מאמר סקירה

התקדמות חדשה בסיווג הפתולוגי ובטיפול בChordoma תוך-גולגולתי

40 צפיות

⸱

DOI:

10.3791/72543

⸱

22 בספטמבר 2026

 ,  ,  ,  , 
1Department of Neurosurgery, Zhangjiajie People's Hospital, 2Department of Neurosurgery, The Fourth Affiliated Hospital of Harbin Medical University, 3Department of Neurology, The Fourth Affiliated Hospital of Harbin Medical University

במאמר זה

סיכום

סקירה זו מסכמת ראיות קליניות ותרגומיות על התקדמויות אחרונות בסיווג הפתולוגי ובטיפול בChordoma תוך-גולגולתי, כולל גישות כירורגיות, רדיותרפיה וטיפולים ממוקדים.

תקציר

קורדומה (Chordoma) הוא גידול גרעוני נדיר בעצם עם שכיחות שנתית של כ-0.08 ל-100,0 אנשים לפי מאגר הנתונים של Surveillance, Epidemiology, and End Results (SEER), כאשר קורדומה תוך-גולגולתית מהווה כשליש מכלל מקרי הקורדומה. נדירותו הגבילה את ההבנה של המחלה, במיוחד לגבי תת-סוגים פתולוגיים לא נפוצים, ולא נקבע קונסנזוס אוניברסלי בנוגע לסיווג פתולוגי ואסטרטגיות טיפול אופטימליות. קורדומה תוך-גולגולתית מאופיינת גם בקושי בהשגת כריתה רבתיקה מלאה (gross total resection), עמידות לטיפול קרינתי וכימותרפיה קונבנציונליים, ושיעור הישנות גבוה, אשר מסבכים את הניהול הקליני. סקירה נרטיבית זו מסנתזת מחקרים קליניים ומחקרים תרגומיים העוסקים בסיווג הפתולוגי ובטיפול בקורדומה תוך-גולגולתית, תוך דגש על גישות כירורגיות, רדיותרפיה וטיפולים ממוקדים. אפיון מפורט יותר של תת-סוגים פתולוגיים, יחד עם התפתחויות בניתוחים נוירו-אנדוסקופיים, טיפול בקרני פרוטונים, רדיותרפיה של יוני פחמן וטיפול ממוקד מולקולרית, הרחיבו את הגישות הזמינות לסיווג וניהול המחלה. הערכה של התפתחויות אלו מספקת סקירה מעודכנת של האסטרטגיות הנוכחיות והאתגרים שנותרו באבחנה ובטיפול בקורדומה תוך-גולגולתית.

מבוא

קורדומה (Chordoma) היא גידול גרעוני זדוני נדיר ואגרסיבי מקומית, הנובע משאריות של רקמת הנוטוכורד. על פי מאגר הנתונים של Surveillance, Epidemiology, and End Results (SEER), השכיחות השנתית היא כ-0.08 ל-100,0 אנשים, המהווים 1%–4% מכלל הגידולים הגרעוניים הראשוניים בעצם1,2. קורדומות מופיעות בעיקר בשלד האקסיאלי, כולל הקליבוס (clivus), עמוד השדרה והאזור הסקרו-קוקסיגיאלי. קורדומות תוך-גולגולתיות מהוות כ-27%–42% מכלל הקורדומות, והן בדרך כלל גידולים בעלי גדילה איטית עם גרורות נדירות1,3,4,5,6,7. עם זאת, עמידות לטיפולים קונבנציונליים בכימותרפיה ובהקרנות, יחד עם הקושי בהשגת כריתה כירורגית מלאה, תורמים לשיעור הישנות של כ-30%–51%8,9,10,1,12,13,14,15.

קורדומה (Chordomas) מסווגות פתולוגית לשלושה תת-סוגים: קורדומה קונבנציונלית או קלאסית, קורדומה עם דיפרנציאציה דלה (poorly differentiated) וקורדומה דה-דיפרנציאלית (dedifferentiated). קורדומה קונבנציונלית קשורה לפרוגנוזה נוחה יחסית והטיפול המרכזי בה הוא כריתה כירורגית מלאה במידה והיא אפשרית. לעומת זאת, קורדומות עם דיפרנציאציה דלה וקורדומות דה-דיפרנציאליות מראות התנהגות אגרסיבית יותר ותוצאות קליניות גרועות יותר, ועשויות להצריך טיפול רב-שיתי, הכולל ניתוח, רדיותרפיה וטיפול ממוקד. לכן, לסיווג הפתולוגי תפקיד חשוב בבחירת הטיפול ובניהול הקליני. סקירה זו בוחנת התפתחויות אחרונות באפיון הפתולוגי ובטיפול בקורדומה תוך-גולגולית, תוך דגש על הקשר בין התת-סוג הפתולוגי לאסטרטגיה הטיפולית.

