מאמר מחקר

מאפייני מיקרו-כלי דם כמותיים ברזולוציה גבוהה מעבר למגבלת הדיפרקציה (Super-Resolution) באולטרסאונד לצורך סיווג קשרית בבלוטת התריס המבוס על למידת מכונה

69 צפיות

⸱

11 בספטמבר 2026

 ,  ,  ,  ,  , 
1Department of Ultrasound, Beijing Friendship Hospital, Capital Medical University, 2School of Mathematics, Sichuan University, 3Zhenjiang Hospital of Chinese Traditional and Western Medicine

* These authors contributed equally

במאמר זה

סיכום

מחקר זה השווה בין חמישה אלגוריתמים של למידת מכונה לסיווג קשריות בבלוטת התריס באמצעות מאפייני אולטרסאונד ברזולוציה גבוהה (super-resolution). SVM הניב את התוצאות הטובות ביותר (דיוק של 68.6%, שטח תחת העקומה (AUC) של 0.690), וזיהה כי מיקרו-הסמכה (microcalcification) והגדלה לאחר הזרקת חומר ניגוד הם גורמים תורמים מרכזיים, אך הממצאים דורשים תיקוף חיצוני לפני יישום קליני.

תקציר

מחקר זה השווה בין חמישה אלגוריתמים של למידה חישובית (Machine Learning)—Random Forest (RF), Support Vector Machine (SVM), Decision Tree (DT), eXtreme Gradient Boosting (XGBoost) ו-Gradient Boosting (GB)—לסיווג קשריות בבלוטת התריס באמצעות מאפיינים כמותיים שהופקו מאולטרסאונד קונבנציונלי, אולטרסאונד עם חומר ניגוד (CEUS) ואולטרסאונד ברזולוציה-על (SRUS). המחקר הרטרוספקטיבי כלל 68 קשריות בבלוטת התריס מ-63 מטופלים (30 שפירות ו-38 שאובחנו כקרצינומה פפילרית של בלוטת התריס [PTC]) ונחקר באמצעות 25 מאפיינים כמותיים בשיטה של וולידציה צולבת מחומש מקובצת לפי מטופלים (five-fold patient-grouped cross-validation), כדי להבטיח שכל הקשריות מאותו מטופל יוקצו לאותה קבוצה. ביצועי המודלים סוכמו על פני הקבוצות ומתוך תחזיות מאוחדות מחוץ לקבוצה (pooled out-of-fold [OOF]), ובוצע ניתוח SHapley Additive exPlanations (SHAP) ממוקד של ה-OOF באמצעות מסביר מבוס פרמוטציה עבור מודל ה-SVM שהשיג את הביצועים הטובים ביותר. ה-SVM השיג את ממוצע הדיוק הגבוה ביותר (0.686 ± 0.120) ואת ממוצע השטח תחת העקומה של מאפייני תפקודיות מקלט (ROC-AUC) הגבוה ביותר (0.690 ± 0.164), עם רגישות OOF מאוחדת של 0.842 וספציפיות של 0.50, כאשר מיקרו-הסתיידויות והגדלה לאחר מתן חומר ניגוד זוהו כהגורמים המשמעותיים ביותר לביצועי המודל בניתוח ה-SHAP. ה-RF הציג ביצועים מאוזנים (דיוק 55.9%, רגישות 5.3%, ספציפיות 56.7%), בעוד שה-DT הציג ביצועים נמוכים (דיוק 0.429, ROC-AUC 0.47), קרוב לניחוש אקראי. המחקר הדגים כי ניתן לשלב מדידות כמותיות של SRUS במסווגים קונבנציונליים; עם זאת, הממצאים נותרים במעמד של מחקר גישוש ודורשים תיקוף פרוספקטיבי רב-מרכזי עם קהל מחקר גדול יותר לפני יישום קליני.

