במחקר רטרוספקטיבי זה של 125 מטופלים עם זיהום HR-HPV עקשב ותבנית של חסר בטחול, השילוב של WDT יחד עם rhIFN-α-2b היה קשור לתוצאות חיוביות יותר בכל הנוגע ל-HPV, למיקרו-אקולוגיה של הנרתיק, לתתי-אוכלוסיות של תאי T פריפריאליים ולסימפטומים, בהשוואה למתן rhIFN-α-2b בלבד, ללא הבדל משמעותי במספר הכולל של תופעות הלוואי המתועדות.
מאמר מחקר
מחקר רטרוספקטיבי על שימוש במרשם ואנדאי (Wandai Decoction) בתוספת אינטרפרון אלפא-2b רקומיננטי אנושי בזיהום עמיד ב-Human Papillomavirus בסיכון גבוה
במאמר זה
סיכום
תקציר
מחקר רטרוספקטיבי זה העריך תוצאים קליניים הקשורים למתן Wandai Decoction (WDT) בתוספת recombinant human interferon α-2b (rhIFN-α-2b) במטופלות עם זיהום עמיד של נגיף הפפילומה האנושי בסיכון גבוה (HR-HPV) ודפוס של חסר בטחול, תוך מתן דגש מיוחד למיקרו-אקולוגיה וגינלית ולתתי-אוכלוסיות של תאי T פריפריים. נותחו נתונים קליניים של 125 מטופלות שטופלו בין מרץ 2024 לספטמבר 2025. בהתאם למשטר הטיפולי, 57 מטופלות קיבלו WDT דרך הפה בתוספת נרות וגינליים של rhIFN-α-2b, בעוד ש-68 מטופלות קיבלו rhIFN-α-2b בלבד. שתי הקבוצות קיבלו שלושה קורסי טיפול רצופים. לאחר הטיפול, לקבוצת התצפית היה שיעור יעילות כולל גבוה יותר מאשר לקבוצת הביקורת (89.47% לעומת 72.06%, p = 0.015) וזמן קצר יותר עד להמרה ראשונה של HPV (P = 0.028), בעוד שההתפלגות הכללית של תוצאי ה-HPV בארבע קטגוריות (P = 0.060) ושיעור ההמרה הספציפי ל-HPV16/18 (P = 0.138) לא נבדלו באופן מובהק. ממצאים מיקרו-אקולוגיים וגינליים חיוביים יותר כללו pH נמוך יותר, פחות חיוביות ל-leukocyte esterase ומבחן אמינים, לצד שיעורים גבוהים יותר של מצב תקין של hydrogen peroxide, דרגת ניקיון וגינלית I–II ושליטה של Lactobacillus (P < 0.05). גם גילוי פטריות, חריגות הקשורות לוגינוזיס בקטריאלי וזיהום מעורב היו פחות שכיחים (P < 0.05). אחוז תאי CD4+ T ויחס ה-CD4+/CD8+ לאחר הטיפול היו גבוהים יותר, בעוד שאחוז תאי CD8+ T היה נמוך יותר, בקבוצת התצפית (P < 0.05). ציון התסמונת הכולל של הרפואה הסינית המסורתית, צבע צוואר רחם חריג ודימום במגע הראו גם הם ממצאים חיוביים יותר. השיעור הכללי של אירועים חריגים רשומים לא נבדל באופן מובהק בין הקבוצות (P = 0.057). שילוב של WDT ו-rhIFN-α-2b היה קשור לתוצאים חיוביים יותר בהקשר של HPV, מיקרו-אקולוגיה וגינלית, תתי-אוכלוסיות של תאי T פריפריים ותסמינים; עם זאת, העיצוב הרטרוספקטיבי וגורמים מבלבלים שיוריים מונעים פרשנות סיבתית.
מבוא
סרטן צוואר הרחם הוא אחד מהגידולים הממאירים השכיחים במערכת הרבייה הנשית, והדבקה מתמשכת בנגיף הפפילומה האנושי בסיכון גבוה (HR-HPV) מהווה בסיס חשוב להיווצרותו ולהתקדמותו1. נתונים אפידמיולוגיים הראו כי בשנת 2020 הופיעו ברחבי העולם כ-600,000 מקרים חדשים של סרטן צוואר הרחם וכ-340,000 מקרי מוות קשורים לכך2. לאחר הדבקה מתמשכת ב-HR-HPV, החלבונים הנגיפיים המוקדמים E6 ו-E7 עשויים להפריע למסלולים הקשורים למדכרי גידולים כגון P53 ו-RB, לקדם proliferציה בלתי נשלטת של תאי אפיתל בצוואר הרחם, ובכך להעלות את הסיכון לנגעים תוך-אפיתליים בצוואר הרחם ולסרטן צוואר הרחם3. לכן, קידום סלקירה של HR-HPV לפני התפתחות נגעי צוואר הרחם נותר שלב חשוב בהפחתת הסיכון להתקדמות המחלה.
בפרקטיקה קלינית, interferon α-2b אנושי רקומביננטי (rhIFN-α-2b) הוא תרופה אנטי-ויראלית מקומית נפוצה לטיפול בזיהום HR-HPV. פעולתו אינה מסתכמת רק בהשמדה ישירה של הווירוס, אלא בעיכוב השכפול הויראלי והזיהום העקשני על ידי השראת ביטוי של חלבונים אנטי-ויראליים, הגברת תגובות חיסוניות תאיות וויסות תגובות דלקתיות4. מתן תרופה דרך הנרתיק מאפשר ריכוז של התרופה בנגעים צוואריים ונרתיקיים. טיפול זה הוא פשוט יחסית לביצוע, מספק ריכוז תרופה מקומי גבוה וגורם לפחות תופעות לוואי סיסטמיות5. עם זאת, חלק מהמטופלות עדיין חוות המרה איטית לשליליות, חיוביות מתמשכת או הישנות לאחר הטיפול. מתן חוזר דרך הנרתיק עלול להפר את האיזון המיקרו-אקולוגי המקומי, מה שמוביל לעלייה ב-pH הנרתיקי, ירידה בשכיחות ה-Lactobacillus, היחלשות בייצור מיספרסיד (hydrogen peroxide) וחריגות ברמות ה-leukocyte esterase וה-sialidase. במקרים חמורים יותר, הדבר עלול להגביר את הסיכון לקנדידה וולוו-וגינלית, וגינוזיס חיידקי (BV) וזיהום מעורב6,7. ברגע שהמיקרו-אקולוגיה הנרתיקית הופכת לאוזן, מחסום הרירית וההגנה החיסונית המקומית נחלשים, מה שמקשה על סילוק ה-HPV8.
מחקרים רלוונטיים ברפואה סינית מסורתית (TCM) מפרשים לעיתים קרובות את הביטויים הקליניים הקשורים לזיהום HR-HPV מתמשך מנקודת מבט של פתוגן לחות, הפראות לא תקינה ומחסור ב-qi בריא, ובדרך כלל קושרים אותם לעלייה בהפראות, צבע ומרקם לא תקינים של הפרזות, עייפות, תיאבון דל, נפיחות בבטן וצואה רכה9. מרשם Wandai (WDT) הוא נוסחה גינקולוגית נפוצה. במחקר זה, הוא יושם בהתאם לפתוגנזה של חסר בטחול עם הצטברות לחות ותפקוד לקוי של כלי החגורה (Belt Vessel). מחקרים אחרונים הראו כי WDT יכול לשפר את מבנה הפלורה הנרתיקית בחולות הסובלות מקנדידה וולוו-וגינלית בעלת דפוס של חסר בטחול והצטברות לחות, מה שמרמז על תפקידו הפוטנציאלי בוויסות המיקרו-אקולוגיה הנרתיקית10. מנקודת מבט של פרמקולוגיה מודרנית, לרכיבים התרופתיים הקשורים בנוסחה יש השפעות נוגדות דלקת ומודולציה חיסונית, והם עשויים לשפר את מחסום הרירית ולעכב צמיחה מיקרוביאלית לא תקינה. השפעות אלו עשויות לסייע בשיקום ההומאוסטזיס הנרתיקי המקומי, להקל על תסמיני ההפראות ולשפר את התגובה החיסונית הנמוכה הקשורה לזיהום HR-HPV מתמשך11.
דווח על תפקידיהם של rhIFN-α-2b וכמה תכשירי רפואה סינית או פורמולות צמחים בטיפול בזיהום HR-HPV12,13. אינטרפרון פועל בעיקר באמצעות השפעות אנטי-ויראליות מקומיות והפעלה חיסונית, בעוד ש-WDT נועד לחזק את הטחול, להפחית לחות, לתמוך ב-qi בריא, לסלק פתוגנים, לשפר את ה-leukorrhea ולהסדיר את המיקרו-אקולוגיה. מבחינה תיאורטית, השילוב בין השניים הוא תואם היטב. הוא עשוי לסייע בהפחתת ההשפעות השליליות של טיפול מקומי בלבד על המיקרו-אקולוגיה הנרתיקית, לקדם את ההתאוששות של דומיננטיות של Lactobacillus, לשפר את חוסר האיזון של תת-קבוצות לימפוציטים T פריפריים, ולהקל בו-זמנית על תסמונים הקשורים ל-leukorrhea הנובעת מחסר בטחול. עם זאת, ראיות התומכות ישירות בגישה זו נותרו מוגבלות.