סקירה ופרספקטיבה

1. סיווג

  1. קורדומה (Chordoma) קונבנציונלית/קלאסית
    קורדומה קונבנציונלית היא תת-הסוג הפתולוגי השכיח ביותר16,17בבחינה מיקרוסקופית, הגידול מורכב בעיקר מתאים אפיתליואידיים השקועים בסטרומה מיקסואידית ומסודרים באוביקולים המופרדים על ידי מחיצות סיביות (fibrous septa).11תאים אפיטלואידיים אלו מכילים באופן אופייני ציטופלזמה ואקואולית ומכונים תאים פיזליפוריים (physaliphorous) או תאים ואקואוליים, מאפיין שתואר לראשונה על ידי הפתולוג הגרמני Rudolf Virchow בשנת 1857.18קורדומות מסוימות מציגות הן ציטומורפולוגיה עם ואקואולות והן מטריקס סחוסית היאלינית, והן דומות היסטולוגית לקונדרוסרקומה; גידולים אלו מכונים קורדומות קונדרואידיות.6,19כורדומה כונדרואידית (Chondroid chordoma) סווגה בעבר כתת-סוג פתולוגי עצמאי, אך היא נכללת במסגרת הכורדומה הקונבנציונלית בסיווג העדכני של ארגון הבריאות העולמי (WHO) לגידולי עצם ורקמות רכות. אף שמחקרים מוקדמים יותר הצביעו על פרוגנוזה חיובית יותר עבור כורדומה כונדרואידית בהשוואה לכורדומה קונבנציונלית, מחקרים עדכניים יותר מצביעים על הבדלים פרוגנוסטיים מינימליים בין השניים.20,21,22,23קורדומה קונבנציונלית מובחנת היטב עשויה להידמות היסטולוגית לגידול תאי נוטוכורדלי שפיר (BNCT), אשר prognosis שלו חיובית יותר ובדרך כלל אינו דורש התערבות כירורגית, מה שהופך את ההבחנה המדויקת לחשובה. לקורדומה קונבנציונלית יש את ה-prognosis החיובית ביותר מבין שלושת תתי-הסוגים של קורדומה, עם הישרדות כוללת חציונית של 4–7 שנים ושיעור הישרדות של 10 שנים של כ-40%–60%.12.
  2. קורדומה עםהבחנה דלה
    קורדומה בעלת בידפרנציאציה נמוכה (Poorly differentiated chordoma) היא תת-סוג נדיר מאוד. בשנות ה-80 וה-90, סיבלי, קופין ועמיתיהם דיווחו על גידולים ממאירים בבסיס הגולגולת בילדים, אשר היו חסרים את התאים הוקואליים (vacuolated cells) האופייניים לקורדומה, אך הראו מאפיינים אימונוהיסטוכימיים התואמים לקורדומה, כולל חיוביות לסייטוקראטין, וימנטין וחלבון S-100. כתוצאה מכך, הסיווג כתת-סוג פתולוגי נפרד נותר שנוי במחלוקת במשך תקופה ממושכת, ובספרות נעשה שימוש במונחים הטרוגניים כגון קורדומה תאית (cellular chordoma) וקורדומה אטיפית (atypical chordoma).24,25,26,27,28,29קורדומה עםהבדלה לקויה (Poorly differentiated chordoma) הוכרה רשמית כתת-סוג נפרד בסיווג הגוּדָלִים של ארגון הבריאות העולמי (WHO) לשגשוגי רקמה רכה ועצם משנת 2020. מבחינה מיקרוסקופית, תאי הגוּדָל מראים מאפיינים רבדואידיים ומאפיינים של טבעת-חתימה, חסרים את התאים עם הוואקואולות האופייניים לקורדומה קונבנציונלית, ובמקרים נדירים בלבד מראים מטריקס מוציני.30,31,32תת-סוג זה קשור לפרוגנוזה גרועה משמעותית מזו של כורדומה קונבנציונלית. במחקר של Hoch et al., 5 מתוך 6 חולים עם כורדומה עם דיפרנציאציה לקויה מתו, מה שמת corresponded לשיעור תמותה של 83%; אצל 2 חולים התפתחו גרורות בריאות, והחולה היחיד ששרד פיתח גרורה בבלוטת לימפה צווארית.33דווח כי משך ההישרדות הכוללת הממוצע נע בין כ-9 ל-53 חודשים.32,34,35.
  3. קורדומה מבדלה (Dedifferentiated chordoma)
    קורדומה מבדלת (Dedifferentiated chordoma) היא תת-סוג פתולוגי נדיר נוסף, הפוגע בעיקר במבוגרים. מבחינה היסטופתולוגית, גידולים אלה מאופיינים במורפולוגיה דו-פאזית, שבה תאי קורדומה ואקואוליים קלאסייםים שורדים לצד רכיב סרקומטוזי בדרגה גבוהה המורכב מתאים כישוריים (spindle cells) או תאים פליאומורפיים. שני הרכיבים שומרים על גבולות מובחנים, תוך שהם מראים אזורי מעבר המדגימים התקדמות מדיפרנציאציה של קורדומה לדיפרנציאציה סרקומטוזית.36מבחינה אימונוהיסטוכימית, הרכיב הקונבנציונלי מזכיר כורדומה קונבנציונלית, בעוד שהרכיב הסרקומטואלי מראה אובדן של ביטוי Brachyury ושליליות לסייטוקרטין.37. Heffelfinger ואחרים. כינו טרנספורמציה סרקומטנית זו "דה-דיפרנציאציה" (dedifferentiation), ומחקרים מאוחרים יותר אימצו בדרך כלל את המונח "chordoma עם דה-דיפרנציאציה" (dedifferentiated chordoma)6,38,39,40בשימוש נעשה גם במונחים כגון כורדומה סרקומטואידית (sarcomatoid chordoma) וכורדומה אנפלסטית (anaplastic chordoma). מאחר שבמחקרים מסוימים המונח "כורדומה אנפלסטית" התייחס לכורדומה עםהבחנה דלה (poorly differentiated chordoma), לא מומלץ להמשיך להשתמש במונחים חופפים אלו.41קורדומה מבדלת (Dedifferentiated chordoma) מראה את ההתנהגות הקלינית האגרסיבית ביותר ואת הפרוגנוזה הגרועה ביותר מבין תתי-הסוגים של קורדומה, כאשר חציון ההישרדות הכוללת לאחר האבחנה הוא בדרך כלל פחות מ-24 חודשים.38,42.

2. אימונוהיסטוכימיה וביולוגיה מולקולרית

הגן Brachyury שייך למשפחת הגנים T-box (TBX), והחלבון המקודד על ידיו חשוב להתפתחות המיתר (notochord)43,44,45. ביטויו של Brachyury מוגבל מאוד למיתר העוברי ולchordoma, דבר המעניק רגישות וספציפיות גבוהות כסמן אבחנתי22,43,45,46. לכן, Brachyury הוא סמן אימונוהיסטוכימי חשוב להבחנה בין chordoma לגידולים אחרים. ביטויו מספק גם ראיות מולקולריות התומכות במקורו של ה-chordoma במיתר. מספר מחקרים העלו כי chordomas שליליים ל-Brachyury קשורים לפרוגנוזה גרועה יותר מאשר גידולים חיוביים ל-Brachyury46. עם זאת, קשר זה דווח במספר מוגבל של מחקרים בלבד ודורש תיקוף נוסף.

החלבון SWI/SNF-related, matrix-associated, actin-dependent regulator of chromatin, subfamily B, member 1 (SMARCB1) הוא רכיב ליבה של קומפלקס שינוי מבנה הכרומטין switch/sucrose-non-fermentable (SWI/SNF). אובדן של גן מדכק גידולים זה קשור באופן חזק להתפתחות של גידולים rhabdoid ו-atypical teratoid34,47. SMARCB1 נשמר בדרך כלל בתתי-סוגים של chordoma פרט ל-poorly differentiated chordoma, ולכן הוא יכול לסייע בהבחנה בין poorly differentiated chordoma לתתי-סוגים אחרים34,48. chordomas מבטאים באופן מאפיין גם cytokeratin, ורובם מבטאים epithelial membrane antigen (EMA) וחלבון S10021,46,49,50. סמנים אימונוהיסטוכימיים אלו מסייעים להבחין בין chordoma לגידולים אחרים. תתי-הסוגים הפתולוגיים והמאפיינים האימונוהיסטוכימיים של chordoma מסוכמים ב-Table 1.

סוגאוכלוסייה בסיכון גבוהמאפיינים פתולוגייםאימונוהיסטוכימיה/ביולוגיה מולקולריתפרוגנוזה
קורדומה קונבנציונליתמבוגריםנוכחים תאים עם ואקואולותחיובי ל-Brachyury, ציטוקרטין, חלבון S100 ו-SMARCB1המועדף ביותר מבין שלושת תת-הסוגים
קורדומה עםהבחנה נמוכהילדים ובני נוערהיעדר תאים ואקואוליים אופיינייםאובדן של SMARCB1רמה בינונית
קורדומה מדה-דיפרנציאלית (Dedifferentiated chordoma)מבוגריםמכיל הן תאי כורדומה עם ואקואולות והן רכיב סרקומטואלי בדרגה גבוהההמרכיב הקונבנציונלי דומה לקורדומה קונבנציונלית; המרכיב הדדפרנציאלי מראה אובדן של Brachyury ושלילי לציטוקרטיןדל

טבלה 1: תת-סוגים פתולוגיים ומאפיינים אימונוהיסטוכימיים של כורדומה. סיכום של תת-הסוגים הפתולוגיים של כורדומה והמאפיינים האימונוהיסטוכימיים העיקריים שלהם. SMARCB1, SWI/SNF-related, matrix-associated, actin-dependent regulator of chromatin, subfamily B, member 1.

