מאמר סקירה

התקדמות חדשה בסיווג הפתולוגי ובטיפול בChordoma תוך-גולגולתי

6 צפיות

⸱

DOI:

10.3791/72543

⸱

22 בספטמבר 2026

 ,  ,  ,  , 
1Department of Neurosurgery, Zhangjiajie People's Hospital, 2Department of Neurosurgery, The Fourth Affiliated Hospital of Harbin Medical University, 3Department of Neurology, The Fourth Affiliated Hospital of Harbin Medical University

במאמר זה

סיכום

סקירה זו מסכמת ראיות קליניות ותרגומיות על התקדמויות אחרונות בסיווג הפתולוגי ובטיפול בChordoma תוך-גולגולתי, כולל גישות כירורגיות, רדיותרפיה וטיפולים ממוקדים.

תקציר

קורדומה (Chordoma) הוא גידול גרעוני נדיר בעצם עם שכיחות שנתית של כ-0.08 ל-100,0 אנשים לפי מאגר הנתונים של Surveillance, Epidemiology, and End Results (SEER), כאשר קורדומה תוך-גולגולתית מהווה כשליש מכלל מקרי הקורדומה. נדירותו הגבילה את ההבנה של המחלה, במיוחד לגבי תת-סוגים פתולוגיים לא נפוצים, ולא נקבע קונסנזוס אוניברסלי בנוגע לסיווג פתולוגי ואסטרטגיות טיפול אופטימליות. קורדומה תוך-גולגולתית מאופיינת גם בקושי בהשגת כריתה רבתיקה מלאה (gross total resection), עמידות לטיפול קרינתי וכימותרפיה קונבנציונליים, ושיעור הישנות גבוה, אשר מסבכים את הניהול הקליני. סקירה נרטיבית זו מסנתזת מחקרים קליניים ומחקרים תרגומיים העוסקים בסיווג הפתולוגי ובטיפול בקורדומה תוך-גולגולתית, תוך דגש על גישות כירורגיות, רדיותרפיה וטיפולים ממוקדים. אפיון מפורט יותר של תת-סוגים פתולוגיים, יחד עם התפתחויות בניתוחים נוירו-אנדוסקופיים, טיפול בקרני פרוטונים, רדיותרפיה של יוני פחמן וטיפול ממוקד מולקולרית, הרחיבו את הגישות הזמינות לסיווג וניהול המחלה. הערכה של התפתחויות אלו מספקת סקירה מעודכנת של האסטרטגיות הנוכחיות והאתגרים שנותרו באבחנה ובטיפול בקורדומה תוך-גולגולתית.

מבוא

קורדומה (Chordoma) היא גידול גרעוני זדוני נדיר ואגרסיבי מקומית, הנובע משאריות של רקמת הנוטוכורד. על פי מאגר הנתונים של Surveillance, Epidemiology, and End Results (SEER), השכיחות השנתית היא כ-0.08 ל-100,0 אנשים, המהווים 1%–4% מכלל הגידולים הגרעוניים הראשוניים בעצם1,2. קורדומות מופיעות בעיקר בשלד האקסיאלי, כולל הקליבוס (clivus), עמוד השדרה והאזור הסקרו-קוקסיגיאלי. קורדומות תוך-גולגולתיות מהוות כ-27%–42% מכלל הקורדומות, והן בדרך כלל גידולים בעלי גדילה איטית עם גרורות נדירות1,3,4,5,6,7. עם זאת, עמידות לטיפולים קונבנציונליים בכימותרפיה ובהקרנות, יחד עם הקושי בהשגת כריתה כירורגית מלאה, תורמים לשיעור הישנות של כ-30%–51%8,9,10,1,12,13,14,15.

קורדומה (Chordomas) מסווגות פתולוגית לשלושה תת-סוגים: קורדומה קונבנציונלית או קלאסית, קורדומה עם דיפרנציאציה דלה (poorly differentiated) וקורדומה דה-דיפרנציאלית (dedifferentiated). קורדומה קונבנציונלית קשורה לפרוגנוזה נוחה יחסית והטיפול המרכזי בה הוא כריתה כירורגית מלאה במידה והיא אפשרית. לעומת זאת, קורדומות עם דיפרנציאציה דלה וקורדומות דה-דיפרנציאליות מראות התנהגות אגרסיבית יותר ותוצאות קליניות גרועות יותר, ועשויות להצריך טיפול רב-שיתי, הכולל ניתוח, רדיותרפיה וטיפול ממוקד. לכן, לסיווג הפתולוגי תפקיד חשוב בבחירת הטיפול ובניהול הקליני. סקירה זו בוחנת התפתחויות אחרונות באפיון הפתולוגי ובטיפול בקורדומה תוך-גולגולית, תוך דגש על הקשר בין התת-סוג הפתולוגי לאסטרטגיה הטיפולית.