על בסיס כך, המחקר הנוכחי כלל מטופלות עם זיהום HR-HPV עקשני מדפוס של חסר בטחול, והשווה בין שילוב של WDT ל-rhIFN-α-2b לבין rhIFN-α-2b לבדו, במונחים של יעילות קלינית, תוצאות HPV, מיקרו-אקולוגיה נרתיקית והיבטים נוספים, וזאת כדי לספק ראיות קליניות לשיפור סילוק HR-HPV, תיקון חוסר איזון מיקרו-אקולוגי נרתיקי, הקלה על תסמיני גושיות (leukorrhea) הנובעים מחסר בטחול, ואופטימיזציה של אסטרטגיות טיפול משולבות של רפואה סינית ומערבית.
פרוטוקול
פרוטוקול המחקר נסקר ואושר על ידי בית החולים לבריאות אם וילד של מחוז Changxing (מספר אישור kyl1-1x-2023 (045)). מכיוון שזהו ניתוח רטרוספקטיבי של רשומות קליניות קיימות, הדרישה להסכמה מדעת בוטלה. כלי המחקר ששימשו בפרוטוקול זה מפורטים ב- טבלת חומרים.
1. נבדקי המחקר
נתונים קליניים של מטופלים עם זיהום עמיד בנגיף הפפילומה האנושי בסיכון גבוה (HR-HPV) ותבנית של חסר בטחול, שטופלו בבית החולים לבריאות אם וילד של מחוז Changxing ממרץ 2024 עד ספטמבר 2025, נאספו באופן רטרוספקטיבי. בהתאם למשטר הטיפולי בפועל, מטופלים שקיבלו מרשם פומי של Wandai Decoction (WDT) בנוסף לטיפול ב-recombinant human interferon α-2b (rhIFN-α-2b) הוקצו לקבוצת התצפית (n = 57), בעוד שמטופלים שקיבלו טיפול ב-rhIFN-α-2b בלבד הוקצו לקבוצת הביקורת (n = 68). כל נתוני המקרים הופקו מרשומות רפואיות אלקטרוניות של מרפאות חוץ, ממערכת המידע המעבדתית וממאגרי נתונים בית-חוליםיים אחרים.
2. קריטריונים לאבחנה ולהבחנה בין תבניות
זיהום HR-HPV עמיד הוגדר באופן אופרטיבי כגילוי של לפחות גנוטיפ HR-HPV זהה אחד בשתי דגימות צוואר רחם עוקבות שנלקחו בהפרש של 3 חודשים לפחות לפני הטיפול. בחולות עם זיהומים מרובים, עמידות הוגדרה כנוכחות של לפחות גנוטיפ HR-HPV אחד בשתי נקודות הזמן14. החולות יכלו להציג הפרשה נרתיקית לא תקינה, ביטויים דלקתיים מקומיים של צוואר הרחם או ציטולוגיה לא תקינה של צוואר הרחם; עם זאת, חולות עם נגעים בדרגה גבוהה בצוואר הרחם או ממאירות של צוואר הרחם הדורשת ניתוח מיידי, טיפול פיזיקלי או ניהול אונקולוגי לא נכללו במחקר.
בידול תבניות של הרפואה הסינית המסורתית (TCM) בוצע בהתאם לקריטריונים התסמוניים עבור "מחלת הליקוראה" (leukorrhea disease) ב-Guiding Principles for Clinical Research of New Chinese Medicines15. תבנית של חסר בטחול (spleen-deficiency) אובחנה כאשר לפחות שתיים מהביטויים העיקריים: עלייה בכמות הליקוראה, הפרשה לבנה או צהובה-חיוורת, והפרשה דלילה, הופיעו יחד עם לפחות ביטוי משני אחד, הכולל חיוורון או גוון צהוב של עור הפנים, עייפות או בצקת בגפיים, חוסר תאבון, צואה רכה, או אי-נוחות באזור הרום-בטנית (epigastric) או התת-צלעות (hypochondriac), עם ממצאי לשון ודופק תואמים. סיווג התבניות לא השתמש בערך חיתוך של ניקוד סך כולל. לצורך הערכת התוצאות, ניקוד התסמונת הכולל של ה-TCM כלל שמונה סעיפים — כמות הליקוראה, צבע, עקביות, גוון עור הפנים, עייפות או בצקת בגפיים, תאבון, עקביות הצואה, ואי-נוחויות ברום-בטנית או בתת-צלעות — כאשר כל סעיף קיבל ניקוד של 0 – 3 על פי קריטריונים מוגדרים מראש לחומרה (Supplementary Table 1), מהביא לניקוד כולל של 0–24; ניקוד גבוה יותר העיד על חומרת תסמינים רבה יותר.
3. קריטריוני הכללה והחרגה
קריטריוני ההכללה היו מטופלות נקבה בגילאי 18–65 שנים; חיוביות ל-HR-HPV לפני הטיפול ועמידה בהגדרה של זיהום מתמשך; בידוד תבנית TCM העולה בקנה אחד עם מחלת ה-leukorrhea כתוצאה מחסור בטחול; טיפול ב-rhIFN-α-2b לבדו או WDT בשילוב עם rhIFN-α-2b; זמינות של נתוני בדיקת HPV לפני ואחרי הטיפול לפחות, בדיקת מיקרו-אקולוגיה וגינלית, דירוג סינדרום TCM ונתוני הערכת יעילות; ורשומות רפואיות ונתוני מעקב המספיקים לניתוח של התוצאים העיקריים.
קריטריוני ההדרה היו הריון או הנקה; נגעים תוך-אפיתליים של צוואר הרחם בדרגה גבוהה, סרטן צוואר הרחם או נגעים אחרים בצוואר הרחם הדורשים התערבות כירורגית מיידית; מחלה חמורה של הלב, הכבד, הכליות או מערכת ההמטופואטית, גידול ממאיר או מחלת תסמונת של חסר חיסוני; שימוש עדכני במדכאי חיסון, גלוקוקורטיקואידים או תרופות אחרות העשויות להשפיע באופן משמעותי על תפקוד מערכת החיסון; שימוש נלווה בתרופות אחרות נגד HPV, תכשירים למיקרו-אקולוגיה של הנרתיק, תרופות אנטיבקטריאליות או טיפולים אחרים שעלולים להשפיע על הערכת היעילות במהלך הטיפול; מחלה נפשית הגורמת לחוסר יכולת לשתף פעולה עם הטיפול או עם המעקב; והיעדר מדדי תצפית מרכזיים שמנעו קביעה של תוצאות ה-HPV או של היעילות הקלינית.
4. שיטות טיפול
קבוצת הביקורת קיבלה נרות ואגינליים של rhIFN-α-2b. לפני השינה, נערך ניקוי של הפיתול והידיים, נלבש כיסוי אצבע מפלסטיק, והנר הוכנס לתוך ה-posterior vaginal fornix בקרבה לכניסה של צוואר הרחם. כל סבב טיפול ב-rhIFN-α-2b כלל תשעה מתנים ואגינליים שניתנו פעם ביומיים. נרשמו שלושה סבבים רצופים, המקבילים לסך של 27 מתנים מתוכננים. מטופלות עם וסת סדירה החלו בטיפול ביום השלישי לאחר סיום הווסת, והמתן הופסק במהלך הווסת. מטופלות עם וסת לא סדירה השתמשו בתרופה בהתאם למחזור הטיפול, עם הפסקה במהלך הווסת. מטופלות לאחר גיל המעבר החלו בטיפול ביום שלאחר קבלת התרופה. במהלך הטיפול, הומלץ למטופלות להפחית את תדירות קשרי המין ולהשתמש בכפפות קונדום בצורה נכונה. היעילות הוערכה לאחר שלושה סבבי טיפול רצופים.