3. טיפול

  1. טיפול כירורגי
    כריתה כירורגית נותרת שיטת הטיפול העיקרית עבור Chordoma תוך-גולגולתית. Chordomas תוך-גולגולתיות מופיעות לעיתים קרובות ב-clivus, שם מבנים עצביים וכלי דם קריטיים הופכים כריתה מלאה של הגידול למאתגרת מבחינה טכנית. היקף הכריתה הוא גורם פרוגנוסטי חשוב51. בהתאם לכך, כריתה בטוחה מקסימלית נותרת יעד מרכזי של הניהול הכירורגי.
    ניתן לסווג גישות כירורגיות באופן כללי כקדמיות, צדדיות ואחוריות52,53,54. נתונים מבית החולים Beijing Tiantan מעידים כי כ-60% מה-Chordomas תוך-גולגולתיות מופיעות בשני השלישים העליונים של ה-clivus55. לכן, ניתן לגשת לרבות מה-Chordomas תוך-גולגולתיות דרך נתיב ונטרלי טרנס-נזאלי טרנס-ספנואידלי, המאפשר כריתה של הגידול תוך שימור מבנים אנטומיים סביבם. ניתוח טרנס-ספנואידלי יכול להתבצע באמצעות טכניקות בסיוע אנדוסקופיה או בסיוע מיקרוסקופיה. סקירה שיטתית של Komotar et al. ניתחה תוצאות ב-766 חולים עם Chordoma תוך-גולגולתית ודיווחה על שיעור כריתה גסה מלאה (GTR) גבוה יותר בניתוח אנדו-נזאלי אנדוסקופי (EES) מאשר בניתוח פתוח מסורתי (61.0% לעומת 48.1%)56. השכיחויות המדווחות של פגיעה עצבית, דליפת נוזל חוץ-תאי (CSF) ומנינגיטיס לאחר EES היו 1.3%, 5.0% ו-0.9%, בהתאמה, בהשוואה ל-24.2%, 10.7% ו-5.9% לאחר ניתוח פתוח56. שיעורי התמותה וההישנות היו גם הם נמוכים יותר בקבוצות ה-EES מאשר בקבוצות הניתוח הפתוח (4.7% לעומת 21.6% ו-16.8% לעומת 40%, בהתאמה)56. לא דווחו הבדלים מובהקים סטטיסטית לגבי פנאומוניה, ספסיס, אי-ספיקת היפרסטיס (diabetes insipidus), זיהום פצעים או הידרוצפלוס56. השתלות שומן חופשי עשויות לסייע בתיקון פגמים דורליים, הפחתת דליפת CSF ומתן מחסום פיזי לאורך פגמים דורליים55.
    המגבלות של EES קשורות בעיקר למיקום הגידול, היקף ההסנפיליציה וגודל הגידול. למרות ש-Chordomas ממוקמות לעיתים קרובות יותר ב-clivus העליון והתיכון, כשליש מהן מופיעות ב-clivus התחתון9,55. ה-clivus התחתון נמצא בקצה הדיסטלי של הגישה הטרנס-ספנואידלית, מה שעלול להקשות על כריתה מלאה. דווח כי שיעורי הגידול השארי וההישנות לאחר ניתוח גבוהים יותר עבור Chordomas של ה-clivus התחתון מאשר עבור גידולים של ה-clivus העליון והתיכון8. במקרים כאלה, ניתן לשקול גישה far-lateral. גם הסנפיליציה של הגידול משפיעה על בחירת הגישה. כאשר גידול מתפשט דו-צדדית מעבר ל-clivus, מרחב הניתוח ושדה הראייה הזמינים דרך גישה אנדוסקופית עשויים להיות מוגבלים. לכן תוארו גישות חלופיות. קרניאוטומיה אורביטו-פרונטלית הומלצה עבור גידולים המתפשטים לטרליים לעצב האופטי, בעוד שגישות far-lateral או טרנס-פטרוזיות אחוריות עשויות להישקל עבור גידולים המתפשטים לטרליים לעורק הקרוטיד57. גודל הגידול הוא גורם חשוב נוסף. Chordomas עם קוטר הגדול מ-4 cm או נפח העולה על 80 cm3 עשויות להיות קשות לכריתה מלאה באמצעות EES בלבד ועשויות לדרוש גישות כירורגיות משולבות58.
    לפיכך, EES היא אפשרות כירורגית חשובה עבור Chordomas של ה-clivus העליון והתיכון. עבור גידולים הממוקמים ב-clivus התחתון, גידולים בגודל מופרז או גידולים עם פלישה דו-צדדית נרחבת, יש להתאים את הגישה הכירורגית באופן אינדיבידואלי בהתאם למאפיינים אנטומיים וביולוגיים. הראיות המשוות בין גישות כירורגיות נותרות מוגבלות בשל נדירות ה-Chordoma והיעדר ניסויים מבוקרים אקראיים רחבי היקף. מלבד מספר מטא-אנליזות, הסדרה הגדולה ביותר ממרכז בודד דווחה מבית החולים Beijing Tiantan. הבדלים בין מחקרים בהגדרות של היקף הכריתה ושל הגידול השארי מגבילים עוד יותר השוואה ישירה של התוצאות. לכן דרושים מחקרים רב-מרכזיים גדולים יותר המשתמשים בהגדרות תוצאה סטנדרטיות כדי להבהיר את היתרונות והמגבלות היחסיים של גישות כירורגיות שונות.
  2. רדיותרפיה
    לרדיותרפיה קונבנציונלית יש יעילות מוגבלת ב-Chordoma תוך-גולגולתית. טיפול באלומה של פרוטונים (PBT) ורדיותרפיה של יוני פחמן (CIRT) נקשרו להפחתה בהישנות ולשיפור בתוצאות ההישרדות23,32. גישות מבוססות חלקיקים אלו מייצרות השקעת אנרגיה מרוכזת סמוך לסוף נתיב הקרינה, המכונה שיא בראג' (Bragg peak), מה שמאפשר להעביר מינון טיפולי לגידול תוך הפחתת החשיפה לקרינה של רקמות נורמליות סמוכות59,60,61. PBT ו-CIRT הוערכו באוכלוסיות של Chordoma של עמוד השדרה, הסקרום ותוך-גולגולתית62,63,64,65,66,67. סקירה שיטתית ומטא-אנליזה של Rodrigues et al. דיווחו על שיעורי הישרדות כוללת (OS) של 5 שנים של 83% עבור PBT ו-89% עבור CIRT, ושיעורי הישרדות ללא התקדמות (PFS) של 5 שנים של 84% ו-81%, בהתאמה67. PBT ו-CIRT דורשים מתקנים מיוחדים ומאיצי חלקיקים גדולים, מה שמגביל את זמינותם. פרוטוקולי רדיותרפיה סטנדרטיים, כולל בחירת שיטה וקביעת מינון, טרם נקבעו. מחקרים מוקדמים יותר העריכו לעיתים קרובות אוכלוסיות של Chordoma חוץ-גולגולתית, בעוד שראיות המתייחסות ספציפית ל-Chordoma תוך-גולגולתית נותרות מוגבלות יחסית67,68,69. גורמים אלו ממשיכים להגביל את היישום הרחב וההשוואה הישירה של גישות רדיותרפיה של חלקיקים.
  3. טיפול תרופתי
    1. טיפולים ממוקדים
      טיפולים ממוקדים שהוערכו ב-Chordoma כוללים מעכבים של קולטן לגורם גדילה נגזר טסיות (PDGFR), קולטן לגורם גדילה אפידרמלי (EGFR), וקולטן לגורם גדילה אנדותלי של כלי דם (VEGFR).