סקירה ופרספקטיבה

1. סיווג

  1. קורדומה קונבנציונלית/קלאסית
    כורדומה קונבנציונלית היא תת-הסוג הפתולוגי השכיח ביותר16,17בבדיקה מיקרוסקופית, הגידול מורכב בעיקרו מתאים אפיתליואידים השקועים בסטרומה מיקסואידית ומסודרים באבטחים המופרדים על ידי מחיצות סיביות.11תאים אפיתליואידיים אלו מכילים באופן אופייני ציטופלזמה עם ואקואולות ומכונים תאים פיזליפוריים (physaliphorous) או תאים ואקואוליים, מאפיין שתואר לראשונה על ידי הפתולוג הגרמני Rudolf Virchow בשנת 1857.18חורדומות מסוימות מראות הן ציטומורפולוגיה עם ואקואולות והן מטריקס סחוסית היאלינית, והן דומות היסטולוגית לכונדרוסרקומה; גידולים אלו מכונים חורדומות כונדרוידיות.6,19קורדומה כונדרואידית (Chondroid chordoma) סווגה בעבר כתת-סוג פתולוגי עצמאי, אך היא נכללת במסגרת קורדומה קונבנציונלית בסיווג העדכני של ארגון הבריאות העולמי (WHO) לגידולי עצם ורקמות רכות. אף על פי שמחקרים קודמים הצביעו על פרוגנוזה חיובית יותר עבור קורדומה כונדרואידית בהשוואה לקורדומה קונבנציונלית, מחקרים עדכניים יותר מצביעים על הבדלים פרוגנוסטיים מינימליים בין השתיים.20,21,22,23קורדומה קונבנציונלית מבדלת היטב עשויה להידמות היסטולוגית לגידול תאי נוטוכורדלי שפיר (BNCT), אשר בעל פרוגנוזה חיובית יותר ובדרך כלל אינו דורש התערבות כירורגית, מה שהופך את הבידול המדויק לחשוב. לקורדומה קונבנציונלית יש את הפרוגנוזה החיובית ביותר מבין שלושת תתי-הסוגים של קורדומה, עם הישרדות כללית חציונית של 4–7 שנים ושיעור הישרדות של 10 שנים של כ-40%–60%.12.
  2. קורדומה עםהבחנה נמוכה
    קורדומה בעלת התמיינות נמוכה (Poorly differentiated chordoma) היא תת-סוג נדיר מאוד. בשנות ה-80 וה-90, Sibley, Coffin ועמיתיהם דיווחו על גידולי בסיס גולגולת ממאירים בילדים, שבהם היו חסרים התאים הוואקואוליים האופייניים לקורדומה, אך הם הפגינו מאפיינים אימונוהיסטוכימיים התואמים לקורדומה, כולל חיוביות לציטוקרטין (cytokeratin), וימנטין (vimentin) וחלבון S-1024,25. כתוצאה מכך, הסיווג כתת-סוג פתולוגי נפרד נותר שנוי במחלוקת במשך תקופה ממושכת, ובספרות נעשה שימוש במונחים הטרוגניים כגון קורדומה תאית (cellular chordoma) וקורדומה אטיפית (atypical chordoma).24,25,26,27,28,29קורדומה עם דיפרנציאציה נמוכה (Poorly differentiated chordoma) הוכרה רשמית כתת-סוג נפרד בסיווג הגידולים של רקמות רכות ועצם של ארגון הבריאות העולמי (WHO) משנת 2020. מבחינה מיקרוסקופית, תאי הגידול מראים מאפיינים רבדואידיים (rhabdoid) ומאפייני טבעת חותם (signet-ring), חסרים את התאים הווקואוליים האופייניים לקורדומה קונבנציונלית, ובמקרים נדירים מראים מטריקס מוצינוזי.30,31,32תת-סוג זה קשור לפרוגנוזה גרועה משמעותית מזו של כורדומה קונבנציונלית. במחקר של Hoch et al., 5 מתוך 6 חולים עם כורדומה עם בידול נמוך נפטרו, נתון המקביל לשיעור תמותה של 83%; אצל 2 חולים התפתחו גרורות בריאות, והחולה היחיד ששרד פיתח גרורה בקשרי הלימפה הצוואריים.33דווח כי ממוצע ההישרדות הכוללת נע בין כ-9 ל-53 חודשים.32,34,35.
  3. קורדומה עם דה-דיפרנציאציה (Dedifferentiated chordoma)
    קורדומה דה-דיפרנציאלית (Dedifferentiated chordoma) היא תת-סוג פתולוגי נדיר נוסף, הפוגע בעיקר במבוגרים. מבחינה היסטופתולוגית, גידולים אלו מאופיינים במורפולוגיה דו-פאזית, שבה תאי קורדומה ואקואוליים קלאסיים מתקיימים לצד מרכיב סרקומטואי של דרגה גבוהה, המורכב מתאים כישוריים (spindle cells) או תאים פלאאומורפיים. שני המרכיבים שומרים על גבולות מובחנים, בעוד שהם מראים אזורי מעבר המדגימים התקדמות מדיפרנציאציה של קורדומה לדיפרנציאציה סרקומטואית.36מבחינה אימונוהיסטוכימית, הרכיב הקונבנציונלי דומה לקורדומה קונבנציונלית, בעוד שהרכיב הסרקומטוזי מראה אובדן של ביטוי Brachyury ושלי לציטוקראטין.37הפלפינגר (Heffelfinger) ואחרים. כינו תהליך שינוי זה כ"דה-דיפרנציאציה" (dedifferentiation), ומחקרים מאוחרים יותר אימצו בדרך כלל את המונח "כורדומה דה-דיפרנציאלית" (dedifferentiated chordoma)6,38,39,40בשימוש נפוצו גם מונחים כגון כורדומה סרקומטואידית (sarcomatoid chordoma) וכורדומה אנפלסטית (anaplastic chordoma). מכיוון שבחלק מהמחקרים המונח "כורדומה אנפלסטית" התייחס לכורדומה עם בידול נמוך, לא מומלץ להמשיך להשתמש במונחים חופפים אלו.41קורדומה מבדלת (Dedifferentiated chordoma) מפגינה את ההתנהגות הקלינית האגרסיבית ביותר ואת הפרוגנוזה הגרועה ביותר מבין תתי-הסוגים של קורדומה, כאשר חציון ההישרדות הכוללת לאחר האבחנה הוא בדרך כלל פחות מ-24 חודשים.38,42.

2. אימונוהיסטוכימיה וביולוגיה מולקולרית

הגן Brachyury שייך למשפחת הגנים T-box (TBX), והחלבון שהוא מקודד חיוני להתפתחות המיתר (notochord)43,4,45. ביטוי Brachyury מוגבל מאוד למיתר העוברי ולקורדומה (chordoma), מה שמעניק לו רגישות וספציפיות גבוהות כסמן אבחנתי2,43,45,46. לכן, Brachyury הוא סמן אימונוהיסטוכימי חשוב להבחנה בין קורדומה לגידולים אחרים. ביטויו מספק גם ראיה מולקולרית התומכת במקורו של גידול הקורדומה במיתר. מספר מחקרים העלו כי קורדומות שליליות ל-Brachyury קשורות לפרוגנוזה גרועה יותר מאשר גידולים חיוביים ל-Brachyury46. עם זאת, קשר זה דווח במספר מוגבל של מחקרים ודורש תיקוף נוסף.

החלבון SWI/SNF-related, matrix-associated, actin-dependent regulator of chromatin, subfamily B, member 1 (SMARCB1) הוא רכיב ליבה של קומפלקס השכתוב של הכרומטין switch/sucrose-non-fermentable (SWI/SNF). אובדן של גן מדכא גידולים זה קשור באופן חזק להתפתחותם של גידולים טרטואידיים ורבדואידיים שאינם טיפוסיים (atypical teratoid and rhabdoid tumors).34,47בדרך כלל, הביטוי של SMARCB1 נשמר בסוגי כורדומה שאינם כורדומה מבדללית (poorly differentiated chordoma), ולכן הוא יכול לסייע בהבחנה בין כורדומה מבדללית לבין סוגים אחרים.34,48קורדומה (Chordomas) מבטאים באופן אופייני גם ציטוקרטין, ורובם מבטאים אנטיגן ממברנה אפיתליאלית (EMA) וחלבון S100.21,46,49,50סממנים אימונוהיסטוכימיים אלו מסייעים להבדיל בין כורדומה לגידולים אחרים. הסוגים הפתולוגיים והמאפיינים האימונוהיסטוכימיים של כורדומה מסוכמים ב- טבלה 1.

סוגאוכלוסייה בסיכון גבוהמאפיינים פתולוגייםאימונוהיסטוכימיה/ביולוגיה מולקולריתפרוגנוזה
קורדומה קונבנציונליתמבוגריםנוכחות של תאים עם ואקואולותחיובי ל-Brachyury, cytokeratin, S10 protein ו-SMARCB1המיטיבית ביותר מבין שלושת תתי-הסוגים
קורדומה עם בידול נמוךילדים ובני נוערהיעדר תאים עם ואקואולות אופייניותאובדן של SMARCB1בינונית
קורדומה דדפרנציאליתמבוגריםמכילה הן תאי קורדומה עם ואקואולות והן מרכיב סרקומטוזי בדרגה גבוהההמרכיב הקונבנציונלי דומה לקורדומה קונבנציונלית; המרכיב הדדפרנציאלי מראה אובדן של Brachyury ושלי ל-cytokeratinגרועה

טבלה 1: תתי-סוגים פתולוגיים ומאפיינים אימונוהיסטוכימיים של כורדומה. סיכום של תתי-הסוגים הפתולוגיים של כורדומה והמאפיינים האימונוהיסטוכימיים העיקריים שלהם. SMARCB1, SWI/SNF-related, matrix-associated, actin-dependent regulator of chromatin, subfamily B, member 1.

