיה ועמידות לאינסולין (IR)

היפרגליקמיה משבשת באופן עמוק את מטבוליזם האנרגיה של קרדיומיוציטים על ידי דיכוי חמצון הגלוקוז, הגברה של חמצון חומצות שומן חופשיות, הפחתת יעילות ייצור ה-ATP ועידוד של תפקוד מיטוכונדריאלי לקוי7,8,9. חמצון מוגבר של חומצות שומן, המתווך על ידי ויסות למעלה של PPARα, מעצים את הצטברות הליפידים ואת העקה החמצונית10,11,12. IR פוגע במטבוליזם הגלוקוז המיוקרדי על ידי הפחתת התעתוק של GLUT4 וספיגת גלוקוז13. איסכמיה חולפת המושרית על ידי PCI גורמת לוויסות למטה נוסף של GLUT4 ושל אותות אינסולין, דבר שיוצר גירעון אנרגטי המגביר את הסיכון של חולים לתסמונת של תפוקה לבבית נמוכה לאחר PCI ול-HF. IR מסיט את השימוש בסובסטראטים מיוקרדיים לעבר חומצות שומן. למרות שחומצות שומן תורמות בדרך כלל באופן משמעותי לייצור אנרגיה לבבית, תלות מוגברת בחמצונן מעלה את הצטברות הליפידים ואת ייצורם של רדיקלים חופשיים של חמצן (ROS), ובכך מעודדת ליפוטוקסיות ותפקוד מיטוכונדריאלי לקוי14,15,16.

חריגות מטבוליות אלו של תסובסטרת תוקפו תחילה מבחינה מכניסטית בשורות תאי שריר לב H9c2 ובמודלים של מכרסמים סוכרתיים db/db, אשר סיפקו ראיות ניסיוניות סיבתיות הקושרות היפרגליקמיה-ליפוטוקסיסיות לתפקוד לקוי של הלב. תצפיות רטרוספקטיביות קליניות של קוהורט FDG-PET בחולים עם סוכרת מסוג 2 שעברו PCI תומכות בקשרים מתאמים בין עמידות מתמשכת לאינסולין לבין ניצול לקוי של גלוקוז בשריר הלב; עם זאת, עדיין חסרים ניסויים התערבותיים רחבי היקף בבני אדם המכוונים ל-PPARα או למטבוליזם של חומצות שומן בשריר הלב כדי להפוך פגיעה לבבית לאחר PCI, על מנת לאשש סיבתיות קלינית ישירה.

ציר AGE-RAGE

תוצרי גליקציה מתקדמים (Advanced glycation end products) מצטברים בשריר הלב הסוכרתי ונקשרים ל-RAGE, ובכך מעוררים סטרס חמצוני, דלקת ופיברוזיס17,18. טראומה לכלי דם המושרית על ידי PCI מגבירה את סיגנל ה-AGE-RAGE, מה שמקדם היפרפלזיה של הניאאינטימה, תפקוד לקוי של מיקרו-כלי דם ואי-ספיקת לב עם שבירה משומרת (HFpEF) לאחר PCI. סיגנל ה-AGE-RAGE מפעיל את NF-κB, מה שמעלה את רמות ה-IL-6 וה-TNF-α, מגייס מקרופאגים מסוג M1 ומעצים את הפגיעה כתוצאה מאיסכמיה-reperfusion (I/R)19,20,21. RAGE מסיס ממתן השפעות אלו. ציר ה-AGE-RAGE מקדם דיפרנציאציה של פיברובלסטים של הלב והשקעה של מטריקס חוץ-תאי באמצעות נתיבי ה-PI3K/Akt וה-NF-κB22. Dapagliflozin ו-liraglutide מעכבים פגיעה המתווכת על ידי AGE-RAGE23.

דגימות ביופסיה של השריר הלבבי מחולים עם אי-ספיקת לב סוכרתית מאששות ששקיעה מוגברת של AGE ברקמות מהווה מתאם קליני, בעוד שמודלים של בעלי חיים עם נוק-אאוט (knockout) מבססים תפקיד סיבתי ישיר של סיגנל RAGE בעיצוב מחדש של הלב (cardiac remodeling). עד כה, אף ניסוי קליני בבני אדם בשלב 2/3 לא הוכיח כי עיכוב סלקטיבי של מסלול AGE-RAGE מפחית אירועי אי-ספיקת לב (HF) לאחר PCI, מה שאומר שהראיות הקליניות הסיבתיות בבני אדם נשארות ראשוניות.

תגובות דלקתיות ומנגנונים ספציפיים ל-PCI

דלקת כרונית והאינפלאמסומה NLRP3

דלקת כרונית בדרגה נמוכה בשריר הלב הסוכרתי מונעת על ידי ציטוקינים פרו-דלקתיים, כולל TNF-α ו-IL-6, אשר מפעילים את מסלולי השליחה של NF-κB ו-MAPK24. הפעלת האינפלאמסום NLRP3 מקדמת את שחרורם של IL-1β ו-IL-18, מה שמוביל למוות תאי בפירופטוזה25. במהלך PCI, חולים עם סוכרת מראים תגובה דלקתית מוגברת של שלב חריף, המאופיינת ברמות גבוהות של IL-6 וחלבון C-reactive (CRP), התורמים לדיכוי השריר הלבבי ולהסתימה של מיקרו-כלי דם. שכיחות גבוהה של מקפגים (macrophages) מסוג M1 פרו-דלקתיים מתחזקת עוד יותר את הדלקת הכרונית26. בנוסף, הפעלה של מסלול ה-cyclic GMP-AMP synthase–stimulator of interferon genes (cGAS–STING) על ידי דליפה של DNA מיטוכונדריאלי מגבירה את ייצור הציטוקינים ואת השליחון הדלקתי27.

במהלך PCI, פגיעה כתוצאה מאיסכמיה-reperfusion (I/R) מפעילה הן את NF-κB והן את האינפלאסומה NLRP3. בשריר הלב הסוכרתי, priming קודם של NLRP3 ודיספונקציה מיטוכונדריאלית מעצימים את הפגיעה בשריר הלב באמצעות מספר מנגנונים: (1) ייצור מוגבר של רדיקלים חופשיים של חמצן (ROS); (2) הפעלה מהירה של האינפלאסומה NLRP3; (3) דיספונקציה אנדותליאלית קיימת המגבירה את הסיכון לתופעת ה-no-reflow; ו-(4) מיקרו-אמבוליזציה קורונרית דיסטלית28. כתוצאה מכך, חולי סוכרת סובלים מגודל אינפקט גדול יותר ושיעורים גבוהים יותר של no-reflow לאחר PCI.

חשוב לציין כי תגובה דלקתית זו אינה ייחודית לסוכרת. פולימורפיזמים גנטיים המערבים את IL-6, IL-1β ו-NLRP3 משפיעים על הרגישות האינדיבידואלית לפגיעה דלקתית. כתוצאה מכך, לא כל המטופלים עם סוכרת מפתחים HF לאחר PCI, כאשר השכיחות המוערכת היא 20%–30% בטווח של 5 שנים, בעוד שפרטים מסוימים ללא סוכרת אך בעלי פנוטיפ פרו-דלקתי עשויים לפתח סיבוכים דומים29.

ניתן להבחין במפל הגברה דלקתי סיסטמי משותף זה גם בחולים עם COVID-19 המסובך באי-ספיקת לב, המשמש כדוגמה קלינית מקבילה הממחישה מסלולי עיצוב מחדש (remodeling) לבביים זהים המונעים על ידי NF-κB/NLRP3, ולא כתהליך פתוגני שאינו קשור30. ממצאים אלו תומכים בתפיסה שדלקת מייצגת מסלול סופי משותף המקשר בין פגיעות מטבוליות, זיהומיות ואיסכמיות שונות.

הקשר ההדדי בין NF-κB ל-NLRP3 ופיברוזיס

NF-κB והאינפלאמסום NLRP3 יוצרים לולאת משוב חיובית שבה NF-κB מעלה את ביטוי NLRP3, בעוד ששחרור של IL-1β המתווך על ידי NLRP3 מגביר עוד יותר את סיגנל ה-NF-κB31. קשר דו-כיווני זה מקדם פיברוזיס לבבית ותפקוד לקוי של השריר הלבבי לאחר PCI32. בהתאם לכך, סמנים ביולוגיים דלקתיים סיסטמיים, כולל מדד הדלקת החסונית הסיסטמי (SII) ויחס פיברינוגן לאלבומין (FAR), התגלו כחזויים חשובים לתוצאות שליליות לאחר PCI (איור 2)33.