      Imatinib mesylate הוא מעכב טירוזין קינאז (TKI) המכוון ל-PDGFR ונחקר רבות ב-Chordoma70,71. שיעורי התגובה החלקית (PR) המדווחים נעים בין 0%–5%, שיעורי מחלה יציבה (SD) בין 69%–74%, ושיעורי מחלה מתקדמת (PD) בין 26%–28%; ה-PFS החציוני הוא כ-9 חודשים, וה-OS נע בין כ-30–35 חודשים72,73,74. Imatinib הוערך גם בשילוב עם מעכבי mammalian target of rapamycin (mTOR) כגון everolimus או sirolimus ועם cyclophosphamide75,76,77. Dasatinib, מעכב PDGFR נוסף, הוערך גם הוא ב-Chordoma. בניסוי של שלב 2 שכלל 32 חולים, ה-PFS החציוני היה 6.3 חודשים, עם שיעורי OS של שנתיים וחמש שנים של 43% ו-18%, בהתאמה78.
      מעכבי EGFR שהוערכו ב-Chordoma כוללים erlotinib, lapatinib ו-cetuximab. הראיות הקליניות עבור erlotinib נותרות מוגבלות. במחקר של חמישה חולים שקיבלו מונו-תרפיה של erlotinib והוערכו לפי קריטריוני RECIST (Response Evaluation Criteria in Solid Tumors), חולה אחד הגיע ל-PR וארבעה הגיעו ל-SD74. Erlotinib הוערך גם בשילוב עם cetuximab, linsitinib וחומרים אחרים79,80,81,82,83,84. ניסוי של שלב II על ידי Stacchiotti et al. העריך מונו-תרפיה של lapatinib ודיווח על שיעורי PR, SD ו-PD של 40%, 50% ו-10%, בהתאמה, עם PFS חציוני של 8 חודשים ו-OS חציוני של 25 חודשים85. Cetuximab, gefitinib ומעכבי EGFR אחרים דווחו גם הם ב-Chordoma, אם כי הראיות הזמינות נותרות מוגבלות ונדרשת חקירה נוספת86,87.
      Sorafenib הוא TKI המכוון ל-VEGFR ו-PDGFR88,89. בניסוי של שלב 2 שכלל 27 חולים, שיעור ה-PR היה 4%, שיעור ה-PFS ל-6 חודשים היה 85.35%, שיעור ה-OS ל-6 חודשים היה 100%, שיעור ה-PFS ל-9 חודשים היה כ-73%, ושיעור ה-OS ל-12 חודשים היה כ-86.5%89. מחקר קליני אחר דיווח על שיעורי PR, SD ו-PD של 9%, 82% ו-9%, בהתאמה74. Sunitinib ו-pazopanib הם TKIs רב-מטרתיים נוספים עם מנגנונים פרמקולוגיים דומים90,91,92. שיעורי SD ו-PD המדווחים עבור sunitinib היו 44% ו-56%, בהתאמה, בעוד ששיעורי SD ו-PD עבור pazopanib היו שניהם 50%; PFS של עד 15 חודשים דווח בחלק מהחולים93,94.
      בסך הכל, המחקרים הזמינים מצביעים על פעילות פוטנציאלית של בקרת מחלה בטיפולים המכוונים ל-PDGFR, EGFR ו-VEGFR. עם זאת, בסיס הראיות נותר מוגבל בשל גדלי מדגם קטנים, דיווחי מקרה וניתוחים רטרוספקטיביים. ניסוי השלב 2 הגדול ביותר כלל 56 חולים, מה שמעיד על המחסור במחקרים קליניים שיטתיים גדולים. רוב המחקרים העריכו גם Chordoma בשלב מתקדם ללא סטרטיפיקציה לפי תת-סוג פתולוגי. כתוצאה מכך, הפעילות הטיפולית של חומרים אלו בתת-סוגים פתולוגיים שונים נותרת לא מוגדרת דיו. מחקרים נבחרים שאינם דיווחי מקרה מסוכמים ב-טבלה 2. טיפולים ממוקדים שהוערכו ב-Chordoma כוללים מעכבים של קולטן לגורם גדילה נגזר טסיות (PDGFR), קולטן לגורם גדילה אפידרמלי (EGFR), וקולטן לגורם גדילה אנדותלי של כלי דם (VEGFR) (איור 1).
    2. תרופות ציטוטוקסיות
      חומרים מבוססי Camptothecin וחומרים אלקיליים הוערכו גם הם ב-Chordoma. ניסוי של שלב II ב-9-nitrocamptothecin דרכי פה בחולים עם Chordoma מתקדמת או גרורתית דיווח על PFS חציוני של 9.9 שבועות, עם שיעורי PFS של 3 חודשים ו-6 חודשים של 47% ו-33%, בהתאמה95. בסדרה רטרוספקטיבית קטנה, Dhall et al. תיארו שלושה חולים שטופלו ב-cyclophosphamide ו-etoposide לאחר ניתוח; כולם נותרו ללא הישנות במהלך מעקב ארוך טווח, עם מעקב חציוני של 9 שנים וטווח של 6–13 שנים96. דיווח אחר תיאר נסיגה מלאה בחולה ילד שטופל ב-vincristine, cyclophosphamide ו-etoposide; דימות תהודה מגנטית הראה התכווצות הגידול לאחר 3 חודשים ולא נמצא גידול ניתן לגילוי במעקב של 12 ו-30 חודשים97. דווח גם כי אנתרציקלינים ו-cisplatin גרמו לתגובות חלקיות בחלק מהחולים. עם זאת, דיווחים אלו נגעו במידה רבה ל-Chordoma עם בידול נמוך או ל-Chordoma דה-דיפרנציאלית, והראיות הזמינות נותרות מוגבלות.
    3. תרופות אחרות
      Palbociclib הוא מעכב קינאז תלוי-ציקלין (CDK). CDKs הם קינאזים מסוג סרין/תראונין המעורבים בויסות מחזור התא ובטרנסקריפציה. מחיקה הומוזיגוטית של CDKN2A ו-CDKN2B דווחה בתת-קבוצה של Chordomas והיא קשורה לפעילות CDK משתנה ולהתרבות הגידול98. Palbociclib הוערך בקווי תאים של Chordoma ובמודלים של Xenografts מהחולה, וניסוי קליני של שלב 2 כבר החל99,100,101,102.
      גישות אימונותרפיות שנמצאות תחת חקירה כוללות מעכבי נקודות בקרה חיסוניות, טיפולי T-cell, נוגדנים מונוקלונליים וטיפולי חיסון המכוונים ל-Brachyury. רוב המחקרים נמצאים בשלב מוקדם, והראיות לתועלת קלינית מוגבלות כעת103,104,105,106. גם מנגנוני הבקרה הבסיסיים דורשים הבהרה נוספת. לכן, גישות אלו נותרות אסטרטגיות טיפוליות ניסיוניות עבור Chordoma.
מטרהתרופהסוג המחקרגודל מדגםשיעור תגובה (%)סטיית תקן (%)PD (%)הישרדות ללא התקדמות המחלהמערכת הפעלה
PDGFRאימטיניב (Imatinib)שלב 256270289.2 חודשים35 חודשים
אימטיניב (Imatinib)סדרת מקרים רטרוספקטיבית46074269.9 חודשים30 חודשים
אימטיניב (Imatinib)מחקר רטרוספקטיבי6256926NRNR
דסטיניב (Dasatinib)שלב 232NRNRNR6.3 חודשיםNR
EGFRארלוטיניב (Erlotinib)מחקר רטרוספקטיבי52080NR4 חודשיםNR
לפטיניבשלב 2184050108 חודשים25 חודשים
VEGFRסורפניב (Sorafenib)שלב 2274NR*NR*PFS ל-6 חודשים: 85.35%; PFS ל-9 חודשים: 73.0%הישרדות כוללת (OS) ל-6 חודשים: 100%; הישרדות כוללת (OS) ל-12 חודשים: 86.5%
סורפניב (Sorafenib)מחקר רטרוספקטיבי119829NRNR
סוניטיניב (Sunitinib)שלב 29NR4456NRNR
פזופניב (Pazopanib)סדרת מקרים4NR50508.5 חודשיםNR
קיצורים, PR, תגובה חלקית; SD, מחלה יציבה; PD, מחלה מתקדמת; PFS, הישרדות ללא התקדמות המחלה; OS, הישרדות כוללת
הערת שוליים, במחקר של Bompas et al.89החציונים של PFS (הישרדות ללא התקדמות מחלה) ו-OS (הישרדות כוללת) לא תוארו. נתונים אלה היו שיעורי PFS ב-6/9 וב-12 חודשים.