מבוא

קשרי בלוטת התריס מהווים ממצא קליני נפוץ מאוד, עם שיעורי גילוי המגיעים ל-68% באוכלוסיות אסימפטומטיות כאשר הן נבדקות באמצעות בדיקת אולטרסאונד1. מטא-אנליזות אחרונות חשפו כי השכיחות העולמית של קשרי בלוטת התריס עלתה מ-21.53% במהלך השנים 20-2011 ל-29.29% במהלך השנים 2012-202, ומשפיעה על בערך אחד מכל ארבעה אנשים באוכלוסייה הכללית2,3. מבין קשרים אלו, 7–15% מאובחנים בסופו של דבר כסרטן בלוטת התריס, כאשר קרצינומה פפילרית של בלוטת התריס (PTC) מהווה את תת-הסוג השכיח ביותר4,5. PTC מהווה 80–90% מכלל גידולי הסרטן של בלוטת התריס והפכה לאחד מסוגי הסרטן בעלי קצב הצמיחה המהיר ביותר, עם שיעורי היארעות שעלו מ-4.8 ל-14.9 ל-10,00 בין השנים 1975 ו-20126.

אולטרסאונד קונבנציונלי נותר אבן היסוד להערכה של קשרי בלוטת התריס, שכן הוא מציע מודאליות אבחנתית שאינה פולשנית, יעילה מבחינה כלכלית ונגישה באופן נרחב7. מאפיינים סונוגרפיים מסורתיים המרמזים על ממאירות כוללים היפואקוגניות בולטת, שוליים לא סדירים, מיקרו-הסתיידים ומבנה שגובהו רב מרוחבו8,9. עם זאת, הוא מוגבל באופן יסודי על ידי מחסום עקיפת האקוסטיקה, המגביל את הרזולוציה המרחבית לכ-100 micrometers10. הגבלה זו מצמצמת משמעותית את היכולת להדמיות של מיקרו-כלי דם ולהערכה של מורפולוגיה וסקולרית עדינה, שהם פרמטרים קריטיים להבחנה בין נגעים שפירים לממאירים בבלוטת התריס1. הדמיית זרימה ב-Color Doppler (CDFI) ואולטרסאונד עם חומר ניגוד (CEUS), למרות שהם משפרים את גילוי זרימת הדם, יכולים להדגים רק כלי דם עם מהירויות זרימה העולות על 1 cm/s ונותרים מוגבלים על ידי רזולוציה המוגבלת עקביות לעקיפה12,13.

אולטרסאונד ברזולוציית-על (SRUS), כטכנולוגיה טרנספורמטיבית, מתגבר על מגבלת הדיפרקציה המסורתית של מערכות אולטרסאונד קונבנציונליות14,15. באמצעות שימוש במיקרו-בועות ניגודיות כמטרות נקודתיות לצורך לוקליזציה ומעקב, SRUS משיג רזולוציה מרחבית בקנה מידה של מיקרונים, מה שמאפשר ויזואליזציה וכימות של מיקרו-וסקולטורה ברמת פירוט חסרת תקדים16,17. טכניקה זו יכולה למדוד הן צפיפות מיקרו-וסקולרית (MVD) והן קצב זרימה מיקרו-וסקולרית (MFR), ובכך לספק הערכות מבניות ותפקודיות שאינן ניתנות להשגה בדיוק זה באמצעות דימות לא פולשני17,18. מחקרי פיילוט הדגימו כי קשריים שפירים בבלוטת התריס מראים MFR גבוה משמעותית מאלו ממאירים, עם ערכי ממוצע של 16.76 ± 6.82 mm/s לעומת 9.86 ± 4.54 mm/s, בהתאמה19. ההצגה של "מיקרו-וסקולומיקה של אולטרסאונד"—חילוץ בעלת תפוקה גבוהה של מאפיינים כמותיים מתמונות SRUS—משפרת עוד יותר את הפוטנציאל להערכה מיקרו-וסקולרית מדויקת ומותאמת אישית.