Transforming growth factor-β1 (TGF-β1) מקדם פיברוזיס של השריר הלבבי (myocardial fibrosis) הן דרך מסלולי איתות תלויי Smad והן דרך מסלולי איתות p38 MAPK34. פגיעה כלי דם הנגרמת כתוצאה מ-PCI מפעילה פיברובלסטים במחזור הדם, ובשריר לב סוכרתי, ביטוי מוגבר של TGF-β1 מאיץ פיברוזיס דיפוזי של השריר הלבבי ואת התפתחותו של אי-ספיקת לב עם פליטה שמורה (HFpEF)35,36. Galectin-3 מקדם עוד יותר דלקת ופועל באופן סינרגי עם TGF-β1 כדי להחמיר את השחזור הפיברוטי (fibrotic remodeling)37.

לולאת המשוב החיובי ההדדי NF-κB–NLRP3 המניעה פירופטוזיס ופיברוזיס לבבית תוקפה באופן מובהק במודלים של עכברים עם סוכרת ואיסכמיה-רפרפוזיה (I/R) ובתרביות של מקרופאגים לבביים ראשוניים של בני אדם. בקבוצות קליניות של חולי סוכרת שעברו PCI, רמות של IL-1β, TNF-α, SII ו-FAR במחזור הדם משמשות כמדדים עקיפים המשקפים את הפעלת המסלול. עם זאת, מעכבים סלקטיביים של NLRP3 הראו השפעות לבביות מגנות רק במחקרים פרה-קליניים; ניסויים אקראיים פרוספקטיביים בבני אדם, שנועדו להוכיח שחסימת NLRP3 מפחיתה אשפוזים בשל HF לאחר PCI, עדיין נמשכים, ומשמעותו היא שמנגנון טיפולי זה נשאר מוצע ולא אושר קלינית בבני אדם.

מנגנונים ספציפיים ל-PCI של פגיעה בשריר הלב

PCI גורמת למספר סוגים של פגיעות בשריר הלב (myocardial injury) המחמירות בקרב חולים עם סוכרת. אלו כוללות: (1) פגיעת איסכמיה-reperfusion (I/R), המוחמרת עקב תפקוד לקוי של המיטוכונדריה וייצור מוגבר של רדיקלי חמצן (ROS); (2) חסימה מיקרו-וסקולרית ותופעת ה-no-reflow, המתרחשת בכ-25%–40% מחולים עם סוכרת המגיעים עם אוטם שריר הלב עם העלאה של מקטע ST (STEMI), בעיקר עקב אמבוליזציה דיסטלית, פגיעה באנדותל ווספזם; (3) דלקת הקשורה לסטינט, המעודדת היפרפלזיה מוגברת של הניאואינטימה (neointimal hyperplasia); (4) מיקרו-אמבוליזציה כלילית, הגורמת לפגיעה מצטברת בשריר הלב בשל יכולת תיקון לקויה; ו-(5) נפרופתיה הנגרמת מחומרי ניגוד, התורמת לדלקת סיסטמית ועומס נפחי, ובכך מגבירה עוד יותר את הסיכון ל-HF.

נתיבי מוות של קרדיומיוציטים

אפופטוזיס מיטוכונדריאלי

אפופטוזה מיטוכונדריאלית מאופיינת באובדן פוטנציאל ממבנה המיטוכונדריה (Δψm), פתיחה של נקב מעבר חדירות מיטוכונדריאלי (mPTP), ושחרור עוקב של ציטוכרום c38. פגיעה מסוג I/R המושרית על ידי PCI מעוררת פתיחה של ה-mPTP, בעוד שחשיפה כרונית ל-ROS מכינה מיטוכונדריה סוכרתית לרגישות מוגברת לאפופטוזה, מה שמוביל לשחרור מוגבר של ציטוכרום c ולהתאוששות פחותה של שבר פליטה של החדר השמאלי (LVEF)39. בנוסף, דינמיקה משובשת של ביקוע ומיזוג מיטוכונדריאליים, יחד עם פגימה במיתופגיה, מחמירים עוד יותר את מוות התאים האפופטוטי40.

סטרס של הרשתית האנדופלזמית ואפופטוזיס

לחץ של הרשת האנדופלזמית (ER) המושרה על ידי היפרגליקמיה, תוצרי גליקציה מתקדמים (AGEs) ורעילות שומנית (lipotoxicity) מפעיל את תגובת החלבונים הלא-מקופלים (UPR) דרך מסלולי השביעות של PERK, IRE1α ו-ATF641. פגיעת I/R הקשורה ל-PCI מחמירה עוד יותר את הלחץ של ה-ER, ובקרדיומיוציטים של חולי סוכרת שבהם שביעות ה-UPR פעילה באופן כרוני, תגובה סתגלנית ראשונית זו הופכת לאפופטוזיס באמצעות ויסות חיובי של החלבון CHOP (C/EBP homologous protein)42,43,44.

ליקוי בתפקוד האוטופגיה

סוכרת פוגעת בפעילות האוטופגית באמצעות דה-רגולציה של נתיב השיוט Klotho/SIRT145. במהלך פגיעת I/R המושרית על ידי PCI, פינוי אוטופגי יעיל הוא חיוני להסרת רכיבים תאיים פגומים; עם זאת, זרימה אוטופגית לקויה במיוקרדיום סוכרתי גורמת להצטברות של אברונים לא תקינות, ובכך מחמירה את ההלם המיוקרדי ואת HF46. נמצא כי Metformin מגביר את הפעילות האוטופגית47, בעוד שמעכבי sodium-glucose cotransporter 2 (SGLT2) מדכאים מוות תאי מוגבר הקשור לאוטופגיה באמצעות עיכוב של sodium–hydrogen exchanger 1 (NHE1; טבלה 1)48.

גורמי סיכון קליניים, סמנים ביולוגיים וניבוי מבוסס בינה מלאכותית (AI)

מאפיינים קליניים

HbA1c מראה קשר בצורת U עם MACE, כאשר הן רמות הנמוכות מ-6.5% והן בקרה גליקמית לקויה קשורות לסיכון מוגבר49. hs-CRP וקצב הסינון הגלומרירי המוערך מנבאים את הסיכון ל-HF לאחר שנה אחת50. מדד התנגדות מיקרו-סירקולטורית (angio-Index of Microcirculatory Resistance) גבוה מנבא סיכון גבוה ל-MACE לאחר שנתיים; תופעת ה-no-reflow שכיחה יותר בחולים עם סוכרת51.

סמנים ביולוגיים

סמנים ביולוגיים קליניים שגרתיים מקובלים

NT-proBNP וטרופונין לבבי הם סמנים מחזורייים סטנדרטיים המאושרים על ידי הנחיות קליניות להערכת פגיעה במיוקרד ומתח של דופן החדרים52. עבור חולי סוכרת לאחר PCI, רמה של NT-proBNP >300 pg/mL במעקב אמבulatorי לאחר 30 יום משמשת כערך סף מהימן לסיכון מוגבר ל-HF ותמותה בטווח הרחוק. זיהוי סדרתי בנקודת הבסיס לפני PCI, 24 שעות לאחר הפרוצדורה ובמעקב של 90 יום מדגים הדירות מצוינת של הבדיקה בתוך אותו פרט. כאשר הוא מתווסף למערכות דירוג סיכונים קליניות מסורתיות, NT-proBNP משפר את ה-AUC לחיזוי MACE למשך 5 שנים בכ-0.10–0.12, ובכך מספק ערך פרוגנוסטי מצטבר עקבי. מדידת טרופונין ברגישות גבוהה בתוך 24 שעות לאחר PCI מזהה פגיעה מיקרו-וסקולרית חריפה במיוקרד; עלייה מתמדת בטרופונין מעבר ל-72 שעות חוזה באופן עצמאי דה-קומפנסציה מוקדמת של HF. hs-CRP נבדק באופן שגרתי כדי לשקף דלקת סיסטמית בנקודת הבסיס, כאשר סף קליני מקובל רחב של >2 mg/L מעיד על סיכון קרדיווסקולרי מוגבר.

סמני ביולוגים (biomarkers) דלקתיים, פיברוטיים ומטבוליים חדשניים למחקר

סרמידים ופאנלים פרוטאומיים מזהים אנשים בסיכון גבוה53; ANGPTL7 מקשר בין IR ל-HF54; GDF-15 ו-galectin-3 משקפים פיברוזיס55,56; ועובי רקמת השומן האפיקרדיאלית ו-miRNAs (miR-223-3p) הם סמנים מתהווים57. מדד הדלקת החיסונית המערכתית (SII) ויחס פיברינוגן לאלבומין (FAR) נגזרים מספירות דם שגרתיות כדי לכמת את עומס הדלקת הכרוני. מדדים דלקתיים מורכבים אלו (SII, FAR), ציטוקינים במחזור הדם (IL-1β, TNF-α), סמנים פיברוטיים (galectin-3, GDF-15) ו-microRNAs נתמכים רק על ידי נתונים רטרוספקטיביים של קבוצת PCI ממרכז רפואי בודד. לא נקבעו ספי סף מאושרים אוניברסליים ורב-אתניים לצורך סטרטיפיקציית סיכון קלינית. פרוטוקולי הגילוי חסרים בדיקות מסחריות סטנדרטיות, מה שמגביל את השחזוריות בין מעבדות שונות. יתרה מכך, סמנים ביולוגיים חדשניים אלו מספקים רק שיפור חיזוי תוסף צנוע כאשר הם משולבים עם פאנל הזהב troponin + NT-proBNP, ואף אחד מהם לא שולב בהנחיות הפרקטיקה הקלינית של ACC/ESC לסריקה שגרתית.