טבלה 2: מחקרים נבחרים על טיפול ממוקד בchordoma. סיכום של מחקרים נבחרים המעריכים טיפולים ממוקדים בchordoma, כולל תגובה לטיפול ותוצאות הישרדות. PR, תגובה חלקית; SD, מחלה יציבה; PD, מחלה פרוגרסיבית; PFS, הישרדות ללא התקדמות המחלה; OS, הישרדות כוללת.

תרשים של מסלול העברת אותות; מעכבי EGFR ו-PDGFR; תהליכי צמיחת תאים ודיפרנציאציה.
איור 1: מטרות טיפוליות ומסלולי העברת אותות הקשורים לchordoma. סקירה של מטרות טיפוליות הקשורות לchordoma ומסלולי העברת אותות נלווים. EGFR, קולטן לגורם גדילה אפידרמלי; PDGFR, קולטן לגורם גדילה מושגה מלוחיות; VEGFR, קולטן לגורם גדילה אנדותליאלי וסקולרי; PI3K, פוספואינוזיטיד 3-קינאז; AKT, פרוטאין קינאז B; mTOR, מטרה של רפמיצין ביונקים; Ras, רט סרקומה; Raf, פיברוסרקומה מואצת במהירות; MEK, מיטוגן-אקטיבטור פרוטאין קינאז קינאז; ERK, קינאז מווסת על ידי אות חיצוני; MAPK, מיטוגן-אקטיבטור פרוטאין קינאז; TF, פקטור שעתוק; SOX9, פקטור שעתוק SRY-box 9; TOP-1, טופואיזומראז I. נוצר באמצעות FigDraw. אנא לחצו כאן כדי לצפות בגרסה גדולה יותר של איור זה.

מסקנות

התקדמויות בסיווג הפתולוגי ובטיפול שיפרו את ההבנה והניהול של כורדומה. סיווג ה-WHO משנת 2020 דיייק את הטקסונומיה של הכורדומה על ידי זיהוי כורדומה עם דיפרנציאציה נמוכה (poorly differentiated chordoma) כישות נפרדת. כריתה כירורגית נותרת הטיפול העיקרי עבור כורדומה תוך-גולגולתית. ניתוח אנדוסקופי דרך האף (endoscopic endonasal surgery) הראה תוצאות חיוביות עבור גידולים המערבים את החלק העליון והמרכזי של ה-clivus, כולל שיעורי כריתה גסה מלאה גבוהים יותר ושיעור חזרה נמוך יותר במחקרים תצפיתיים. עם זאת, הראיות הזמינות מבוסות במידה רבה על מחקרים רטרוספקטיביים וסדרות קליניות מאוחדות, ולכן הבחירה בגישה הכירורגית צריכה להיות תלויה במיקום הגידול, בהיקפו ובגודלו.

עבור מחלה שאינה ניתנת לכריתה, מחלה שיורית או מחלה חוזרת, טיפול בקרן פרוטונים ורדיותרפיה של יוני פחמן הם אפשרויות טיפול חשובות והראו תוצאות חיוביות של הישרדות כללית והישרדות ללא התקדמות המחלה. טיפולים ממוקדים, הכוללים מעכבי PDGFR וסוכנים אחרים הממוקדים מולקולרית, הראו גם הם פעילות בchordoma מתקדמת, אם כי הראיות התומכות נותרות מוגבלות. הטיפול צריך להביא בחשבון את הסוג הפתולוגי. chordoma קונבנציונלית קשורה בדרך כלל לפרוגנוזה חיובית יותר ומטופלת בעיקר באמצעות ניתוח, כאשר רדיותרפיה נשקלת בהתאם למצב הקליני. chordomas עם בידפרנציאציה לקויה או דדפרנציאציה מאופיינות בהתנהגות קלינית אגרסיבית יותר ולעתים קרובות דורשות טיפול מולטי-מודאלי, הכולל ניתוח, רדיותרפיה וטיפול סיסטמי.

מספר מגבלות נותרו בעינן. כורדומה היא מחלה נדירה, ורבים מהמחקרים הזמינים כוללים קבוצות חולים קטנות. משטרי כימותרפיה סטנדרטיים, כולל המינון ומחזורי הטיפול, טרם נקבעו. השוואות ישירות בין טיפול בקרן פרוטונים לבין רדיותרפיה של יוני פחמן נותרו מוגבלות, ושתי הגישות דורשות מתקנים מיוחדים. מחקרים על רדיותרפיה וטיפול סיסטמי התמקדו בעיקר במחלה בשלבים מתקדמים, עם ראיות מוגבלות המשוות תוצאות טיפול בין תתי-סוגים פתולוגיים. נדרשים מחקרים קליניים נוספים כדי להבהיר את תפקידם של טיפולים אלה בתתי-סוגים שונים של כורדומה ולשפר את בחירת הטיפול.

גילויים

לא נגלו ניגודי עניינים.

תודות

לא התקבל מענק ספציפי מגופי מימון במגזר הציבורי, המסחרי או מהמגזר ללא מטרות רווח.

