מחקר עוקבה פרוספקטיבי זה העריך מאפיינים דיגיטליים של פצעים, תרמוגרפיה ומסמני דלקת מקומיים בכוויות, כיבים כרוניים ופצעי שחזור של כף היד. מודלים רב-מודאליים הראו יכולת הבחנה מתונה שעברה תיקוף פנימי, אך ללא שיפור משמעותי לעומת הערכה קלינית, דבר התומך בשימוש לסיווג סיכונים גשש בלבד ומצריך תיקוף חיצוני לפני שימוש קליני.
מאמר מחקר
סמנים דיגיטליים ודלקתיים מוקדמים של ריפוי מושהה בכוויות, כיבים ושחזור כף היד: מחקר עוקבה פרוספקטיבי
19 צפיות
⸱
11 בספטמבר 2026
במאמר זה
סיכום
תקציר
ריפוי מושהה מוערך באופן שונה בכוויות, באולcers כרוניים ובפצעי שחזור רקמות רכות של כף היד, למרות שחולים אלו מטופלים לרוב באותה יחידת פצעים. מחקר עוקבה פרוספקטיבי במרכז יחיד זה בחן האם מאפייני פצעים דיגיטליים סטנדרטיים, תרמוגרפיה ומסמני דלקת מקומיים הוסיפו ערך להערכה מוקדמת של סיכון לריפוי מושהה בשלוש קטגוריות אלו. מבוגרים שגויסו בין 1 בינואר 2024 ל-31 בדצמבר 2025 עברו צילום פצעים בבסיס, הדמיה תרמית ודגימת נוזלי פצעים. ריפוי מושהה הוגדר באמצעות קריטריונים שנקבעו מראש וספציפיים לסוג הפצע. מודלים קליניים, מודלים של מאפיינים דיגיטליים, מודלים של מסמני דלקת, מודל משולב בבסיס ומודלים מעודכנים ליום ה-7 הותאמו כאשר סוג הפצע הוכנס כמשתנה כופה לכל מודל, והם תוקפו פנימית באמצעות 1000 דגימות bootstrap. מתוך 168 חולים (57 עם כוויות, 70 עם ulcers כרוניים ו-41 עם פצעי שחזור רקמות רכות של כף היד), 59 (35.1%) עמדו בקריטריונים לריפוי מושהב. פצעים עם ריפוי מושהה היו עמוקים יותר, הכילו יותר slough ורקמה נמקית, הצגיבו ציוני הפרשה גבוהים יותר והפרשי טמפרטורה גבוהים יותר ביחס לפצע, וכן ריכוזי interleukin-6 (IL-6) גבוהים יותר; מספר הבדלים אחרים לא היו מדויקים. ערכי ה-AUC הנצפים היו 0.691 עבור המודל הקליני, 0.717 עבור המודל המשולב בבסיס, ו-0.715 עבור המודל המעודכן המוקדם. ערכי ה-AUC המתוקננים לאופטימיזם התואמים היו 0.632, 0.660 ו-0.649. המודל המשולב בבסיס לא שיפר באופן מובהק את היכולת להבחין (discrimination) לעומת המודל הקליני (ΔAUC 0.026; DeLong p = 0.400), והוספת הפחתת שטח הפצע ביום ה-7 לא שיפרה את המודל המשולב בבסיס (ΔAUC -0.002; p = 0.662). מודלים אלו הראו לפיכך ביצועים צנועים בתיקוף פנימי ולא מוכנות קלינית. נכון לעת זו, הם משמשים בעיקר כמסגרת להנחת עבודה עבור סיווג סיכונים מוקדם. תיקוף חיצוני עצמאי והערכת השפעה פרוספקטיבית נדרשים לפני יישום.
מבוא
ריפוי פצעים מושהה נותר בעיה קלינית במקרים של כוויות, כיבים כרוניים ושחזור רקמות רכות לאחר ניתוח. מצבים אלו נבדלים בגורם ובציפיות לזמן הריפוי, אך שירות פצעים שלישוני חייב לעיתים קרובות לקבל את אותה החלטה תפעולית מוקדמת: אילו פצעים דורשים ניטור הדוק יותר, בדיקה מוקדמת יותר של מומחה או העמקה של ההערכה. כוויות עשויות להצריך כריתה או השתלה בעיתוי מתאים1,2, כיבים כרוניים משקפים אינטראקציה בין גורמי פרפוזיה, לחץ, נוירופתיה, זיהום וגורמים מטבוליים3,4, ופצעים שחזוריים עלולים להיכשל עקב דהיסצנציה (היפתחון), זיהום או פגיעה בבדיקה של הש transplanted flap/graft. מודל מאוחד הוא רלוונטי קלינית רק אם סוג הפצע נשמר באופן מפורש וההטרוגניות מוערכת במקום להניח שהיא אינה קיימת.
כיבים כרוניים מציבים בעיה שונה אך קשה באותה מידה. פצעים אלו נמשכים לעיתים קרובות בשל הפרעה בפרפוזיה, זיהום, נוירופתיה, לחץ, בצקת, מחלה מטבולית או דלקת מקומית מוגברת. מידול של פצעים כרוניים בקנה מידה רחב הראה כי גורמים ברמת הפצע, כגון שטח, עומק, משך זמן, מיקום ואטיולוגיה, תורמים באופן משמעותי לניבוי הריפוי3. בכיבי רגל סוכרתיים, הוכח כי שינוי באחוז שטח הפצע בשלב מוקדם מנבא ריפוי מלא בהמשך, כאשר הפחתה בשטח הפצע לאחר 4 שבועות משמשת כנקודת ייחוס מעשית לזיהוי פצעים שאינם צפויים להירפא באמצעות טיפול סטנדרטי בלבד4. עם זאת, המתנה של מספר שבועות כדי לקבוע אם הפצע מגיב עשויה להיות איטית מדי עבור פצעים הנמצאים בסיכון גבוה לזיהום, אובדן רקמה או כישלון בשחזור.
הערכת פצעים דיגיטלית מציעה דרך להפוך את ההערכה המוקדמת לאובייקטיבית יותר. צילום פצעים סטנדרטי ופלנימטריה מכויילת יכולים לכמת את שטח הפצע ואת השינויים במשטח באופן עקבי יותר מאשר הערכה חזותית בלבד5. מדידה מבוססת תמונה מאפשרת גם להפיק מאפיינים נוספים של מיטת הפצע, כולל אחוז הפיס (slough), רקמה נמקית, אריתמה, מראה הקשור להפרשה והטרוגניות של המרקם. שיטות מדידה דיגיטליות מבוססות סמארטפון ומבוססות ImageJ נבחנון יותר ויותר ככלים מעשיים להערכת שטח פצעים במסגרות קליניות וקליניות-סמיכות6. עם זאת, רוב הערכות הפצעים השגרתיות עדיין מסתמכות על הפחתת השטח בלבד, דבר שעלול להחמיץ שינויים מוקדמים באיכות הרקמה שקודמים לסגירה מושהית.
דימות תרמי מספק ממד לא פולשני נוסף להערכת פצעים. שינויים בטמפרטורה מקומית עשויים לשקף פעילות דלקתית, הפרעה בפרפוזיה, עומס חיידקי או עקה של הרקמה, בהתאם לסוג הפצע ולעיתוי. ניתוח מרקם תרמי נבחן לניבוי מסלולי ריפוי של כיבים ורידיים ברגליים, ומצביע על כך שהטרוגניות תרמית עשויה להכיל מידע פרוגנוסטי מעבר לגודל הפצע7. סקירות אחרונות מתארות גם תרמוגרפיה בנקודת הטיפול (point-of-care) כתוספת מבטיחה לניטור פצעים, במיוחד כאשר היא מפורשת לצד מאפיינים קליניים וממצאי דימות ולא כבדיקה אבחנתית עצמאית8. לפיכך, עבור אוכלוסיות פצעים הטרוגניות, הערכה תרמית עשויה לסייע בלכידה של אותות פיזיולוגיים שאינם נראים בצילומים קונבנציונליים.
למרות אתיולגיות שונות, שלוש קטגוריות הפצעים חולקות תהליכים מדידים הרלוונטיים לריפוי: עומס רקמתי, הפעלה דלקתית, תחלופת מטריקס, פרפוזיה מקומית ושינוי מוקדם בשטח הפצע. ציטוקינים בנוזל הפצע יכולים לשקף תגובה רקמתית מקומית9,10, בעוד ש-matrix metalloproteinase-9 (MMP-9) משקף פעילות פרוטאז ופירוק של המטריקס החוץ-תאי, והוא נקשר לריפוי לקוי של כיריות רגל סוכרתיות11. תחומים משותפים אלו מספקים רציונל ביולוגי לבדיקת מודל משותף, אך הם אינם קובעים כי השפעות המנבאים זהות בין קטגוריות הפצעים השונות.
מרבית המחקרים שפורסמו מתמקדים בסוג פצע אחד או בתחום מדידה אחד, בעוד שמרפאות המטפלות בסוגי פצעים מעורבים משתמשות בציוד דימות משותף ובזרימות עבודה סטנדרטיות להערכה. לפיכך, מודל מאוחד עשוי להפחית את הפיצול בזרימת העבודה, אך ערכו הקליני תלוי בהגדרה שקופה של המודל, בתיקוף פנימי, בכיול ובהערכה מפורשת של תתי-קבוצות12. תוצאות ספציפיות לסוג הפצע וניתוחי אינטראקציה הם אמצעי הגנה הכרחיים, שכן לוחות הזמנים של הריפוי אינם ניתנים להחלפה.
על אף תהליכים פיזיולוגיים משותפים בתיקון רקמות, נותר פער בשילוב של הערכות מולטי-מודאליות באוכלוסיות פצעים מגוונות במסגרות קליניות שגרתיות. השערנו כי מודל מאוחד ומתואם לסוג הפצע, המשלב מאפיינים קליניים, דיגיטליים, תרמיים ודלקתיים מוקדמים, ישפר את החיזוי המוקדם של ריפוי מושהה בהשוואה להערכה קלינית סטנדרטית לבדה, תוך שימור מפורש של ההטרוגניות האטיולוגית. בהתאם לכך, מטרתו העיקרית של המחקר הייתה להעריך את הקשרים בין מאפיינים מוקדמים אלו לבין ריפוי מושהה, ולהשוות בין המודלים הקליניים והמולטי-מודאליים שהוגדרו מראש. הניתוח העריך גם את הביצועים בתוך כל קטגוריית פצעים, אינטראקציות בין סוג הפצע לבין הגורם המנבא, ורגישות לחשיפה לטיפול לאחר קו הבסיס. בהינתן עיצוב הפיתוח במרכז יחיד, כל הערכות הביצועים נחשבו כחקרים ראשוניים (exploratory) ובעלי תיקוף פנימי, ולא ככאלו המוכנים ליישום. אם יעבור תיקוף חיצוני, מסגרת זו תוכל בסופו של דבר להשפיע על קבלת החלטות קליניות על ידי מיון פצעים בסיכון גבוה להתערבות מוקדמת של מומחים ואופטימיזציה של הקצאת משאבים בשירותי טיפול בפצעים מעורבים.