3. טיפול

  1. טיפול כירורגי
    כריתה כירורגית נותרת שיטת הטיפול העיקרית עבור כורדומה תוך-גולגולית. כורדומה תוך-גולגולית מופיעה לעיתים קרובות בקליבוס (clivus), שם מבנים עצביים וכלי דם קריטיים הופכים את הכריתה השלמה של הגידול למאתגרת מבחינה טכנית. היקף הכריתה הוא גורם פרוגנוסטי חשוב.51בהתאם לכך, כריתה מקסימלית בטוחה נותרת יעד מרכזי של הניהול הכירורגי.
    ניתן לסווג גישות ניתוחיות באופן רחב כקידמיות, צדיות ואחוריות52,53,54נתונים מבית החולים Beijing Tiantan מעידים כי כ-60% מהקורדומות תוך-גולגולתיות מתפתחות בשני השלישים העליונים של ה-clivus.55לפיכך, ניתן לגשת לרבים מהקורדומומות התוך-גולגולתיות דרך נתיב טרנס-ספנואידלי טרנס-נזאלי ונטראלי, המאפשר כריתה של הגידול תוך שימור המבנים האנטומיים הסובבים. ניתוח טרנס-ספנואידלי יכול להתבצע באמצעות טכניקות בסיוע אנדוסקופיה או בסיוע מיקרוסקופיה. סקירה שיטתית של Komotar ואחרים. ניתחו תוצאים ב-766 מטופלים עם כורדומה תוך-גולגולתית ודיווחו על שיעור גבוה יותר של כריתה גסה מלאה (GTR) בניתוח אנדו-נזאלי אנדוסקופי (EES) בהשוואה לניתוח פתוח מסורתי (61.0% לעומת 48.1%)56שיעורי השכיחות המדווחים של פגיעות עצביות, דליפת נוזל חוט השדרה (CSF) ודלקת קרומי המוח לאחר EES היו 1.3%, 5.0% ו-0.9%, בהתאמה, בהשוואה ל-24.2%, 10.7% ו-5.9% לאחר ניתוח פתוח.56שיעורי התמותה וההישנות היו נמוכים יותר גם בקוהורטות ה-EES מאשר בקוהורטות של ניתוח פתוח (4.7% לעומת 21.6% ו-16.8% נגד 40%, בהתאמה)56לא דווחו הבדלים מובהקים סטטיסטית עבור דלקת ריאות, אלח דם (ספסיס), סוכרת השתפחות, זיהום פצעים או הידרוצפלוס.56השתלות של שומן חופשי עשויות לסייע בתיקון פגמים בקשרה (dura), בהפחתת דליפת נוזל חוט השדרה (CSF) ובספקת מחסום פיזי לאורך פגמים בקשרה.55.
    המגבלות של EES קשורות בעיקר למיקום הגידול, להיקף החדירה ולגודל הגידול. למרות שקורדומות ממוקמות בתדירות גבוהה יותר בקליבוס העליון והמרכזי, כשליש מהן מופיעות בקליבוס התחתון.9,55החלק התחתון של ה-clivus נמצא בקצה הדיסטלי של הגישה הטרנסספנואידית (transsphenoidal approach), דבר שעלול להקשות על ביצוע כריתה מלאה. דווח כי שיעורי השארית הגידוליים ושיעורי ההישנות לאחר הניתוח גבוהים יותר בקרב כורדומות של ה-clivus התחתון מאשר בגידולים של ה-clivus העליון והאמצעי.8במקרים כאלה, ניתן לשקול גישה רחוקה-צדית (far-lateral approach). חדירת הגידול משפיעה אף היא על בחירת הגישה. כאשר גידול משתרע באופן דו-צדי מעבר לקליבוס (clivus), מרחב הניתוח ושדה הראייה הזמינים דרך גישה אנדוסקופית עשויים להיות מוגבלים. לפיכך, תוארו גישות חלופיות. קרניאוטומיה אורביטו-פרונטלית הומלצה עבור גידולים המשתרעים לצד העצב האופטי, בעוד שגישות רחוקות-צדיות או גישות טרנס-פטרוזיות אחוריות עשויות להישקל עבור גידולים המשתרעים לצד העורק הקרוטידי.57גודל הגידול הוא גורם חשוב נוסף. בchordomas שקוטרם עולה על 4 ס"מ או שנפחם עולה על 80 סמ"ק3 עשוי להיות קשה לכריתה מלאה באמצעות EES לבדו ועשוי לדרוש גישות כירורגיות משולבות58.
    לפיכך, EES מהווה אפשרות כירורגית חשובה עבור כורדומה של החלק העליון והאמצעי של ה-clivus. עבור גידולים הממוקמים בחלק התחתון של ה-clivus, גידולים בגודל מופרז או גידולים עם פלישה דו-צדדית נרחבת, יש להתאים את הגישה הכירורגית באופן פרטני בהתאם למאפיינים האנטומיים והביולוגיים. הראיות המשוות בין גישות כירורגיות נותרות מוגבלות בשל נדירות הכורדומה והיעדרה של ניסויים מבוקרים אקראיים רחבי היקף. מלבד מספר מטא-אנליזות, הסדרה הגדולה ביותר ממרכז בודד דווחה מבית החולים Beijing Tiantan. הבדלים בין מחקרים בהגדרות של היקף הכריתה והגידול השארי מגבילים עוד יותר השוואה ישירה של התוצאות. לפיכך, נדרשים מחקרי רב-מרכזיים רחבים יותר, המשתמשים בהגדרות תוצאה סטנדרטיות, כדי להבהיר את היתרונות והמגבלות היחסיים של גישות כירורגיות שונות.
  2. רדיותרפיה
    לטיפולים בקרינה קונבנציונלית יש יעילות מוגבלת בטיפול בchordoma תוך-גולגולתית. טיפול בקרן פרוטונים (PBT) ורדיותרפיה של יוני פחמן (CIRT) נקשרו להפחתה בשיעור ההישנות ולשיפור בתוצאות ההישרדות.23,32גישות אלו, המבוסות על חלקיקים, יוצרות השקעת אנרגיה מרוכזת לקראת סוף נתיב הקרינה, תופעה המכונה שיא בראג' (Bragg peak), מה שמאפשר להעביר מנה טיפולית לגידול תוך הפחתת החשיפה לקרינה של רקמות נורמליות סמוכות.59,60,61PBT ו-CIRT נבחנו באוכלוסיות של חורדומה בעמוד השדרה, באזור הסקרום ובתוך הגולגולת.62,63,64,65,66,67סקירה שיטתית ומטא-אנליזה שנערכו על ידי Rodrigues ועמיתים דיווחו על שיעורי הישרדות כוללת (OS) של 83% ל-PBT ו-89% ל-CIRT בטווח של 5 שנים, ועל שיעורי הישרדות ללא התקדמות (PFS) של 84% ו-81%, בהתאמה, בטווח של 5 שנים67PBT ו-CIRT דורשים מתקנים ייעודיים ומאיצי חלקיקים גדולים, מה שמגביל את זמינותם. כמו כן, טרם נקבעו פרוטוקולים סטנדרטיים לטיפול בקרינה, כולל בחירת שיטת הטיפול וקביעת המינון. מחקרים מוקדמים יותר העריכו לעיתים קרובות אוכלוסיות של כורדומה חוץ-גולגולית, בעוד שהראיות המתייחסות ספציפית לכורדומה תוך-גולגולית נותרות מוגבלות יחסית.67,68,69גורמים אלו ממשיכים להגביל את היישום הרחב יותר ואת ההשוואה הישירה בין גישות שונות של רפואה קרינתית באמצעות חלקיקים.
  3. פרמקותרפיה
    1. טיפולים ממוקדים
      טיפולים ממוקדים שנבחנו בchordoma כוללים מעכבים של קולטן הגורם לצמיחת תאי דם (PDGFR), קולטן הגורם לצמיחה האפידרמלית (EGFR), וקולטן הגורם לצמיחה של תאי אנדותל כלי דם (VEGFR).
      אימטיניב מזילאט (Imatinib mesylate) הוא מעכב טירוזין קינאז (TKI) המכוון ל-PDGFR, ונחקר רבות במחלה של כורדומה (chordoma).70,71שיעורי התגובה החלקית (PR) המדווחים נעים בין 0%–5%, שיעורי המחלה היציבה (SD) נעים בין 69%–74%, ושיעורי המחלה המתקדמת (PD) נעים בין 26%–28%; חציונ PFS הוא כ-9 חודשים, וה-OS נע בין כ-30 ל-35 חודשים.72,73,74אימטיניב (Imatinib) נבחנה גם בשילוב עם מעכבי מטרה של רפמיצין ביונקים (mTOR), כגון אוורולימוס (everolimus) או סירולימוס (sirolimus), ועם ציקלופוספמיד (cyclophosphamide).75,76,77דסטיניב (Dasatinib), מעכב PDGFR נוסף, נבחן אף הוא בטיפול בchordoma. בניסוי פאזה 2 שכלל 32 מטופלים, חציון ה-PFS היה 6.3 חודשים, כאשר שיעורי ה-OS לשנתיים ולחמש שנים היו 43% ו-18%, בהתאמה.78.