למידת מכונה (ML) חוללה מהפכה בניתוח תמונות רפואיות, ובמיוחד באפיון קשריות בבלוטת התריס20,21. מודלים של למידה עמוקה, ובמיוחד רשתות נוירונים קונבולוציוניות (CNNs), השיגו במחקרים קודמים ערכי ROC-AUC (שטח תחת העקומה של מאפייני תפעול המקלט) העולים על 0.902,23,24. גישות של למידת מכונה מבוסות אנסמבל (Ensemble), המשלבות מספר אלגוריתמים — כולל Random Forest (RF), Support Vector Machines (SVM), Decision Trees (DT), Gradient Boosting (GB) ו-eXtreme Gradient Boosting (XGBoost) — הראו פוטנציאל בשיפור הדיוק האבחנתי והחסינות במאגרי נתונים הטרוגניים21. כפי שסקרו לאחרונה באופן מקיף Habchi et al.25, תחום הבינה המלאכותית (AI) לסרטן בלוטת התריס התרחב במהירות וכולל כעת ממירים ויזואליים, מודלי שפה גדולים וארכיטקטורות היברידיות, דבר המשקף את התפתחות התחום לעבר מסגרות אבחוניות מבוסות תמונה מורכבות יותר ויותר.

בעוד שמאפייני אולטרסאונד קונבנציונליים נחקרו רבות בשילוב עם אלגוריתמי AI, השילוב של פרמטרים מיקרו-וסקולריים ברזולוציה-על עם מודלי ML נותר במידה רבה בלתי נחקר. למרות הפוטנציאל המבטיח של טכנולוגיית SRUS והיעילות המוכחת של אלגוריתמי למידה מכונה בדימות רפואי, מספר שאלות קריטיות נותרו ללא מענה. ראשית, איזו ארכיטקטורת למידה מכונה — בין אם אלגוריתמים מסורתיים כגון RF ו-SVM, או שיטות ensemble מתקדמות כמו XGBoost ו-GB — מציגה ביצועים אופטימליים כאשר היא מיושמת על מאפיינים מיקרו-וסקולריים המופקים מ-SRUS? שנית, כיצד מודלים אלו משתווים במונחים של רגישות, סגוליות ודיוק אבחנתי כללי להבחנה בין קשרי בלוטת התריס שפירים לממאירים? שלישית, אילו פרמטרים מיקרו-וסקולריים שחולצו מדימות SRUS תורמים בצורה המשמעותית ביותר לביצועי הסיווג? מענה לשאלות אלו חיוני לביסוס מסגרות מבוסות-ראיות עבור יישום קליני של אבחון קשרי בלוטת התריס בסיוע SRUS.

בהתאם לכך, מחקר זה שואף להעריך באופן מקיף את ביצועיהם של חמישה אלגוריתמי ML (RF, SVM, DT, XGBoost ו-GB) לסיווג קשרי בלוטת התריס באמצעות נתוני הדמיה מיקרו-וסקולרית של אולטרסאונד ברזולוציה גבוהה (super-resolution). באמצעות השוואה שיטתית של גישות אלו וזיהוי הביומרקרים המיקרו-וסקולריים המידעתיים ביותר, חקירה זו שואפת לקדם את הפרדיגמה האבחנתית לאפיון קשרי בלוטת התריס ולתרום למבנה הראיות הגדל התומך בתועלת הקלינית של טכנולוגיית SRUS בהדמיה אונקולוגית. השערתנו הייתה שסט ערכים מוגדר מראש של 25 משתנים יספק הבחנה גבוהה מהסיכוי המקרי בין קשריים שפירים לקשריים שדווחו כקרצינומה פפילרית של בלוטת התריס. נעשה שימוש באימות צולב מקובץ מטופלים (Patient-grouped cross-validation) כדי להפחית זליגת מידע, והתווסף ניתוח SHAP ממוקד כדי לתאר כיצד השתמש המסווג שנבחר במשתנים שנמדדו. שני הניתוחים היו גששים.

פרוטוקול

מערך המחקר ואוכלוסיית המטופלים

מחקר רטרוספקטיבי זה ניתח בדיקות אולטרסאונד של בלוטת התריס שנערכו בין 13 ביוני 2024 ל-13 בינואר 2025. פרוטוקול המחקר אושר על ידי ועדת האתיקה של בית החולים Beijing Friendship, Capital Medical University (מספר אישור BFHHZS20240300) ונערך בהתאם לעקרונות האתיים המפורטים בהצהרת הלסינקי, והסכמה מדעת בוטלה בשל העיצוב הרטרוספקטיבי. מערך הנתונים כלל 68 קשריות בבלוטת התריס מ-63 מטופלים (30 שפירות ו-38 ממאירות), והקשרית שימשה כיחידת הניתוח. אבחנות הייחוס התבססו על ציטולוגיה של שאיבה במחט דקה (FNAC) תחת הנחיית אולטרסאונד. הקבוצה הממאירה כללה 38 קשריות שדווחו כקרצינומה פפילרית של בלוטת התריס בבדיקת ה-FNAC.