קבוצת התצפית קיבלה WDT בנוסף לטיפול הנ"ל. המרשם כלל Codonopsis Radix (15 g), Atractylodis Macrocephalae Rhizoma (15 g), Dioscoreae Rhizoma (30 g), Paeoniae Radix Alba (10 g), Atractylodis Rhizoma (10 g), Plantaginis Herba (10 g), Schizonepetae Spica Carbonisata (5 g), Citri Reticulatae Pericarpium (5 g), Bupleuri Radix (10 g), ו-Glycyrrhizae Radix et Rhizoma (6 g). חלקי הצמחים לבישול הוגשו על ידי בית המרקחת הסיני לאמבולטוריה של בית החולים לבריאות האם והילד של מחוז Changxing. כל מרשם יומי הושרה במים ראויים לשתייה למשך 30 min, כאשר מפלס המים היה בערך 2–5 cm מעל הצמחים, ובושלו פעמיים לאחר הרתחה: למשך 25 min במהלך הבישול הראשון ו-20 min במהלך השני. שני התמציות אוחדו והותאמו לנפח סופי של 400 mL, כאשר 200 mL נלקחו בבוקר ו-200 mL בערב. זיהוי התרופות הגולמיות, משקל המינון והתאימות למרשם נבדקו על ידי רוקחים מורשים ל-TCM בהתאם לנוהל העבודה הסטנדרטי של בית המרקחת בבית החולים, ורישומי הספק/מנה, ההכנה והמינון נשמרו. כל סבב כלל 14 ימי טיפול, והטיפול נמשך במשך שלושה סבבים, כאשר המתן נקטע במהלך הווסת. ההיענות הוערכה רטרוספקטיבית מתוך רישומי המרשמים והמעקב. השלמה של כל שלושת הסבבים שנקבעו ללא תיעוד של הפסקת טיפול מוקדמת נחשבה להיענות, בעוד שההפסקה שהוגדרה בפרוטוקול במהלך הווסת לא נחשבה לחוסר היענות. כל הפסקה מוקדמת נשמרה כתוצאת בטיחות שתועדה בנפרד.
5. מדדי תצפית
- יעילות קלינית ותוצאות HPV
גילוי וטיפוס (genotyping) של DNA של HR-HPV בוצעו באמצעות בדיקת טיפוס מסחרית ל-HPV. להגברה באמצעות תגובת שרשרת פולימראז (PCR) הוסיפה היברידיזציה בזרימה (flow-through hybridization). הבדיקה מזהה את זני HPV 6, 11, 16, 18, 31, 33, 35, 39, 42, 43, 44, 45, 51, 52, 53, 56, 58, 59, 66, 68 ו-81. במחקר זה, HR-HPV הוגדר כבדיקה חיובית ל-HPV 16, 18, 31, 33, 35, 39, 45, 51, 52, 56, 58, 59, 66 או 68.
דגימות של תאים השילכו מהצוואר הרחמי בקו הבסיס נאספו בתוך 7 ימים לפני סבב הטיפול הראשון. בדיקות מעקב ל-HPV בוצעו לאחר כל סבב טיפול במרווחים של כחודש כדי לקבוע את הזמן עד להמרה הראשונה, והדגימה הסופית לאחר הטיפול נאספה כ-4 שבועות לאחר השלמת הסבב השלישי. לאחר הסרה עדינה של עודפי ריר צווארי, מברשת צווארית סטרילית הוכנסה לפיתח צוואר הרחם (cervical os) וסובבה חמש פעמים, ולאחר מכן הונחה מיד במצע השימור שסופק. הדגימות סומנו במזהה חולה ייחודי ובתאריך האיסוף, אוחסנו ב-4 °C ונבדקו תוך 48 h. דגימות בקו הבסיס ודגימות מעקב עובדו באותה מעבדה תוך שימוש באותה בדיקה, פלטפורמה וקריטריוני פרשנות.
כל הרצה כללה בקרות חיוביות ושליליות כפי שהוגדרו בבדיקה, יחד עם בקרת הגברה פנימית ובקרת היברידיזציה של ביוטין, והתוצאות התקבלו רק כאשר כל הבקרות הנדרשות היו תקינות. דגימות עם בקרת פנימית שנכשלה או דפוס היברידיזציה לא חד-משמעי עברו חילוץ חוזר ובדיקה חוזרת. אם הבדיקה החוזרת נותרה לא תקפה, התבקשה דגימה חדשה. המעבדה השתתפה בתוכנית להערכת איכות חיצונית של המרכז הלאומי למעבדות קליניות עבור טיפוס HPV במהלך תקופת המחקר. סיווג קבוצות המחקר בוצע רטרוספקטיבית במהלך חילוץ הנתונים ולכן לא היה זמין לצוות המעבדה בזמן פרשנות תוצאות ה-HPV.
תוצאות HR-HPV לאחר הטיפול סווגו לארבע קטגוריות מו exclusion-יות: המרה מלאה לשלילי, המרה חלקית לשלילי, חיוביות מתמשכת, או גנוטיפ HPV חיובי חדש. בחולים עם זיהומים מרובים, המרה מלאה דרשה שכל גנוטיפי ה-HR-HPV בקו הבסיס יהיו בלתי ניתנים לגילוי; המרה חלקית דרשה סילוק של לפחות גנוטיפ אחד אך לא של כל הגנוטיפים בקו הבסיס; חיוביות מתמשכת העידה על גילוי מתמשך של גנוטיפ אחד או יותר מקו הבסיס ללא גילוי של גנוטיפ חדש; ואם גנוטיפ HR-HPV חדש כלשהו התגלה במעקב, המקרה שויך לקטגוריה של חיובי חדש לצורך ניתוח ארבע הקטגוריות. שיעור היעילות הכולל הוגדר כפרופורציית החולים עם המרה מלאה או חלקית. עבור חולים שהיו חיוביים ל-HPV16 ו/או HPV18 בקו הבסיס, המרה ספציפית ל-HPV16/18 דרשה שגנוטיפ או גנוטיפים התואמים ל-HPV16/18 בקו הבסיס יהיו בלתי ניתנים לגילוי, ללא קשר לשאלה אם גנוטיפ HR-HPV אחר נשאר. הזמן להמרה ראשונה של HPV חושב מתחילת הטיפול ועד להמרה מלאה או חלקית ראשונה מתועדת. - מדדים פיזיקו-כימיים, אנזימטיים ומדדי ניקוד של המיקרו-אקולוגיה הנרתיקית
דגימות הפרשה נרתיקית נאספו לפני ואחרי הטיפול לבדיקה מיקרו-אקולוגית נרתיקית, כולל pH נרתיקי, מי חמצן (hydrogen peroxide), לוקוציט אסטראז, סיאלידאז, בדיקת אמינים וניקיון נרתיקי. נדלפו גם מדד Nugent16, מדד Donders17, וקביעה של מיקרו-אקולוגיה תקינה או משובשת. על פי הדוחות המיקרו-אקולוגיים הנרתיקיים, נרשמו דומיננטיות של Lactobacillus, גילוי פטריות, גילוי Trichomonas, חריגות הקשורות לווגינוזיס חיידקי (BV) וזיהום מעורב. התאוששות של דומיננטיות Lactobacillus לאחר הטיפול הוערכה בקרב חולים ללא דומיננטיות של Lactobacillus בקו הבסיס. הבדיקה המיקרו-אקולוגית השגרתית סיווגה דומיננטיות של Lactobacillus ללא זיהוי ברמת המין, ולא הבחינה בין זנים מייצרי H₂O₂ לזנים שאינם מייצרי H₂O₂. - מדדי תפקוד חיסוני פריפריאלי
דם ורידי פריפריאלי נאסף לפני ואחרי הטיפול. אחוזי תאי T מסוג CD4+ ו-CD8+ נמדדו באמצעות ציטומטריה של זרימה תוך שימוש בריאגנט לתתי-סוגי תאי T בעל ארבעה צבעים, ויחס ה-CD4+/CD8+ חושב. - סימנים צוואריים מקומיים וממצאי בדיקה גינקולוגית
סימנים צוואריים מקומיים נחילו מרשומות בדיקה גינקולוגית, כולל אקטרופיון של אפיתל עמודי בצוואר הרחמי, צבע צווארי חריג, היפרטרופיה של צוואר הרחם, פוליפים בצוואר הרחם או שינויים דמויי נאופלזיה, ודימום במגע. - מידת השיפור בתוצאות עיקריות
חושבו ההפחתות במדד Nugent, במדד Donders ובסכום הכולל של סינדרום TCM. התאוששות של דומיננטיות Lactobacillus הוערכה בקרב חולים ללא דומיננטיות של Lactobacillus בקו הבסיס, ונורמליזציה מיקרו-אקולוגית התבססה על הסיווג המשולב הסופי בדוח המיקרו-אקולוגי הנרתיקי השגרתי.
6. בטיחות
תגובות לוואי במהלך ואחרי הטיפול הופקו מרשומות רפואיות ומרשומות מעקב, כולל גרד נשכי, תחושת צריבה נשכית ותסמינים אחרים. חריגות במיקרו-אקולוגיה הנשכית שזוהו בבדיקות מעבדה לא סווגו כאירועים לוואי, אלא אם תועכה אבחנה קלינית או תסמין תואם ברשומה הרפואית או ברשומת המעקב.