פרוטוקול
המחקר נסקר ואושר לפני תחילתו על ידי ועדת האתיקה של בית החולים הכללי של פיקוד התאטרון הצפוני (מספר אישור Y(2023)455; תאריך אישור 11 בנובמבר 2023). ועדת האתיקה ויתרה על הדרישה להסכמה מדעת בכתב מאחר שהמחקר היה תצפיתי בלבד ולא התערבטי. רשומות קליניות, תצלומי פצעים, תמונות תרמיות, דגימות נוזל פצע או מטשוות, ונתוני סמנים ביולוגיים הופשטו מפרטיהם המזהים וקודדו באמצעות מזהי מחקר ייחודיים; מפתח הזיהוי מחדש נשמר בנפרד והיה נגיש רק לאנשי צוות מורשים במחקר. פרטיהם של כל הרכיבים, הציוד, דגם המצלמה התרמית ושמות/גרסאות/RRIDs של התוכנות שנעשה בהן שימוש מפורטים ב- טבלת חומרים.
מערך המחקר והסביבה
מחקר עוקבה תצפיתי פרוספקטיבי זה נערך במחלקה לכירורגיה של כוויות ופלסטיקה וביחידה לכירורגיה של היד בבית חולים אקדמי שלישוני בין 1 בינואר 2024 ל-31 בדצמבר 2025. מבוגרים רצופים עם פצעי כוויות, כיבים כרוניים או פצעי שחזור של רקמות רכות ביד נסרקו בהערכת הפצע הראשונה או בתוך 48 h לאחר הניתוח. הדיווח בוצע בהתאם להמלצות ה-Strengthening the Reporting of Observational Studies in Epidemiology (STROBE)13. נתיב הסינון, הגיוס, הערכת הבסיס, המעקב והניתוח מוצגים ב-איור 1.
סך כולל של 196 חולים עם כוויות, כיבים כרוניים או פצעים לאחר שחזור רקמה רכה בכף היד נסרקו בין 1 בינואר 2024 ל-31 בדצמבר 2025. לאחר החרגת 28 חולים (12 לא עמדו בקריטריונים לסמיכות, ל-6 היה דימוי בסיס חסר, ל-5 לא היו דגימות נוזל או מטשיה שמישות, ו-5 סירבו למעקב), גויסו 168 חולים וסווגו לקבוצות של כוויות, כיבים כרוניים או פצעים לאחר שחזור רקמה רכה בכף היד. כל החולים שגויסו עברו צילום פצעים סטנדרטי בבסיס, דימוי תרמי ודגימת סמנים ביולוגיים בנוזל הפצע, ולאחריהם הערכות מתוכננות ביום 7, יום 14, יום 21, יום 28/שבוע 4 ושבוע 12. הפסיקה הסופית סיווגה את החולים לקבוצות של ריפוי במועד וריפוי מושהה לצורך ניתוח, כאשר ריפוי מושהה הוגדר באופן רחב ככישלון בעמידה באבני דרך של סגירת הפצע הספציפי לסוג הפצע או צורך בהתערבות כירורגית לא מתוכננת.
משתתפים
מטופלים היו זכאים להשתתפות אם היו בני 18–85 שנים, סבלו מפצע מטרה אחד שניתן לזיהוי קליני עם מיטת פצע מדידה, והיה צפוי כי ישלימו לפחות 4 שבועות של מעקב. שלוש קטגוריות של פצעים נכללו: כוויות, כיבים כרוניים ופצעי שחזור רקמה רכה ביד. אתיולגיות אלו, הנבדלות ביניהן ביולוגית, אגדו יחד כדי לשקף את המציאות המבצעית של שירות רפואי שלישוני המטפל בפצעים מעורבים, וכדי ללכוד תחומים מדידים משותפים של תיקון רקמה, כאשר ההטרוגניות האתיולוגית טופלה במפורש באמצעות ניתוחי תת-קבוצות וניתוחי אינטראקציה שנקבעו מראש (פירוט בסעיף הניתוח הסטטיסטי). כוויות כללו כוויות שטחיות בעומק חלקי, כוויות עמוקות בעומק חלקי וכוויות בעומק מלא, שטופלו באמצעות חבישה שמרנית, דהברידמנט בשלבים או השתלת עור כאשר נדרש זאת קלינית. כיבים כרוניים כללו כיבי רגל סוכרתיים, כיבי רגל וריקוזיים, כיבי לחץ וכיבים טראומטיים שאינם מחלימים הנמשכים יותר מ-4 שבועות. פצעי שחזור רקמה רכה ביד כללו פצעים לאחר תיקון באמצעות פלפ local, השתלת עור, כיסוי של פצע עם גיד חשוף או שחזור של פגם ברקמה רכה.
מטופלים הוצאו מהמחקר אם היו להם פצעים ממאירים, מחלה אוטואימונית סיסטמית פעילה, טיפול סיסטמי בקורטיקוסטרואידים או טיפול אימונוסופרסיבי ב-30 הימים האחרונים, כימותרפיה ב-3 החודשים האחרונים, מחלה פריפריאלית חמורה בעורקים הדורשת רבסולריזציה דחופה, הדמיית פצע לא מלאה בנקודת ההתחלה, היעדר דגימות של נוזל פצע או תריס פצע, או איבוד למעקב לפני הערכת התוצאה הראשונה.
עבור מטופלים עם מספר פצעים, נבחר פצע מטרה אחד לפני הדימות הבסיסי. פצע המטרה הוגדר כפצע בעל השטח הגדול ביותר, המעורבות הרקומית העמוקה ביותר, או זה בעל החשש הקליני הגבוה ביותר לסגירה מושהית. אותו פצע מטרה נבחן לאורך כל המחקר.
לוח זמנים למחקר וסדר הערכות
הערכה התחלתית הוגדרה כ-T0. עבור חולי כוויות ואולcers כרוניים, T0 היה הערכת הפצע הסטנדרטית הראשונה לאחר הגיוס למחקר. עבור חולים שעברו שחזור רקמות רכות בכף היד, T0 הוגדר כיום 1 עד יום 3 לאחר הניתוח, לפני החלפת התחבישה השגרתית בכל פעם שהדבר היה אפשרי.
הערכות מעקב בוצעו ביום 7 ± 2 ימים, ביום 14 ± 3 ימים, ביום 21 ± 2 ימים לצורך הערכת אפיתליזציה של הכווייה, ביום 28 ± 5 ימים, ובשבוע 12 ± 7 ימים. פצעי כוויות הוערכו לצורך אפיתליזציה ביום 21. כיבים כרוניים הוערכו לצורך הפחתה מוקדמת של השטח בשבוע 4 וסגירה מלאה עד שבוע 12. פצעי שחזור כף יד הוערכו לצורך סגירה יציבה, פתיחה של הפצע (דהיסצנציה), פגיעה במעטפת או בשטבל, זיהום וניתוח תיקון לא מתוכנן עד ליום ה-28 לאחר הניתוח. לוח הזמנים הקבוע להערכה מוצג בטבלה 1.
צילום פצעים סטנדרטי ומדידה דיגיטלית של פצעים
צילומי פצעים הושגו באמצעות סמארטפון מסחרי המצויד במצלמה ראשית של 48-megapixel, שמוקם במרחק של כ-30 cm מעל למישור הפצע ובאופן מאונך לו. סרגל סטרילי חד-פעמי באורך 2 cm וכרטיס כיול צבעים הוצבו במישור הפצע מחוץ לשדה הסטרילי. הפלאש היה כבוי, נעשה שימוש בתאורה קלינית קבועה, ורזולוציית התמונה הייתה לפחות 3024 pixels × 4032 pixels. תמונות שסבלו מטשטוש תנועה, גבולות פצע חלקיים, סנוור מוגבר, סרגל או כרטיס צבע חסרים, או זווית הגדולה מכ-15° צולמו מחדש לפני החלפת התחביש.
עיבוד מקדים של התמונות בוצע באמצעות תוכנה ניתוח תמונות בקוד פתוח. התמונות סובבו לכיוון אחיד, נחתכו כדי להתמקד בפצע המטרה ובכלוך העור הייחסי שמסביב, וכוילו באמצעות הסרגל של 2 cm. נורמליזציה של הצבע בוצעה באמצעות הפסים הניטרליים של כרטיס כיול הצבע לפני סגמנטציה של הרקמה. אזור העניין (ROI) בצילום הותאם בין הביקורים השונים באמצעות הסרגל, נקודות ציון של שולי הפצע ומסכת הפוליגון שנשמרה. שולי הפצע סומנו באופן בלתי תלוי על ידי שני מעריכים מיומנים שלא היו מודעים למצב הריפוי. אם הערכות השטח נבדלו ביותר מ-10%, מעריך שלישי חזר על המדידה והשתמשו בממוצע של שתי ההערכות הקרובות ביותר14. מאפיינים דיגיטליים בקו הבסיס כללו שטח פצע, היקף, עיגוליות, אחוז סלג (slough), אחוז רקמה נמקית, מדד אריתמה, ציון הפרשה ואנטרופיה של הטקסטורה. סלג ורקמה נמקית סומנטו בתוכנת ניתוח התמונות לאחר נורמליזציה של הצבע באמצעות כלי סף צבע מסוג Hue–Saturation–Brightness. ספי התוצאה עובדו באופן אינטראקטיבי עבור כל תמונה על ידי שני מעריכים מיומנים ש Were blinded, בהתאם לנהלי עבודה סטנדרטיים, כאשר הסכמה חזותית בין המעריכים אל מול תמונת הצבע האמיתי המנורמלית שימשה כקריטריון הקבלה הסופי. לאחר מכן בוצע תיקון ידני של שאריות חבישה, כתמי דם, סנוור והפיקסלים שאינם חלק מהפצע. כל העריכות נשמרו בסט אזורי העניין של התוכנה. אנטרופיה של הטקסטורה חושבה מתמונות בגווני אפור באמצעות תוסף מטריצת co-occurrence של רמות אפור בתוך התוכנה, עם מרחק פיקסל של 1 וכיוונים של 0°, 45°, 90°, ו-135°, וארבעת הערכים ממוצעו.
שיעור ההפחתה בשטח הפצע ביום ה-7 חושב באופן הבא:
(1)
ערך שלילי העיד על הגדלה של הפצע. אמינות שטח הפצע הבסיסי הוערכה באמצעות מקדם מתאם תוך-מעמדי [ICC(2,1)], מודל השפעות אקראיות דו-כיווני (two-way random-effects) להסכמה מוחלטת, ומרווח ברחConfidence של 95% בשיטת bootstrap ברמת הנבדק.
דימות תרמי ומאפיינים המופקים מטמפרטורה
תמונות תרמיות נרכשו באמצעות מצלמה תרמית מסחרית התואמת לסמארטפון, המחוברת לאותו סמארטפון. הגדרת הפליטות (emissivity) נקבעה על 0.98 עבור דימוי של פני העור. המכשיר כויל לפני כל סשן דימוי בהתאם לנהל הכיול האוטומטי של היצרן. התמונות צולמו לאחר שהפצע נחשף לאוויר החדר למשך 5 min. טמפרטורת החדר נשמרה על 22–25 °C, והלחות היחסית נשמרה על 40–60%. ניקוי פצעים, שטיפה, מריחת חומרים אנטימיקרוביאליים מקומיים ודהברידמנט לא בוצעו בתוך 15 min לפני הדימוי.
שלושה אזורים תועדו: מיטת הפצע, עור מסביב לפצע בטווח של 1 cm מקצה הפצע, ועור ייחוס שלם בצד הנגדי או בסמיכות. המשתנה התרמי העיקרי, הפרש הטמפרטורה בין הפצע לייחוס, חושב על ידי חיסור טמפרטורת הפיקסלים הממוצעת של אזור העניין בעור הייחוס השלם מטמפרטורת הפיקסלים הממוצעת של אזור העניין במיטת הפצע. הפרש של ≥2.0 °C הוגדר מראש כדפוס של סיכון לטמפרטורה גבוהה. התרמוגרפיה נחשבה ככלי עזר מכיוון שהטמפרטורה רגישה לדלקת, פרפוזיה, לסביבה ולמניפולציה אחרונה7,8.