      מעכבי EGFR שנבחנו בchordoma כוללים את erlotinib, lapatinib ו-cetuximab. הראיות הקליניות עבור erlotinib נותרות מוגבלות. במחקר של חמישה מטופלים שקיבלו טיפול במונותרפיה של erlotinib ונבחנו על פי קריטריונים להערכת תגובה בגידולים מוצקים (RECIST), מטופל אחד הגיע לתגובה חלקית (PR) וארבעה הגיעו למחלה יציבה (SD).74Erlotinib נבחנה גם בשילוב עם cetuximab, linsitinib וחומרים אחרים.79,80,81,82,83,84ניסוי שלב II שבוצע על ידי Stacchiotti ואחרים. העריכו טיפול במונותרפיה ב-lapatinib ודיווחו על שיעורי PR, SD ו-PD של 40%, 50% ו-10% בהתאמה, עם חציון PFS של 8 חודשים וחציון OS של 25 חודשים85דווח על שימוש ב-Cetuximab, gefitinib ומעכבי EGFR אחרים גם בטיפול בchordoma, אם כי הראיות הזמינות נותרו מוגבלות ונדרש מחקר נוסף.86,87.
      סורפניב (Sorafenib) הוא מעכב טירוזין קינאז (TKI) המכוון ל-VEGFR ול-PDGFR88,89בניסוי פאזה 2 שכלל 27 מטופלים, שיעור התגובה החלקית (PR) היה 4%, שיעור ההישרדות ללא התקדמות מחלה (PFS) ל-6 חודשים היה 85.35%, שיעור ההישרדות הכוללת (OS) ל-6 חודשים היה 10%, שיעור ה-PFS ל-9 חודשים היה כ-73%, ושיעור ה-OS ל-12 חודשים היה כ-86.5%.89מחקר קליני נוסף דיווח על שיעורי תגובה חלקית (PR), מחלה יציבה (SD) והחמרה של המחלה (PD) של 9%, 82% ו-9%, בהתאמה.74Sunitinib ו-pazopanib הם מעכבי טירוזין קינאז (TKI) רב-מטרה נוספים בעלי מנגנונים פרמקולוגיים דומים.90,91,92שיעורי ה-SD וה-PD שדווחו עבור sunitinib היו 4% ו-56%, בהתאמה, בעוד ששיעורי ה-SD וה-PD עבור pazopanib היו 50% לשניהם; בחלק מהמטופלים דווח על PFS של עד 15 חודשים.93,94.
      בסיכומם, מחקרים זמינים מצביעים על פעילות פוטנציאלית של טיפולים המכוונים ל-PDGFR, EGFR ו-VEGFR בשליטה על המחלה. עם זאת, בסיס הראיות נותר מוגבל בשל גודלי מדגם קטנים, דיווחי מקרה וניתוחים רטרוספקטיביים. הניסוי הגדול ביותר משלב 2 כלל 56 חולים, דבר המדגים את המחסור במחקרים קליניים סיסטמטיים רחבי היקף. רוב המחקרים העריכו כמו כן כורדומה בשלב מתקדם ללא סטרטיפיקציה לפי סוג פתולוגי. כתוצאה מכך, הפעילות הטיפולית של חומרים אלו בין סוגים פתולוגיים שונים נותרה לא מוגדרת דיה. מחקרים נבחרים שאינם דיווחי מקרה מסוכמים ב- טבלה 2טיפולים ממוקדים שנבחנו בchordoma כוללים מעכבים של קולטן הגורם להגדילה שמקורו בטסיות דם (PDGFR), קולטן הגורם להגדילה האפידרמלית (EGFR) וקולטן הגורם להגדילה של תאי אנדותל כלי דם (VEGFR) (איור 1).
    2. תרופות ציטוטוקסיות
      סוכנים המבוססים על Camptothecin וסוכנים אלקילציה נבחנו אף הם בטיפול בchordoma. ניסוי פאזה II של 9-nitrocamptothecin במתן פומי למטופלים עם chordoma בשלב מתקדם או גרורתי דיווח על חציון PFS של 9.9 שבועות, כאשר שיעורי ה-PFS ל-3 חודשים ול-6 חודשים היו 47% ו-3%, בהתאמה.95בסדרה רטרוספקטיבית קטנה, Dhall ואחרים. תוארו שלושה חולים שטופלו בציקלופוספמיד ובאטופוסיד לאחר הניתוח; כולם נותרו ללא הישנות במהלך מעקב ארוך טווח, עם חציון מעקב של 9 שנים וטווח של 6–13 שנים96דיווח אחר תיאר נסיגה מלאה (complete remission) במטופל ילד שטופל ב-vincristine, cyclophosphamide ו-etoposide; בדיקת דימות תהודה מגנטית (MRI) הראתה התכווצות של הגידול לאחר 3 חודשים, והיעדר גידול שניתן לגילוי במעקבי 12 ו-30 חודשים.97דווח כי אנתרציקלינים וסיספלאטין גורמים לתגובה חלקית בחלק מהמטופלים. עם זאת, דיווחים אלו התייחסו במידה רבה לקורדומה עם דיפרנציאציה לקויה או דה-דיפרנציאציה, והראיות הזמינות נותרו מוגבלות.
    3. תרופות אחרות
      Palbociclib הוא מעכב של קינאז תלוי-ציקלין (CDK). CDKs הם קינאזים מסוג סרין/תראונין המעורבים בבקרת מחזור התא ובטרנסקריפציה. מחיקה הומוזיגוטית של CDKN2A ו-CDKN2B דווחה בתת-קבוצה של קורדומות והיא קשורה לשינוי בפעילות ה-CDK ולשגשוג הגידול.98Palbociclib נבחנה בקווי תאים של כורדומה ובמודלים של קסנוגרפטים המופקים מחולים, וניסוי קליני של שלב 2 כבר החל.99,100,101,102.
      גישות אימונותרפויטיות הנמצאות תחת חקירה כוללות מעכבי נקודות בקרה חיסוניות, טיפולים בתאי T, נוגדנים מונוקלונליים וטיפולים בחיסונים המכוונים ל-Brachyury. מרבית המחקרים נמצאים עדיין בשלב מוקדם, והראיות לתועלת קלינית הן מוגבלות נכון לעת זו.103,104,105,106המנגנונים הרגולטוריים העומדים בבסיס התהליך דורשים אף הם הבהרה נוספת. לפיכך, גישות אלו נותרות אסטרטגיות טיפוליות ניסיוניות עבור כורדומה.
מטרהתרופהסוג המחקרגודל המדגםשיעור תגובה (%)סטיות תקן (%)PD (%)הישרדות ללא התקדמות מחלה (PFS)מערכת הפעלה
PDGFRאימטיניב (Imatinib)שלב 256270289.2 חודשים35 חודשים
אימטיניב (Imatinib)סדרת מקרים רטרוספקטיבית46074269.9 חודשים30 חודשים
אימטיניב (Imatinib)מחקר רטרוספקטיבי6256926NRNR
דזטיניב (Dasatinib)שלב 232NRNRNR6.3 חודשיםNR
EGFRארלוטיניב (Erlotinib)מחקר רטרוספקטיבי52080NR4 חודשיםNR
לפטיניב (Lapatinib)שלב 2184050108 חודשים25 חודשים
VEGFRסורפניב (Sorafenib)שלב 2274NR*NR*PFS ל-6 חודשים: 85.35%; PFS ל-9 חודשים: 73.0%הישרדות כללית (OS) ב-6 חודשים: 10%; הישרדות כללית (OS) ב-12 חודשים: 86.5%
סורפניב (Sorafenib)מחקר רטרוספקטיבי119829NRNR
סוניטיניב (Sunitinib)שלב 29NR4456NRNR
פזופניב (Pazopanib)סדרת מקרים4NR50508.5 חודשיםNR
קיצורים, PR, תגובה חלקית; SD, מחלה יציבה; PD, מחלה מתקדמת; PFS, הישרדות ללא התקדמות המחלה; OS, הישרדות כוללת
הערת שוליים, במחקר של .Bompas et al89החציון של PFS (הישרדות ללא התקדמות מחלה) ושל OS (הישרדות כוללת) לא תואר. נתונים אלה היו שיעורי PFS ב-6/9 וב-12 חודשים.