סמנים ביולוגיים לפגיעה חריפה (troponin, IL-6) מחייבים דגימה בתוך 24 h לאחר PCI כדי ללכוד נזקי I/R פרוצדורליים, בעוד שסמנים דלקתיים ופיברוטיים כרוניים (SII, FAR, NT-proBNP, galectin-3) נמדדים בצורה מיטבית ב-30 ו-90 ימים כדי לעקוב אחר שכתוב מיוקרדיאלי שלילי מתמשך.

חיזוי סיכונים מבוסס AI

כלי סיווג סיכונים סטנדרטיים המומלצים כיום על ידי איגודים קרדיווסקולריים כוללים את מדדי GRACE, SYNTAX ומדדי סיכון של רגרסיה ליניארית לאי-ספיקת לב כרונית. מודלים אלו משלבים גיל, מצב גליקמי, נתונים פרוצדורליים, ערכי טרופונין ו-NT-proBNP באמצעות משוואות ליניאריות קבועות, עברו תיקוף חיצוני רחב היקף במספר מרשמים (registries), וכוללים נקודות חיתוך של סיכון המקובלות באופן אוניברסלי לשימוש קליני שגרתי לצד מיטת החולה.

אלגוריתמים של למידת מכונה (random forest, gradient boosting, SVM ו-XGBoost) עולים בביצועיהם על מודלים קונבנציונליים ב-15%–20% בדיוק החיזוי, עם ערכי שטח תחת העקומה של 0.85–0.92 עבורם לעומת 0.70–0.78 עבור מדדי סיכון מסורתיים58. שימוש ב-SHAP משפר את יכולת הפרשנות. המודלים משלבים שונות גליקמית, מסלולי דלקת ומשתנים פרוצדורליים, ויכולים לזהות אינטראקציות לא ליניאריות שהערכה קלינית קונבנציונלית עלולה להחמיץ. Parizad et al. הדגימו כי חיזוי סיכונים מבוסס AI משפר את סיווג הסיכון הקרדיווסקולרי ב-15%–20% בהשוואה לרגולציה מרובת משתנים בלבד58.

למרות ביצועי ניבוי פנימיים מעולים בקבוצות אימון רטרוספקטיביות, כל מסגרות הניבוי מבוססות למידת מכונה שדווחו עד כה נותרות ככלים מחקריים ולא כמערכות שניתן להטמיען באופן קליני. פערים תרגומיים קריטיים נותרים בעינם: למרבית מודלי ה-AI חסר תיקוף חיצוני במאגרי PCI רב-מרכזיים ורב-אתניים; לא קיימים מחשבונים מקוונים סטנדרטיים או המלצות בקווים מנחים לדירוג סיכונים באמצעות AI; וחסרים ניסויים קליניים פרוספקטיביים המאמתים את התועלת הפרוגנוסטית שלהם בעולם האמיתי לעומת מדדים קונבנציונליים. קיים הבחנה ברורה בין כלי הערכת סיכונים מבוססי רגרסיה המוכנים לטיפול יומי בחולים, לבין אלגוריתמי AI ניסיוניים הדורשים תיקוף נוסף לפני אימוץ נרחב.

אסטרטגיות התערבות מוקדמת רב-מטרתיות

מעכבי Sodium-glucose cotransporter 2 (SGLT2) ואגוניסטים לקולטן glucagon-like peptide-1 (GLP-1RAs): נתוני CVOT ויישום קליני

מעכבי נשא גלוקוז-נתרן 2 (SGLT2) עשויים לשפר את המטבוליזם של השריר הלבבי על ידי הגברת ניצול גופי קטונים, הפחתת דלקת באמצעות עיכוב של אותות NF-κB, ודיכוי פעילות NHE1 כדי להגביל מוות תאי הקשור לאוטופגיה59,60. ניסוי EMPA-REG הדגים הפחתה של 38% במקרי מוות קרדיווסקולרי, DAPA-HF דיווח על הפחתה של 26% בהחמרת HF או במוות קרדיווסקולרי, וניסוי DELIVER הראה יתרונות קליניים משמעותיים בחולים עם HFpEF61,62. יתרה מכך, התחלה מוקדמת של טיפול במעכבי SGLT2 (בתוך ≤72 h לאחר PCI) הייתה קשורה להפחתה של 32% בסיכון לאשפוז בשל HF במרשם מהעולם האמיתי (2024–2026). ניסוי SELECT הדגים כי semaglutide הפחית אירועים קרדיווסקולריים חמורים (MACE) ב-20%, אם כי השפעתו על תוצאות HF הייתה צנויה יותר (יחס סיכון [HR]: 0.86)63. באופן כללי, מעכבי SGLT2 מספקים הגנה רבה יותר מפני תוצאות הקשורות ל-HF, בעוד שאגוניסטים של קולטן פפטיד דמוי גלוקגון-1 (GLP-1RAs) מציעים יתרונות עדיפים להפחתת משקל ולשליטה גליקמית64.

אסטרטגיה מעשית סביב הפרוצדורה כוללת: (1) המשך טיפול במטופלים יציבים מבחינה קלינית; (2) התחלת טיפול 24–72 h לאחר PCI במטופלים שלא קיבלו טיפול קודם; (3) דחיית הטיפול במטופלים שאינם יציבים מבחינה המודינמית; ו-(4) נקיטת זהירות במטופלים עם קצב סינון גלומרירי מוערך (eGFR) <30 mL/min/1.73 m2. מעכבי SGLT2 אינם מגבירים את הסיכון לפגיעה חריפה בכליות המושרה על ידי חומר ניגוד (CI-AKI); נהפוך הוא, מטא-אנליזות הראו השפעות ניטרליות או מגנות65. GLP-1RAs הם בדרך כלל בטחים; עם זאת, תופעות לוואי גסטרו-אינטסטינליות עלולות להפריע לצריכה פומית מספקת.

הבחנה בין הלם מיוקרדיאלי (myocardial stunning) מוקדם לאחר PCI לבין HFpEF היא בעלת חשיבות קלינית. הלם מיוקרדיאלי מגיע בדרך כלל לשיאו בתוך 24–48 h, הוא בעל מגבלה עצמית, ומאופיין בשיבושים אזוריים בתנועת הדופן. לעומת זאת, HFpEF הוא מצב מתמשך המאופיין בשימור של פראקציית פליטה של החדר השמאלי (LVEF) ובדיספונקציה דיאסטולית. לחץ קפילרי ריאתי חסום (PCWP) של >15 mmHg מעבר ל-72 h מרמז בחוזקה על HF אמיתי ולא על הלם מיוקרדיאלי חולף66 (טבלה 2).

מודולטורים מטבוליים וניהול מקיף

טרימטזידין (Trimetazidine) ורנולזין (ranolazine) מקדמים מעבר מטבולי מחמצון חומצות שומן לחמצון גלוקוז, ובכך משפרים את יעילות האנרגיה של השריר הלבבי67. אסטרטגיות טיפוליות המכוונות למיקרוביוטה של המעי מופיעות אף הן כגישות מבטיחות לשיפור הבריאות הקרדיומטבולית68. ניהול מקיף צריך לשלב בקרה על רמות הגליקמיה, השומנים ולחץ הדם, יחד עם שינוי באורח החיים והשתתפות בתוכניות לשיקום לבבי69,70. טיפול רב-תחומי המופנה לתסמונת לב-כליה-מטבוליזם (CKM) חיוני לאופטימיזציה של התוצאות באוכלוסייה זו הנמצאת בסיכון גבוה (איור 3).

דימות מולקולרי לניהול מדויק של אי-ספיקת לב לאחר PCI במטופלים עם סוכרת

טכניקות דימיון מולקולרי, ובמיוחד טומוגרפיה פוזיטרונית (PET) ודימיון תהודה מגנטית של הלב (CMR), הן כלים בעלי ערך להערכת הפרעות מטבוליות בשריר הלב, דלקת ופיברוזיס במטופלים עם HF ומחלה איסכמית של הלב. PET המשתמש ב-fluorine-18 fluorodeoxyglucose (18F-FDG) מאפשר הדמיה וכמימות של ספיגת גלוקוז בשריר הלב, ומשמש כסמן חלופי לפעילות מטבולית ולהישרדות של שריר הלב71,72. כאשר הוא משולב עם דימיון של פרפוזיית שריר הלב, PET יכול לזהות שריר לב שאינו מתפקד אך הוא בעל חיות (שריר לב רדום) שעשוי להפיק תועלת מרבסקלריזציה. במטופלים עם סוכרת לאחר PCI, דימויי 18F-FDG PET סדרתיים עשויים להקל על ניטור ההתאוששות המטבולית של שריר הלב ולזהות מטופלים עם חוסר גמישות מטבולית מתמשך, אשר נותרים בסיכון גבוה ל-HF.