אנטרופיה של מרקם תרמי הופקה באמצעות שפות תכנות סטנדרטיות בקוד פתוח וספריות של ראייה ממוחשבת. הפריים התרמי נחתך לשדה ראייה זהה לזה של הצילום; מסיכת הפצע נרשמה באמצעות נקודות ציון של שולי הפצע והחפיפה של המצלמה, ולאחר מכן נבדקה חזותית לפני ההפקה. עוצמות הפיקסלים בתוך אזור הפצע נורמלו ביחס לאזור הייחוס של עור שלם. פריימים תרמיים שלא עמדו בבדיקות המיקוד, שדה הראייה, הייצוב או הרישום חזרו על עצמם או הוצאו מהניתוח. ניתוח המרקם התרמי היה גשש7.
איסוף נוזל פצע ומסמני דלקת מקומיים
דגימות דלקתיות מקומיות נאספו ב-T0 לפני ניקוי הפצע, שטיפה, דהברידמנט או טיפול תרופתי מקומי. כאשר היה נוזל נסדיק (exudate) בכמות מספקת, נוזל הפצע נאסף באמצעות מקלון רב-סיבי (rayon) סטרילי שהונח בעדינות על קרקע הפצע למשך 30 s מבלי לגרום לדימום. עבור פצעים יבשים יחסית, קרקע הפצע הוטבלה ב-200 µL של תמיסת סליין סטרילית, והמקלון נאסף לאחר 60 s. כל מקלון הועבר ל-1.0 mL של תמיסת phosphate-buffered saline המכילה 0.05% Tween-20, עבר ערבול במערבל וורטקס למשך 60 s, וסנטריפוגה ב-3,000 x g למשך 10 min ב-4 °C. הנוזל העליון (supernatant) חולק למנות ונשמר ב-−80 °C. הדגימות הופשרו פעם אחת בלבד לפני הבדיקה.
הפאנל הדלקתי המקומי כלל interleukin-6 (IL-6), interleukin-8 (IL-8/CXCL8), tumor necrosis factor-alpha (TNF-α), ו-matrix metalloproteinase-9 (MMP-9). כל הביומארקרים נמדדו באמצעות ערכות ELISA (enzyme-linked immunosorbent assay) זמינות מסחרית. הבדיקות בוצעו בהתאם להוראות היצרן. באופן ספציפי, דגירה ראשונית בוצעה בטמפרטורת החדר (20–25 °C) למשך 2 h. טווחי עקומת הסטנדרט וגבולות הגילוי התחתונים היו, בהתאמה, 3.1–300 pg/mL ו-0.7 pg/mL עבור IL-6; 1.5 pg/mL ו-7.5 pg/mL עבור IL-8/CXCL8; 0.5 pg/mL ו-5.5 pg/mL עבור TNF-α; ו-31.2 pg/mL ו-2,000 pg/mL עבור MMP-9. הדגימות נבדקו בשכפול (duplicate) וחזרו כאשר מקדם השונות עלה על 15%. ציטוקינים בוטאו כ-pg/mL ו-MMP-9 כ-ng/mL. שיטות סטנדרטיות של שפשוף פצע (wound-swab) שימשו לאפיון המיקרו-סביבה המקומית15.
ריכוז החלבון הכולל בכל אלוט של נוזל הפצע נמדד באמצעות בדיקת חלבון bicinchoninic acid. בניתוח הראשוני נעשה שימוש בריכוזי סמנים מוחלטים. בניתוח רגישות נעשה שימוש בריכוזי סמנים ביולוגיים שנורמלו לריכוז החלבון הכולל כדי להפחית את השפעת הדילול של הנזילה.
דגימות דם פריפריאליות נאספו ב-T0 לצורך ספירת תאי דם לבנים (WBC), מדידת C-reactive protein, אלבומין בנסירום, המוגלובין, גלוקוז בצום והמוגלובין גליקOZ כאשר היו זמינים קלינית. תרבית חיידקים מפצע בוצעה כאשר היה חשד קליני לזיהום או כאשר היה הפרשה מוגלתית.
הערכה קלינית של פצעים ותיעוד טיפול
בכל ביקור, נרשמו עומק הפצע, רמת הנזילה (exudate), רקמה נמקית, סלופי (slough), גרנולציה, אפיתליזציה, אריתמה סביב הפצע, ריח וכאב. עומק הפצע דורג באופן הבא: דרגה 1, מעורבות אפידרמלית או דרמלית שטחית; דרגה 2, מעורבות של העור בכל עוביו או מעורבות תת-עורית ללא חשיפה של גיד, עצם, קפסולת מפרק או שתל; ודרגה 3, מעורבות עמוקה עם חשיפה של גיד, עצם, קפסולת מפרק, שתל, או פגיעה בשflap/בשתל.
הנזילה דורגה מ-0 עד 4 (0 = היעדר; 1 = מינימלית; 2 = מתונה; 3 = כבדה; 4 = מופרשת יתר או כזו הדורשת החלפת חבישה לא מתוכננת). זיהום קליני בבסיס הוגדר כהפרשה מוגלתית או לפחות שניים מהסימנים הבאים: כאב מוגבר, חום מקומי, אריתמה, נפיחות, ריח רע, עיכוב בגרנולציה, רקמה פריכה או תגובה דלקתית מערכתית.
הטיפול לא הוקצה על פי הפרוטוקול. רשומות מעקב תיעדו האם המטופל קיבל אנטיביוטיקה סיסטמית למשך >72 h, טיפול בפצעים בלחץ שלילי, דהברידמנט כירורגי לאחר T0, השתת השגרה או תיקון פלפ, או ניתוח חוזר שלא תוכנן. תאריכי התחלה וסיום מדויקים לא היו זמינים במערך הנתונים האנליטי שסופק, ולכן לא ניתן היה למדל את התזמון ביחס לביקורי הדמיה ודגימה אינדיבידואליים. מדדים אלו, שנוספו לאחר קו הבסיס, שימשו רק בניתוחי רגישות ולא במודלי קו הבסיס הראשוניים.
הגדרת תוצאות ושיפוט
תוצאת primary הייתה ריפוי מושהה, שהוגדרה באמצעות קריטריונים שנקבעו מראש עבור סוגי פצעים ספציפיים. עבור פצעי כוויות, ריפוי מושהה הוגדר ככישלון להגיע לאפיתליזציה מלאה עד היום ה-21 לאחר הפגיעה, השתלת עור שלא תוכננה לאחר כישלון של טיפול שמרני, או דברידמנט כירורגי חוזר עבור רקמה שאינה חיונית ומתמידה. עבור כיבים כרוניים, ריפוי מושהה הוגדר כהפחתה של פחות מ-50% בשטח הפצע עד שבוע 4 או כישלון להגיע לסגירה מלאה עד שבוע 12. עבור פצעי שחזור רקמה רכה ביד, ריפוי מושהה הוגדר ככישלון להגיע לסגירת פצע יציבה עד היום ה-28 לאחר הניתוח, פתיחה של הפצע (dehiscence), נמק של הש株ט או השתל הדורש התערבות נוספת, זיהום חדש או מחמיר באזור הניתוח לאחר T0 הדורש אנטיביוטיקה סיסטמית, או ניתוח תיקון שלא תוכנן.
סגירה מלאה הוגדרה ככיסוי אפיתליאלי מלא ללא צורך בניקוז או בהגנה באמצעות חבישה בשני ביקורים רצופים. ריפוי מושהה של כיב בשינוי כרוני הוגדר כשילוב של <הפחתה של 50% בשטח בשבוע 4 או סגירה חלקית בשבוע 12. MMP-9 נשמר כמועמד לחיזוי מכיוון שרמות גבוהות של MMP-9 בנוזל הפצע נמצאו קשורות לריפוי לקוי של כיבדי רגל סוכרתיים11.
קביעת התוצאות בוצעה על ידי שני קליניקאים שהיו סמיים לערכי המאפיינים הדיגיטליים ולריכוזי הביומארקרים. מחלוקות נפתרו על ידי מומחה פצעים בכיר שלישי. הקריטריונים שנקבעו מראש לעיכוב בריפוי מסוכמים ב טבלה 2.
נקודות זמן לניבוי ובקרת המנבאים הפוטנציאליים
נקבעו מראש שתי נקודות זמן לחיזוי. מודל הבסיס השתמש רק במשתנים שהיו זמינים ב-T0, כולל משתנים קליניים, מאפייני פצע דיגיטליים בבסיס, מאפיינים תרמיים בבסיס ומסמני דלקת בבסיס. המודל המעודכן המוקדם כלל בנוסף את ההפחתה בשטח הפצע ביום ה-7. הפרדה זו מנעה את ההתייחסות למידע מהיום ה-7 כאל משתנה ניבוי בבסיס.
הקוהורט האנליטי הסופי כלל 168 מטופלים ו-59 אירועים של ריפוי מושהה. המודל המשולב בבסיס כלל שישה מנבאים רציפים/סודריים שנקבעו מראש, בתוספת שני מדדי סוג פצע; המודל המוקדם הוסיף את הפחתת השטח ביום ה-7. יחס זה בין מספר האירועים למספר הפרמטרים הוא מוגבל, לכן המקדמים והערכות התתי-קבוצות פורשו בזהירות ואושר תיקון אופטימיזם באמצעות bootstrap.
ניהול נתונים ונתונים חסרים
נתונים קליניים הוזנו לפלטפורמה מאובטחת מבוססת רשת לאיסוף נתונים אלקטרוני. לכל מטופל הוקצה מספר זיהוי למחקר. מידע מזהה נשמר בנפרד מסט הנתונים האנליטי. קבצי תמונה שונו שמותיהם לפי מספר זיהוי המחקר, סוג הפצע ונקודת הזמן של הביקור (לדוגמה, W023_T0_photo ו-W023_D7_thermal).
בדיקות טווח בוצעו לפני הניתוח, וערכים קיצוניים נשמרו לאחר אימות במקום להסרה אוטומטית. שיעור הערכים החסרים במנבאי המודל היה נמוך מ-5%: עבור albumin, הפחתת שטח ביום ה-7, erythema ו-IL-6 היו שלושה ערכים חסרים לכל אחד, עבור slough היו שלושה, ועבור MMP-9 היו שישה. מנבאים רציפים הושלמו באמצעות החציון של הקוהורט ומנבאים קטגוריים באמצעות השכיח. לא היו ערכים חסרים בתוצאים הראשוניים.
ניתוח סטטיסטי
הניתוחים שוחזרו באמצעות חבילות סטנדרטיות של קוד פתוח לניתוח נתונים וסטטיסטיקה. משתנים רציפים מדווחים כממוצע ± סטיית תקן (SD) והושוו באמצעות מבחן Welch למדגמים בלתי תלויים מבחני t; משתנים קטגוריאליים מדווחים כ-n (%) ומושווים באמצעות מבחן פישר המדויק (Fisher exact) או מבחני חי-ריבוע (chi-square), לפי העניין. p הערכים הם דו-צדדיים.
המשתנים המנבאים נקבעו לפני התאמת המודל, במקום להיבחר על פי ערך p של ניתוח חד-משתני. רגרסיה לוגיסטית שימשה לאורך כל המחקר. סוג הפצע יוצג באמצעות מדדים של כיב פרונלי ושחזור כף יד, כאשר פצעי כוויות שימשו כקבוצת ייחוס. משתנים מנבאים רציפים נורמלו כפי שהוגדר מראש.