טבלה 2: מחקרי טיפול ממוקד נבחרים בchordoma. סיכום של מחקרים נבחרים המעריכים טיפולים ממוקדים בchordoma, כולל תגובה לטיפול ותוצאות הישרדות. PR, תגובה חלקית; SD, מחלה יציבה; PD, מחלה מתקדמת; PFS, הישרדות ללא התקדמות מחלה; OS, הישרדות כוללת.

figure-protocol-1
איור 1: מטרות טיפוליות ומסלולי העברה של אותות הקשורים לקורדומה. סקירה של מטרות טיפוליות הקשורות לקורדומה ומסלולי העברה של אותות נלווים. EGFR, קולטן לגורם גדילה אפידרמלי; PDGFR, קולטן לגורם גדילה ממקור טסיות; VEGFR, קולטן לגורם גדילה אנדותליאלי כלי דם; PI3K, פוספו-אינוסיטיד 3-קינאז; AKT, פרוטאין קינאז B; mTOR, מטרה של רפמיצין ביונקים; Ras, רט סרקומה; Raf, פיברוסרקומה מואצת במהירות; MEK, מיטוגן-אקטיבייטד פרוטאין קינאז קינאז; ERK, קינאז מווסת אותות חוץ-תאיים; MAPK, מיטוגן-אקטיבייטד פרוטאין קינאז; TF, פקטור שעתוק; SOX9, פקטור שעתוק SRY-box 9; TOP-1, טופואיזומראז I. נוצר באמצעות FigDraw. אנא לחץ כאן כדי לצפות בגרסה גדולה יותר של איור זה.

מסקנות

התקדמויות בסיווג הפתולוגי ובטיפול שיפרו את ההבנה והניהול של כורדומה. סיווג ה-WHO משנת 2020 דיייק את הטקסונומיה של הכורדומה על ידי זיהוי כורדומה עם דיפרנציאציה נמוכה (poorly differentiated chordoma) כישות נפרדת. כריתה כירורגית נותרת הטיפול העיקרי עבור כורדומה תוך-גולגולתית. ניתוח אנדוסקופי דרך האף (endoscopic endonasal surgery) הראה תוצאות חיוביות עבור גידולים המערבים את החלק העליון והמרכזי של ה-clivus, כולל שיעורי כריתה גסה מלאה גבוהים יותר ושיעור חזרה נמוך יותר במחקרים תצפיתיים. עם זאת, הראיות הזמינות מבוסות במידה רבה על מחקרים רטרוספקטיביים וסדרות קליניות מאוחדות, ולכן הבחירה בגישה הכירורגית צריכה להיות תלויה במיקום הגידול, בהיקפו ובגודלו.

עבור מחלה שאינה ניתנת לכריתה, מחלה שיורית או מחלה חוזרת, טיפול בקרן פרוטונים ורדיותרפיה של יוני פחמן הם אפשרויות טיפול חשובות והראו תוצאות חיוביות של הישרדות כללית והישרדות ללא התקדמות המחלה. טיפולים ממוקדים, הכוללים מעכבי PDGFR וסוכנים אחרים הממוקדים מולקולרית, הראו גם הם פעילות בchordoma מתקדמת, אם כי הראיות התומכות נותרות מוגבלות. הטיפול צריך להביא בחשבון את הסוג הפתולוגי. chordoma קונבנציונלית קשורה בדרך כלל לפרוגנוזה חיובית יותר ומטופלת בעיקר באמצעות ניתוח, כאשר רדיותרפיה נשקלת בהתאם למצב הקליני. chordomas עם בידפרנציאציה לקויה או דדפרנציאציה מאופיינות בהתנהגות קלינית אגרסיבית יותר ולעתים קרובות דורשות טיפול מולטי-מודאלי, הכולל ניתוח, רדיותרפיה וטיפול סיסטמי.

מספר מגבלות נותרו בעינן. כורדומה היא מחלה נדירה, ורבים מהמחקרים הזמינים כוללים קבוצות חולים קטנות. משטרי כימותרפיה סטנדרטיים, כולל המינון ומחזורי הטיפול, טרם נקבעו. השוואות ישירות בין טיפול בקרן פרוטונים לבין רדיותרפיה של יוני פחמן נותרו מוגבלות, ושתי הגישות דורשות מתקנים מיוחדים. מחקרים על רדיותרפיה וטיפול סיסטמי התמקדו בעיקר במחלה בשלבים מתקדמים, עם ראיות מוגבלות המשוות תוצאות טיפול בין תתי-סוגים פתולוגיים. נדרשים מחקרים קליניים נוספים כדי להבהיר את תפקידם של טיפולים אלה בתתי-סוגים שונים של כורדומה ולשפר את בחירת הטיפול.

גילויים

לא נגלו ניגודי עניינים.

תודות

לא התקבל מענק ספציפי מגופי מימון במגזר הציבורי, המסחרי או מהמגזר ללא מטרות רווח.