מערכות PET/MRI היברידיות יכולות להעריך בו-זמנית את הפרפוזיה, המטבוליזם והפיברוזיס של השריר הלבבי, ובכך לספק הערכה מקיפה של הסיכון הקרדיווסקולרי. טכניקות CMR משלימות, ובמיוחד מיפוי פרמטרי וספקטרוסקופיה של תהודה מגנטית, מספקות מידע מבני ותפקודי ברזולוציה גבוהה, תוך שהן מאפשרות הערכה לא פולשנית של פיברוזיס ובצקת של השריר הלבבי, ששניהם קשורים קשר הדוק לקשריו פתיה של השריר הלבבי (diabetic cardiomyopathy).

סממני דימות מולקולריים חדשים המכוונים למסלולים מטבוליים ספציפיים, כולל carbon-11 palmitate להערכת מטבוליזם של חומצות שומן, מרחיבים את היקף הערכת המטבוליזם של השריר הלבבי. סממנים חדשניים נוספים נמצאים בשלבי פיתוח כדי לאפשר פנוטיפיקציה מדויקת יותר של תתי-סוגים של HF וניטור טיפולי מותאם אישית73,74.

להדמיית דלקת ופיברוזיס, סומני PET כגון גליום-68 DOTATATE (68Ga-DOTATATE) מזהים באופן ספציפי דלקת עורקית על ידי התמקדות בקולטן סומטוסטטין מסוג 2 המבוטא על מקפגים (macrophages) מופעלים בתוך רובד טרשתתי75. בדומה לכך, בדיקת PET באמצעות מעכב חלבון הפעלת פיברובלסטים-04 המסומן בגליום (68Ga-FAPI-04) מזהה שגשוג פעיל של פיברובלסטים במיוקארד מספר שבועות לפני שניתן לזהות הגברה מאוחרת של גדוליניום (LGE), ובכך מספקת חלון טיפולי מוקדם להתערבות אנטי-פיברוטית76. CMR עם LGE ומיפוי T1 מאפשרים בנוסף כימות של פיברוזיס מיוקארדית דיפוזית והתרחבות של הנפח החוץ-תאי (ECV), ובכך מסייעים בזיהוי רמודלינג מיוקארדי מוקדם לפני התפתחותן של ביטויים קליניים גלויים77.

על אף הפוטנציאל האבחנתי המשמעותי שלהן, מספר חסמים מגבילים כיום את היישום הקליני השגרתי. העלות נותרת מגבלה מרכזית, כאשר בדיקת 18F-FDG PET/MRI בודדת עולה כ-3,000–5,000 דולר בארצות הברית, ובדיקת 68Ga-DOTATATE PET דורשת תוספת של 4,000–6,000 דולר. הזמינות מוגבלת במידה רבה למרכזים אקדמיים שלישוניים, מכיוון שסומני 68Ga דורשים ייצור באמצעות ציקלוטרון באתר. יתרה מכך, טרם נקבעו תנאי ההחזר הכספי עבור שיטות דימות מתקדמות אלו לאחר פרוצדורת PCI, ופירוש התמונות דורש מומחיות ייעודית שאינה זמינה באופן נרחב.

כדי להתגבר על מגבלות אלו, מוצעה אסטרטגיית דימות מדורגת. דרג 1 (זמין באופן נרחב) כולל אקו-לב עם דימות מאמץ (strain imaging) ומדידת NT-proBNP לצורך סיווג סיכונים ראשוני בכל המטופלים עם סוכרת המפתחים תסמינים של HF לאחר PCI. דרג 2 (זמינות סלקטיבית) משלב CMR עם T1 mapping ו-LGE במטופלים בסיכון גבוה (גיל >65 שנים, תחלואה נלווית מרובה, או תסמינים לא מוסברים) כדי לכמת פיברוזיס ולהעריך תפקוד לקוי של המיקרו-כלי דם. דרג 3 (מרכזים מתמחים) כולל 18F-FDG PET/CT במטופלים עם תסמינים מתמשכים למרות ממצאים שליליים בדרג 2, במטרה להעריך את המטבוליזם והדלקת במיוקארד. דרג 4 (ניסיוני) מורכב מ-68Ga-DOTATATE או 68Ga-FAPI-04 PET במטופלים עם HF עמיד שהם מועמדים לטיפולים אנטי-דלקתיים חדשניים, מה שמאפשר כימות של דלקת המתווכת על ידי מקרופאגים והפעלה של פיברובלסטים.

עבור מטופלים העוברים הערכה בדרגות 2–4, מועמדים בסיכון גבוה כוללים כאלו עם תסמיני HF לאחר PCI (סיווג New York Heart Association [NYHA] ≥II) ובנוסף LVEF של 40%–50%, קוצר נשימה לא מוסבר למרות LVEF שמור, או NT-proBNP >300 pg/mL ללא סיבה מזוהה. הערכה ראשונית צריכה להתחיל ב-CMR הכולל T1 mapping ו-LGE. מטופלים המראים פיברוזיס של השריר הלבבי (ECV >30% או LGE >5% ממסת הפרוזדור השמאלי) צריכים לעבור לאחר מכן הערכה בדרגה 3.

הערכה כמותית של PET משתמשת בערכי קליטה סטנדרטיים (SUVs). ב- 18F-FDG PET, ערך SUV >3.0 מעיד על דלקת פעילה, SUV של 2.0–3.0 מעיד על פעילות דלקתית גבולית, ו-SUV <2.0 מרמז על מחלה שקטה. ב- 68Ga-DOTATATE PET, ערך SUV >2.5 נמצא במתאם עם הפעלת מקפגים ומנבא תגובה לטיפול אנטי-דלקתי.

החלטות טיפוליות צריכות להתבסס על ממצאי הדימות. פעילות דלקתית גבוהה (SUV >3.0) תומכת בתחילתו או באופטימיזציה של טיפולים נוגדי דלקת, כולל מעכבי SGLT2, colchicine או מעכבי IL-1β. פיברוזיס מיוקרדיאלית בולטת (ECV >35%) תומכת באופטימיזציה של טיפול נוגד פיברוזיס באמצעות מעכבי SGLT2 ו-GLP-1RAs. מטופלים עם פעילות דלקתית או פיברוטית מינימלית צריכים לקבל טיפול סטנדרטי ב-HF בהתאם להנחיות, בעוד שספיגת 68Ga-FAPI-04 >4.0 תומכת בתחילה מוקדמת של מעכבי SGLT2 תוך ניטור צמוד של התקדמות ה-HF.

ניטור טיפולי צריך לכלול הדמיה חוזרת לאחר 6–12 חודשים. הפחתה ב-SUV >30% או ירידה ב-ECV >3% מעידות על תגובה טיפולית נאותה, בעוד שהפחתה קטנה יותר (הפחתה של <30% ב-SUV) מרמזת על הצורך בהסלמת הטיפול באמצעות הוספת GLP-1RAs, colchicine, או מעכבי IL-1β. למרות שמסגרת זו דורשת משאבים רבים, היא מספקת מפת דרכים מעשית לשילוב הדמיה מולקולרית בפרקטיקה הקלינית, ותדרוש שיתוף פעולה רב-תחומי בין קרדיולוגים, רדיולוגים, מומחים לרפואה גרעינית וכלכלנים בריאותיים כדי לבסס יישומים קליניים בעלי יעילות כלכלית78.

אתגרים בתרגום קליני וביישום

הנחיות בינלאומיות עדכניות של המכללה האמריקאית לקרדיולוגיה (ACC), איגוד הלב האמריקאי (AHA) והחברה האירופית לקרדיולוגיה (ESC) (2024–2026) ממליצות על מעכבי SGLT2 עבור חולים עם סוכרת מסוג 2 (T2DM) ומחלה קרדיווסקולרית מאובחנת, ללא קשר לשליטה הגליקמית הבסיסית (Class I, Level A evidence). באופן דומה, GLP-1RAs מקבלים המלצה של Class I, Level A עבור חולים עם T2DM ומחלה קרדיווסקולרית טרשית מאובחנת. למרות שהעיתוי האופטימלי לתחילת הטיפול לאחר PCI עדיין נמצא תחת מחקר, ראיות נוכחיות תומכות בתחילת טיפול מוקדמת (בתוך 72 h מה-PCI) בחולים יציבים מבחינה המודינמית.