הוערכו חמישה מודלים שנקבעו מראש: קליני, מאפייני פצע דיגיטליים, סממן דלקתי, משולב בבסיס (baseline combined), ומשולב מעודכן מוקדם. היכולת להבחין (Discrimination) סוכמה באמצעות AUC עם רווחי סמך (CIs) של 95% בשיטת DeLong. חושבו נקודת חיתוך של כיול (calibration intercept), שיפוע כיול וציון Brier. לצורך תיקוף פנימי נעשה שימוש ב-1000 דגימות bootstrap להערכת AUC, כיול וציון Brier מתוקננים לאופטימיות. הפרוטוקול התבסס על הנחיות ה-Transparent Reporting of a multivariable prediction model for Individual Prognosis or Diagnosis (TRIPOD)16.
עקומות החלטה אמפיריות חושבו מהסתברויות שנחזו ברמת המטופל עבור ספי סף שבין 0.10 ל-0.60. AUCs מתואמים הושוו באמצעות מבחני DeLong. ביצועי המודל נאמדו בנפרד בתוך תתי-הקבוצות של כוויות (n = 57), כיבים כרוניים (n = 70) ושחזורי כף יד (n = 41) באמצעות תחזיות המודל המאוחד. אינטראקציות בין המנבא לסוג הפצע נוספו מנבא אחד בכל פעם ונבחנו באמצעות מבחן יחס נראיות עם שתי דרגות חופש. ניתוחי תתי-הקבוצות והאינטראקציות היו גששיים.
זרימת העבודה הניתנת לשחזור מוצגת ב-איור 2. נתונים ברמת המטופל ללא זיהוי, מילון נתונים, תחזיות ברמת המטופל, מקדמים, טבלאות מקור של מאפייני תפעול המקלט (ROC)/כיול/עקומת החלטה, וסקריפטים ב-Python ששימשו לשחזור הניתוחים והאיורים, מסופקים כקבצים נלווים.
ניתוחי רגישות
בוצעו חמישה ניתוחי רגישות: התאמה מחדש לאחר החרגת זיהום קליני בבסיס; הערכת תחזיות של מודל מאוחד להיעדר סגירה של כיבים כרוניים לאחר 12 שבועות; החלפת IL-6 ו-MMP-9 ב-log(1 + concentration); חלוקת ביו-סמנים אלה בחלבון הכולל של נוזל הפצע; והוספת חמישה מדדי טיפול לאחר נקודת הבסיס. הניתוח המותאם לטיפול פושר כהערכת משתנים מתערבים, ולא כמודל חיזוי תקף בנקודת הבסיס, מכיוון שהטיפולים נבחרו בהתאם לחומרת המצב הקליני וחלקם חפפו לקריטריונים של התוצאה.
תוצאות
סינון מטופלים וסיווג תוצאות
בין 1 בינואר 2024 ל-31 בדצמבר 2025, נסרקו 196 מטופלים עם כוויות, כיבים כרוניים או פצעים משחזור רקמה רכה ביד. עשרים ושמונה מטופלים הוצאו מהמחקר: 12 לא עמדו בקריטריוני ההכשרות, ל-6 היה דימוי ראשוני של הפצע שאינו מלא, 5 לא יכלו לספק דגימות שמיות של נוזל מהפצע או דגימות swab, ו-5 סירבו למעקב. בסך הכל גויסו 168 מטופלים ונכללו בניתוח הסופי (איור 1).
מבין 168 המטופלים שנכללו, ל-57 היו פצעי כוויות, ל-70 היו כיבים כרוניים, ול-41 היו פצעי שחזור רקמה רכה של כף היד. בהתבסס על לוח הזמנים הקבוע להערכה (Table 1) ועל קריטריוני התוצאה שהוגדרו מראש (Table 2), אלגוריתם התוצאות הניתן לשחזור והספציפי לסוג הפצע סיווג 109 מטופלים (64.9%) כבעלי ריפוי בזמן ו-59 (35.1%) כבעלי ריפוי מושהה.
מאפייני פצע קליניים, דיגיטליים ותרמיים בקו הבסיס
תהליך העבודה האנליטי שנקבע מראש מוצג ב-איור 2, ומבנה המנבאים ששימש להתאמת המודל מפורט ב-טבלה 3. מאפיינים קליניים, דיגיטליים ותרמיים בקו הבסיס מסוכמים ב-טבלה 4. הגיל הממוצע היה 54.7 years ± 14.7 years, 94 חולים (56.0%) היו גברים, ו-62 (36.9%) סבלו מסוכרת. זיהום קליני בקו הבסיס היה שכיח יותר בקרב חולים עם ריפוי מושהה (20.3% לעומת 8.3%, p = 0.029); הבדלים בגיל, מין, סוכרת, עישון, המוגלובין ואלבומין היו לא מדויקים.
שטח הפצע הבסיסי לא היה שונה בין קבוצות התוצאה (16.0 cm2 ± 12.4 cm2 בריפוי מושהה לעומת 15.5 cm2 ± 12.0 cm2 בריפוי בזמן, p = 0.768). פצעים עם ריפוי מושהה היו עמוקים יותר (2.20 ± 0.74 לעומת 1.80 ± 0.70, p < 0.001). התפלגות סוגי הפצעים לא הייתה שונה באופן מובהק לפי התוצאה (p = 0.167).
בפצעים עם ריפוי מושהה נצפתה כמות גבב (slough) רבה יותר (31.2% ± 12.8% לעומת 24.3% ± 14.2%, p = 0.002), כמות רבה יותר של רקמה נמקית (10.8% ± 7.1% לעומת 8.1% ± 7.3%, p = 0.026), ומדדי הפרשה (exudate) גבוהים יותר (1.90 ± 0.88 לעומת 1.44 ± 0.90, p = 0.002). ההבדלים במדד האריתמה (p = 0.176) ובאנטרופיית המרקם הצילומית (p = 0.060) לא היו בעלי מובהקות. ההסכמה לגבי השטח בנקודת ההתחלה הייתה ICC(2,1) = 0.997 (bootstrap 95% CI 0.996–0.998); חמישה מקרים הצריכו מדידה שלישית.
כל 168 התמונות התרמיות הבסיסיות שנכללו סומנו כעוברות את בקרת האיכות. הפרש הטמפרטורה ביחס לפצע היה גבוה יותר בפצעים עם ריפוי מושהה (1.41 °C ± 0.84 °C לעומת 1.06 °C ± 0.74 °C, p = 0.009), והתבנית של ≥2.0 °C הופיעה ב-25.4% לעומת 11.9% (p = 0.031). לא נמצא הבדל באנטרופיה של המרקם התרמי (p = 0.372). מדידות חוזרות ברמת הקורא עבור מאפיינים דיגיטליים ותרמיים שאינם תלויי שטח לא היו זמינות, מה שמנע הערכת ICC או kappa לאחר בדיקה (post hoc).
הפחתה בשטח הפצע ביום ה-7 נצפתה ב-165 חולים והייתה נמוכה יותר בממוצע בקבוצת הריפוי המאוחר, אך ההבדל לא היה מדויק (17.9% ± 11.3% לעומת 21.5% ± 12.2%, p = 0.059). לששה חולים הייתה הגדלה של הפצע עד ליום ה-7. התפלגויות דיגיטליות ותרמיות ברמת החולה מוצגות באיור 3.
סמנים דלקתיים מקומיים וחשיפות לטיפולים
הסמנים המקומיים והחשיפות לטיפולים מסוכמים בטבלה 5. ביומרקרים ספציפיים אלה נבחרו כדי לייצג מסלולים ביולוגיים רלוונטיים ומובחנים של פגיעה בתיקון הרקמה: IL-6, IL-8/CXCL8 ו-TNF-α הם מתווכים קנוניים של הפעלה דלקתית מוקדמת וגיוס לוקוציטים, בעוד ש-MMP-9 הוא מניע עיקרי לפירוק מוגבר של המטריצה החוץ-תאית. רמות ה-IL-6 היו גבוהות יותר בפצעים עם ריפוי מושהה (65.5 pg/mL ± 49.6 pg/mL לעומת 50.2 pg/mL ± 30.4 pg/mL, p = 0.034). רמות ה-IL-8/CXCL8 היו גם הן גבוהות יותר באופן מספרי (238.7 pg/mL ± 149.0 pg/mL לעומת 195.0 pg/mL ± 112.4 pg/mL), אך רמת המובהקות שלהן הייתה מוגבלת (p = 0.052); TNF-α לא השתנה באופן מובהק (p = 0.097).
ריכוזי MMP-9 היו 391.4 ng/mL ± 192.3 ng/mL בפצעים עם ריפוי מושהה ו-357.4 ng/mL ± 187.3 ng/mL בפצעים עם ריפוי במועד (p = 0.285). גם רמות MMP-9 מנורמליזו לחלבון, CRP, ספירת WBC ותדירות תרביות חיוביות לא היו שונות באופן מובהק.
טיפולים המשכיים באנטיביוטיקה סיסטמית, דהברידמנט (ניקוי רקמות), תיקון השתלה/שflap, וניתוחים חוזרים לא מתוכננים היו שכיחים יותר בקרב מטופלים עם ריפוי מושהה (p = 0.009, p = 0.046, p = 0.026, ו-p = 0.013, בהתאמה), בעוד שטיפול בפצעים בלחץ שלילי לא היה שכיח יותר (p = 0.126). תדירויות החשיפה לא היו שונות באופן מובהק בין שלוש קטגוריות הפצעים (כל ה-p ≥ 0.106). בעוד שקטגוריות התערבות רחבות אלו נתעקבו, הניהול הקליני הספציפי השתנה מטבעו בהתאם לאטיולוגיה (למשל, כריתה והשתלה מוקדמות עבור כוויות; הורדת עומס, דחיסה או רבסוולריזציה עבור כיבים כרוניים; והצלת flap עבור פצעים רקונוקטיביים). תזמון מדויק של ההתערבויות לא היה זמין.
איור 4 מציג את כל תצפיות הביומארקרים הזמינות ברמת המטופל ומטריצת מתאם Spearman ריבועית ומיושרת לתגיות, שהופקה מתוך מערך הנתונים האנליטי. פצעים עם ריפוי מושהה הראו ריכוזי IL-6 גבוהים יותר, בעוד שההבדלים ב-IL-8/CXCL8 וב-MMP-9 היו לא מדויקים; הסממנים הדלקתיים הראו מתאמים מתונים עם מאפייני חום ועומס רקמתי.
מדדי חיזוי חד-משתנים ורב-משתנים של ריפוי מושהה
השוואות קבוצות ללא התאמה זיהו עומק פצע רב יותר, נשירה (slough), רקמה נמקית, הפרשה, הפרש בטמפרטורה, זיהום בסיסי ו-IL-6 בקבוצה עם הריפוי המעוכב. השוואות אלו היו תיאוריות. בהתאם לזרימת העבודה האנליטית שנקבעה (איור 2), המודלים הרב-משתנים השתמשו במנבאים שהוגדרו מראש (פירוט בטבלה 3) ולא בחרו משתנים על סמך מובהקות חד-משתנית.
המקדמים המלאים מדווחים ב- טבלה 6במודל המשולב של קו הבסיס, אף אחד מהמדדים הבאים: שטח הפצע, רקמה נמקית (slough), הפרש טמפרטורות, IL-6 או MMP-9, לא נמצאו כקשורים באופן עצמאי לתוצאה ב- p < 0.05. לעומק הפצע היה האומדן הגבוה ביותר (יחס סיכויים מתוקנן [aOR] 1.70 לכל דרגה, 95% CI 0.98–2.95; p = 0.061).