7. שיטות סטטיסטיות
ניתוחים סטטיסטיים בוצעו באמצעות תוכנה סטטיסטית. נתונים כמותיים נבדקו תחילה לבדיקת נורמליות. נתונים בעלי התפלגות נורמלית הוצגו כממוצע ± סטיית תקן, והשוואות בין קבוצות בוצעו באמצעות מבחן t למדגמים בלתי תלויים, בעוד שהשוואות בתוך קבוצה לפני ואחרי הטיפול בוצעו באמצעות מבחן t למדגמים מזווגים. נתונים שאינם בעלי התפלגות נורמלית הוצגו כחציונה (טווח בין-רבעוני), והשוואות בין קבוצות בוצעו באמצעות מבחן U של Mann–Whitney, בעוד שהשוואות בתוך קבוצה לפני ואחרי הטיפול בוצעו באמצעות מבחן הדירוג המסומן של Wilcoxon. נתוני ספירה הוצגו כמספר המקרים ואחוזים, והשוואות בין קבוצות בוצעו באמצעות מבחן χ2 או מבחן Fisher המדויק. נתונים מדורגים נותחו באמצעות מבחן סכום הדרגות.
כדי לבחון את חוסנו של הקשר בין הטיפול לבין סך שיעור היעילות אל מול הבדלים שנמדדו בקו הבסיס, הותאמה רגרסיית פואסון (Poisson) שופרה עם שונות חסונה, שכללה כמשתנים משבריים (covariates) את קבוצת הטיפול, הגיל, משך המחלה, מדד מסת הגוף (BMI), מספר הגנוטיפים החיוביים ל-HPV בקו הבסיס, ומצב HPV16/18 בקו הבסיס. דווחו סיכונים יחסיים (RRs) מותאמים ומרווחי סמך (CIs) של 95%. הקשר לאחר הטיפול בין דומיננטיות של Lactobacillus לבין מצב תקין של מימן פתאל (hydrogen peroxide) נבחן באופן חקרני באמצעות מבחן χ2, כאשר טבלאות צלב ספציפיות לקבוצת הטיפול שימשו להערכת עקביות הכיוון. P < 0.05 נחשב למשמעותי מבחינה סטטיסטית.
תוצאות
השוואת מאפיינים בסיסיים
לפני הטיפול, לא נצפו הבדלים מובהקים סטטיסטית בין שתי הקבוצות מבחינת גיל, משך המחלה, אינדקס מסת גוף (BMI), סטטוס הוסרי, מספר ג'נוטיפים נגועים ב-HPV או מאפיינים אחרים בנקודת התחלה (P > 0.05; טבלה 1).
| קבוצת תצפית (n=57) | קבוצת בקרה (n=68) | סטטיסטיקה | ערך P | |
| גיל (שנים) | 41.37±8.21 | 42.07±8.75 | t=-0.461 | 0.645 |
| משך המחלה (חודשים) | 14.82±5.76 | 15.26±6.14 | t=-0.410 | 0.682 |
| MI (ק"ג/מ²)²) | 22.67±2.58 | 22.94±2.64 | t=-0.573 | 0.567 |
| תורשה סדירה | 42 (73.68) | 50 (73.53) | χ2=0.120 | 0.942 |
| דימום חודשי לא סדיר | 10 (17.54) | 13 (19.12) | ||
| יובשור | 5 (8.77) | 5 (7.35) | ||
| הידבקות בסוג גנטי יחיד | 36 (63.16) | 42 (61.76) | χ2=0.026 | 0.873 |
| הידבקות גנוטיפ מרובה | 21 (36.84) | 26 (38.24) | ||
| חיובי ל-HPV16/18 | 20 (35.09) | 25 (36.76) | χ2=0.038 | 0.846 |
| מספר גנוטיפים חיוביים ל-HPV | 1.39±0.53 | 1.41±0.58 | t=-0.259 | 0.796 |
| TCT תקין | 42 (73.68) | 50 (73.53) | χ2=0.000 | 1 |
| TCT ASC-US | 10 (17.54) | 12 (17.65) | ||
| TCT LSIL | 5 (8.77) | 6 (8.82) | ||
| pH נרתיק בסיסי | 5.18±0.43 | 5.22±0.45 | t=-0.489 | 0.626 |
| רמות בסיסיות של CD4+/CD8+ | 1.17±0.25 | 1.15±0.27 | t=0.441 | 0.66 |
| ציון סינדרום TCM כולל בתקופת הבסיסה (נקודות) | 18.46±4.09 | 18.22±4.36 | t=0.309 | 0.758 |
טבלה 1: מאפיינים בסיסיים של שתי הקבוצות. מאפיינים דמוגרפיים קליניים בסיסיים של קבוצות התצפית והבקרה, כולל גיל, משך מחלה, אינדקס מסת גוף, סטטוס הורמונלי, מאפייני זיהום HPV, ממצאי ציטולוגיה צוואר הרחם, pH נשי, יחס CD4+/CD8+, וסך הנקודות של סינדרום הרפואה הסינית המסורתית
השוואה של יעילות קלינית ותוצאות HPV
לאחר הטיפול, שיעור היעילות הכולל היה גבוה יותר בקבוצת התצפית מאשר בקבוצת הביקורת (89.47%) לעומת 72.06%; χ2 = 5.878, P = 0.015), והקשר נשמר לאחר התאמה למשתנים יסודיים שנמדדו (RR מתואם = 1.23, 95% CI 1.08–1.40, P = 0.002). המרה שלמה לשליליות אירעה ב-66.67% וב-45.59% של החולים, בהתאמה; עם זאת, הפיזור הכולל של תוצאות ה-HPV בארבע הקטגוריות לא הגיע למובהקות סטטיסטית (χ2 = 7.406, P = 0.060). זמן ההמרה הראשונית ל-HPV היה קצר יותר בקבוצת התצפית (P = 0.028), בעוד ששיעור ההמרה הספציפית ל-HPV16/18 לא נבדל באופן מובהק בין הקבוצות (70.00%) לעומת 48.00%, P = 0.138; טבלה 2). בניתוחים מחקריים שנסתרפו לפי סטטוס HPV16/18 בתקופת הבסיס, התרחשה המרה מלאה של HR-HPV ב-1/20 (5.00%) מול 0/25 (0.00%) מטופלים חיוביים ל-HPV16/18 (Fisher)’s מדויק P = 0.444) ו-37/37 (100.00%) מול 31/43 (72.09%) מטופלים שליליים ל-HPV16/18 (Fisher’s מדויק P < 0.001) בקבוצות התצפית והבקרה, בהתאמה. מרבית הדלקות החיוביות ל-HPV16/18 היו דלקות של מספר סוגים בנקודת התחילית (17/20 ו-24/25, בהתאמה; טבלה 1 הנוספה).
| קבוצת תצפית (n=57) | קבוצת ביקורת (n=68) | סטטיסטיקה | ערך P | |
| השיעור הכולל האפקטיבי | 51 (89.47) | 49 (72.06) | χ2=5.878 | 0.015 |
| המרה מלאה לשלילית | 38 (66.67) | 31 (45.59) | χ2=7.406 | 0.06 |
| המרה חלקית לשלילית | 13 (22.81) | 18 (26.47) | ||
| חיוביות מתמשכת | 5 (8.77) | 15 (22.06) | ||
| סוג גנומי של HPV חיובי חדש | 1 (1.75) | 4 (5.88) | ||
| המרה של HPV16/18 לשלילי | 14/20 (70.00) | 12/25 (48.00) | χ2=2.204 | 0.138 |
| זמן להמרה ראשונית ראשונה של HPV (חודשים, מקרים אפקטיביים) | 2.25±0.74 | 2.59±0.76 | t=-2.238 | 0.028 |
טבלה 2: יעילות קלינית ותוצאת HPV לאחר טיפול. יעילות קלינית לאחר טיפול ותוצאות HPV בקבוצות תצפית ובקרה, כולל המרה שלמה לשליליות, המרה חלקית לשליליות, חיוביות מתמשכת, גנוטיפ HPV חדש-חיובי, שיעור יעילות כולל, המרה ספציפית ל-HPV16/18, וזמן עד המרה ראשונית ל-HPV. ההשוואה הכוללת בין ארבע קטגוריות תוצאות HPV הייתה χ2 = 7.406, P = 0.060.