מקורות

  1. McMaster ML et al. Chordoma: incidence and survival patterns in the United States, 1973–1995. Cancer Causes Control. 2001;12(1):1-11. doi:10.1023/A:1008947301735.
  2. Healey JH, Lane JM. Chordoma: a critical review of diagnosis and treatment. Orthop Clin North Am. 1989;20(3):417-426.
  3. Eriksson B, Gunterberg B, Kindblom LG. Chordoma: a clinicopathologic and prognostic study of a Swedish national series. Acta Orthop Scand. 1981;52(1):49-58. doi:10.3109/17453678108991758.
  4. Higinbotham NL, Phillips RF, Farr HW, Hustu HO. Chordoma: thirty-five-year study at Memorial Hospital. Cancer. 1967;20(11):1841-1850. doi:10.1002/1097-0142(196711)20:11<1841::AID-CNCR2820201107>3.0.CO;2-2.
  5. Chambers KJ et al. Incidence and survival patterns of cranial chordoma in the United States. Laryngoscope. 2014;124(5):1097-1102. doi:10.1002/lary.24420.
  6. Heffelfinger MJ, Dahlin DC, MacCarty CS, Beabout JW. Chordomas and cartilaginous tumors at the skull base. Cancer. 1973;32(2):410-420. doi:10.1002/1097-0142(197308)32:2<410::AID-CNCR2820320219>3.0.CO;2-S.
  7. Soo MY. Chordoma: review of clinicoradiological features and factors affecting survival. Australas Radiol. 2001;45(4):427-434. doi:10.1046/j.1440-1673.2001.00950.x.
  8. Jahangiri A et al. Factors predicting recurrence after resection of clival chordoma using variable surgical approaches and radiation modalities. Neurosurgery. 2015;76(2):179–186. doi:10.1227/NEU.0000000000000611.
  9. Sen C et al. Clival chordomas: clinical management, results, and complications in 71 patients. J Neurosurg. 2010;113(5):1059-1071. doi:10.3171/2009.9.JNS08596.
  10. Di Maio S, Temkin N, Ramanathan D, Sekhar LN. Current comprehensive management of cranial base chordomas: 10-year meta-analysis of observational studies. J Neurosurg. 2011;115(6):1094-1105. doi:10.3171/2011.7.JNS11355.
  11. Wasserman JK, Gravel D, Purgina B. Chordoma of the head and neck: a review. Head Neck Pathol. 2018;12(2):261–268. doi:10.1007/s12105-017-0860-8.
  12. Yamaguchi T, Imada H, Iida S, Szuhai K. Notochordal tumors. Surg Pathol Clin. 2017;10(3):637-656. doi:10.1016/j.path.2017.04.008.
  13. Colia V, Stacchiotti S. Medical treatment of advanced chordomas. Eur J Cancer. 2017;83:220-228. doi:10.1016/j.ejca.2017.06.038.
  14. Radaelli S et al. Sacral chordoma: long-term outcome of a large series of patients surgically treated at two reference centers. Spine. 2016;41(12):1049-1057. doi:10.1097/BRS.0000000000001604.
  15. Fischbein NJ, Kaplan MJ, Holliday RA, Dillon WP. Recurrence of clival chordoma along the surgical pathway. AJNR Am J Neuroradiol. 2000;21(3):578-583.
  16. Lee IJ, Lee RJ, Fahim DK. Prognostic factors and survival outcome in patients with chordoma in the United States: a population-based analysis. World Neurosurg. 2017;104:346-355. doi:10.1016/j.wneu.2017.04.118.
  17. Tauziède-Espariat A et al. Prognostic and therapeutic markers in chordomas: a study of 287 tumors. J Neuropathol Exp Neurol. 2016;75(2):111-120. doi:10.1093/jnen/nlv010.
  18. Sahyouni R, Goshtasbi K, Mahmoodi A, Chen JW. A historical recount of chordoma. J Neurosurg Spine. 2018;28(4):422-428. doi:10.3171/2017.7.SPINE17668.
  19. Rosenberg AE, Brown GA, Bhan AK, Lee JM. Chondroid chordoma—a variant of chordoma: a morphologic and immunohistochemical study. Am J Clin Pathol. 1994;101(1):36-41. doi:10.1093/ajcp/101.1.36.
  20. Forsyth PA et al. Intracranial chordomas: a clinicopathological and prognostic study of 51 cases. J Neurosurg. 1993;78(5):741-747. doi:10.3171/jns.1993.78.5.0741.
  21. Mitchell A et al. Chordoma and chondroid neoplasms of the spheno-occiput: an immunohistochemical study of 41 cases with prognostic and nosologic implications. Cancer. 1993;72(10):2943-2949. doi:10.1002/1097-0142(19931115)72:10<2943::AID-CNCR2820721014>3.0.CO;2-6.
  22. Vujovic S et al. Brachyury, a crucial regulator of notochordal development, is a novel biomarker for chordomas. J Pathol. 2006;209(2):157-165. doi:10.1002/path.1969.
  23. Jian BJ et al. Adjuvant radiation therapy and chondroid chordoma subtype are associated with a lower tumor recurrence rate of cranial chordoma. J Neurooncol. 2010;98(1):101-108. doi:10.1007/s11060-009-0068-1.
  24. Sibley RK, Day DL, Dehner LP, Trueworthy RC. Metastasizing chordoma in early childhood: a pathological and immunohistochemical study with review of the literature. Pediatr Pathol. 1987;7(3):287-301. doi:10.1080/15513818709177131.
  25. Coffin CM, Swanson PE, Wick MR, Dehner LP. Chordoma in childhood and adolescence: a clinicopathologic analysis of 12 cases. Arch Pathol Lab Med. 1993;117(9):927-933.
  26. Becker LE, Yates AJ, Hoffman HJ, Norman MG. Intracranial chordoma in infancy: case report. J Neurosurg. 1975;42(3):349-352. doi:10.3171/jns.1975.42.3.0349.
  27. Wold LE, Laws ER. Cranial chordomas in children and young adults. J Neurosurg. 1983;59(6):1043-1047. doi:10.3171/jns.1983.59.6.1043.
  28. Borba LA, Al-Mefty O, Mrak RE, Suen J. Cranial chordomas in children and adolescents. J Neurosurg. 1996;84(4):584-591. doi:10.3171/jns.1996.84.4.0584.
  29. Sassin JF, Chutorian AM. Intracranial chordoma in children. Arch Neurol. 1967;17(1):89-93. doi:10.1001/archneur.1967.00470250093010.
  30. Tirabosco R, O'Donnell P, Flanagan AM. Notochordal tumors. Surg Pathol Clin. 2021;14(4):619-643. doi:10.1016/j.path.2021.06.006.
  31. Karpathiou G et al. Chordomas: a review with emphasis on their pathophysiology, pathology, molecular biology, and genetics. Pathol Res Pract. 2020;216(9):153089. doi:10.1016/j.prp.2020.153089.
  32. Yeter HG, Kosemehmetoglu K, Soylemezoglu F. Poorly differentiated chordoma: review of 53 cases. APMIS. 2019;127(9):607–615. doi:10.1111/apm.12978.
  33. Hoch BL, Nielsen GP, Liebsch NJ, Rosenberg AE. Base of skull chordomas in children and adolescents: a clinicopathologic study of 73 cases. Am J Surg Pathol. 2006;30(7):811-818. doi:10.1097/01.pas.0000209828.39477.ab.
  34. Hasselblatt M et al. Poorly differentiated chordoma with SMARCB1/INI1 loss: a distinct molecular entity with dismal prognosis. Acta Neuropathol. 2016;132(1):149-151. doi:10.1007/s00401-016-1574-9.
  35. Shih AR et al. Clinicopathologic characteristics of poorly differentiated chordoma. Mod Pathol. 2018;31(8):1237-1245. doi:10.1038/s41379-018-0002-1.
  36. Morimitsu Y, Aoki T, Yokoyama K, Hashimoto H. Sarcomatoid chordoma: chordoma with a massive malignant spindle-cell component. Skeletal Radiol. 2000;29(12):721-725. doi:10.1007/s002560000264.
  37. Hung YP et al. Dedifferentiated chordoma: clinicopathologic and molecular characteristics with integrative analysis. Am J Surg Pathol. 2020;44(9):1213-1223. doi:10.1097/PAS.0000000000001501.
  38. Meis JM et al. “Dedifferentiated” chordoma: a clinicopathologic and immunohistochemical study of three cases. Am J Surg Pathol. 1987;11(7):516-525. doi:10.1097/00000478-198707000-00003.