הערכות של שטח הבסיס, קשירה (slough), טמפרטורה, IL-6 ו-MMP-9 היו בהתאמה aOR 0.99 (95% CI 0.74–1.33), 1.22 (0.90–1.65), 1.44 (0.89–2.32), 1.07 (0.88–1.30), ו-0.97 (0.80–1.17). עבור כיב פרונלי לעומת כוויה ה-aOR היה 0.55 (0.24–1.25), ועבור שחזור כף יד לעומת כוויה ה-aOR היה 1.24 (0.50–3.08).
במודל המעודכן המוקדם, הפחתה של שטח הפצע ביום ה-7 הראתה aOR של 0.94 לכל עלייה של 10% (95% CI 0.68–1.29; p = 0.703), ושאר ההערכות היו דומות למודל המשולב של קו הבסיס. טבלה 6 מציגה את נקודת החיתוך ואת כל מקדמי הרגרסיה. סיכון פרטני מחושב כ-p = 1/[1 + exp(-η)], כאשר η היא נקודת החיתוך בתוספת הסכום של כל מקדם רשום המוכפל בערך החזאי הנורמלי שלו.
רווחי הסמך הרחבים הללו והיעדר ראיות עצמאיות עבור רוב המנבאים מעידים על אי-ודאות משמעותית. לפיכך, תרשימי המקדמים באיור 5 מציגים אומדנים ורווחי סמך של 95% ללא סימון המנבאים כגורמים קובעים מובהקים.
הערכות גששיות ספציפיות לסוג הפצע ואינטראקציה p הערכים מוצגים ב- איור 5 ו- נספחים קובץ 1שום אינטראקציה בין סוג הפצע לבין הגורם המנבא לא הייתה מובהקת סטטיסטית (במודל הבסיס Pinteraction = 0.271–0.922; בהפחתה ביום השביעי Pinteraction = 0.850), אך רווחי הסמיכות של תתי-הקבוצות היו רחבים.
ביצועי מודל הניבוי
ביצועי המודל מסוכמים בטבלה 7. ערכי ה-AUC הנראים היו 0.691 (95% CI 0.608–0.773) עבור המודל הקליני, 0.719 (0.637–0.801) עבור מודל המאפיינים הדיגיטליים, 0.645 (0.553–0.737) עבור מודל הסמנים הדלקתיים, 0.717 (0.632–0.801) עבור המודל המשולב בקו הבסיס, ו-0.715 (0.630–0.799) עבור המודל המעודכן המוקדם.
ערכי ה-AUC המתוקננים לאופטימיות היו 0.632, 0.660, 0.566, 0.660 ו-0.649, בהתאמה. המודל המשולב הבסיסי שיפר את ה-AUC הנראה לעומת המודל הקליני ב-0.026 בלבד (DeLong p = 0.400); המודל המעודכן המוקדם היה שונה מהמודל הקליני ב-0.024 (p = 0.434) ומהמודל המשולב הבסיסי ב-0.002- (p = 0.662).
עבור המודל המשולב הבסיסי, מדד Brier המתוקנן לאופטימיות היה 0.219, שיפוע הכיול היה 0.713, ונקודת החיתוך של הכיול הייתה 0.005. הערכים המעודכנים המוקדמים התאימים היו 0.222, 0.671 ו-0.002. הערכות אלו מעידות על התכווצות בכיול ואינן תומכות בהטמעה קלינית שגרתית.
עקומות החלטה אמפיריות לא הראו יתרון ברור ויציב של תועלת נטו עבור המודלים הרב-מודאליים לעומת המודל הקליני בכל הספים. לכן, איור 6 מציג את עקומות ההחלטה כתוצאות גישושיות ולא כראיה לתועלת קלינית.
איור 6 נוצר מכל 168 ההסתברויות החזויות ברמת המטופל; עקומות מאפיין תגובה-מקלט (receiver-operating-characteristic) הן פונקציות מדרגה אמפיריות, הכיול משתמש בקבוצות עשירות (decile groups) עם רווחי Wilson, ועקומות ההחלטה משתמשות בתחזיות הנצפות ללא החלקה.
ניתוחי ביצועים ורגישות ספציפיים לסוג הפצע
יש לציין במפורש כי הניתוחים הספציפיים לסוג הפצע הם גששים ובעלי עוצמה סטטיסטית נמוכה. ערכי ה-AUC של המודל המשולב בבסיס היו 0.639 (95% CI 0.473–0.805) בכוויות (n = 57; 20 אירועים), 0.741 (0.596–0.886) באולקוסים כרוניים (n = 70; 20 אירועים), ו-0.711 (0.551–0.870) בשחזור כף יד (n = 41; 19 אירועים). ערכי ה-AUC המעודכנים המוקדמים היו 0.630, 0.744, ו-0.706, בהתאמה.
ניתוחי האינטראקציה לא הדגימו הבדלים בעלי השפעה שניתן לזהותם מבחינה סטטיסטית, אך אין לפרש זאת כשיוויון. לדוגמה, ה-aOR של עומק הפצע היה 2.88 (95% CI 1.17–7.09) באלקטרוניקה כרוניות לעומת 1.17 (0.48–2.83) בכוויות, עם Pinteraction = 0.271. גדלי תתי-קבוצות קטנים ומרווחי סמך רחבים הופכים את כל התוצאות הספציפיות לסוג הפצע לתוצאות גששיות.
ערכי ה-AUC של הרגישות היו 0.698 לאחר החרגת זיהום קליני בנקודת הבסיס, 0.750 עבור אי-סגירה בשבוע 12 בקרב כיבים כרוניים, 0.715 עם סממנים ביולוגיים שעברו טרנספורמציית לוג, ו-0.716 עם סממנים ביולוגים שנורמלו לחלבון. הוספת חמישה אינדיקטורים של טיפול במעקב העלתה את ה-AUC הנראה מ-0.717 ל-0.810 (ΔAUC 0.093; p = 0.005), אך ה-AUC המתוקנן לאופטימיזם היה 0.743. מכיוון שהטיפול נבחר בהתאם לחומרת המצב, התרחש לאחר נקודת הבסיס וחפף בחלקו את קריטריוני התוצאה, עלייה זו חשופה להסבך של הטיות אינדיקציה והטיות זמניות/מעגליות, ולא מהווה ראיה לשיפור בניבוי בנקודת הבסיס.
נתונים מניתוחי הביצועים הראשוניים הספציפיים לסוג הפצע, חמישה ניתוחי רגישות, השפעות מותאמות ספציפיות לסוג הפצע עם רווחי סמך של 95% וערכי p של אינטראקציה, חשיפה לטיפול לפי קטגוריית פצע, והמודל לרגישות המותאם לטיפול, מופיעים בקובץ משלים 1.
איור 1: נתיב סינון, גיוס, מעקב וניתוח של חולים. בסך הכל 196 חולים עם פצעי כוויות, כיב mauris (ulcers) כרוניים או פצעי שחזור רקמה רכה ביד נסרקו בין 1 בינואר 2024 ל-31 בדצמבר 2025. לאחר החרגת 28 חולים (12 לא עמדו בקריטריוני ההתאמה, ל-6 היו הדמיות בסיס חסרות, ל-5 לא היו דגימות נוזל או מטשושים שמישים, ו-5 סירבו למעקב), גויסו 168 חולים וסווגו לקבוצות של פצעי כוויות, כיבים כרוניים או פצעי שחזור רקמה רכה ביד. כל החולים שגויסו עברו צילום פצעים סטנדרטי בבסיס, הדמיה תרמית ודגימת סמנים ביולוגיים בנוזל הפצע, ולאחריהם הערכות מתוכננות ביום 7, יום 14, יום 21, יום 28/שבוע 4, ושבוע 12. שיפוט סופי סיווג את החולים לקבוצות של ריפוי בזמן וריפוי מושהה לצורך ניתוח, כאשר ריפוי מושהה הוגדר באופן רחב ככישלון לעמוד באבני דרך של סגירת פצעים ספציפיות לסוג הפצע או צורך בהתערבות כירורגית לא מתוכננת. אנא לחץ כאן כדי להציג גרסה גדולה יותר של איור זה.
איור 2: זרימת עבודה אנליטית רב-מודלית לניבוי ריפוי מושהה. משתנים קליניים, תצלומי פצעים סטנדרטיים, תמונות תרמיות ומסמני דלקת בנוזל הפצע נאספו בנקודת הבסיס. מאפייני פצע דיגיטליים, מאפיינים תרמיים ומסמני דלקת חולצו והוזנו למודלי ניבוי שהוגדרו מראש. מודל הבסיס השתמש במשתני T0 בלבד, בעוד שהמודל המעודכן המוקדם שילב בנוסף את הפחתת שטח הפצע ביום ה-7. מודלים קליניים, מודלים של מאפייני פצע דיגיטליים, מודלים של מסמני דלקת ומודלים משולבים הערכו באמצעות אפליה (discrimination), כיול (calibration), מדד Brier, תיקוף פנימי באמצעות bootstrap וניתוח עקומת החלטה. אנא לחץ כאן כדי להציג גרסה גדולה יותר של איור זה.
איור 3: מאפיינים דיגיטליים ותרמיים של פצעים ברמת המטופל. (A) שטח פצע בבסיס (n = 109 ריפוי מהיר; n = 59 ריפוי מושהה). (B) אחוז רקמה נכרית (n = 106 ריפוי מהיר; n = 59 ריפוי מושהה). (C) הפרש טמפרטורה בין הפצע לנקודת ייחוס (n = 109 ריפוי מהיר; n = 59 ריפוי מושהה). (D) שטח בבסיס לעומת הפחתת שטח ביום ה-7; מוצגות כל התצפיות הזמינות (n = 108 ריפוי מהיר; n = 57 ריפוי מושהה). (E) מפת חום של כל 168 המטופלים, מסודרים לפי סטטוס הריפוי. עבור פאנלים (A–C), תרשימי כינור מציגים את צפיפות ההסתברות של הנתונים, תרשימי קופסה פנימיים מציינים את החציון (קו מרכזי) ואת הטווח הבינקוורטילי (IQR, צירים), והשערים (whiskers) נמתחים עד למקסימום של 1.5 × IQR. בפאנל (D), פסי שגיאה מושככים מייצגים רווחי סמך של 95% סביב התאמות הרגרסיה הליניארית. ערכי p חושבו באמצעות מבחני t של Welch למדגמים בלתי תלויים דו-זנביים. שכבות הכינור, הקופסה והפיזור מראים את מלוא הנתונים הזמינים; ערכים חסרים ליום ה-7 הושלמו רק עבור המודל/מפת החום כפי שמתואר. אנא לחצו כאן כדי לצפות בגרסה מוגדלת של איור זה.
איור 4: התפלגויות של סממנים דלקתיים ברמת המטופל ומטריצת מתאם. (A) IL-6. (B) IL-8/CXCL8. (C) MMP-9. (D) מטריצת מתאם ספירמן ריבועית עם משתנים זהים בשורות ובעמודות. מוצגות כל התצפיות הזמינות; ערכי p עבור שתי קבוצות הושגו באמצעות Welch t tests. אנא לחצו כאן כדי להציג גרסה גדולה יותר של איור זה.