השוואה בין מדדים פיזיקוכימיים ואנזימטיים של המיקרואקולוגיה הנרתיקית
לפני הטיפול, לא נצפו הבדלים בתוצאות בדיקת המיקרואקולוגיה הנשית בין שתי הקבוצות (P > 0.05). לאחר הטיפול, היה ה-pH הנשי נמוך יותר בקבוצת התצפית מאשר בקבוצת הביקורת (P < 0.001), והירידה ב-pH הנשי הייתה גדולה יותר בקבוצת התצפית (P = 0.004). בנוסף, שיעור מצב מימן פחמני נורמלי והאחוז של דרגת ניקיון נשי I–היו גבוהים יותר בקבוצת התצפית מאשר בקבוצת הביקורת (P = 0.015 ו-P = 0.007, בהתאמה), בעוד שכמות המקרים החיוביים לבדיקת אסטראז לבנocytes ולבדיקת אמינים הייתה נמוכה יותר (P = 0.022 ו-P = 0.026, בהתאמה). ההבדל בדרגת החיוביות לבדיקת סיאלידאז בין שתי הקבוצות לא היה מובהק סטטיסטית (P = 0.055; טבלה 3).
| קבוצת תצפית (n=57) | קבוצת ביקורת (n=68) | סטטיסטיקה | ערך P | |
| pH נרתיק (לפני הטיפול) | 5.18±0.43 | 5.22±0.45 | t=-0.489 | 0.626 |
| pH נרתיק (לאחר טיפול) | 4.54±0.31 | 4.78±0.34 | t=-4.150 | <0.001 |
| הפחתת ערך ה-pH הנשי | 0.63±0.36 | 0.43±0.41 | t=2.906 | 0.004 |
| הידרוגן פeroxide רגיל (לפני הטיפול) | 19 (33.33) | 21 (30.88) | χ2=0.086 | 0.77 |
| הידרוגן פeroxide רגיל (אחרי טיפול) | 43 (75.44) | 37 (54.41) | χ2=5.950 | 0.015 |
| חיובי לאנזים אסטראז בלבocytes (לפני הטיפול) | 41 (71.93) | 50 (73.53) | χ2=0.040 | 0.841 |
| חיובי לאוקוציט אסטראז (לאחר טיפול) | 17 (29.82) | 34 (50.00) | χ2=5.226 | 0.022 |
| חיובי לסיאלידאז (לפני הטיפול) | 31 (54.39) | 39 (57.35) | χ2=0.111 | 0.739 |
| חיובי לסיאלידאז (לאחר טיפול) | 12 (21.05) | 25 (36.76) | χ2=3.673 | 0.055 |
| בדיקת אמין חיובית (לפני טיפול) | 29 (50.88) | 35 (51.47) | χ2=0.004 | 0.947 |
| בדיקת אמין חיובי (לאחר טיפול) | 10 (17.54) | 24 (35.29) | χ2=4.934 | 0.026 |
| דרגת ניקיון נרתיק I-II (לפני טיפול) | 18 (31.58) | 20 (29.41) | χ2=0.069 | 0.793 |
| דרגת ניקיון נרתיק I-II (לאחר טיפול) | 45 (78.95) | 38 (55.88) | χ2=7.394 | 0.007 |
טבלה 3: מדדי פיזיקוכימיים ואנזימיים נרתיקיים לפני ואחרי טיפול. השוואה של חומציות נרתיק, מצב מימן חמצני, תגובתיות אנזים אסטראז ל白혈יות, תגובתיות סיאלידאז, תגובתיות מבחן האמינים ודרגת ניקיון הנרתיק לפני ואחרי הטיפול בקבוצת התצפית ובקבוצת הביקורת.
השוואה בין זיהוי פלורה וגינלית ומיקרואורגניזמים פתוגניים
לאחר הטיפול, שכיחות השגשוג של Lactobacillus הייתה גבוהה יותר בקבוצת התצפית לעומת קבוצת הביקורת (P = 0.008), בעוד שזיהוי של פטריות, חריגות הקשורים לדלקת נרתיק בקטריאלית (BV), והידבקויות מעורבות היו פחות שכיחים (P < 0.05). זיהוי טריכומונס לא נבדל בין הקבוצות (P = 0.500; טבלה 4). בכל החולים, סטטוס הידרוגן עפרוריות נורמלי לאחר טיפול היה שכיח יותר כשנוכחת דומיננטיות של Lactobacillus מאשר כשאינה נוכחת (62/81 [76.54%] לעומת 18/44 [40.91%]; χ2 = 15.714, P < 0.001). אותו הכיוון נצפה גם בקבוצת התצפית (84.09%) לעומת 46.15%) וקבוצת הביקורת (67.57% לעומת 38.71%).
| קבוצת תצפית (n=57) | קבוצת ביקורת (n=68) | סטטיסטיקה | ערך P | |
| שליטת לאקטובצילוס (לפני הטיפול) | 20 (35.09) | 22 (32.35) | χ2=0.104 | 0.747 |
| שליטת לאקטובצילוס (לאחר טיפול) | 44 (77.19) | 37 (54.41) | χ2=7.055 | 0.008 |
| זיהוי פטריות (לפני טיפול) | 7 (12.28) | 9 (13.24) | χ2=0.025 | 0.874 |
| זיהוי פטריות (לאחר טיפול) | 3 (5.26) | 12 (17.65) | χ2=4.503 | 0.034 |
| זיהוי טריכומונס (לפני טיפול) | 2 (3.51) | 3 (4.41) | פישר | 1 |
| זיהוי טריכומונס (לאחר טיפול) | 0 (0.00) | 2 (2.94) | פישר | 0.5 |
| פיגורים הקשורים ל-BV (לפני טיפול) | 30 (52.63) | 36 (52.94) | χ2=0.001 | 0.972 |
| חריגות קשורות BV (לאחר טיפול) | 9 (15.79) | 23 (33.82) | χ2=5.295 | 0.021 |
| הידבקות מעורבת (לפני טיפול) | 13 (22.81) | 16 (23.53) | χ2=0.009 | 0.924 |
| הידבקות מעורבת (אחרי טיפול) | 4 (7.02) | 14 (20.59) | χ2=4.633 | 0.031 |
טבלה 4: הצמחייה הנרתיקית וזיהוי מיקרואורגניזמים לפני ואחרי טיפול. השוואה בין דומיננטיות של Lactobacillus, זיהוי פטריות, זיהוי טריכמונס, חריגות הקשורים לדלקת הנרתיק הבקטריאלית והידבקויות מעורבות, לפני ואחרי טיפול, בקבוצת התצפית ובקבוצת הביקורת.
השוואה של מדדי תת-קבוצות תאי T 말חיים
לפני הטיפול, לא נצפו הבדלים בין הקבוצות במדידות תת-קבוצות תאי T (P > 0.05). לאחר הטיפול, אחוז תאי ה-T CD4+ היה גבוה יותר בקבוצת התצפית לעומת קבוצת הביקורת (P = 0.006), אחוז תאי ה-T CD8+ היה נמוך יותר (P = 0.024), והיחס CD4+/CD8+ היה גבוה יותר (P < 0.001). העלייה בתאי T מסוג CD4+، הירידה בתאי T מסוג CD8+ והעלייה ביחס CD4+/CD8+ היו אף הן גדולות יותר בקבוצת התצפית (P < 0.001, P = 0.004, ו-P < 0.001, בהתאמה; איור 1).
איור 1: מדידות תת-קבוצות תאי T 말חיות לפני ואחרי טיפול. (A) אחוזי תאי T CD4+ לפני ואחרי טיפול והעלייה המתאימה. (ב) אחוזי תאי T CD8+ לפני ואחרי טיפול והירידה המתאימה. (ג) יחסים של CD4+/CD8+ לפני ול אחרי טיפול והעלייה המתאימה. השינויים בתאי T מסוג CD4+ ו-CD8+ מבוטאים בנקודות אחוז, בעוד ששינויים ביחס CD4+/CD8+ הם חסרי יחידות. #P < 0.05 מול הערך המקביל לפני הטיפול; &P < 0.05 מול הקבוצה הנצפית אנא לחץ כאן כדי להציג גרסה גדולה יותר של דמות זו.