מקורות

  1. McMaster ML et al. Chordoma: incidence and survival patterns in the United States, 1973–1995. Cancer Causes Control. 2001;12(1):1-11. doi:10.1023/A:1008947301735.
  2. Healey JH, Lane JM. Chordoma: a critical review of diagnosis and treatment. Orthop Clin North Am. 1989;20(3):417-426.
  3. Eriksson B, Gunterberg B, Kindblom LG. Chordoma: a clinicopathologic and prognostic study of a Swedish national series. Acta Orthop Scand. 1981;52(1):49-58. doi:10.3109/17453678108991758.
  4. Higinbotham NL, Phillips RF, Farr HW, Hustu HO. Chordoma: thirty-five-year study at Memorial Hospital. Cancer. 1967;20(11):1841-1850. doi:10.1002/1097-0142(196711)20:11<1841::AID-CNCR2820201107>3.0.CO;2-2.
  5. Chambers KJ et al. Incidence and survival patterns of cranial chordoma in the United States. Laryngoscope. 2014;124(5):1097-1102. doi:10.1002/lary.24420.
  6. Heffelfinger MJ, Dahlin DC, MacCarty CS, Beabout JW. Chordomas and cartilaginous tumors at the skull base. Cancer. 1973;32(2):410-420. doi:10.1002/1097-0142(197308)32:2<410::AID-CNCR2820320219>3.0.CO;2-S.
  7. Soo MY. Chordoma: review of clinicoradiological features and factors affecting survival. Australas Radiol. 2001;45(4):427-434. doi:10.1046/j.1440-1673.2001.00950.x.
  8. Jahangiri A et al. Factors predicting recurrence after resection of clival chordoma using variable surgical approaches and radiation modalities. Neurosurgery. 2015;76(2):179–186. doi:10.1227/NEU.0000000000000611.
  9. Sen C et al. Clival chordomas: clinical management, results, and complications in 71 patients. J Neurosurg. 2010;113(5):1059-1071. doi:10.3171/2009.9.JNS08596.
  10. Di Maio S, Temkin N, Ramanathan D, Sekhar LN. Current comprehensive management of cranial base chordomas: 10-year meta-analysis of observational studies. J Neurosurg. 2011;115(6):1094-1105. doi:10.3171/2011.7.JNS11355.
  11. Wasserman JK, Gravel D, Purgina B. Chordoma of the head and neck: a review. Head Neck Pathol. 2018;12(2):261–268. doi:10.1007/s12105-017-0860-8.
  12. Yamaguchi T, Imada H, Iida S, Szuhai K. Notochordal tumors. Surg Pathol Clin. 2017;10(3):637-656. doi:10.1016/j.path.2017.04.008.
  13. Colia V, Stacchiotti S. Medical treatment of advanced chordomas. Eur J Cancer. 2017;83:220-228. doi:10.1016/j.ejca.2017.06.038.
  14. Radaelli S et al. Sacral chordoma: long-term outcome of a large series of patients surgically treated at two reference centers. Spine. 2016;41(12):1049-1057. doi:10.1097/BRS.0000000000001604.
  15. Fischbein NJ, Kaplan MJ, Holliday RA, Dillon WP. Recurrence of clival chordoma along the surgical pathway. AJNR Am J Neuroradiol. 2000;21(3):578-583.
  16. Lee IJ, Lee RJ, Fahim DK. Prognostic factors and survival outcome in patients with chordoma in the United States: a population-based analysis. World Neurosurg. 2017;104:346-355. doi:10.1016/j.wneu.2017.04.118.
  17. Tauziède-Espariat A et al. Prognostic and therapeutic markers in chordomas: a study of 287 tumors. J Neuropathol Exp Neurol. 2016;75(2):111-120. doi:10.1093/jnen/nlv010.
  18. Sahyouni R, Goshtasbi K, Mahmoodi A, Chen JW. A historical recount of chordoma. J Neurosurg Spine. 2018;28(4):422-428. doi:10.3171/2017.7.SPINE17668.
  19. Rosenberg AE, Brown GA, Bhan AK, Lee JM. Chondroid chordoma—a variant of chordoma: a morphologic and immunohistochemical study. Am J Clin Pathol. 1994;101(1):36-41. doi:10.1093/ajcp/101.1.36.
  20. Forsyth PA et al. Intracranial chordomas: a clinicopathological and prognostic study of 51 cases. J Neurosurg. 1993;78(5):741-747. doi:10.3171/jns.1993.78.5.0741.
  21. Mitchell A et al. Chordoma and chondroid neoplasms of the spheno-occiput: an immunohistochemical study of 41 cases with prognostic and nosologic implications. Cancer. 1993;72(10):2943-2949. doi:10.1002/1097-0142(19931115)72:10<2943::AID-CNCR2820721014>3.0.CO;2-6.
  22. Vujovic S et al. Brachyury, a crucial regulator of notochordal development, is a novel biomarker for chordomas. J Pathol. 2006;209(2):157-165. doi:10.1002/path.1969.
  23. Jian BJ et al. Adjuvant radiation therapy and chondroid chordoma subtype are associated with a lower tumor recurrence rate of cranial chordoma. J Neurooncol. 2010;98(1):101-108. doi:10.1007/s11060-009-0068-1.
  24. Sibley RK, Day DL, Dehner LP, Trueworthy RC. Metastasizing chordoma in early childhood: a pathological and immunohistochemical study with review of the literature. Pediatr Pathol. 1987;7(3):287-301. doi:10.1080/15513818709177131.
  25. Coffin CM, Swanson PE, Wick MR, Dehner LP. Chordoma in childhood and adolescence: a clinicopathologic analysis of 12 cases. Arch Pathol Lab Med. 1993;117(9):927-933.
  26. Becker LE, Yates AJ, Hoffman HJ, Norman MG. Intracranial chordoma in infancy: case report. J Neurosurg. 1975;42(3):349-352. doi:10.3171/jns.1975.42.3.0349.
  27. Wold LE, Laws ER. Cranial chordomas in children and young adults. J Neurosurg. 1983;59(6):1043-1047. doi:10.3171/jns.1983.59.6.1043.
  28. Borba LA, Al-Mefty O, Mrak RE, Suen J. Cranial chordomas in children and adolescents. J Neurosurg. 1996;84(4):584-591. doi:10.3171/jns.1996.84.4.0584.
  29. Sassin JF, Chutorian AM. Intracranial chordoma in children. Arch Neurol. 1967;17(1):89-93. doi:10.1001/archneur.1967.00470250093010.
  30. Tirabosco R, O'Donnell P, Flanagan AM. Notochordal tumors. Surg Pathol Clin. 2021;14(4):619-643. doi:10.1016/j.path.2021.06.006.
  31. Karpathiou G et al. Chordomas: a review with emphasis on their pathophysiology, pathology, molecular biology, and genetics. Pathol Res Pract. 2020;216(9):153089. doi:10.1016/j.prp.2020.153089.
  32. Yeter HG, Kosemehmetoglu K, Soylemezoglu F. Poorly differentiated chordoma: review of 53 cases. APMIS. 2019;127(9):607–615. doi:10.1111/apm.12978.
  33. Hoch BL, Nielsen GP, Liebsch NJ, Rosenberg AE. Base of skull chordomas in children and adolescents: a clinicopathologic study of 73 cases. Am J Surg Pathol. 2006;30(7):811-818. doi:10.1097/01.pas.0000209828.39477.ab.
  34. Hasselblatt M et al. Poorly differentiated chordoma with SMARCB1/INI1 loss: a distinct molecular entity with dismal prognosis. Acta Neuropathol. 2016;132(1):149-151. doi:10.1007/s00401-016-1574-9.
  35. Shih AR et al. Clinicopathologic characteristics of poorly differentiated chordoma. Mod Pathol. 2018;31(8):1237-1245. doi:10.1038/s41379-018-0002-1.
  36. Morimitsu Y, Aoki T, Yokoyama K, Hashimoto H. Sarcomatoid chordoma: chordoma with a massive malignant spindle-cell component. Skeletal Radiol. 2000;29(12):721-725. doi:10.1007/s002560000264.
  37. Hung YP et al. Dedifferentiated chordoma: clinicopathologic and molecular characteristics with integrative analysis. Am J Surg Pathol. 2020;44(9):1213-1223. doi:10.1097/PAS.0000000000001501.
  38. Meis JM et al. “Dedifferentiated” chordoma: a clinicopathologic and immunohistochemical study of three cases. Am J Surg Pathol. 1987;11(7):516-525. doi:10.1097/00000478-198707000-00003.