יש לאמץ אסטרטגיה מובנית של סיווג סיכונים עבור חולים עם סוכרת העומדים לבצע PCI. יש לשקול הדמיה מתקדמת מוקדמת עבור חולים בני >65 שנים. חולים עם HbA1c >8% או <6.5% זקוקים לאופטימיזציה של השליטה הגליקמית. חולים עם eGFR <60 mL/min/1.73 m2 זקוקים לניטור כלייתי הדוק ולהתאמת תרופות. חולים עם NT-proBNP >300 pg/mL צריכים לעבור אקו-לב ולקבל טיפול תרופתי בהתאם להנחיות. חולים עם סוכרת ו-LVEF <50% צריכים לקבל טיפול במעכבי SGLT2. חולים עם אשפוז קודם בשל HF זקוקים לניהול מקיף של HF, בעוד שחולים עם מדד התנגדות מיקרו-סירקולטורית הנגזר מאנגיוגרפיה (angio-IMR) >40 ייחשבו כסובלים מדיספונקציה מיקרו-וסקולרית משמעותית ועשויים להפיק תועלת מיוחדת מטיפול במעכבי SGLT2.

עיתוי הטיפול התרופתי ביחס ל-PCI הוא קריטי אף הוא. יש להתחיל טיפול במעכבי SGLT2 לפני ה-PCI או תוך 72 h אחריו, על סמך ראיות ממחקרים תצפיתיים וממאגרי נתונים. יש להתחיל טיפול ב-GLP-1RAs לפני ה-PCI או תוך 7 ימים אחרי ה-PCI, בהתאם לנתונים תצפיתיים נוכחיים. יש להתחיל טיפול נוגד פלטפורות מיד לפני ה-PCI (רמת ראיות Class I, Level A), בעוד שטיפול בסטטינים יש להתחיל או להעצים מיד לפני ה-PCI או תוך 24 h אחריו (רמת ראיות Class I, Level A). שיקום לבבי צריך להתחיל תוך 2 שבועות לאחר ה-PCI (רמת ראיות Class I, Level A).

על אף התקדמות זו, מספר מחסומים ממשיכים להפריע ליישום קליני. אי-ספיקת לב (HF) לאחר PCI נותרת עם תת-אבחון מכיוון שתסמינים מיוחסים לעיתים קרובות להליך עצמו, דבר המעכב את הזיהוי. אי-ודאות אבחנתית נשמרת כיוון שהבחנה בין הלם שריר לב (myocardial stunning), HFpEF ואי-ספיקת לב עם מקטע פליטה מופחת (HFrEF) דורשת לעיתים קרובות בדיקות מיוחדות. אתגרים נוספים כוללים את העלות הגבוהה והזמינות המוגבלת של הדמיות מתקדמות וטיפולים חדשניים; המלצות לא עקביות של קווים מנחים בין איגודי קרדיולוגיה ואנדוקרינולוגיה; ירידה בהיצמדות לטיפול עקב פוליפארמציה מורכבת; פערים במתן שירותי בריאות המגבילים את הגישה עבור אוכלוסיות מוחלשות; וטיפול רב-תחומי מקוטע.

כדי להתגבר על מחסומים אלה, מוצעות מספר אסטרטגיות יישום, הכוללות פרוטוקולי סריקה מובנים המשלבים הערכה שגרתית של NT-proBNP ביומים 30 ו-90 לאחר PCI, נתיבי טיפול משולבים המערבים קרדיולוגיה, אנדוקרינולוגיה ורפואה ראשית, הטמעת כלי תמיכה בקבלת החלטות קליניות בתוך מערכות רשומות רפואיות אלקטרוניות, חינוך מקיף של המטופלים לשיפור זיהוי תסמינים וניהול עצמי, יוזמות לשיפור איכות העוקבות אחר תוצאות HF לאחר PCI כאינדיקטורים לביצועים, והרחבת השימוש ברפואה מרחוק להקלה על ניטור מרחוק של תסמיני HF וביומרקרים.

מסקנות

אי-ספיקת לב (HF) בעקבות התערבות כלילית בעורקים הכליליים (PCI) במטופלים עם סוכרת (DM) ומחלה בעורקים הכליים (CAD) היא מצב מורכב ורב-גורמי המונע על ידי מנגנונים השזורים זה בזה, כולל הפרות בבקרת המטבוליזם, דלקת כרונית, מוות של קרדיומיוציטים ודיספונקציה מיקרו-וסקולרית. התקדמות במחקר המכניסטי שינתה את ההבנה של HF לאחר PCI מסיבוך המיוחס אך ורק לפגיעה איסכמית, למצב הנובע מהשפעות משולבות של עקה מטבולית מתמשכת ותגובות מולקולריות לא-אדפטיביות. נקודת מבט מתפתחת זו סייעה בזיהוי של ביומרקרים מוקדמים ובפיתוח של מודלים משולבים לניבוי סיכונים, ובכך קירבה את התחום לרפואה קרדיווסקולרית מדויקת.

אסטרטגיות ניהול עתידיות צריכות להתמקד ביישום מוקדם של התערבויות טיפוליות רב-מטרתיות במסגרת מערכי טיפול מקיפים וממוקדי-מטופל. טיפולים קרדיופרוטקטיביים מתהווים, כולל מעכבי sodium-glucose cotransporter 2 (SGLT2), אגוניסטים לקולטן glucagon-like peptide-1 (GLP-1RAs) ומודולטורים מטבוליים של השריר הלבבי, עשויים להשלים את הטיפול המונחה-קוביות (guideline-directed therapy) ולתמוך באסטרטגיות טיפול מותאמות אישית. ניהול יעיל ידרוש שיתוף פעולה בין-דיסציפלינרי הדוק בין קרדיולוגים, אנדוקרינולוגים ורופאי משפחה כדי למקסם את התוצאות הקרדיווסקולריות והמטבוליות.

על ידי קידום הבנתנו במנגנונים המולקולריים העומדים בבסיס HF לאחר PCI, שילוב של ביומרקרים קליניים, מולקולריים ושל דימות לצורך סטרטיפיקציה מוקדמת של סיכונים, ויישום של גישות טיפוליות מולטי-מודאליות, עשויים קליניקאים לשפר את הגילוי המוקדם, להפחית את הסיכון להתקדמות ה-HF, ובסופו של דבר לשפר את התוצאות הקרדיווסקולריות לטווח ארוך באוכלוסייה בסיכון גבוה זו.

תרשים של הטרייה (priming) סוכרתית כרונית ופגיעה חריפה עקב PCI; הפעלת NLRP3 ושכתוב מיקרוקרסקולרי של השריר הלבבי.
איור 1איור סכמטי של מודל ה-"two-hit" המשולב לאי-ספיקת לב לאחר PCI בחולים עם סוכרת ומחלה בכלי העורקים העלולים. סכימה זו ממחישה שני פגיעות פתוגניות רצופות המניעות תפקוד לקוי של השריר הלבבי (myocardial dysfunction). הפגיעה הראשונה (first hit) מתייחסת להכנה (priming) מטבולית ודלקתית כרונית של תאי שריר הלב (cardiomyocytes) עקב סוכרת, הכוללת היפרגליקמיה, עמידות לאינסולין, אותיות AGE-RAGE, תפקוד לקוי של המיטוכונדריה והכנה בסיסית של האינפלאסוזום NLRP3. הפגיעה השנייה (second hit) כוללת את כל הגורמים המאמצים הספציפיים ל-PCI חריף, כולל פגיעה כתוצאה מאיסכמיה-reperfusion, מיקרו-אמבוליזציה דיסטלית, דלקת המתווכת על ידי סטנט, ותופעת ה-no-reflow. שריר לב סוכרתי שעבר הכנה מקדימה מגביר את העקה הדלקתית והחמצונית באמצעות לולאת משוב חיובית של NF-κB–NLRP3, המפעילה שלוש תוכניות נפרדות למות תאי שריר לב: אפופטוזיס (apoptosis), פירופטוזיס (pyroptosis) ואוטופגיה לקויה. יחד, רכסי אותיות מקושרים אלו מעוררים פיברוזיס דיפוזית של השריר הלבבי, רמודלינג ונטריקולרי שלילי, ופיתוח עוקב של HFpEF, HFrEF ואירועים קרדיווסקולריים חריפים משמעותיים (MACE). קיצורים: AGEs = advanced glycation end products; CAD = coronary artery disease; HFpEF = heart failure with preserved ejection fraction; HFrEF = heart failure with reduced ejection fraction; I/R = ischemia-reperfusion; MACE = major adverse cardiovascular events; NLRP3 = NOD-like receptor pyrin domain-containing 3; PCI = percutaneous coronary intervention; RAGE = receptor for AGEs; ROS = reactive oxygen species; T2DM = type 2 diabetes mellitus. אנא לחצו כאן כדי לצפות בגרסה גדולה יותר של איור זה.