  39. Smith J, Reuter V, Demas B. Case report 576. Anaplastic sacrococcygeal chordoma (dedifferentiated chordoma). Skeletal Radiol. 1989;18(7):561-564. doi:10.1007/BF00351762.
  40. Ng WK, Tang V. Crush preparation findings of “sarcomatoid” chordoma of the sacrum: report of a case with histologic, immunohistochemical, and ultrastructural correlation. Diagn Cytopathol. 2001;25(6):406-410. doi:10.1002/dc.10024.
  41. Chavez JA, Nasir Ud Din, Memon A, Perry A. Anaplastic chordoma with loss of INI1 and brachyury expression in a 2-year-old girl. Clin Neuropathol. 2014;33(6):418-420. doi:10.5414/NP300724.
  42. Fernandez-Miranda JC et al. Clival chordomas: a pathological, surgical, and radiotherapeutic review. Head Neck. 2014;36(6):892-906. doi:10.1002/hed.23415.
  43. Miettinen M et al. Nuclear Brachyury expression is consistent in chordoma, common in germ cell tumors and small cell carcinomas, and rare in other carcinomas and sarcomas: an immunohistochemical study of 5229 cases. Am J Surg Pathol. 2015;39(10):1305-1312. doi:10.1097/PAS.0000000000000462.
  44. Showell C, Binder O, Conlon FL. T-box genes in early embryogenesis. Dev Dyn. 2004;229(1):201-218. doi:10.1002/dvdy.10480.
  45. Jambhekar NA et al. Revisiting chordoma with brachyury, a “new age” marker: analysis of a validation study on 51 cases. Arch Pathol Lab Med. 2010;134(8):1181-1187. doi:10.5858/2009-0476-OA.1.
  46. Oakley GJ, Fuhrer K, Seethala RR. Brachyury, SOX-9, and podoplanin, new markers in the skull base chordoma vs chondrosarcoma differential: a tissue microarray-based comparative analysis. Mod Pathol. 2008;21(12):1461-1469. doi:10.1038/modpathol.2008.144.
  47. Roberts CWM, Leroux MM, Fleming MD, Orkin SH. Highly penetrant, rapid tumorigenesis through conditional inversion of the tumor suppressor gene Snf5. Cancer Cell. 2002;2(5):415-425. doi:10.1016/S1535-6108(02)00185-X.
  48. Mobley BC et al. Loss of SMARCB1/INI1 expression in poorly differentiated chordomas. Acta Neuropathol. 2010;120(6):745-753. doi:10.1007/s00401-010-0767-x.
  49. Tirabosco R et al. Brachyury expression in extra-axial skeletal and soft tissue chordomas: a marker that distinguishes chordoma from mixed tumor/myoepithelioma/parachordoma in soft tissue. Am J Surg Pathol. 2008;32(4):572-580. doi:10.1097/PAS.0b013e31815b693a.
  50. Al-Adnani M, Cannon SR, Flanagan AM. Chordomas do not express CD10 and renal cell carcinoma antigen: an immunohistochemical study. Histopathology. 2005;47(5):535-537. doi:10.1111/j.1365-2559.2005.02131.x.
  51. Barber SM et al. Chordoma—current understanding and modern treatment paradigms. J Clin Med. 2021;10(5):1054. doi:10.3390/jcm10051054.
  52. Crumley RL, Gutin PH. Surgical access for clivus chordoma: the University of California, San Francisco, experience. Arch Otolaryngol Head Neck Surg. 1989;115(3):295-300. doi:10.1001/archotol.1989.01860270037011.
  53. Blevins NH, Jackler RK, Kaplan MJ, Gutin PH. Combined transpetrosal-subtemporal craniotomy for clival tumors with extension into the posterior fossa. Laryngoscope. 1995;105(9):975-982. doi:10.1288/00005537-199509000-00018.
  54. Bertalanffy H, Seeger W. The dorsolateral, suboccipital, transcondylar approach to the lower clivus and anterior portion of the craniocervical junction. Neurosurgery. 1991;29(6):815-821. doi:10.1097/00006123-199112000-00002.
  55. Wang L et al. Clinical features and surgical outcomes of patients with skull base chordoma: a retrospective analysis of 238 patients. J Neurosurg. 2017;127(6):1257-1267. doi:10.3171/2016.9.JNS16559.
  56. Komotar RJ et al. The endoscope-assisted ventral approach compared with open microscope-assisted surgery for clival chordomas. World Neurosurg. 2011;76(3-4):318-327. doi:10.1016/j.wneu.2011.02.026.
  57. Koutourousiou M et al. Endoscopic endonasal approach for resection of cranial base chordomas: outcomes and learning curve. Neurosurgery. 2012;71(3):614-625. doi:10.1227/NEU.0b013e31825ea3e0.
  58. Fraser JF et al. Endoscopic endonasal transclival resection of chordomas: operative technique, clinical outcome, and review of the literature. J Neurosurg. 2010;112(5):1061-1069. doi:10.3171/2009.7.JNS081504.
  59. Yaniv D et al. Skull base chordomas: review of current treatment paradigms. World J Otorhinolaryngol Head Neck Surg. 2020;6(2):125-131. doi:10.1016/j.wjorl.2020.01.008.
  60. Konieczkowski DJ, DeLaney TF, Yamada Y. Radiation strategies for spine chordoma: proton beam, carbon ions, and stereotactic body radiation therapy. Neurosurg Clin N Am. 2020;31(2):263-288. doi:10.1016/j.nec.2019.12.002.
  61. Wu S et al. Carbon ion radiotherapy for patients with extracranial chordoma or chondrosarcoma: initial experience from Shanghai Proton and Heavy Ion Center. J Cancer. 2019;10(15):3315-3322. doi:10.7150/jca.29667.
  62. Mima M et al. Particle therapy using carbon ions or protons as a definitive therapy for patients with primary sacral chordoma. Br J Radiol. 2014;87(1033):20130512. doi:10.1259/bjr.20130512.
  63. Uhl M et al. Carbon ion beam treatment in patients with primary and recurrent sacrococcygeal chordoma. Strahlenther Onkol. 2015;191(7):597-603. doi:10.1007/s00066-015-0825-3.
  64. Imai R et al. Carbon ion radiation therapy for unresectable sacral chordoma: an analysis of 188 cases. Int J Radiat Oncol Biol Phys. 2016;95(1):322-327. doi:10.1016/j.ijrobp.2016.02.012.
  65. Fuchs B et al. Operative management of sacral chordoma. J Bone Joint Surg Am. 2005;87(10):2211-2216. doi:10.2106/JBJS.D.02693.
  66. Stacchiotti S et al. Chordoma of the mobile spine and sacrum: a retrospective analysis of a series of patients surgically treated at two referral centers. Ann Surg Oncol. 2010;17(1):211-219. doi:10.1245/s10434-009-0740-x.
  67. Rodrigues ACLF et al. Proton beam and carbon ion radiotherapy in skull base chordoma: a systematic review, meta-analysis and meta-regression with trial sequential analysis. Neurosurg Rev. 2024;47(1):893. doi:10.1007/s10143-024-03117-1.
  68. Potter GM et al. Skull base chordoma and chondrosarcoma: neuroradiologist's guide to diagnosis, surgical management, and proton beam therapy. Radiographics. 2024;44(10):e240036. doi:10.1148/rg.240036.
  69. Gersey ZC et al. A refined treatment strategy for skull base chordoma: a protocol and management algorithm. Neurosurg Rev. 2025;48(1):729. doi:10.1007/s10143-025-03869-4.
  70. Tamborini E et al. Molecular and biochemical analyses of platelet-derived growth factor receptor B, PDGFRA, and KIT receptors in chordomas. Clin Cancer Res. 2006;12(23):6920-6928. doi:10.1158/1078-0432.CCR-06-1584.
  71. Zeinali M et al. Systematic review of novel target therapies and clinical trials in chordoma. Clin Neurol Neurosurg. 2025;259:109222. doi:10.1016/j.clineuro.2025.109222.
  72. Hindi N et al. Imatinib in advanced chordoma: a retrospective case series analysis. Eur J Cancer. 2015;51(17):2609-2614. doi:10.1016/j.ejca.2015.07.038.