קריטריוני הכללה

מטופלים זכאים נדרשו לעמוד בכל הקריטריונים הבאים: (1) עברו בדיקת אולטרסאונד קונבנציונלית בגווני אפור ובדופלר, ולאחריה CEUS עם איכות תמונה מספקת המאפשרת ניתוח עוקב של הדמיית זרימה מיקרו-וסקולרית; (2) היו בעלי אבחנה ציטופתולוגית של PTC שאושרה על ידי ביופסיה באמצעות שאיבה במחט דקה, עם או בלי בדיקה חיובית נלווית למוטציה BRAFV600E; או היו בעלי תוצאה ציטולוגית מקטגוריה III של Bethesda (אטיפיה בעלת משמעות לא ידועה), אך עם בדיקה חיובית בו-זמנית למוטציה BRAFV600E; (3) היו בעלי אבחנה ציטופתולוגית של קשריים שפירים, פרוליפרטיביים, קשריים אדנומטאוזיים או קשריים פוליקולריים שפירים בקטגוריה II של Bethesda ללא בדיקה חיובית נלווית למוטציה BRAFV600E.

קריטריוני הדרה

מטופלים הוצאו מהמחקר אם התקיים אחד מהתנאים הבאים: (1) תמונות CEUS באיכות נמוכה או אות מיקרו-בועות שאינו מספיק, המונעים הערכה מהימנה של זרימה מיקרו-וסקולרית; (2) היעדר תוצאות ציטולוגיות או פתולוגיות; (3) אבחנה היסטופתולוגית של תת-סוג נדיר או מיוחד של קרצינומה של בלוטת התריס (למשל, וריאנטים אנפלאסטיים); או (4) ממצאים ציטולוגיים המרמזים על נבכי פוליקולרי (קטגוריית Bethesda IV) או כל נגעי בעל מקור פוליקולרי לא מוגדר, ללא קשר למצב מוטציוני; (5) דלקת בלוטת התריס מסוג Hashimoto

רכישת Ultrasound, CEUS ו-SRUS

כל הבדיקות בוצעו באמצעות מערכת האולטרסאונד המוזכרת ומתמר בעל מערך ליניארי. המטופלים הונחו בשכיבה על הגב עם צוואר מתוח. קשרי shrunk (nodule) המטרה איתרו ונמדדו בבדיקת אולטרסאונד ב-B-mode; מיקרו-הסמכות תועדו, ואותו מישור הדמיה ממורכז לנגע שימש להערכת כלי הדם בתוך הקשרית באמצעות Color Doppler.

לאחר הקמת גישה תוורידית, המערכת הועברה למצב CEUS/URM עם אינדקס מכני נמוך (URM פירושו Ultra-Resolution Microscopy imaging). ה-CEUS בוצע באמצעות הזרקה תוורידית בבוליס של 1.2 mL של SonoVue, ואחריה מיד שטיפה של 5ml תמיסת סלין; הטיימר על המסך ורכישת ה-cine הרציפה הופעלו עם מתן הבוליס. המתמר נשמר במישור קבוע עם לחץ מינימלי, והמטופל התבקש להימנע מבליעה במהלך שלבי ה-wash-in וה-wash-out.

עבור CEUS כמותי, נעשה שימוש באזור עניין (ROI) המוגבל לנגע כדי להפיק את פרמטרי הזמן-עוצמה. עבור SRUS, זרימת העבודה של ה-URM איתרה ועקבה אחר אותות מיקרובועות לאחר בקרת תנועה, והפיקה מדידות של יחס כלי דם, מורכבות, צפיפות מיקרו-וסקולרית, מדד פרפוזיה ומהירות זרימה. ייצוא התמונות המייצגות הראה הגדרות של VSP 4, RES 2, CTR 3, SM 2, VEN 3, ו-CPT 10 s; הגדרות תואמות לא היו זמינות עבור שאר הבדיקות.