  39. Smith J, Reuter V, Demas B. Case report 576. Anaplastic sacrococcygeal chordoma (dedifferentiated chordoma). Skeletal Radiol. 1989;18(7):561-564. doi:10.1007/BF00351762.
  40. Ng WK, Tang V. Crush preparation findings of “sarcomatoid” chordoma of the sacrum: report of a case with histologic, immunohistochemical, and ultrastructural correlation. Diagn Cytopathol. 2001;25(6):406-410. doi:10.1002/dc.10024.
  41. Chavez JA, Nasir Ud Din, Memon A, Perry A. Anaplastic chordoma with loss of INI1 and brachyury expression in a 2-year-old girl. Clin Neuropathol. 2014;33(6):418-420. doi:10.5414/NP300724.
  42. Fernandez-Miranda JC et al. Clival chordomas: a pathological, surgical, and radiotherapeutic review. Head Neck. 2014;36(6):892-906. doi:10.1002/hed.23415.
  43. Miettinen M et al. Nuclear Brachyury expression is consistent in chordoma, common in germ cell tumors and small cell carcinomas, and rare in other carcinomas and sarcomas: an immunohistochemical study of 5229 cases. Am J Surg Pathol. 2015;39(10):1305-1312. doi:10.1097/PAS.0000000000000462.
  44. Showell C, Binder O, Conlon FL. T-box genes in early embryogenesis. Dev Dyn. 2004;229(1):201-218. doi:10.1002/dvdy.10480.
  45. Jambhekar NA et al. Revisiting chordoma with brachyury, a “new age” marker: analysis of a validation study on 51 cases. Arch Pathol Lab Med. 2010;134(8):1181-1187. doi:10.5858/2009-0476-OA.1.
  46. Oakley GJ, Fuhrer K, Seethala RR. Brachyury, SOX-9, and podoplanin, new markers in the skull base chordoma vs chondrosarcoma differential: a tissue microarray-based comparative analysis. Mod Pathol. 2008;21(12):1461-1469. doi:10.1038/modpathol.2008.144.
  47. Roberts CWM, Leroux MM, Fleming MD, Orkin SH. Highly penetrant, rapid tumorigenesis through conditional inversion of the tumor suppressor gene Snf5. Cancer Cell. 2002;2(5):415-425. doi:10.1016/S1535-6108(02)00185-X.
  48. Mobley BC et al. Loss of SMARCB1/INI1 expression in poorly differentiated chordomas. Acta Neuropathol. 2010;120(6):745-753. doi:10.1007/s00401-010-0767-x.
  49. Tirabosco R et al. Brachyury expression in extra-axial skeletal and soft tissue chordomas: a marker that distinguishes chordoma from mixed tumor/myoepithelioma/parachordoma in soft tissue. Am J Surg Pathol. 2008;32(4):572-580. doi:10.1097/PAS.0b013e31815b693a.
  50. Al-Adnani M, Cannon SR, Flanagan AM. Chordomas do not express CD10 and renal cell carcinoma antigen: an immunohistochemical study. Histopathology. 2005;47(5):535-537. doi:10.1111/j.1365-2559.2005.02131.x.
  51. Barber SM et al. Chordoma—current understanding and modern treatment paradigms. J Clin Med. 2021;10(5):1054. doi:10.3390/jcm10051054.
  52. Crumley RL, Gutin PH. Surgical access for clivus chordoma: the University of California, San Francisco, experience. Arch Otolaryngol Head Neck Surg. 1989;115(3):295-300. doi:10.1001/archotol.1989.01860270037011.
  53. Blevins NH, Jackler RK, Kaplan MJ, Gutin PH. Combined transpetrosal-subtemporal craniotomy for clival tumors with extension into the posterior fossa. Laryngoscope. 1995;105(9):975-982. doi:10.1288/00005537-199509000-00018.
  54. Bertalanffy H, Seeger W. The dorsolateral, suboccipital, transcondylar approach to the lower clivus and anterior portion of the craniocervical junction. Neurosurgery. 1991;29(6):815-821. doi:10.1097/00006123-199112000-00002.
  55. Wang L et al. Clinical features and surgical outcomes of patients with skull base chordoma: a retrospective analysis of 238 patients. J Neurosurg. 2017;127(6):1257-1267. doi:10.3171/2016.9.JNS16559.
  56. Komotar RJ et al. The endoscope-assisted ventral approach compared with open microscope-assisted surgery for clival chordomas. World Neurosurg. 2011;76(3-4):318-327. doi:10.1016/j.wneu.2011.02.026.
  57. Koutourousiou M et al. Endoscopic endonasal approach for resection of cranial base chordomas: outcomes and learning curve. Neurosurgery. 2012;71(3):614-625. doi:10.1227/NEU.0b013e31825ea3e0.
  58. Fraser JF et al. Endoscopic endonasal transclival resection of chordomas: operative technique, clinical outcome, and review of the literature. J Neurosurg. 2010;112(5):1061-1069. doi:10.3171/2009.7.JNS081504.
  59. Yaniv D et al. Skull base chordomas: review of current treatment paradigms. World J Otorhinolaryngol Head Neck Surg. 2020;6(2):125-131. doi:10.1016/j.wjorl.2020.01.008.
  60. Konieczkowski DJ, DeLaney TF, Yamada Y. Radiation strategies for spine chordoma: proton beam, carbon ions, and stereotactic body radiation therapy. Neurosurg Clin N Am. 2020;31(2):263-288. doi:10.1016/j.nec.2019.12.002.
  61. Wu S et al. Carbon ion radiotherapy for patients with extracranial chordoma or chondrosarcoma: initial experience from Shanghai Proton and Heavy Ion Center. J Cancer. 2019;10(15):3315-3322. doi:10.7150/jca.29667.
  62. Mima M et al. Particle therapy using carbon ions or protons as a definitive therapy for patients with primary sacral chordoma. Br J Radiol. 2014;87(1033):20130512. doi:10.1259/bjr.20130512.
  63. Uhl M et al. Carbon ion beam treatment in patients with primary and recurrent sacrococcygeal chordoma. Strahlenther Onkol. 2015;191(7):597-603. doi:10.1007/s00066-015-0825-3.
  64. Imai R et al. Carbon ion radiation therapy for unresectable sacral chordoma: an analysis of 188 cases. Int J Radiat Oncol Biol Phys. 2016;95(1):322-327. doi:10.1016/j.ijrobp.2016.02.012.
  65. Fuchs B et al. Operative management of sacral chordoma. J Bone Joint Surg Am. 2005;87(10):2211-2216. doi:10.2106/JBJS.D.02693.
  66. Stacchiotti S et al. Chordoma of the mobile spine and sacrum: a retrospective analysis of a series of patients surgically treated at two referral centers. Ann Surg Oncol. 2010;17(1):211-219. doi:10.1245/s10434-009-0740-x.
  67. Rodrigues ACLF et al. Proton beam and carbon ion radiotherapy in skull base chordoma: a systematic review, meta-analysis and meta-regression with trial sequential analysis. Neurosurg Rev. 2024;47(1):893. doi:10.1007/s10143-024-03117-1.
  68. Potter GM et al. Skull base chordoma and chondrosarcoma: neuroradiologist's guide to diagnosis, surgical management, and proton beam therapy. Radiographics. 2024;44(10):e240036. doi:10.1148/rg.240036.
  69. Gersey ZC et al. A refined treatment strategy for skull base chordoma: a protocol and management algorithm. Neurosurg Rev. 2025;48(1):729. doi:10.1007/s10143-025-03869-4.
  70. Tamborini E et al. Molecular and biochemical analyses of platelet-derived growth factor receptor B, PDGFRA, and KIT receptors in chordomas. Clin Cancer Res. 2006;12(23):6920-6928. doi:10.1158/1078-0432.CCR-06-1584.
  71. Zeinali M et al. Systematic review of novel target therapies and clinical trials in chordoma. Clin Neurol Neurosurg. 2025;259:109222. doi:10.1016/j.clineuro.2025.109222.
  72. Hindi N et al. Imatinib in advanced chordoma: a retrospective case series analysis. Eur J Cancer. 2015;51(17):2609-2614. doi:10.1016/j.ejca.2015.07.038.