  73. Stacchiotti S et al. Phase II study of imatinib in advanced chordoma. J Clin Oncol. 2012;30(9):914-920. doi:10.1200/JCO.2011.35.3656.
  74. Lebellec L et al. Advanced chordoma treated by first-line molecular targeted therapies: outcomes and prognostic factors. A retrospective study of the French Sarcoma Group (GSF/GETO) and the Association des Neuro-Oncologues d'Expression Française (ANOCEF). Eur J Cancer. 2017;79:119-128. doi:10.1016/j.ejca.2017.03.037.
  75. Stacchiotti S et al. Imatinib and everolimus in patients with progressing advanced chordoma: a phase 2 clinical study. Cancer. 2018;124(20):4056-4063. doi:10.1002/cncr.31685.
  76. Stacchiotti S et al. Response to imatinib plus sirolimus in advanced chordoma. Ann Oncol. 2009;20(11):1886-1894. doi:10.1093/annonc/mdp210.
  77. Adenis A et al. A dose-escalating phase I of imatinib mesylate with fixed dose of metronomic cyclophosphamide in targeted solid tumours. Br J Cancer. 2013;109(10):2574-2578. doi:10.1038/bjc.2013.648.
  78. Schuetze SM et al. Phase 2 study of dasatinib in patients with alveolar soft part sarcoma, chondrosarcoma, chordoma, epithelioid sarcoma, or solitary fibrous tumor. Cancer. 2017;123(1):90-97. doi:10.1002/cncr.30379.
  79. Singhal N, Kotasek D, Parnis FX. Response to erlotinib in a patient with treatment refractory chordoma. Anticancer Drugs. 2009;20(10):953-955. doi:10.1097/CAD.0b013e328330c7f0.
  80. Launay SG et al. Efficacy of epidermal growth factor receptor targeting in advanced chordoma: case report and literature review. BMC Cancer. 2011;11:423. doi:10.1186/1471-2407-11-423.
  81. Houessinon A et al. Sustained response of a clivus chordoma to erlotinib after imatinib failure. Case Rep Oncol. 2015;8(1):25-29. doi:10.1159/000371843.
  82. Macaulay VM et al. Phase I dose-escalation study of linsitinib (OSI-906) and erlotinib in patients with advanced solid tumors. Clin Cancer Res. 2016;22(12):2897-2907. doi:10.1158/1078-0432.CCR-15-2218.
  83. Migliorini D et al. First report of clinical responses to immunotherapy in 3 relapsing cases of chordoma after failure of standard therapies. Oncoimmunology. 2017;6(8):e1338235. doi:10.1080/2162402X.2017.1338235.
  84. Asklund T et al. Durable stabilization of three chordoma cases by bevacizumab and erlotinib. Acta Oncol. 2014;53(7):980-984. doi:10.3109/0284186X.2013.878472.
  85. Stacchiotti S et al. Phase II study on lapatinib in advanced EGFR-positive chordoma. Ann Oncol. 2013;24(7):1931-1936. doi:10.1093/annonc/mdt117.
  86. Hof H, Welzel T, Debus J. Effectiveness of cetuximab/gefitinib in the therapy of a sacral chordoma. Onkologie. 2006;29(12):572-574. doi:10.1159/000096283.
  87. Lindèn O, Stenberg L, Kjellén E. Regression of cervical spinal cord compression in a patient with chordoma following treatment with cetuximab and gefitinib. Acta Oncol. 2009;48(1):158-159. doi:10.1080/02841860802266672.
  88. Wilhelm SM et al. BAY 43-9006 exhibits broad spectrum oral antitumor activity and targets the RAF/MEK/ERK pathway and receptor tyrosine kinases involved in tumor progression and angiogenesis. Cancer Res. 2004;64(19):7099-7109. doi:10.1158/0008-5472.CAN-04-1443.
  89. Bompas E et al. Sorafenib in patients with locally advanced and metastatic chordomas: a phase II trial of the French Sarcoma Group (GSF/GETO). Ann Oncol. 2015;26(10):2168-2173. doi:10.1093/annonc/mdv300.
  90. Chow LQM, Eckhardt SG. Sunitinib: from rational design to clinical efficacy. J Clin Oncol. 2007;25(7):884–896. doi:10.1200/JCO.2006.06.3602.
  91. Chellappan DK et al. The role of pazopanib on tumour angiogenesis and in the management of cancers: a review. Biomed Pharmacother. 2017;96:768-781. doi:10.1016/j.biopha.2017.10.058.
  92. Meng T et al. Molecular targeted therapy in the treatment of chordoma: a systematic review. Front Oncol. 2019;9:30. doi:10.3389/fonc.2019.00030.
  93. George S et al. Multicenter phase II trial of sunitinib in the treatment of nongastrointestinal stromal tumor sarcomas. J Clin Oncol. 2009;27(19):3154-3160. doi:10.1200/JCO.2008.20.9890.
  94. Lipplaa A, Dijkstra S, Gelderblom H. Efficacy of pazopanib and sunitinib in advanced axial chordoma: a single reference centre case series. Clin Sarcoma Res. 2016;6:19. doi:10.1186/s13569-016-0059-x.
  95. Chugh R et al. Phase II study of 9-nitro-camptothecin in patients with advanced chordoma or soft tissue sarcoma. J Clin Oncol. 2005;23(15):3597-3604. doi:10.1200/JCO.2005.02.170.
  96. Dhall G et al. The role of chemotherapy in pediatric clival chordomas. J Neurooncol. 2011;103(3):657-662. doi:10.1007/s11060-010-0441-0.
  97. Al-Rahawan MM, Siebert JD, Mitchell CS, Smith SD. Durable complete response to chemotherapy in an infant with a clival chordoma. Pediatr Blood Cancer. 2012;59(2):323-325. doi:10.1002/pbc.23297.
  98. Martinez Moreno M et al. Shedding light on emerging therapeutic targets for chordoma. Expert Opin Ther Targets. 2023;27(8):705-713. doi:10.1080/14728222.2023.2248382.
  99. Von Witzleben A et al. Preclinical characterization of novel chordoma cell systems and their targeting by pharmacological inhibitors of the CDK4/6 cell-cycle pathway. Cancer Res. 2015;75(18):3823-3831. doi:10.1158/0008-5472.CAN-14-3270.
  100. Liu T et al. CDK4 expression in chordoma: a potential therapeutic target. J Orthop Res. 2018;36(6):1581-1589. doi:10.1002/jor.23819.
  101. Passeri T et al. In vivo efficacy assessment of the CDK4/6 inhibitor palbociclib and the PLK1 inhibitor volasertib in human chordoma xenografts. Front Oncol. 2022;12:960720. doi:10.3389/fonc.2022.960720.
  102. Sharifnia T et al. Small-molecule targeting of brachyury transcription factor addiction in chordoma. Nat Med. 2019;25(2):292-300. doi:10.1038/s41591-018-0312-3.
  103. Godinez C et al. Combinatorial therapies for epigenetic, immunotherapeutic, and genetic targeting of chordoma. J Neurooncol. 2025;172(2):307-315. doi:10.1007/s11060-024-04920-y.
  104. Heery CR et al. Phase I trial of a yeast-based therapeutic cancer vaccine (GI-6301) targeting the transcription factor Brachyury. Cancer Immunol Res. 2015;3(11):1248-1256. doi:10.1158/2326-6066.CIR-15-0119.
  105. Heery CR et al. Phase I study of a poxviral TRICOM-based vaccine directed against the transcription factor Brachyury. Clin Cancer Res. 2017;23(22):6833-6845. doi:10.1158/1078-0432.CCR-17-1087.
  106. DeMaria PJ et al. Randomized, double-blind, placebo-controlled phase II study of yeast-Brachyury vaccine (GI-6301) in combination with standard-of-care radiotherapy in locally advanced, unresectable chordoma. Oncologist. 2021;26(5):e847-e858. doi:10.1002/onco.13720.

הדפסות חוזרות והרשאות

גלה מאמרים נוספים

טיפול בchordomaגישות כירורגיותטיפולים ממוקדיםטיפול בקרן פרוטוניםרדיותרפיה ביוני פחמןניתוח נוירואנדוסקופיחזרת גידולסוגים מולקולריים
צרו קשר
המליצו לספרייה

פרטיות

תנאי שימוש

מדיניות

זכויות יוצרים © 2026 MyJoVE Corporation. כל הזכויות שמורות.