השוואה בין סימנים צוואריים מקומיים לבין ממצאי בדיקה גינקולוגית
לאחר הטיפול, שכיחות המקרים של צבע צוואר הרחם הלא תקין ודימום במגע הייתה נמוכה יותר בקבוצת התצפית מאשר בקבוצת הביקורת (P = 0.015 ו-P = 0.038, בהתאמה). לא נמצאו הבדלים בין הקבוצות בהבלטות אפיתל עמודי של צוואר הרחם, שיגדון צוואר הרחם או שינוים דמויי פוליפים/נeusפלזיות בצואר הרחם (P > 0.05; טבלה 5).
| קבוצת תצפית (n=57) | קבוצת ביקורת (n=68) | סטטיסטיקה | ערך-p | |
| פטרה צוואר הרחם האפיתל הצילינדרי (לפני טיפול) | 34 (59.65) | 42 (61.76) | χ2=0.058 | 0.809 |
| פטרה של רירית עמוד השדרה הצווארית (לאחר טיפול) | 15 (26.32) | 27 (39.71) | χ2=2.492 | 0.114 |
| צבע צוואר רחם לא תקין (לפני טיפול) | 46 (80.70) | 55 (80.88) | χ2=0.001 | 0.98 |
| צבע צוואר רחם חריג (לאחר טיפול) | 14 (24.56) | 31 (45.59) | χ2=5.950 | 0.015 |
| היפרטרופיה צווארית (לפני טיפול) | 22 (38.60) | 25 (36.76) | χ2=0.044 | 0.833 |
| היפרטרופיה צווארית (לאחר טיפול) | 9 (15.79) | 19 (27.94) | χ2=2.634 | 0.105 |
| פוליפים צוואר רחם/שינויים דמויי גידול (לפני טיפול) | 5 (8.77) | 7 (10.29) | χ2=0.083 | 0.774 |
| פוליפים צוואר רחם/שינויים דמויי גידול (לאחר טיפול) | 3 (5.26) | 5 (7.35) | פישר | 0.726 |
| דימום במגע (לפני טיפול) | 26 (45.61) | 32 (47.06) | χ2=0.026 | 0.872 |
| דימום בנקודת המגע (לאחר טיפול) | 6 (10.53) | 17 (25.00) | χ2=4.326 | 0.038 |
טבלה 5: ממצאי בדיקה צווארית מקומית לפני ואחרי טיפול. השוואה בין קולומנריות אפיתל צוואר הרחם, צבע לא תקין של צוואר הרחם, השמנה של צוואר הרחם, פוליפים בצוואר הרחם או שינויים דומים לגידול, ודימום במגע לפני ואחרי הטיפול בקבוצת תצפית ובקבוצת בקרה.
השוואת גודל השיפור בתוצאות עיקריות
ההפחתות בציון נוג'נט, ציון דונדרס וציון הסינדרום הכולל של הרפואה הסינית הקלאסית היו גדולות יותר בקבוצת התצפית מאשר בקבוצת הביקורת (כולם P<0.05). < 0.001). שיעור ההתאוששות של דומיננטיות הלקטובצילוס והשיעור של נורמאליזציה מיקרו-אקולוגית היו גם הם גבוהים יותר בקבוצת התצפית (81.08%) לעומת 58.70%, P = 0.029; 70.18% לעומת 50.00%, P = 0.022; טבלה 6).
| קבוצת תצפית (n=57) | קבוצת ביקורת (n=68) | סטטיסטיקה | ערך P | |
| הפחתה בציון נוג'נט (נקודות) | 3.21±1.68 | 2.16±1.55 | t=3.628 | <0.001 |
| הפחתה בציון דונדרס (נקודות) | 3.05±1.44 | 2.03±1.37 | t=4.056 | <0.001 |
| הפחתה בסך הנקודות של תסמונת ה-TCM (נקודות) | 11.74±3.91 | 8.38±3.78 | t=4.865 | <0.001 |
| שיקום דומיננטיות הלקטובצילוס | 30/37 (81.08) | 27/46 (58.70) | χ2=4.777 | 0.029 |
| נורמליזציה מיקרואקולוגית | 40 (70.18) | 34 (50.00) | χ2=5.226 | 0.022 |
טבלה 6: תוצאות נוספות של שינוי בנקודות ונורמאליזציה מיקרואקולוגית. השוואה בין הקבוצה הנצפית לקבוצת הביקורת מבחינת ירידות בציוני נוג'נט, ציוני דונדרס וציוני תסמינים סובייקטיביים של הרפואה הסינית המסורתית, יחד עם שיקום דומיננטיות של לאקטובצילוס ושיקום המיקרואקולוגיה.
בטיחות ותגובות שליליות
במהלך הטיפול, תועדו תופעות לוואי chez 15/57 (26.32%) חולים בקבוצת התצפית ו-29/68 (42.65%) חולים בקבוצת הביקורת; ההבדל בין הקבוצות לא הגיע למובהקות סטטיסטית (P = 0.057). הפרשות נרתיקיות מוגדלות, מועשנות נרתיק-שפתיים ונשחית נרתיקית חיידקית תועדו פחות באופן שכיח בקבוצת התצפית (P = 0.040, P = 0.034 ו-P = 0.049, בהתאמה), בעוד תחושת אי נוחות קיבה-מעיים הייתה שכיחה יותר מספרית (12.28%) לעומת 2.94%; פישר’s מדויק P = 0.078). השוואות פרטניות אלו אינן אמורות להתפרש כהוכחה ליתרון כללי בביטחון (טבלה 7).
| מצביע על תגובה ירידה/בטיחות | קבוצת תצפית (n=57) | קבוצת בקרה (n=68) | סטטיסטיקה | ערך P |
| חככת נרתיק | 6 (10.53) | 14 (20.59) | χ2=2.336 | 0.126 |
| תחושת שריפה נרתיקית | 4 (7.02) | 11 (16.18) | χ2=2.463 | 0.117 |
| تورם בכדור הבטן התחתון | 5 (8.77) | 12 (17.65) | χ2=2.079 | 0.149 |
| הפרשה נרתית מוגברת | 8 (14.04) | 20 (29.41) | χ2=4.218 | 0.04 |
| דימום וגינלי חריג | 1 (1.75) | 3 (4.41) | פישר | 0.625 |
| קרישיות נרתיק-נרתיקית | 3 (5.26) | 12 (17.65) | χ2=4.503 | 0.034 |
| דיסבakteriosis וגינלית | 4 (7.02) | 13 (19.12) | χ2=3.864 | 0.049 |
| חוסר עיכול קיבה-מעיים | 7 (12.28) | 2 (2.94) | פישר | 0.078 |
| הפסקת טיפול | 1 (1.75) | 4 (5.88) | פישר | 0.375 |
| סה"כ תגובות לוואי | 15 (26.32) | 29 (42.65) | χ2=3.626 | 0.057 |
טבלה 7: אירועים שליליים שנרשמו במהלך הטיפול. השוואה של אירועים לרעים שנרשמו בקבוצות התצפית והבקרה, כולל חרקוק נרתיקי, תחושת שריפה נרתיקית, התפשטות בטן תחתונה, הגדלת הפרשת נוזל נרתיקי, דימום נרתיקי לא תקין, מועקה נרתיקית-שופריתית, דלקת נרתיק בקטריאלית, אי נוחות קיבה-מעיים, הפסקת טיפול, וסה"כ תגובות לרעות.
זמינות נתונים
הנתונים הגולמיים ברמת המשתתפים, ללא זיהוי, התומכים במסקנות של מחקר זה, מוצגים ב- קובץ תוספות 1.
טבלה תוספת 1: קריטריונים להערכה של ציון הסינדרום של הרפואה הסינית המסורתית.
קריטריוני דירוג עבור שמונה הפריטים הכלולים בסך הציון של תסמונת הרפואה הסינית המסורתית. כל פריט מדורג מ-0–3 בהתאם לחומרת הסימפטומים, כאשר ציונים גבוהים יותר מצביעים על חומרת גדולה יותר. אנא לחץ כאן כדי להוריד את הקובץ הזה.
טבלה 2 נלווית: תוצאות חקר מנגנוני ה-HPV, ממוקדות לפי מצב ה-HPV16/18 בתחילת הניסוי.
השוואה חקרנית של תוצאות ה-HPV בהתאם למצב בסיסי של HPV16/18. חולים שליליים ל-HPV16/18 סבלו ממחלת HPV עם אחד או יותר מהמופים הגנומיים של HPV עם סיכון גבוה (HR-HPV) שיכולים להימצא בבדיקה. תיוגים של מופים גנומיים אינדיבידואליים שאינם 16/18 לא נשמרו בקבוצת הנתונים האנליטית המוסתרת; לכן, לא שוחזרו הערכות ניקוי לפי סוג למופים גנומיים אינדיבידואליים שאינם 16/18. analyses אלו היו חקרניים. אנא לחץ כאן כדי להוריד את הקובץ הזה.
קובץ תוספת 1: הנתונים הגולמיים ברמת המשתתפים, ללא זיהוי, לפרוטוקול. אנא לחץ כאן כדי להוריד את הקובץ הזה.
דיון
מחקר רטרוספקטיבי זה מצא כי WDT בשילוב עם rhIFN-α-2b היה קשור לתוצאות מיקרו-אקולוגיות נרתיגיות שגרתיות ותוצאות הקשורות ל-HPV חיוביות יותר מאשר שימוש ב-rhIFN-α-2b לבדו, יחד עם הבדלים במדדי תתי-אוכלוסיות של תאי T פריפריאליים, בעוד שהשיעור הכללי של אירועים חריגים רשומים לא היה שונה באופן מובהק בין הקבוצות. ממצאים אלו מצדיקים הערכה פרוספקטיבית נוספת של WDT כטיפול עזר, ויש לפרשם לאור העיצוב הבלתי רנדומלי והקביעה הרטרוספקטיבית של התוצאות.