25 משתני הקלט של המודל מפורטים ב- טבלה 1 וכלו חולקו לפי שיטת הרכישה: גיל ומין; מיקרוקלציפיקציות ב-B-mode; וסקולריות תוך-קשרית ב-Color Doppler; CEUS איכותני; CEUS כמותי; ו-11 מדדי מיקרו-וסקולריות ב-SRUS.

בחירת מאפיינים

כל 25 המאפיינים הכמותיים נשמרו במודלי הלמידה המכנית. נעשה שימוש במאפיינים מספריים בלבד; שמות מטופלים, מספרי רישום ושדות גודל נגף הוצאו מהניתוח. לא בוצע בחירת מאפיינים מבוססת נתונים, ואותם משתנים מנבאים שנקבעו מראש הוזנו לכל מסווג.

סטנדרטיזציה של מאפיינים

לא הוחלו טרנספורמציה, השלמה (imputation) או סקלינג גלובלי לפני תיקוף צולב (cross-validation). סטנדרטיזציה הוחלה רק על ה-SVM בעל פונקציית בסיס רדיאלית באמצעות pipeline של StandardScaler. הסקיילר הותאם (fitted) על קשרי האימון בכל קיפול (fold) ולאחר מכן הוחל על קשרי התיקוף של אותו קיפול. מסווגים מבוססי-עץ קיבלו את הסקאלות המספריות המקוריות:

נוסחת סטנדרטיזציה \( z = \frac{x - \mu}{\sigma} \), שיטה סטטיסטית.

כאשר x הוא ערך המאפיין המקורי, µ הוא הממוצע של קיפול האימון, ו-σ היא סטיית התקן של קיפול האימון. עיבוד מקדים לפי קיפולים מנע מתצפיות תיקוף לתת תרומה לפרמטרי השקלול של ה-SVM.

חלוקת נתונים

הערכת הביצועים הראשונית השתמשה בבדיקה צולבת מסוג StratifiedGroupKFold עם חמישה קיפולים, כאשר shuffle = True ו-random_state = 42. מזהה מטופל הגדיר 63 קבוצות, וכל הפסוליות מאותו מטופל הוקצו לאותו קיפול. אף מטופל לא תרם פסוליות הן לתת-קבוצת האימון והן לתת-קבוצת התיקוף של אותו קיפול.

אימון ותיקוף של המודל

פרוטוקול אימון

חמישה מסווגים הוערכו: random forest (100 trees; random_state = 42), radial-basis-function SVM (C = 1.0; gamma = scale; probability = True; StandardScaler pipeline; random_state = 42), עץ החלטה (Gini criterion; עומק ללא הגבלה; random_state = 42), XGBoost (100 estimators; learning_rate = 0.3; max_depth = 6; subsample = 1.0; colsample_bytree = 1.0; random_state = 42), ו-gradient boosting (100 estimators; learning_rate = 0.1; max_depth = 3; random_state = 42). לא בוצעו חיפושי רשת (grid search), אופטימיזציה בייסיאנית, כיוונון סף או בחירת מודל מקננת.

תיקוף צולב (Cross-validation)

בתוך כל אחד מחמישה קיפולים (folds) המקובצים לפי חולים, המודלים אומנו על קבוצות החולים הנותרות והוערכו על הקבוצות שהוצאו. עבור כל קיפול חושבו דיוק (accuracy), רגישות (sensitivity), סגוליות (specificity), דיוק חיזוי (precision), מדד F1 ו-ROC-AUC, אשר סוכמו כערך ממוצע ± SD. תחזיות OOF אופספסו מכל 68 הפסולות (nodules) כדי להפיק עקום ROC אחד בבדיקה צולבית ומטריצת בלבול אחת עבור כל מודל.

הערכת ביצועים

מדדי הערכה

ביצועי המודל הוערכו בתוך כל קיפול אימות מקובץ מטופלים ומתוך תחזיות OOF מאוחדות באמצעות המדדים הבאים:

דיוק: הפרופורציה הכוללת של תחזיות נכונות

נוסחת דיוק, ACC=(TP+TN)/(TP+TN+FP+FN), משוואה למדידה סטטיסטית.