תרשים תהליך הפרסום (priming) הסוכרתי; הפעלת NF-κB ו-NLRP3 inflammasome; מסלולי ציטוקינים.
איור 2איור סכמטי של קשר דו-כיווני (crosstalk) בין NF-κB לבין האינפלאסום NLRP3, המניע רמיodeling דלקתי ופיברוטי של השריר הלבבי בחולים סוכרתיים לאחר PCI. הכנה מטבולית סוכרתית כרונית (הכוללת היפרגליקמיה ואיתות AGE-RAGE) בשילוב עם פגיעה חריפה של איסכמיה-reperfusion (I/R) המושרה על ידי PCI, מפעילים יחד את NF-κB ואת האינפלאמזום NLRP3, ובכך יוצרים לולאת משוב חיוביית בעצמה. NF-κB פעיל מעלה את השעתוק של המתווכים הפרו-דלקתיים TNF-α ו-IL-1β, ובכך מקל על גיוס מקפגים מסוג M1 ברקמת הלב. במקביל, הפעלת האינפלאמזום NLRP3 מעלה עוד יותר את הביטוי של TGF-β1 ושל galectin-3, מה שמעורר באופן סינרגי פרוליפרציה של פיברובלסטים ופיברוזיס מיקארדיאלית דיפוזית. מדד דלקת חיסוניה מערכתי (SII) ויחס פיברינוגן-אלבומין (FAR) משמשים כסמנים חלופיים בסירקולציה פריפרית המשקפים את הפעילות הכוללת של קסקד דלקתית זו. למרות ש-COVID-19 משרה איתות דלקתי מערכתי דומה דרך צירים זהים, הוא מובא כאן רק כדוגמה קלינית להשוואה ולא כנתיב פתוגני מרכזי לאי-ספיקת לב סוכרתית לאחר PCI. קיצורים: AGEs = advanced glycation end products; FAR = יחס פיברינוגן-אלבומין; I/R = איסכמיה-reperfusion; IL = אינטרלוקין; NF-κB = nuclear factor κB; NLRP3 = NOD-like receptor pyrin domain-containing 3; PCI = התערבות כלילית דרך העור (percutaneous coronary intervention); ROS = מיני מחמצנים (reactive oxygen species); SII = מדד דלקת חיסוניה מערכתי; TGF-β1 = transforming growth factor-β1; TNF-α = tumor necrosis factor-α. אנא לחצו כאן כדי לצפות בגרסה גדולה יותר של איור זה.

תרשים זרימה של סריקת חולים עם T2DM ו-CAD; התהליך כולל סטרטיפיקציה מבוססת ביומארקרים, CMR ו-PET.
איור 3אלגוריתם קבלת החלטות קליני מדורג לסיווג סיכונים ולהתערבות מותאמת אישית בחולים עם סוכרת מסוג 2 (T2DM) עם סיבוך של מחלה בכלי העורקים המובילים ללב (CAD) לאחר התערבות כלילית בעורקים הכליליים (PCI). כל הנבדקים שנרשמו עוברים סריקת סמנים ביולוגיים (biomarkers) סטנדרטית ביומיים ה-30 וה-90 לאחר הפרוצדורה. על בסיס ערכי סף שנקבעו מראש של מדדי דלקת מערכתיים וסמנים ביולוגיים לבביים, המטופלים מסווגים לתתי-קבוצות בסיכון נמוך, בינוני וגבוה, עם אסטרטגיות תואמות לניהול שגרתי ולטיפול תרופתי ממוקד מוקדם. אנשים בסיכון גבוה עוברים הערכות דימות לבבי מדורגות, הכוללות תהודה מגנטית של הלב (CMR) וטומוגרפיה באמצעות פליטת פוזיטרונים (PET). ספי רנפנל של נפח חוץ-תאי (ECV) כמותי וערך קליטה סטנדרטי (SUV) מכוונים טיפולים אנטי-דלקתיים ואנטי-פיברוטיים נוספים. מסגרת סריקה וטיפול היררכית זו חוזהה בסופו של דבר תוצאים קרדיווסקולריים שליליים ארוכי טווח, כולל אי-ספיקת לב עם פליטה שמורה (HFpEF), אי-ספיקת לב עם פליטה מופחתת (HFrEF), אשפוז חוזר עקב אי-ספיקת לב ואירועים קרדיווסקולריים חמורים (MACE). קיצורים: CAD = מחלה בעורקים הכליליים; CMR = תהודה מגנטית של הלב; ECV = נפח חוץ-תאי; FAR = יחס פיברינוגן לאלבומין; FAPI = מעכב חלבון הפעלת פיברובלסטים; GLP-1RA = אגוניסט לקולטן פפטיד דמוי גלוקגון-1; HFpEF = אי-ספיקת לב עם פליטה שמורה; HFrEF = אי-ספיקת לב עם פליטה מופחתת; LGE = הגברה מאוחרת של גדוליניום; MACE = אירועים קרדיווסקולריים חמורים; NT-proBNP = פפטיד נטורייטיק מסוג B פרו-N-טרמינלי; PCI = התערבות כלילית דרך העור; PET = טומוגרפיה באמצעות פליטת פוזיטרונים; SGLT2i = מעכב נשא נתרן-גלוקוז 2; SII = מדד דלקת-חיסון מערכתי; SUV = ערך קליטה סטנדרטי; T2DM = סוכרת סוג 2. אנא לחצו כאן כדי לצפות בגרסה גדולה יותר של איור זה.

מנגנוןמתווכים/מסלולים מרכזייםטריגר ייעודי ל-PCIהשלכות על השריר הלבביהתערבויות פוטנציאליות
שיבוש מטבוליPPARα, AMPK, ACC, GLUT4גירעון אנרגטי המושרה על ידי I/Rגרעון אנרגיה, עקה חמצונית, תפקוד מיטוכונדריאלי לקוימודולטורים מטבוליים, מעכבי SGLT2
ציר AGE-RAGERAGE, NF-κB, ROSדלקת מושרית סטנטדלקת, פיברוזיס, תפקוד אנדותליאלי לקויsRAGE, נוגדי חמצון, דפגליפלוזין
סיגנלינג דלקתיNF-κB, NLRP3, IL-1β, IL-18I/R, מיקרו-אמבוליזציהפירופטוזיס, סערת ציטוקינים, רמודלינג פתולוגימעכבי NLRP3, קולכיצין, נוגדי IL-1β
אפופטוזיסmPTP, ציטוכרום c, קספאזיםחדירות מיטוכונדריאלית המושרית על ידי איסכמיה-reperfusion (I/R)אובדן קרדיומיוציטים, ליקוי תפקודי התכווצותחוסמי mPTP, מעכבי קספאז
שיבוש בתפקוד האוטופגיהKlotho/SIRT1, LC3, p62הצטברות של מיטוכונדריה פגומות במהלך רפרפוזיההצטברות מיטוכונדריה פגומותמעכבי אוטופגיה (מטפורמין, פעילות גופנית)
תפקוד לקוי של כלי דם זעיריםeNOS, אנדותלין-1, גליקוקליקסמיקרו-אמבוליזציה, אי-חזרת זרימה (no-reflow)אי-חזרה של זרימה (No-reflow), פרפוזיה מופחתת, התקדמות אי-ספיקת לב (HF)מעכבי SGLT2, GLP-1RAs
פיברוזיסTGF-β, Smad3, גלקטין-3הפעלה של פיברובלסטים המושראת על ידי סטנטהקשחה של החדרים, דיספונקציה דיאסטוליתמעכבי TGF-β, חוסמי גלקטין-3

טבלה 1: סיכום של המנגנונים הפתופיזיולוגיים העיקריים, מתווכים מרכזיים, טריגרים ספציפיים ל-PCI ומטרות טיפוליות פוטנציאליות.

סוג תרופהסוכנים מייצגיםמנגנונים קרדיופרוטקטיביים עיקרייםהשפעה על HFאוכלוסייה מועדפתתוצאות מרכזיות של הניסוי
מעכבי SGLT2אמפגליפלוזין, דפגליפלוזיןתכנות מחדש מטבולי (ניצול קטונים), עיכוב NHE1, אנטי-דלקתי, אנטי-פיברוטי↓ אשפוזים בשל אי-ספיקת לב, ↓ תמותה קרדיווסקולריתאי-ספיקת לב עם מקטע פליטה מופחת (HFrEF), אי-ספיקת לב עם מקטע פליטה שמורה (HFpEF), לאחר אוטם שריר הלב (post-MI)EMPA-REG: הפחתה של 38% במקרי מוות קרדיווסקולריים (CV)
אגוניסטים לקולטן GLP-1ליραγלוטייד, סמגלוטיידנוגדי דלקת, תפקוד אנדותליאלי, ייצוב פלאק, ירידה במשקל↓ MACE (יתרון לא מובהק ב-HF)מחלות כלי דם ולב אתרוסקלרוטיות (ASCVD), השמנהSELECT: הפחתה של 20% ב-MACE
מעכבי DPP-4סיטאגליפטין, לינאגליפטיןעלייה קלה ברמות האינקרטין, השפעה אנטי-דלקתית מתונהניטרלי (ללא תועלת משמעותית במצב של אי-ספיקת לב [HF])שליטה גליקמית ללא סיכון קרדיווסקולרי גבוהבדיקה, SAVOR-TIMI: ניטרלי

טבלה 2: השוואה בין מעכבי SGLT2, אגוניסטים לקולטן GLP-1 ומעכבי DPP-4 למניעת אי-ספיקת לב לאחר PCI.