מנקודת מבט וירולוגית, שיעור היעילות הכולל הגבוה יותר והזמן הקצר יותר להמרה ראשונה העדיפו את קבוצת התצפית, אך התפלגות תוצאות HPV הכללית בארבע קטגוריות לא הייתה שונה באופן סטטיסטי. ניתוח רגישות מותאם הניב קשר דומה עבור שיעור היעילות הכולל, אם כי העיצוב הרטרוספקטיבי אינו קובע סיבתיות. הדבר עשוי לנבוע בחלקו מכך ש-rhIFN-α-2b, כטיפול אנטיויראלי מקומי, הראה ערך קליני, ומחקרים על רפואה סינית בשילוב עם rhIFN-α-2b לזיהום HPV צווארי או נגעים קשורים מצביעים אף הם על יתרונות פוטנציאליים לסילוק HPV ומדדים הקשורים למערכת החיסון18,19. עם זאת, סילוק של זיהום HR-HPV עקשן אינו תלוי אך ורק בטיפול אנטיויראלי מקומי, אלא מושפע גם ממצב החיסון של המארח, דלקת מקומית בצוואר הרחם ובנקיד, ויציבות מיקרו-אקולוגית20. אפילו עם טיפול סטנדרטי באינטרפרון, המרה איטית לשלילי או חיוביות מתמשכת עשויות עדיין להתרחש בשל מחסומים מקומיים פגועים, דלקת כרונית או תגובות חיסוניות תאיות לא מספיקות21. הוספת WDT עשויה לשפר את הסביבה המקומית שבה פועל האינטרפרון על ידי תיקון חסר בטחול עם הצטברות לחות, הפחתת הפרשה נרתיבית חריגה (leukorrhea) והפחתת גירוי דלקתי מקומי. מחקרים קודמים דיווחו כי רפואה סינית בשילוב עם אינטרפרון יכולה לשפר את היעילות הקלינית של טיפול בזיהום HR-HPV ולשפר הפרשות נרתיקיות חריגות ותסמינים קשורים22,23, מה שעולה בקנה אחד עם הממצאים הנוכחייםים. שיעור ההמרה הספציפי ל-HPV16/18 היה גבוה יותר באופן מספרי בקבוצת התצפית מאשר בקבוצת הביקורת, אך ההבדל לא היה מובהק סטטיסטית. למרבית המטופלים החיוביים ל-HPV16/18 הייתה זיהום של מספר סוגים בבסיס; לפיכך, המרה מלאה של HR-HPV בתת-קבוצה זו הייתה תלויה בסילוק של גנוטיפים נלווים כמו גם ב-HPV16/18. בתת-הקבוצה העשקנית שהייתה שלילית ל-HPV16/18, המרה מלאה של HR-HPV הייתה שכיחה יותר בקבוצת התצפית; עם זאת, המחקר לא היה בעל עוצמה סטטיסטית להשוואות מרובדת-גנוטיפ, לא הוגדר מראש ניתוח אינטראקציה, ותוויות גנוטיפיות אישיות שאינן 16/18 לא היו זמינות במערך הנתונים האנליטי שזוהה. לפיכך, יש לפרש ממצאים אלו של תתי-הקבוצות בזהירות, והם אינם קובעים יעילות דיפרנציאלית לפי גנוטיפ של HPV.
תוצאות המיקרו-אקולוגיה הנרתיקית הראו גם הן שיפור רב יותר לאחר טיפול בקבוצת התצפית. Lactobacillus נרתיקי הוא מרכיב מפתח בהומאוסטזיס של המיקרו-אקולוגיה הנרתיקית ותורם לשמירה על סביבה חומצית באמצעות ייצור של חומצה לקטית, מימן-פרוקסיד וחומרים אנטיבקטריאליים, ובכך מגביל proliferציה מוגברת של פתוגנים אופורטוניסטיים24. כאשר ה-pH עולה, או כאשר ה-Lactobacillus פוחת או מאבד את תפקודו, המחסום המקומי נחלש, והסיכון לפלורה הקשורה לוגינוזיס בקטריאלי (BV), זיהום פטרייתי וזיהום מעורב עולה; דבר זה עשוי לספק תנאים לזיהום HPV מתמשך25. הקשר בין דומיננטיות של Lactobacillus למצב תקין של מימן-פרוקסיד היה עקבי בשתי קבוצות הטיפול, מה שמבסס קשר פנימי בין מדדי מיקרו-אקולוגיה שגרתיים אלו. עם זאת, הבדיקה לא זיהתה מיני Lactobacillus או ייצור H₂O₂ ספציפי לזן; לפיכך, ממצאים אלה אינם יכולים להוכיח שחזור של קהילת Lactobacillus מגנה ספציפית. מחקרים על התערבות WDT עבור וגיניטיס ותסמינים נרתיקיים מקומיים הראו שיפור בתסמינים נרתיקיים וויסות של הסביבה המקומית26, דבר העולה בקנה אחד עם השחזור של דומיננטיות Lactobacillus והשיפור במיקרו-אקולוגיה שנצפו במחקר הנוכחי. עם זאת, למרות ששיעור החיוביות לסיאלידאז הראה מגמת ירידה, ההבדל לא הגיע למשמעות סטטיסטית. דבר זה עשוי להיות קשור לחומרת ה-BV, לנקודות הזמן של הדגימה ולרגישות שיטת הגילוי.
יש לפרש שינויים בתתי-אוכלוסיות של תאי T פריפריאליים כשינויים בהרכבה החסונית המערכתית ולא כראיה ישירה לחסינות מוגברת נגד HPV. למרות שבקבוצת התצפית נראה יחס CD4+/CD8+ גבוה יותר לאחר הטיפול וירידה גדולה יותר באחוז תאי CD8+ T פריפריאליים, תאי CD8+ T ציטוטוקסיים הם חשובים בתגובות אנטי-ויראליות, ואחוז פריפריאלי נמוך אינו מועיל כשלעצמו. תפקוד תאי T ספציפיים ל-HPV וחסינות רירית צווארית-נvaginal לא נמדדו; לפיכך, הקשר בין שינויים פריפריאליים אלו לבין סילוק ויראלי מקומי נותר לא ודאי. כתוצאה מכך, יש לראות בשינויים המקבילים במדדים וירולוגיים וחיסוניים פריפריאליים כמגדירים היפותזה ולא כראיה למנגנון חיסוני סיבתי. השכיחות הכוללת הנמוכה יותר באופן מספרי של אירועים לוואים רשומים בקבוצת התצפית לא הייתה מובהקת סטטיסטית ואין לפרש אותה כהשפעה מגנה של WDT. השכיחות הנמוכה יותר של מספר אירועים וגינליים מקומיים הייתה עקבית עם הממצאים המיקרו-אקולוגיים השגרתיים, בעוד שאי-נוחות גסטרו-אינטסטינלית הייתה שכיחה יותר באופן מספרי בקבוצת התצפית. עם זאת, זיהוי אירועים לוואים התבסס על תיעוד קליני רטרוספקטיבי; לכן, לא ניתן לשלול תת-דיווח על אירועים קלים או חולפים ותיעוד דיפרנציאלי. נדרשים מחקרים פרוספקטיביים עם מעקב מוגדר מראש אחר אירועי לוואים כדי להבהיר את פרופיל הבטיחות.
למרות שהמאפיינים הבסיסיים שנמדדו היו ברי השוואה וניתוח הרגישות הותאם למשתנים המלווים (covariates) הבסיסיים שתועדו, נתונים לגבי תדירות קיום יחסי מין, שיטת מניעת היריון, סטטוס HPV של בן/בת הזוג, היסטוריה של וגיניטיס חוזרת, עישון, צריכת אלכוהול וגורמי אורח חיים אחרים לא היו זמינים באופן עקבי ברשומות הרטרוספקטיביות ולא ניתן היה לבצע עבורם התאמה. לפיכך, קיימת אפשרות להשפעה של משתנים מתבלבלים שיוריים (residual confounding), ואין לפרש את הקשרים שנצפו בין הקבוצות כהשפעות טיפוליות סיבתיות. בנוסף, תוויות הגנוטיפ האינדיבידואליות שאינן 16/18 לא נשמרו במערך הנתונים האנליטי שעבר דה-אידנטיפיקציה, מה שהגביל ניתוחים מפורטים יותר של סילוק והתמדה של סוגים ספציפיים. משך המעקב היה מוגבל יחסית ולא הספיק כדי להעריך שליליות HPV ממושכת לטווח ארוך, שיעור הישנות או התקדמות של נגעי צוואר הרחם. נדרשים מחקרים פרוספקטיביים, רב-מרכזיים ובעלי מדגם גדול עם מעקב ממושך כדי לאשש ממצאים אלו באופן נוסף.