איור 5הערכות מודל מתוקננות והשפעות ספציפיות לסוגי פצעים במסגרת ניתוח גשש. (A) יחסי סיכויים (Odds Ratios) מותאמים לפי מודל משולב בבסיס, עם רווחי סמך של 95%. (B(הערכות מוקדמות של המודל המעודכן. (פחמןיחסי סיכויים (odds ratios) מותאמים ספציפיים לסוג הפצע ממודלים של אינטראקציה עם Predictor אחד בכל פעם; Pinteraction הוא מבחן יחס נראות (likelihood-ratio test) עם שתי דרגות חופש. כוויות n = 57, כיב ואלקטרוני כרוני n = 70, ושחזור כף יד n = 41. אנא לחצו כאן כדי לצפות בגרסה מורחבת של איור זה.
איור 6: ביצועי מודל הניתנים לשחזור מחיזויים ברמת המטופל. (A) עקומות ROC אמפיריות עם AUC גלוי ורווח בר-סמך של 95% לפי DeLong. (B) כיול גלוי מבוסס עשיריות עם רווחי Wilson. (C) עקומות החלטה. (D) AUC גלוי עם רווח בר-סמך של 95% ו-AUC מתוקנן לאופטימיזם באמצעות bootstrap. המודל המשולב הבסיסי לא שיפר באופן מובהק את ה-AUC לעומת המודל הקליני (p = 0.400). אנא לחצו כאן כדי לצפות בגרסה גדולה יותר של איור זה.
| פריט הערכה | קו בסיס T0 | יום 7 ± 2 ימים | יום 14 ± 3 ימים | יום 21 ± 2 ימים | יום 28 ± 5 ימים / שבוע 4 | שבוע 12 ± 7 ימים | |
| אישור זכאות | כן | לא | לא | לא | לא | לא | |
| הסכמה מדעית מודעת בכתב | כן | לא | לא | לא | לא | לא | |
| היסטוריה דמוגרפית וקלינית | כן | לא | לא | לא | לא | לא | |
| סיווג סוגי פצעים | כן | לא | לא | לא | לא | לא | |
| בחירת פצע המטרה | כן | לא | לא | לא | לא | לא | |
| הערכה קלינית של פצעים | כן | כן | כן | כן | כן | כן | |
| צילום פצעים סטנדרטי | כן | כן | כן | רשות | כן | כן | |
| מדידה דיגיטלית של שטח פצע | כן | כן | כן | רשות (אופציונלי) | כן | כן | |
| הערכת סלוג (רקמה פיברינית), רקמה נמקרית ואריתמה | כן | כן | כן | רשות / אופציונלי | כן | כן | |
| הדמיה תרמית | כן | כן | רשות | רשות | רשותי | אופציונלי | |
| דגימת נוזל פצע או דגימה באמצעות מטב שפצע | כן | רשות | לא | לא | לא | לא | |
| בדיקת סמני דלקת מקומיים | כן | אופציונלי | לא | לא | לא | לא | |
| סמנים דלקתיים בדם פריפריאלי | כן | רשות | רשות | אופציונלי | רשות / אופציונלי | לא | |
| תרבית חיידקים מפצע כאשר הדבר מומלץ קלינית | כן | אופציונלי | רשות | רשות | רשות | אופציונלי | |
| תיעוד טיפול | כן | כן | כן | כן | כן | כן | |
| חישוב הפחתת שטח הפצע ביום ה-7 | לא | כן | לא | לא | לא | לא | |
| הערכת אפיתליזציה של פצעי כוויות | לא | לא | לא | כן | כן אם לא סגור | לא | |
| הערכת תוצאים של שחזור כף היד | לא | לא | רשות / אופציונלי | רשות | כן | לא | |
| הערכת הפחתת שטח של כיב פרונסי* | לא | לא | לא | לא | כן | לא | |
| הערכת סגירה מלאה של כיב תמידי | לא | לא | לא | לא | רשות | כן | |
| שיפוט של תוצאת ריפוי מושהה ראשונית | לא | לא | אופציונלי לכוויות | כן עבור כוויות | כן עבור שחזור כף היד ותגובה מוקדמת לאולקוס כרוני | כן, לסגירת כיבים כרוניים | |
טבלה 1: לוח זמנים קבוע להערכה. קיצורים: T0, נקודת זמן של הערכת בסיס. הערה: "אופציונלי" מציין כי ההערכה בוצעה כאשר הדבר היה בר ביצוע מבחינה קלינית או שהיה מוצדק מבחינה קלינית, אך היא לא הייתה נדרשת עבור מודל הבסיס הראשוני.
| סוג הפצע | נקודת זמן להערכה | הגדרה לריפוי בלוח זמנים תקין | הגדרה של ריפוי מושהה |
| כוויות בעור | יום 21 ± 2 ימים | אפיתליזציה מלאה עד היום ה-21 ללא השתקת עור לא מתוכננת או דברידמנט חוזר | חוסר באפיתליזציה מלאה עד ליום 21, השתלה לא מתוכננת לאחר כישלון של טיפול שמרני, או דברידמנטים כירורגיים חוזרים לרקמה לא חיונית שנתמידה |
| כיב רוני | שבוע 4 ושבוע 12 | הפחתה של ≥50% בשטח הפצע עד שבוע 4 וסגירה מלאה עד שבוע 12 | <הפחתה של 50% בשטח הפצע עד לשבוע 4 או סגירה חלקית עד לשבוע 12 |
| שחזור רקמה רכה של פצע בכף היד | יום פוסט-אופרטיבי 28 ± 5 ימים | סגירה יציבה של הפצע ללא דהיסצנציה (היפתחות), נמק של הש transpose/שתל, זיהום חדש או מחמיר, או ניתוח תיקון לא מתוכנן | היעדר סגירה יציבה עד היום ה-28 לאחר הניתוח, פתיחת פצע (dehiscence), נמק של שפשף/השתלה הדורש התערבות, זיהום חדש או מחמיר לאחר T0 הדורש אנטיביוטיקה סיסטמית, או ניתוח תיקון לא מתוכנן |
טבלה 2: קריטריונים שהוגדרו מראש לתוצאות לפי סוג הפצע. ריפוי בזמן של כיב רוני הצריך הן הפחתה של ≥50% בשטח עד שבוע 4 והן סגירה מלאה עד שבוע 12; ריפוי מושהה הוגדר כהפחתה של <50% או סגירה חלקית. סגירה מלאה הצריכה כיסוי אפיתליאלי מלא ללא הפרשה או הגנה באמצעות חבישה בשני ביקורים עוקבים.
| מודל | מנבאים | התאמה לסוג הפצע | תפקיד / הערכה |
| מודל קליני | גיל (לכל 10 שנים), סוכרת, אלבומין בנסיוב (לכל 5 g/L), שטח פצע בבסיס (לכל 10 cm²), דרגת עומק הפצע | מדדי כיב פרונאלי ושחזור כף יד; כוויות כנקודת ייחוס | משווה; AUC גלוי ומתוקן לאופטימיות, כיול, מדד Brier |
| מודל מאפייני פצע דיגיטליים | פיס (slough) (לכל 10%), רקמה נמקית (לכל 10%), מדד הפרשה, אינדקס אריתמה, אנטרופיה של מרקם הצילום, הפרש טמפרטורה בין הפצע לייחוס | מדדי כיב פרונאלי ושחזור כף יד; כוויות כנקודת ייחוס | מודל תחום; AUC גלוי ומתוקן לאופטימיות, כיול, מדד Brier |
| מודל סממני דלקת | IL-6 (לכל 20 pg/mL), IL-8/CXCL8 (לכל 100 pg/mL), TNF-α (לכל 10 pg/mL), MMP-9 (לכל 100 ng/mL), CRP (לכל 10 mg/L), תוצאת תרבית פצע | מדדי כיב פרונאלי ושחזור כף יד; כוויות כנקודת ייחוס | מודל תחום; AUC גלוי ומתוקן לאופטימיות, כיול, מדד Brier |
| מודל משולב בבסיס | שטח פצע בבסיס, דרגת עומק הפצע, פיס, הפרש טמפרטורה בין הפצע לייחוס, IL-6, ו-MMP-9 | מדדי כיב פרונאלי ושחזור כף יד; כוויות כנקודת ייחוס | מודל בסיס ראשוני; השוואת DeLong עם המודל הקליני ואנליזת עקומת החלטה |
| מודל משולב מעודכן מוקדם | כל המנבאים של המודל המשולב בבסיס בתוספת הפחתה בשטח הפצע ביום ה-7 (לכל 10%) | מדדי כיב פרונאלי ושחזור כף יד; כוויות כנקודת ייחוס | עדכון מסלול מוקדם; השוואות DeLong עם המודל הקליני והמודל המשולב בבסיס |
טבלה 3: מבנה מדויק של מודל הניבוי. המנבאים נקבעו מראש וסוג הפצע הוכנס בכפייה לכל מודל. ניתוחים של קו הבסיס וניתוחים מעודכנים מהיום השביעי נשמרו בנפרד. קיצורים: AUC, השטח תחת עקומת מאפייני operating characteristic; CRP, חלבון C-reactive; IL, אינטרלוקין; MMP-9, מטריקס מטאלופרוטאינאז-9.
| משתנה | הקוהורט הכולל (n = 168) | ריפוי בזמן (n = 109) | ריפוי מאוחר (n = 59) | ערך p | |
| גיל, שנים | 54.7 ± 14.7 | 55.6 ± 15.1 | 53.2 ± 14.0 | 0.315 | |
| מין זכר, n (%) | 94 (56.0) | 59 (54.1) | 35 (59.3) | 0.626 | |
| מדד מסת הגוף, ק"ג/מ² | 24.8 ± 4.0 | 24.5 ± 4.1 | 25.3 ± 3.7 | 0.184 | |
| סוכרת, מספר (%) | 62 (36.9) | 43 (39.4) | 19 (32.2) | 0.404 | |
| עישון נוכחי, מספר (%) | 48 (28.6) | 33 (30.3) | 15 (25.4) | 0.593 | |
| המוגלובין, גרם/ליטר | 129.2 ± 16.8 | 129.6 ± 17.2 | 128.3 ± 16.2 | 0.636 | |
| אלבומין בנסיוב, g/L | 37.6 ± 4.5 | 38.1 ± 4.4 | 36.8 ± 4.7 | 0.085 | |
| זיהום קליני בבסיס, n (%) | 21 (12.5) | 9 (8.3) | 12 (20.3) | 0.029 | |
| סוג הפצע, n (%) | 0.167 | ||||
| כוויות | 57 (33.9) | 37 (33.9) | 20 (33.9) | ||
| כיבים כרוניים | 70 (41.7) | 50 (45.9) | 20 (33.9) | ||
| שחזורי פצעי רקמה רכה ביד | 41 (24.4) | 22 (20.2) | 19 (32.2) | ||
| שטח פצע בנקודת ההתחלה, סמ"ר | 15.7 ± 12.1 | 15.5 ± 12.0 | 16.0 ± 12.4 | 0.768 | |
| דרגת עומק הפצע | 1.94 ± 0.74 | 1.80 ± 0.70 | 2.20 ± 0.74 | <0.001 | |
| שטח קשרית, % | 26.8 ± 14.1 | 24.3 ± 14.2 | 31.2 ± 12.8 | 0.002 | |
| שטח רקמה נמקית, % | 9.0 ± 7.4 | 8.1 ± 7.3 | 10.8 ± 7.1 | 0.026 | |
| מדד הפרשה (Exudate score) | 1.60 ± 0.92 | 1.44 ± 0.90 | 1.90 ± 0.88 | 0.002 | |
| מדד האריתמה | 0.28 ± 0.09 | 0.27 ± 0.08 | 0.30 ± 0.11 | 0.176 | |
| אנטרופיה של מרקם | 4.59 ± 0.44 | 4.54 ± 0.45 | 4.67 ± 0.42 | 0.060 | |
| הפרש טמפרטורה בין הסליל לנקודת הייחוס, °C | 1.18 ± 0.79 | 1.06 ± 0.74 | 1.41 ± 0.84 | 0.009 | |
| הפרש טמפרטורות ≥2.0 °C, נ (%) | 28 (16.7) | 13 (11.9) | 15 (25.4) | 0.031 | |
| אנטרופיית מרקם תרמית | 4.76 ± 0.50 | 4.78 ± 0.50 | 4.71 ± 0.52 | 0.372 | |
| הפחתה בשטח הפצע ביום ה-7, % | 20.3 ± 12.0 | 21.5 ± 12.2 | 17.9 ± 11.3 | 0.059 | |
| הגדלת הפצע עד ליום 7, n (%) | 6 (3.6) | 2 (1.9) | 4 (7.0) | 0.183 | |
טבלה 4: מאפיינים קליניים, דיגיטליים ותרמיים בבסיס. הערכים הם ממוצע ± סטיית תקנית או n (%). ערכי p נקבעו באמצעות מבחני Welch t, מבחני chi-square או מבחני Fisher exact, לפי העניין; ה-n עבור מקרים זמינים חל על ההשוואות התיאוריות.