גילויים

למחברים אין ניגודי עניינים להצהיר עליהם.

תודות

עבודה זו נתמכה על ידי הפרויקט הלאומי הגדול למדע וטכנולוגיה למחלות כרוניות שאינן מדבקות: מחקר השוואת יעילות של התערבות ברפואה סינית מסורתית בתחלואה נלווית של מחלות קרדיו-צרברו-ווסקולריות איסכמיות וסוכרת. מספר 2023ZD0505604. עבודה זו נתמכה על ידי לשכת המדע והטכנולוגיה של Weifang (מספר פרויקט 2024YX022).

מקורות

  1. Siam NH, et al. Diabetes mellitus and cardiovascular disease: Exploring epidemiology, pathophysiology, and treatment strategies. Rev Cardiovasc Med. 2024;25(12):436.
  2. Chakraborty S, et al. Cardiometabolic risk factors associated with type 2 diabetes mellitus: A mechanistic insight. Clin Med Insights Endocrinol Diabetes. 2023;16:11795514231220780.
  3. Juricic S, et al. Molecular and pathophysiological mechanisms leading to ischemic heart disease in patients with diabetes mellitus. Int J Mol Sci. 2025;26(9).
  4. Sud M, et al. Low-density lipoprotein cholesterol and adverse cardiovascular events after percutaneous coronary intervention. J Am Coll Cardiol. 2020;76(12):1440-1450.
  5. Hussain S, et al. Hyperglycemia induces myocardial dysfunction via epigenetic regulation of JunD. Circ Res. 2020;127(10):1261-1273.
  6. Anagnostopoulou L, et al. Intersecting molecular pathways in cardiovascular disease and diabetes mellitus: Emerging roles of inflammation and therapeutics. Diabetes Metab Res Rev. 2026;42(4):e70167.
  7. Dludla PV, et al. The combination effect of aspalathin and phenylpyruvic acid-2-O-β-D-glucoside from Rooibos against hyperglycemia-induced cardiac damage: An in vitro study. Nutrients. 2020;12(4).
  8. Cividini F, et al. Ncor2/PPARα-dependent upregulation of MCUb in the type 2 diabetic heart impacts cardiac metabolic flexibility and function. Diabetes. 2021;70(3):665-679.
  9. Vargas-Delgado AP, et al. Renal and cardiovascular metabolic impact caused by ketogenesis of the SGLT2 inhibitors. Int J Mol Sci. 2023;24(4).
  10. Song X, et al. Mitochondria fission accentuates oxidative stress in hyperglycemia-induced H9c2 cardiomyoblasts in vitro by regulating fatty acid oxidation. Cell Biol Int. 2024;48(9):1378-1391.
  11. Rudokas MW, et al. Mitochondrial network remodeling of the diabetic heart: Implications to ischemia-related cardiac dysfunction. Cardiovasc Diabetol. 2024;23(1):261.
  12. Murthy D, et al. CD24 negativity reprograms mitochondrial metabolism to PPARα- and NF-κB-driven fatty acid β-oxidation in triple-negative breast cancer. Cancer Lett. 2024;587:216724.
  13. Honka H, et al. Therapeutic manipulation of myocardial metabolism: JACC state-of-the-art review. J Am Coll Cardiol. 2021;77(16):2022-2039.
  14. Liang L, et al. Discovery and identification of natural alkaloids with potential to impact insulin resistance syndrome in Cyclocarya paliurus (Batal) leaves by UPLC-QTOF-MS combined with HepG2 cells. Food Res Int. 2024;190:114545.
  15. Wang K, et al. Role of epigenetic regulation in myocardial ischemia/reperfusion injury. Pharmacol Res. 2021;170:105743.
  16. Yang B, et al. Salidroside pretreatment alleviates ferroptosis induced by myocardial ischemia/reperfusion through mitochondrial superoxide-dependent AMPKα2 activation. Phytomedicine. 2024;128:155365.
  17. Wang Y, et al. MD2 activation by direct AGE interaction drives inflammatory diabetic cardiomyopathy. Nat Commun. 2020;11(1):2148.
  18. Wang X, et al. Engineered cardiac tissues: A novel in vitro model to investigate the pathophysiology of mouse diabetic cardiomyopathy. Acta Pharmacol Sin. 2021;42(6):932-941.
  19. Li M, et al. The investigation of potential mechanism of Fuzhengkangfu Decoction against diabetic myocardial injury based on a combined strategy of network pharmacology, transcriptomics, and experimental verification. Biomed Pharmacother. 2024;177:117048.
  20. Liu J, et al. An anti-RAGE chimeric antibody alleviates CCl4-induced liver fibrosis via the RAGE/NF-κB pathway in mice. Biomed Pharmacother. 2024;181:117737.
  21. Zhang L, et al. Plantamajoside attenuates cardiac fibrosis via inhibiting the AGEs-activated RAGE/autophagy/EndMT pathway. Phytother Res. 2023;37(3):834-847.
  22. Mayyas F, Omeish A. Comparison of the cardioprotective effects of liraglutide, dapagliflozin, and their combination in a rat model of diabetes induced by streptozotocin. Life Sci. 2025;375:123721.
  23. Liu M, et al. Mechanisms of inflammatory microenvironment formation in cardiometabolic diseases: Molecular and cellular perspectives. Front Cardiovasc Med. 2024;11:1529903.
  24. Romacho T, et al. Visfatin/eNampt induces endothelial dysfunction in vivo: A role for Toll-like receptor 4 and the NLRP3 inflammasome. Sci Rep. 2020;10(1):5386.
  25. Wang X, et al. ETS1-THBS1 axis regulates macrophage polarization and exacerbates myocardial injury in diabetic cardiomyopathy. J Cardiovasc Pharmacol. 2025;86(3):270-280.
  26. He M, et al. Beta-hydroxybutyrate ameliorates cardiac fibrosis in diabetic cardiomyopathy rats via regulating macrophage polarization. Diabetes Res Clin Pract. 2025;229:112461.
  27. Cai G, et al. Targeting the cGAS-STING pathway to modulate immune inflammation in diabetes and cardiovascular complications: Mechanisms and therapeutic insights. Curr Issues Mol Biol. 2025;47(9).
  28. Peng M, et al. Cathelicidin-WA ameliorates diabetic cardiomyopathy by inhibiting the NLRP3 inflammasome. Cell Cycle. 2021;20(21):2278-2290.
  29. Prakash S, Choudhury P, Bisht S. Diabetic cardiomyopathy and COVID-19: Intersecting pathways and amplified cardiovascular risk. Front Pharmacol. 2025;16:1683159.
  30. Kaur N, et al. Mechanisms and therapeutic prospects of diabetic cardiomyopathy through the inflammatory response. Front Physiol. 2021;12:694864.
  31. Kim J, et al. IκBζ controls NLRP3 inflammasome activation via upregulation of the Nlrp3 gene. Cytokine. 2020;127:154983.
  32. Mai W, et al. Berberine inhibits Nod-like receptor family pyrin domain containing 3 inflammasome activation and pyroptosis in nonalcoholic steatohepatitis via the ROS/TXNIP axis. Front Pharmacol. 2020;11:185.
  33. Bian X, et al. The combined effect of systemic immune-inflammation index and type 2 diabetes mellitus on the prognosis of patients undergoing percutaneous coronary intervention: A large-scale cohort study. J Inflamm Res. 2023;16:6415-6429.
  34. Eisinger K, Girke P, Buechler C, Krautbauer S. Adipose tissue depot-specific expression and regulation of fibrosis-related genes and proteins in experimental obesity. Mamm Genome. 2024;35(1):13-30.
  35. Zhang Y, et al. TGF-β1-containing exosomes from cardiac microvascular endothelial cells mediate cardiac fibroblast activation under high-glucose conditions. Biochem Cell Biol. 2021;99(6):693-699.
  36. Ding H, et al. MicroRNA-195-5p downregulation inhibits endothelial mesenchymal transition and myocardial fibrosis in diabetic cardiomyopathy by targeting Smad7 and inhibiting transforming growth factor beta 1-Smads-Snail pathway. Front Physiol. 2021;12:709123.
  37. Liu T, Yang F. Galectin-3 in acute myocardial infarction: From molecular mechanisms to clinical translation. Front Mol Biosci. 2025;12:1730173.
  38. Chen P, et al. Mitochondrial dysfunction: A promising therapeutic target for liver diseases. Genes Dis. 2024;11(3):101115.