סיכום:
במטופלות עם זיהום HR-HPV עמיד ודפוס של חסר בטחול, השילוב של WDT עם rhIFN-α-2b היה קשור לתוצאות חיוביות יותר בנוגע ל-HPV, למיקרו-אקולוגיה של הנרתיק, לתתי-אוכלוסיות של תאי T פריפריים ולסימפטומים, בהשוואה לטיפול ב-rhIFN-α-2b לבדו. לא נצפה הבדל משמעותי בין הקבוצות בשיעור הכללי של תופעות לוואי רשומות. מכיוון שההקצאה לטיפול לא הייתה אקראית ומספר גורמים מבלבלים פוטנציאליים לא היו זמינים, יש לפרש ממצאים אלו כקשרים (associations) והם דורשים אישור במחקר פרוספקטיבי.
גילויים
המחבר מצהיר כי אין ניגודי עניינים.
תודות
מחקר זה נתמך על ידי הלשכה למדע וטכנולוגיה של העיר Huzhou (מענק מס' 2023GY58).
חומרים
| שם | חברה | מספר קטלוג | הערות |
|---|---|---|---|
| ערכה לאבחון 21 HPV GenoArray | HybriBio Ltd., צ'אוז'ו, גואנגדונג, סין | HBGA-21PKG | מספר מנות קליניות, הניתנות למעקב ברישומות המעבדה |
| ריאגנט BD Multitest CD3 FITC/CD8 PE/CD45 PerCP/CD4 APC | BD Biosciences | מס' קטלוג 340499 | מספר מנות קליניות, הניתנות למעקב ברשומות המעבדה |
| מכשיר מהיר להיברידיזציה מולקולרית של חומצות גרעין | HybriBio Ltd., צ'אוז'ו, גואנגדונג, סין | HMM-2 | דגם המכשיר |
| ערכה לאיסוף דגימות מנקבת | HybriBio Ltd., צ'אוז'ו, גוואנגדונג, סין | HBCK-F | איסוף תאים מתקלפים מהצוואר הרחמי |
| ציטומטר זרימה | Mindray, שנג'ן, סין | BriCyte E6 | דגם המכשיר |
| מנתח הגברה של DNA של HPV | Hangzhou Bioer Technology Co., Ltd., האנגג'ו, סין | TC-96/G/H6 | דגם המכשיר |
| אינטרפרון אנושי רקומביננטי α-2b נר וגינלי | Changchun Institute of Biological Products Co., Ltd. | 500,000 IU ליחידה | מספר אישור רפואי לאומי S19991019; מנות קליניות מרובות, ניתנות למעקב ברישומי בית המרקחת |
מקורות
- Hewavisenti RV, Arena J, Ahlenstiel CL, Sasson SC. Human papillomavirus in the setting of immunodeficiency: Pathogenesis and the emergence of next-generation therapies to reduce the high associated cancer risk. Front Immunol. 2023;14:1112513. doi: 10.3389/fimmu.2023.1112513
- Singh D, et al. Global estimates of incidence and mortality of cervical cancer in 2020: a baseline analysis of the WHO Global Cervical Cancer Elimination Initiative. Lancet Glob Health. 2023;11(2):e197-e206.
- Basukala O, Banks L. The Not-So-Good, the Bad and the Ugly: HPV E5, E6 and E7 Oncoproteins in the Orchestration of Carcinogenesis. Viruses. 2021;13(10):1511. doi: 10.3390/v13101511
- Dalskov L, Gad HH, Hartmann R. Viral recognition and the antiviral interferon response. EMBO J. 2023;42(14):e112907. doi: 10.15252/embj.2022112907
- Tang Y, Tong Q, Dai N, Xu C. Evaluation of the clinical efficacy of vaginal treatment options for persistent high-risk human papillomavirus infection after excisional treatment of cervical high-grade squamous intraepithelial lesions: a systematic review and Bayesian network meta-analysis. Virol J. 2023;20(1):47. doi: 10.1186/s12985-023-01997-3
- Sharifian K, Shoja Z, Jalilvand S. The interplay between human papillomavirus and vaginal microbiota in cervical cancer development. Virol J. 2023;20(1):73. doi: 10.1186/s12985-023-02035-2
- Zeng M, et al. Roles of vaginal flora in human papillomavirus infection, virus persistence and clearance. Front Cell Infect Microbiol. 2022;12:1036869. doi: 10.3389/fcimb.2022.1036869
- Bautista J, Altamirano-Colina A, López-Cortés A. The vaginal microbiome in HPV persistence and cervical cancer progression. Front Cell Infect Microbiol. 2025;15:1634251. doi: 10.3389/fcimb.2025.1634251
- Ding W, Li X, Ji B, Wang Z. Functions of Traditional Chinese Medicine Combined with Recombinant Human Interferon α2b in Cervical Intraepithelial Neoplasias Patients. Evid Based Complement Alternat Med. 2021;2021:6881720. doi: 10.1155/2021/6881720
- Han Y, Shen S, Fu J, Ren Q. Mechanisms of Wandai Decoction in Improving Vaginal Flora of Vulvovaginal Candidiasis of the Spleen Deficiency and Excessive Dampness Type: A Study Based on Metagenomics and Metabolomics. Sichuan Da Xue Xue Bao Yi Xue Ban. 2025;56(1):68-73.
- You H, et al. Modulation of metabolic pathways and EndMT inhibition by a traditional Chinese herbal formula in the treatment of high-risk infections. Front Cell Infect Microbiol. 2024;14:1497965. doi: 10.3389/fcimb.2024.1497965
- He C, et al. Meta-analysis of the effect and safety of recombinant human interferon α-2b combined with Baofukang suppository in the treatment of HPV infection. Am J Transl Res. 2022;14(11):7632-7642.
- Wang ZZ, et al. Traditional Chinese Medicine Erhuang Suppository for Treatment of Persistent High-risk Human Papillomavirus Infection and Its Impact on Transcriptome of Uterine Cervix. Curr Med Sci. 2024;44(4):841-853.
- Perkins RB, et al. 2019 ASCCP Risk-Based Management Consensus Guidelines: Updates Through 2023. J Low Genit Tract Dis. 2024;28(1):3-6.
- Xiaoyu Z. Guiding principles for clinical research of new Chinese medicine. China Medical Science and Technology Press; 2002.
- Theiler T, et al. Bacterial vaginosis in pregnant women: A comparison of the Nugent Score with a multiplex PCR. Diagn Microbiol Infect Dis. 2024;110(1):116403. doi: 10.1016/j.diagmicrobio.2024.116403
- Zeng Z, et al. Characteristics and potential diagnostic ability of vaginal microflora in patients with aerobic vaginitis using 16S Ribosomal RNA sequencing. Diagn Microbiol Infect Dis. 2023;105(1):115806. doi: 10.1016/j.diagmicrobio.2022.115806
- Zhang S, Huang X, Liu X. Clinical efficacy of recombinant human interferon α-2b gel combined with LEEP conization in treating cervical intraepithelial neoplasia with comorbid high-risk HPV infection. Am J Transl Res. 2024;16(10):5649-5658.
- Ma K, et al. Network Meta-analysis of Chinese patent medicines combined with recombinant human interferon α-2b in treatment of cervical human papillomavirus infections. Zhongguo Zhong Yao Za Zhi. 2024;49(24):6784-6802.
- Schellekens HCJ, et al. Vaginal Microbiota and Local Immunity in HPV-Induced High-Grade Cervical Dysplasia: A Narrative Review. Int J Mol Sci. 2025;26(9):4321. doi: 10.3390/ijms26094321
- Lv Z, et al. Outcomes and associated factors of cervical human papillomavirus infection among 608 women in Shenzhen, China, 2018-2023. Front Public Health. 2024;12:1523839. doi: 10.3389/fpubh.2024.1523839
- Li X, et al. Jiawei Ermiao Granules (JWEMGs) clear persistent HR-HPV infection though improving vaginal microecology. J Ethnopharmacol. 2025;341:119342. doi: 10.1016/j.jep.2024.119342
- He N, et al. Clinical efficacy analysis of the Chinese medicine Paiteling applied to human papillomavirus infection: A retrospective study. PLoS One. 2024;19(12):e0315376. doi: 10.1371/journal.pone.0315376
- France M, et al. Towards a deeper understanding of the vaginal microbiota. Nat Microbiol. 2022;7(3):367-378.
- Frąszczak K, Barczyński B, Kondracka A. Does Lactobacillus Exert a Protective Effect on the Development of Cervical and Endometrial Cancer in Women? Cancers (Basel). 2022;14(19):4723. doi: 10.3390/cancers14194723
- Wu Y, Tang L. Efficacy Analysis of Wandai Decoction Combined with Traditional Chinese Medicine Fumigation and Washing in Patients with Chronic Vaginitis After Sintilimab Treatment for Small Cell Lung Cancer. Altern Ther Health Med. 2023;29(6):268-273.