רגישות (Recall): פרופורציית הפ nodules הממאירים בפועל שזוהו נכון

שיטת ספקטרוסקופיה עם המשוואה SEN=; תרשים בליעה-פליטה; מערך למחקר אופטי.  משוואת דיוק (TP/TP+FN) לניתוח נתונים.

סגוליות: פרופורציית הקשריים השפירים שזוהו נכון

נוסחת סגוליות: SPE = TN/(TN+FP), משוואה, ניתוח סטטיסטי, ביצועים אבחנתיים.

דיוק (ערך ניבוי חיובי): פרופורציית המקרים שנחזו כזיווניים שהיו אכן זיווניים

נוסחת ערך ניבוי חיובי, חישוב PPV, משוואה עם חיוביים אמיתיים (TP) וחיוביים שגויים (FP).

מדד F1: ממוצע הרמוני של הדיוק (precision) וה재קריאה (recall)

נוסחת מדד F1 ‏F1=2(Precision×Recall)/(Precision+Recall), משוואה מתמטית.

השטח תחת העקומה של מאפייני תפעול המקלט (ROC-AUC): מדד ליכולתו של המודל להבחין בין קשריות שפירות לזדוניות בכל ספי thresholds של סיווג

כאשר TP = חיוביים אמיתיים (קשריות ממאירות שזוהו נכון), TN = שליליים אמיתיים (קשריות שפיריות שזוהו נכון), FP = חיוביים שגויים (קשריות שפיריות שסווגו בטעות כממאירות), ו-FN = שליליים שגויים (קשריות ממאירות שסווגו בטעות כשפיריות).

ניתוח מטריצת בלבול (Confusion matrix)

מטריצות בלבול מסוג OOF הופקו על ידי איחוד התחזיות שבוצעו עבור כל קשרית רק בקיפול (fold) שבו אותו מטופל הושאר בחוץ. לפיכך, כל קשרית קיבלה תחזית ממודל שאומן על קשריות של מטופלים אחרים.

ניתוח חשיבות מאפיינים (Feature importance analysis)

עבור מודל ה-Random Forest, חושבו מדדי חשיבות של מאפיינים (feature importance scores) על בסיס הירידה הממוצעת בטומאת ג'יני (Gini impurity) בכל עצי ההחלטה. 15 המאפיינים החשובים ביותר זוהו ודורגו כדי לקבוע אילו פרמטרים מיקרו-וסקולריים תרמו באופן המשמעותי ביותר לביצועי הסיווג.

ניתוח SHAP גילויים (Exploratory)

בוצע ניתוח OOF SHAP ממוקד עבור ה-SVM באמצעות מסביר מבוסס פרמוטציות. עבור כל רכיב (nodule) שהושאר בחוץ, רק התצפיות בקיפולי האימון המתאימים שימשו כהתפלגות הרקע (128 פרמוטציות אנטיתטיות; random seed = 20260716). ערכי SHAP מוחלטים ממוצעים סיכמו את גודל התרומות, וערכים עם סימן הצביע על הכיוון. הניתוח היה גששי ולא שימש להסקת סיבתיות, זיהוי ביומרקרים עצמאיים או הגדרת ספי thresholds קליניים.

ניתוח סטטיסטי

ניתוח השוואתי

ביצועי המודל סוכמו באופן תיאורי על פני חמשת מקטעי התיקוף (validation folds) מקובצי המטופלים ובחיזויים מאוחדים מחוץ לדגימה (pooled OOF predictions). לא בוצע מבחן השערות פורמלי בין המודלים או דירוג המבוסס על ערכי P, מכיוון שהמקטעים קשורים זה לזה והקוהורט קטן.

עבור השוואות של קבוצות הבסיס, נבדקה הנורמליות של משתנים רציפים בכל קבוצת תוצאה באמצעות מבחן Shapiro-Wilk. מבחן t של Welch שימש כאשר שתי הקבוצות היו תואמות להתפלגות נורמלית; אחרת, נעשה שימוש במבחן Mann-Whitney U דו-זנבי. משתנים קטגוריאליים נבדקו באמצעות מבחן חי-square של Pearson, כאשר עבור טבלאות 2 x 2 דלילות נעשה שימוש במבחן המדויק של Fisher. ערכי P היו דו-זנביים, סקרים ולא מתוקננים (alpha = 0.05).