| משתנה | קוהורט כולל (n = 168) | ריפוי במועד (n = 109) | ריפוי מושהה (n = 59) | ערך P |
| IL-6, pg/mL | 55.7 ± 38.9 | 50.2 ± 30.4 | 65.5 ± 49.6 | 0.034 |
| IL-8/CXCL8, pg/mL | 210.3 ± 127.7 | 195.0 ± 112.4 | 238.7 ± 149.0 | 0.052 |
| TNF-α, pg/mL | 23.5 ± 11.6 | 22.3 ± 10.8 | 25.6 ± 12.8 | 0.097 |
| MMP-9, ng/mL | 369.0 ± 189.1 | 357.4 ± 187.3 | 391.4 ± 192.3 | 0.285 |
| סך חלבון בנוזל הפצע, mg/mL | 1.89 ± 0.73 | 1.84 ± 0.68 | 1.99 ± 0.83 | 0.233 |
| MMP-9 מנורמל לסך החלבון, ng/mg | 230.2 ± 148.2 | 219.8 ± 136.3 | 249.4 ± 167.5 | 0.251 |
| חלבון C-reactive, mg/L | 13.8 ± 9.9 | 13.3 ± 9.8 | 14.7 ± 9.9 | 0.385 |
| ספירת תאי דם לבנים, ×10⁹/L | 7.5 ± 1.9 | 7.3 ± 1.9 | 7.7 ± 2.0 | 0.211 |
| תרבית פצע חיובית, n (%) | 72 (42.9) | 46 (42.2) | 26 (44.1) | 0.871 |
| אנטיביוטיקה סיסטמית >72 h, n (%) | 44 (26.2) | 21 (19.3) | 23 (39.0) | 0.009 |
| טיפול בפצע בלחץ שלילי, n (%) | 39 (23.2) | 21 (19.3) | 18 (30.5) | 0.126 |
| דהברידמנט כירורגי לאחר קו הבסיס, n (%) | 44 (26.2) | 23 (21.1) | 21 (35.6) | 0.046 |
| השתלת עור או תיקון פלפ, n (%) | 34 (20.2) | 16 (14.7) | 18 (30.5) | 0.026 |
| ניתוח חוזר לא מתוכנן, n (%) | 17 (10.1) | 6 (5.5) | 11 (18.6) | 0.013 |
טבלה 5: סממנים דלקתיים מקומיים וחשיפות לטיפולי מעקב. משתני הטיפול הם מדדי חשיפה בינאריים (ever-exposed); תאריכי התחלה/סיום מדויקים לא היו זמינים ולכן המשתנים הוסירו ממודלי הבסיס הראשוניים.
| משתנה מנבא | בטא ($\beta$) בקו הבסיס | aOR בסיס | רווח סמך (CI) של 95% בקו הבסיס | קו הבסיס של P | $\beta$ מוקדם | aOR מוקדם | רווח סמך (CI) מוקדם של 95% | P מוקדם | |
| נקודת חיתוך | -2.552 | 0.078 | 0.021–0.296 | <0.001 | -2.342 | 0.096 | 0.017–0.531 | 0.007 | |
| שטח פצע בנקודת המוצא, לכל עלייה של 10 סמ"ר | -0.010 | 0.990 | 0.738–1.328 | 0.947 | -0.017 | 0.983 | 0.732–1.321 | 0.912 | |
| דרגת עומק הפצע, לכל עלייה בדרגה אחת | 0.528 | 1.696 | 0.976–2.949 | 0.061 | 0.508 | 1.662 | 0.948–2.916 | 0.076 | |
| שטח השכבה המתקלפת, לכל עלייה של 10% | 0.199 | 1.220 | 0.900–1.653 | 0.201 | 0.195 | 1.216 | 0.897–1.648 | 0.208 | |
| הפרש טמפרטורת סליל-ייחוס, ל- 1 °C העלאה | 0.364 | 1.439 | 0.894–2.316 | 0.134 | 0.366 | 1.442 | 0.895–2.323 | 0.132 | |
| IL-6, לכל עלייה של 20 pg/mL | 0.069 | 1.071 | 0.884–1.298 | 0.482 | 0.065 | 1.067 | 0.880–1.295 | 0.509 | |
| MMP-9, לכל עלייה של 100 ננוגרם/מ"ל | -0.030 | 0.971 | 0.803–1.174 | 0.759 | -0.035 | 0.966 | 0.797–1.170 | 0.721 | |
| הפחתה בשטח הפצע ביום ה-7, עבור כל עלייה של 10% | לא נכלל | לא נכלל | — | — | -0.062 | 0.940 | 0.685–1.291 | 0.703 | |
| סוג הפצע: כיב רוני לעומת כוויות | -0.599 | 0.549 | 0.241–1.252 | 0.154 | -0.594 | 0.552 | 0.242–1.259 | 0.158 | |
| סוג הפצע: שחזור כף יד לעומת כוויה | 0.216 | 1.241 | 0.500–3.078 | 0.641 | 0.200 | 1.221 | 0.490–3.042 | 0.668 | |
טבלה 6: מפרט רגרסיה לוגיסטית מלא עבור המודלים המשולבים בקו הבסיס והמעודכנים המוקדמים, כולל נקודות חיתוך, מקדמים, יחסי סיכויים מתואמים, רווחי סמך של 95%, ערכי p ואינדיקטורים לסוג הפצע. סיכון פרטני הוא p = 1/[1 + exp(-η)].
| מודל | AUC נראה | 95% CI | AUC מתוקן לאופטימיות | שיפוע כיול מתוקן | נקודת חיתוך כיול מתוקנת | מדד Brier מתוקן | ΔAUC לעומת קליני | DeLong P לעומת קליני | |
| מודל קליני | 0.691 | 0.608–0.773 | 0.632 | 0.695 | 0.004 | 0.227 | — | — | |
| מודל מאפייני פצע דיגיטליים | 0.719 | 0.637–0.801 | 0.660 | 0.708 | 0.005 | 0.221 | — | — | |
| מודל סממני דלקת | 0.645 | 0.553–0.737 | 0.566 | 0.579 | 0.007 | 0.235 | — | — | |
| מודל משולב בקו בסיס | 0.717 | 0.632–0.801 | 0.660 | 0.713 | 0.005 | 0.219 | 0.026 | 0.400 | |
| מודל משולב מעודכן מוקדם | 0.715 | 0.630–0.799 | 0.649 | 0.671 | 0.002 | 0.222 | 0.024 | 0.434 | |
| מעודכן מוקדם לעומת משולב בקו בסיס | — | — | — | — | — | — | -0.002 | 0.662 | |
טבלה 7: ביצועי מודל גולמיים (apparent) ומתוקנים לאופטימיזם באמצעות 1,000 דגימות חוזרות (bootstrap), כולל ΔAUC ומבחן DeLong p ערכים. מדווחים ערכי כיול וערכי Brier מתוקנים. השוואות בין מודלים בוצעו באמצעות מבחני DeLong של AUC מתואם.
קובץ משלים 1: נתונים התומכים בממצאי מחקר זה.אנא לחצו כאן כדי להוריד קובץ זה.
דיון
הניתוח ברמת המטופל הוביל למסקנה זהירה. פצעים עם ריפוי מושהה היו עמוקים יותר והראו עומס רקמתי, הפרשה, הפרש טמפרטורה, זיהום בנקודת ההתחלה ו-IL-6 גבוהים יותר בהשוואות תיאוריות, אך רוב המקדמים הרב-משתנים שהוגדרו מראש לא היו מדויקים. למודלים הרב-ממדיים של נקודת ההתחלה והשלב המוקדם היו AUCs מתוקננים לאופטימיזם של 0.660 ו-0.649, והם לא שיפרו באופן משמעותי את המודל הקליני. ממצאים אלה תואמים להשקפה רחבה יותר לפיה דלקת, תחלופה של מטריקס וארגון מחדש של רקמות מקיימים אינטראקציה במהלך הריפוי17,18,19,20, אך הם אינם מבססים מדד ניבוי שניתן ליישום קליני.
הממצאים מההדמיה תומכים במדידה סטנדרטית, אך חושפים במקביל פער משמעותי בהדירות (reproducibility). צילום מכויל יכול לשפר את מדידת השטח5,6,14, וטרמוגרפיה עשויה ללכוד פיזיולוגיה שאינה נראית בתמונות קונבנציונליות7,8. עם זאת, הכנת קרקע הפצע וסיווג הרקמות נותרו רגישים לעיבוד מקדים ולתיקון ידני21,22. ההסכמה על שטח הבסיס הייתה מצוינת, אך נתונים ברמת הקורא עבור slough, נמק, אריתמה, מרקם ומאפיינים תרמיים לא נשמרו. כתוצאה מכך, העבודה הנוכחית אינה יכולה לטעון להדירות עבור מאפיינים אלו שאינם קשורים לשטח. הממצאים בנוזל הפצע היו חלשים יותר ממה שדווח בעבר; רמות IL-6 נבדלו באופן תיאורי, בעוד ש-MMP-9 לא, למרות סבירות ביולוגית ממחקרים קודמים על נוזל פצע ופרוטאזות9,10,11,15,23,24,25,26.
יישום מעשי ידרוש יותר מאשר הבחנה סטטיסטית. תרמוגרפיה תואמת סמארטפון מוסיפה דרישות לרכישת מכשיר, כיול, הכשרת מפעיל, ייצוב סביבתי, רישום תמונות ובקרת איכות. בדיקת ELISA מוסיפה איסוף דגימות וטיפול בשרשרת קירור, בדיקות כפולות, זמן של צוות מעבדה, עיבוד במנות וזמן המתנה ממושך לקבלת תוצאות. עלויות מקומיות מדויקות וזמני סבב לא תועדו באופן פרוספקטיבי, ולא בוצע ניתוח פורמלי של יעילות מול עלות. מכיוון שערך ה-ΔAUC של המודל המשולב ביחס למודל הקליני היה קטן ולא מובהק, העומס הטכני והמעבדתי הנוסף אינו מוצדק כעת לשימוש שגרתי.