  73. Stacchiotti S et al. Phase II study of imatinib in advanced chordoma. J Clin Oncol. 2012;30(9):914-920. doi:10.1200/JCO.2011.35.3656.
  74. Lebellec L et al. Advanced chordoma treated by first-line molecular targeted therapies: outcomes and prognostic factors. A retrospective study of the French Sarcoma Group (GSF/GETO) and the Association des Neuro-Oncologues d'Expression Française (ANOCEF). Eur J Cancer. 2017;79:119-128. doi:10.1016/j.ejca.2017.03.037.
  75. Stacchiotti S et al. Imatinib and everolimus in patients with progressing advanced chordoma: a phase 2 clinical study. Cancer. 2018;124(20):4056-4063. doi:10.1002/cncr.31685.
  76. Stacchiotti S et al. Response to imatinib plus sirolimus in advanced chordoma. Ann Oncol. 2009;20(11):1886-1894. doi:10.1093/annonc/mdp210.
  77. Adenis A et al. A dose-escalating phase I of imatinib mesylate with fixed dose of metronomic cyclophosphamide in targeted solid tumours. Br J Cancer. 2013;109(10):2574-2578. doi:10.1038/bjc.2013.648.
  78. Schuetze SM et al. Phase 2 study of dasatinib in patients with alveolar soft part sarcoma, chondrosarcoma, chordoma, epithelioid sarcoma, or solitary fibrous tumor. Cancer. 2017;123(1):90-97. doi:10.1002/cncr.30379.
  79. Singhal N, Kotasek D, Parnis FX. Response to erlotinib in a patient with treatment refractory chordoma. Anticancer Drugs. 2009;20(10):953-955. doi:10.1097/CAD.0b013e328330c7f0.
  80. Launay SG et al. Efficacy of epidermal growth factor receptor targeting in advanced chordoma: case report and literature review. BMC Cancer. 2011;11:423. doi:10.1186/1471-2407-11-423.
  81. Houessinon A et al. Sustained response of a clivus chordoma to erlotinib after imatinib failure. Case Rep Oncol. 2015;8(1):25-29. doi:10.1159/000371843.
  82. Macaulay VM et al. Phase I dose-escalation study of linsitinib (OSI-906) and erlotinib in patients with advanced solid tumors. Clin Cancer Res. 2016;22(12):2897-2907. doi:10.1158/1078-0432.CCR-15-2218.
  83. Migliorini D et al. First report of clinical responses to immunotherapy in 3 relapsing cases of chordoma after failure of standard therapies. Oncoimmunology. 2017;6(8):e1338235. doi:10.1080/2162402X.2017.1338235.
  84. Asklund T et al. Durable stabilization of three chordoma cases by bevacizumab and erlotinib. Acta Oncol. 2014;53(7):980-984. doi:10.3109/0284186X.2013.878472.
  85. Stacchiotti S et al. Phase II study on lapatinib in advanced EGFR-positive chordoma. Ann Oncol. 2013;24(7):1931-1936. doi:10.1093/annonc/mdt117.
  86. Hof H, Welzel T, Debus J. Effectiveness of cetuximab/gefitinib in the therapy of a sacral chordoma. Onkologie. 2006;29(12):572-574. doi:10.1159/000096283.
  87. Lindèn O, Stenberg L, Kjellén E. Regression of cervical spinal cord compression in a patient with chordoma following treatment with cetuximab and gefitinib. Acta Oncol. 2009;48(1):158-159. doi:10.1080/02841860802266672.
  88. Wilhelm SM et al. BAY 43-9006 exhibits broad spectrum oral antitumor activity and targets the RAF/MEK/ERK pathway and receptor tyrosine kinases involved in tumor progression and angiogenesis. Cancer Res. 2004;64(19):7099-7109. doi:10.1158/0008-5472.CAN-04-1443.
  89. Bompas E et al. Sorafenib in patients with locally advanced and metastatic chordomas: a phase II trial of the French Sarcoma Group (GSF/GETO). Ann Oncol. 2015;26(10):2168-2173. doi:10.1093/annonc/mdv300.
  90. Chow LQM, Eckhardt SG. Sunitinib: from rational design to clinical efficacy. J Clin Oncol. 2007;25(7):884–896. doi:10.1200/JCO.2006.06.3602.
  91. Chellappan DK et al. The role of pazopanib on tumour angiogenesis and in the management of cancers: a review. Biomed Pharmacother. 2017;96:768-781. doi:10.1016/j.biopha.2017.10.058.
  92. Meng T et al. Molecular targeted therapy in the treatment of chordoma: a systematic review. Front Oncol. 2019;9:30. doi:10.3389/fonc.2019.00030.
  93. George S et al. Multicenter phase II trial of sunitinib in the treatment of nongastrointestinal stromal tumor sarcomas. J Clin Oncol. 2009;27(19):3154-3160. doi:10.1200/JCO.2008.20.9890.
  94. Lipplaa A, Dijkstra S, Gelderblom H. Efficacy of pazopanib and sunitinib in advanced axial chordoma: a single reference centre case series. Clin Sarcoma Res. 2016;6:19. doi:10.1186/s13569-016-0059-x.
  95. Chugh R et al. Phase II study of 9-nitro-camptothecin in patients with advanced chordoma or soft tissue sarcoma. J Clin Oncol. 2005;23(15):3597-3604. doi:10.1200/JCO.2005.02.170.
  96. Dhall G et al. The role of chemotherapy in pediatric clival chordomas. J Neurooncol. 2011;103(3):657-662. doi:10.1007/s11060-010-0441-0.
  97. Al-Rahawan MM, Siebert JD, Mitchell CS, Smith SD. Durable complete response to chemotherapy in an infant with a clival chordoma. Pediatr Blood Cancer. 2012;59(2):323-325. doi:10.1002/pbc.23297.
  98. Martinez Moreno M et al. Shedding light on emerging therapeutic targets for chordoma. Expert Opin Ther Targets. 2023;27(8):705-713. doi:10.1080/14728222.2023.2248382.
  99. Von Witzleben A et al. Preclinical characterization of novel chordoma cell systems and their targeting by pharmacological inhibitors of the CDK4/6 cell-cycle pathway. Cancer Res. 2015;75(18):3823-3831. doi:10.1158/0008-5472.CAN-14-3270.
  100. Liu T et al. CDK4 expression in chordoma: a potential therapeutic target. J Orthop Res. 2018;36(6):1581-1589. doi:10.1002/jor.23819.
  101. Passeri T et al. In vivo efficacy assessment of the CDK4/6 inhibitor palbociclib and the PLK1 inhibitor volasertib in human chordoma xenografts. Front Oncol. 2022;12:960720. doi:10.3389/fonc.2022.960720.
  102. Sharifnia T et al. Small-molecule targeting of brachyury transcription factor addiction in chordoma. Nat Med. 2019;25(2):292-300. doi:10.1038/s41591-018-0312-3.
  103. Godinez C et al. Combinatorial therapies for epigenetic, immunotherapeutic, and genetic targeting of chordoma. J Neurooncol. 2025;172(2):307-315. doi:10.1007/s11060-024-04920-y.
  104. Heery CR et al. Phase I trial of a yeast-based therapeutic cancer vaccine (GI-6301) targeting the transcription factor Brachyury. Cancer Immunol Res. 2015;3(11):1248-1256. doi:10.1158/2326-6066.CIR-15-0119.
  105. Heery CR et al. Phase I study of a poxviral TRICOM-based vaccine directed against the transcription factor Brachyury. Clin Cancer Res. 2017;23(22):6833-6845. doi:10.1158/1078-0432.CCR-17-1087.
  106. DeMaria PJ et al. Randomized, double-blind, placebo-controlled phase II study of yeast-Brachyury vaccine (GI-6301) in combination with standard-of-care radiotherapy in locally advanced, unresectable chordoma. Oncologist. 2021;26(5):e847-e858. doi:10.1002/onco.13720.

הדפסות חוזרות והרשאות

תגיות

טיפול בchordomaגישות כירורגיותטיפולים ממוקדיםטיפול בקרן פרוטוניםרדיותרפיה ביוני פחמןניתוח נוירואנדוסקופיחזרת גידולסוגים מולקולריים
צרו קשר
המליצו לספרייה

פרטיות

תנאי שימוש

מדיניות

זכויות יוצרים © 2026 MyJoVE Corporation. כל הזכויות שמורות.