  39. Bekhite M, et al. The role of ceramide accumulation in human induced pluripotent stem cell-derived cardiomyocytes on mitochondrial oxidative stress and mitophagy. Free Radic Biol Med. 2021;167:66-80.
  40. Liu JX, et al. Disturbance of mitochondrial dynamics and mitophagy in sepsis-induced acute kidney injury. Life Sci. 2019;235:116828.
  41. Xue M, Irshad Z, Rabbani N, Thornalley PJ. Increased cellular protein modification by methylglyoxal activates endoplasmic reticulum-based sensors of the unfolded protein response. Redox Biol. 2024;69:103025.
  42. Sebastian SA, Padda I, Johal G. Cardiovascular-kidney-metabolic (CKM) syndrome: A state-of-the-art review. Curr Probl Cardiol. 2024;49(2):102344.
  43. Klimontov VV, Saik OV, Korbut AI. Glucose variability: How does it work? Int J Mol Sci. 2021;22(15).
  44. Patel J, Parab SB, Doshi GM. Endoplasmic reticulum stress and the unfolded protein response in ischemic nephropathy: Pathogenic mechanisms and emerging therapeutic strategies. Pathol Res Pract. 2026;279:156367.
  45. Tian JH, et al. Zonisamide, an antiepileptic drug, alleviates diabetic cardiomyopathy by inhibiting endoplasmic reticulum stress. Acta Pharmacol Sin. 2021;42(3):393-403.
  46. Kapadia P, et al. Effect of anti-hyperglycemic drugs on endoplasmic reticulum (ER) stress in human coronary artery endothelial cells. Eur J Pharmacol. 2021;907:174249.
  47. Chien CY, et al. Diabetes upregulates oxidative stress and downregulates cardiac protection to exacerbate myocardial ischemia/reperfusion injury in rats. Antioxidants (Basel). 2020;9(8).
  48. Qiu Z, et al. Activation of the Klotho/SIRT1 signaling pathway attenuates myocardial ischemia-reperfusion injury in diabetic rats. Shock. 2024;62(3):447-456.
  49. Osorio-Llanes E, et al. Effects of metformin on ischemia/reperfusion injury: New evidence and mechanisms. Pharmaceuticals (Basel). 2023;16(8).
  50. Jiang K, et al. Cardioprotective mechanism of SGLT2 inhibitor against myocardial infarction is through reduction of autosis. Protein Cell. 2022;13(5):336-359.
  51. Yang T, et al. Increased risk of adverse cardiovascular events by strict glycemic control after percutaneous coronary intervention (HbA1c <6.5% at 2 years) in type 2 diabetes mellitus combined with acute coronary syndrome: A 5-year follow-up study. Curr Med Res Opin. 2021;37(9):1517-1528.
  52. Liu Y, et al. Association of estimated glomerular filtration rate (eGFR) and high-sensitivity C-reactive protein (hs-CRP) with the risk of new-onset atrial fibrillation in patients with diabetes. J Inflamm Res. 2025;18:91-103.
  53. Mateoc T, et al. SGLT2 inhibitors: From structure-effect relationship to pharmacological response. Int J Mol Sci. 2025;26(14).
  54. White A, et al. Body mass index, left ventricular wall stress, and NT-proBNP in elderly adults. JACC Adv. 2026;5(2):102564.
  55. Zhang Y, et al. Evaluation of large-scale plasma proteomics for prediction of heart failure in individuals with a full range of glucose metabolism profiles. Eur J Prev Cardiol. 2026;33(2):175-186.
  56. Song Y, et al. Plasma ANGPTL7 links insulin resistance to heart failure: Unveiling a novel fibro-metabolic axis in type 2 diabetes. Diabetes Metab Res Rev. 2026;42(3):e70153.
  57. Rochette L, et al. GDF15 and cardiac cells: Current concepts and new insights. Int J Mol Sci. 2021;22(16).
  58. Parizad R, et al. Artificial intelligence for cardiovascular risk prediction: An umbrella review of applications and translational challenges. Vasc Health Risk Manag. 2026;22:590502.
  59. Lee HJ, et al. Systemic proinflammatory-profibrotic response in aortic stenosis patients with diabetes and its relationship with myocardial remodeling and clinical outcome. Cardiovasc Diabetol. 2023;22(1):30.
  60. Zhu J, et al. Association of epicardial adipose tissue with left ventricular strain and MR myocardial perfusion in patients with known coronary artery disease. J Magn Reson Imaging. 2023;58(5):1490-1498.
  61. Mbarek L, et al. Predicting 3-month poor functional outcomes of acute ischemic stroke in young patients using machine learning. Eur J Med Res. 2024;29(1):494.
  62. Solomon SD, et al. Dapagliflozin in heart failure with preserved and mildly reduced ejection fraction: Rationale and design of the DELIVER trial. Eur J Heart Fail. 2021;23(7):1217-1225.
  63. Ma Z, et al. Cardiovascular adverse events associated with epidermal growth factor receptor tyrosine kinase inhibitors in EGFR-mutated non-small cell lung cancer: Systematic review and network meta-analysis. BMJ. 2025;390:e082834.
  64. Raparelli V, et al. Sex differences in cardiovascular effectiveness of newer glucose-lowering drugs added to metformin in type 2 diabetes mellitus. J Am Heart Assoc. 2020;9(1):e012940.
  65. Marketou M, et al. Effects of sodium-glucose cotransporter-2 inhibitors on cardiac structural and electrical remodeling: From myocardial cytology to cardiodiabetology. Curr Vasc Pharmacol. 2022;20(2):178-188.
  66. Yu P, et al. Dapagliflozin ameliorates myocardial ischemia/reperfusion injury by modulating EGFR signaling and targeting NCOA4-mediated ferritinophagy. Life Sci. 2026;391:124254.
  67. Vergès B, et al. Protection against stroke with glucagon-like peptide-1 receptor agonists: A comprehensive review of potential mechanisms. Cardiovasc Diabetol. 2022;21(1):242.
  68. Alshanwani A, Kashour T, Badr A. Anti-diabetic drugs GLP-1 agonists and DPP-4 inhibitors may represent potential therapeutic approaches for COVID-19. Endocr Metab Immune Disord Drug Targets. 2022;22(6):571-578.
  69. Mangoura SA, Ahmed MA, Zaka AZ. New insights into the pleiotropic actions of dipeptidyl peptidase-4 inhibitors beyond glycaemic control. touchREV Endocrinol. 2024;20(2):19-29.
  70. Spoladore R, et al. Metabolic approaches for the treatment of dilated cardiomyopathy. J Cardiovasc Dev Dis. 2023;10(7).
  71. Fitzgerald J, Parker JA, Danias PG. F-18 fluorodeoxyglucose SPECT for assessment of myocardial viability. J Nucl Cardiol. 2000;7:382-387.
  72. Hartikainen S, et al. Cardiometabolic disorders affect myocardial [18F]fluorodeoxyglucose uptake: Impact on diagnostic PET/CT imaging. EJNMMI Res. 2025;15:80.
  73. Saraste A, Knuuti J. PET imaging in heart failure: The role of new tracers. Heart Fail Rev. 2017;22(4):501-511.
  74. Tian Y, et al. Application of radionuclide myocardial imaging in the diagnosis and treatment of heart failure with preserved ejection fraction. Rev Cardiovasc Med. 2025;26(10):41231.
  75. Tarkin JM, et al. Detection of atherosclerotic inflammation by 68Ga-DOTATATE PET compared to [18F]FDG PET imaging. J Am Coll Cardiol. 2017;69(14):1774-1791.
  76. Kong L, et al. Scanner-generated native T1 mapping: A novel approach for assessing myocardial fibrosis in coronary heart disease. Front Cardiovasc Med. 2025;12:1553919.
  77. Zhang X, et al. Positron emission tomography molecular imaging for phenotyping and management of lymphoma. Phenomics. 2022;2(2):102-118.
  78. Zuo Y, et al. Multiparametric cardiac 18F-FDG PET in humans: Kinetic model selection and identifiability analysis. IEEE Trans Radiat Plasma Med Sci. 2020;4(6):759-767.

הדפסות חוזרות והרשאות

תגיות

SGLT2GLP 1
צרו קשר
המליצו לספרייה

פרטיות

תנאי שימוש

מדיניות

זכויות יוצרים © 2026 MyJoVE Corporation. כל הזכויות שמורות.