הבדלים בטיפולים מסבכים את הפרשנות הסיבתית. אנטיביוטיקה, דהברידמנט, תיקון השתלה/שflap, וניתוחים חוזרים היו שכיחים יותר לאחר נקודת הבסיס בקרב מטופלים עם ריפוי מושהה. יתרה מכך, ההטרוגניות העמוקה בניהול הטיפול הסטנדרטי (standard-of-care) בין קטגוריות פצעים נבדלות אלו מציגה גורמי בלבול (confounding) משמעותיים שאינם נמדדים. נתיבים קליניים מגוונים אלו, הספציפיים לאטיולוגיה, משנים ככל הנראה את מסלול הריפוי הטבעי ומטשטשים אותות ניבוי בנקודת הבסיס, ובכך תורמים לביצועי ההבחנה הצנועים של המודל הרב-מודאלי המאוחד. למודל המתואם-טיפול היה AUC גלוי גבוה יותר, אך התערבויות אלו נבחרו בתגובה לחומרת המצב וחלקן היוו חלק מקריטריוני התוצאה הספציפיים לסוג הפצע. לפיכך, בלבול עקב התוויה (confounding by indication), חוסר בזמינות של תזמון הטיפולים ובלבול שיורי מונעים את פרשנות מקדמי הטיפול לאחר נקודת הבסיס כהשפעות של התערבויות או כגורמי ניבוי תקפים בנקודת הבסיס.
איחוד הנתונים נבע מזרימה קלינית משותפת של טיפול בפצעים מעורבים ומתחומי תיקון מדידים משותפים, ולא מהנחה של שקילות ביולוגית. סוג הפצע הוכנס כמשתנה לכל מודל, ודווחו ערכי AUC לתתי-קבוצות, השפעות של מנבאים ואינטראקציות. עם זאת, תתי-הקבוצות של כוויות, כיבים כרוניים ופצעי יד הכילו רק 57, 70 ו-41 חולים, לכן היעדר אינטראקציה מובהקת אינו יכול להוכיח עקביות. מגבלות נוספות כוללות את עיצוב המחקר במרכז יחיד, ביצוע תיקוף פנימי בלבד, יחס מוגבל בין מספר האירועים למספר הפרמטרים, השלמה של נתונים חסרים באמצעות חציוני/שכיחויות, נתוני מהימנות חסרים עבור פרמטרים שאינם שטחים, חסר במידע על תזמון מדויק של ההתערבות, וייתכן שזרימות העבודה של הדימות והבדיקות היו ספציפיות למרכז. נדרשים תיקוף עצמאי, כיול מחדש ובדיקת השפעה פרוספקטיבית לפני יישום12,27,28,29.
לסיכום, בעוד שמאפיינים דיגיטליים, תרמיים ודלקתיים ספציפיים נמצאו קשורים באופן אינדיבידואלי לריפוי מושהה, מודלי החיזוי הרב-מודאליים הדגימו ביצועים צנועים בלבד בתיקוף פנימי, ולא הציעו יתרון מבחין מובהק סטטיסטית על פני הערכה קלינית סטנדרטית. כתוצאה מכך, ממצאים אלו אינם תומכים כעת ביישום קליני של מודל מאוחד זה; תחת זאת, הם מספקים תשתית חקירה ראשונית למחקרי רב-מרכזיים עתידיים בעלי עוצמה סטטיסטית מספקת.
גילויים
למחברים אין ניגודי עיניינים להצהיר עליהם.
תודות
המחברים מודים לצוות הקליני ולאחיות של המחלקה לכוויות וכירורגיה פלסטית בבית החולים הכללי של פיקוד הצפון (General Hospital of Northern Theater Command), ולמחלקת הכירורגיה השנייה בבית החולים של חיל המשטרה של מחוז ליאונינג (Liaoning Provincial Corps Hospital of Chinese People's Armed Police Force), על הסיוע בסינון המטופלים ובדימות הפצעים. המחברים מודים גם למטופלים שהשתתפו במחקר. מחקר זה לא קיבל מענק ספציפי מכל סוכנות מימון במגזר הציבורי, המסחרי או ללא מטרות רווח.
חומרים
| שם | חברה | מספר קטלוג | הערות |
|---|---|---|---|
| ערכה לבדיקת חלבון BCA | Thermo Fisher Scientific | 23225 | - |
| מצלמה תרמית FLIR ONE Pro | FLIR Systems | 435-0006-03 | - |
| תוסף מרקם GLCM עבור FIJI | קהילת FIJI/ImageJ | v0.4 | - |
| ערכת Quantikine ELISA למדידת IL-6 אנושי | R&D Systems | D6050 | - |
| ערכה לבדיקת ELISA מסוג Quantikine עבור IL-8/CXCL8 אנושי | R&D Systems | D8000C | - |
| ערכה לבדיקת ELISA עבור MMP-9 אנושי | Abcam | ab100610 | - |
| TNF- אנושיα ערכת Quantikine ELISA | R&D Systems | DTA00D | - |
| iPhone 14 Pro | תפוח | — | - |
| סליין במאזן פוספטים (PBS) | Thermo Fisher Scientific | 10010023 | - |
| מקלונים סטריליים בעלי טיפ רייון | Puritan Medical Products | 25-806 1WR | - |
| Tween-20 | Sigma-Aldrich | P1379 | - |
| X-Rite ColorChecker Classic Mini | Calibrite / X-Rite | MSCCVPR-MINI | - |
| FIJI / ImageJ | המכונים הלאומיים לבריאות | 1.54j | SCR_002285 |
| scikit-learn | מפתחי scikit-learn | 1.9.0 | SCR_002577 |
| REDCap | אוניברסיטת ונדרבילט | 14.0.9 | SCR_003282 |
| SciPy | מפתחי SciPy | 1.18.0 | SCR_008058 |
| פייתון | Python Software Foundation | 3.12.13 | SCR_008394 |
| Matplotlib | צוות הפיתוח של Matplotlib | 3.11.1 | SCR_008624 |
| NumPy | מפתחי NumPy | 2.5.1 | SCR_008628 |
| OpenCV | צוות OpenCV | 4.9.0 | SCR_015526 |
| Statsmodels | מפתחי Statsmodels | 0.14.6 | SCR_016074 |
| Seaborn | מפתחי Seaborn | 0.13.2 | SCR_018132 |
| pandas | צוות הפיתוח של pandas | 3.0.5 | SCR_018214 |
| scikit-image | מפתחי scikit-image | 0.22.0 | SCR_021340 |
מקורות
- Rowan MP, et al. Burn wound healing and treatment: review and advancements. Crit Care. 2015;19(1):243.
- Ji S, Xiao S, Xia Z. Consensus on the treatment of second-degree burn wounds (2024 edition). Burns Trauma. 2024;12:tkad061.
- Cho SK, Mattke S, Gordon H, Sheridan M, Ennis W. Development of a model to predict healing of chronic wounds within 12 weeks. Adv Wound Care. 2020;9(9):516–24.
- Sheehan P, Jones P, Caselli A, Giurini JM, Veves A. Percent change in wound area of diabetic foot ulcers over a 4-week period is a robust predictor of complete healing in a 12-week prospective trial. Diabetes Care. 2003;26(6):1879–82.
- Kientzy M, et al. Accuracy of digital measurement for quantitative and qualitative indicators of wound healing and repair: a systematic review protocol. BMJ Open. 2024;14(5):e085969.
- Tanner J, et al. Digital wound monitoring with artificial intelligence to prioritise surgical wounds in cardiac surgery patients for priority or standard review: protocol for a randomised feasibility trial (WISDOM). BMJ Open. 2024;14(9):e086486.
- Monshipouri M, et al. Thermal imaging potential and limitations to predict healing of venous leg ulcers. Sci Rep. 2021;11(1):13239.
- Fridberg M, Bafor A, Iobst CA, Laugesen B. The role of thermography in assessment of wounds: a scoping review. Injury. 2024;55(11):111833.
- Saleh K, Sonesson A, Persson K, Riesbeck K, Schmidtchen A. Inflammation biomarkers and correlation to wound status after full-thickness skin grafting. Front Med. 2019;6:159.
- Rembe JD, et al. Immunomarker profiling in human chronic wound swabs reveals IL-1β/IL-1RA and CXCL8/CXCL10 ratios as potential biomarkers for wound healing, infection status and regenerative stage. J Transl Med. 2025;23(1):407.
- Liu Y, et al. Increased matrix metalloproteinase-9 predicts poor wound healing in diabetic foot ulcers. Diabetes Care. 2009;32(1):117–9.
- Efthimiou O, et al. Developing clinical prediction models: a step-by-step guide. BMJ. 2024;386:e078276.
- von Elm E, et al. The Strengthening the Reporting of Observational Studies in Epidemiology (STROBE) statement: guidelines for reporting observational studies. Ann Intern Med. 2007;147(8):573–7.
- Sharun K, Dhama K, Tiwari R. Comparative assessment of smartphone-based digital wound area measurement and ImageJ-based digital image analysis. Narra J. 2025.
- Rembe JD, et al. Assessment and monitoring of the wound micro-environment in chronic wounds using standardized wound swabbing for individualized diagnostics and targeted interventions. Biomedicines. 2024;12(10):2187.
- Collins GS, Reitsma JB, Altman DG, Moons KGM. Transparent reporting of a multivariable prediction model for individual prognosis or diagnosis: the TRIPOD statement. Ann Intern Med. 2015;162(1):55–63.
- Wallace HA, Basehore BM, Zito PM. Wound healing phases. StatPearls. Treasure Island (FL): StatPearls Publishing; 2023.
- Landén NX, Li D, Ståhle M. Transition from inflammation to proliferation: a critical step during wound healing. Cell Mol Life Sci. 2016;73(20):3861–85.
- Schultz GS, Ladwig G, Wysocki A. Extracellular matrix: review of its roles in acute and chronic wounds. Principles of Wound Healing. Adelaide: University of Adelaide Press; 2011.
- Almadani YH, Vorstenbosch J, Davison PG, Murphy AM. Wound healing: a comprehensive review. Semin Plast Surg. 2021;35(3):141–4.
- Sibbald RG, Elliott JA, Persaud-Jaimangal R. Wound bed preparation 2021. Adv Skin Wound Care. 2021;34(4):183–95.
- Harries RL, Bosanquet DC, Harding KG. Wound bed preparation: TIME for an update. Int Wound J. 2016;13(Suppl 3):8–14.
- Gao M, et al. Regulation of inflammation during wound healing: the function of mesenchymal stem cells and strategies for therapeutic enhancement. Front Pharmacol. 2024;15:1345779.
- Mikosiński J, Kruk-Jeromin J, Drobnik J. Longitudinal evaluation of biomarkers in wound fluids from chronic venous leg ulcers. Acta Derm Venereol. 2022;102:adv00667.
- Trengove NJ, et al. Analysis of the acute and chronic wound environments: the role of proteases and their inhibitors. Wound Repair Regen. 1999;7(6):442–52.
- Fu K, Zheng Q, Wei H. Role of matrix metalloproteinases in diabetic foot ulcers. Front Pharmacol. 2022;13:1050630.
- Collins GS, et al. Evaluation of clinical prediction models: from development to external validation. BMJ. 2024;384:e074819.
- Binuya MAE, Engelhardt EG, Schats W, Schmidt MK, Steyerberg EW. Methodological guidance for the evaluation and updating of clinical prediction models: a systematic review. BMC Med Res Methodol. 2022;22(1):316.
- Saelmans A, et al. Implementation and updating of clinical prediction models: a systematic review. Mayo Clin Proc Digit Health. 2025;3(3):100228.