שחזוריות

השחזוריות נתמכה על ידי הגדרה ספציפית של קבוצת החולים, גרעין אקראי קבוע (42), תצורות סיווג קבועות ועיבוד מקדימה לפי קיפול (fold-wise preprocessing). מזהים שימשו לקבוצות בלבד ולא הוזנו כגורמים לניבוי או יוצאו יחד עם תוצרי המודל.

תוצאות

מאפייני חולים ואוכלוסיית המחקר

בסך הכל נכללו 68 קשריות של בלוטת התריס מ-63 מטופלים, הכוללים 30 קשריות שפירות ו-38 מקרים של PTC. הקשרית שימשה כיחידה האנליטית, וקיבוץ המטופלים מנע מקשריות מאותו מטופל להופיע הן בתת-קבוצת האימון והן בתת-קבוצת התיקוף. המאפיינים הבסיסיים מסוכמים ב- טבלה 2.

איור 1 מציג שחזורי SRUS/URM מוצלחים מבחינה טכנית המוגבלים לנגע, מבלוטה שפירה מייצגת ומבלוטה שדווחה כ-PTC על פי FNAC מונחה אולטרסאונד. שתי הדוגמאות מציגות את קווי המתאר של הנגע, מפת מיקרו-כלי דם שחזורה ושכבה כמותית שנוצרה על ידי המכשיר. דוגמאות אלו מדגימות רכישה ושחזור מוצלחים בשתי מחלקות הייחוס, אך אינן מבססות כשלעצמן הפרדה אבחנתית או ביצועי מודל.

חמישה מסווגים הוערכו באמצעות 검증 צולבת (cross-validation) של חמישה קיפולים המקובצת לפי מטופלים, על גבי מערך נתונים של 68 קשריות. מדדי הביצועים מדווחים כממוצע הקיפולים ± SD וערכי OOF מאוחדים ב- טבלה 3. איור 2, איור 3ו- איור 4 הצג את עקומות ה-ROC של ה-OOF, את סיכומי המדדים של ה-grouped-fold ואת מטריצות הבלבול של ה-OOF.

איור 4 מציג מטריצות בלבול (confusion matrices) מאוחדות של OOF, שבהן כל קשרית נחזתה על ידי מודל שאומן ללא קשריות מאותו מטופל. SVM סיווג נכון 32 מתוך 38 קשריות ממאירות (רגישות 0.842) אך סיווג באופן שגוי 15 מתוך 30 קשריות שפירות כממאירות (סגוליות 0.500). לעץ ההחלטות היה המספר הגבוה ביותר של סיווגים שגויים מסוג שלילי שגוי (false-negative) וחיובי שגוי (false-positive). דפוסים אלו מדגימים מדוע דיוק לבדו אינו מספיק וממחישים תוצאות מוצלחות ותוצאות תת-אופטימליות כאחד.

בניתוח OOF SHAP הממוקד (איור 5 ו-טבלה 4), מיקרוקלציפיקציה והגדלה לאחר מתן חומר ניגוד תרמו את התרומה הגדולה ביותר הספציפית למודל עבור הסבירות לממאירות ב-SVM, ולאחריהם הומוגניות של ההגברה ומגדר. ממצאים אלו מתארים כיצד ה-SVM המותאם השתמש במשתנים שנמדדו בקוהורט זה, ואינם קובעים חשיבות קלינית עצמאית.

הצהרה על זמינות נתונים

הנתונים העומדים בבסיס מאמר זה יושאלו על בקשה סבירה למחבר המקשר.

תמונות אולטרסאונד של קשרית שפירה ושל קרצינומה פפילרית של הבלוטה מגן עם ניתוח צפיפות ויחס כלי דם.
איור 1. תמונות SRUS/URM מייצגות המוגבלות לאזור הנגע. (A) קשרית שפירה בבלוטה מגן. (B) קרצינומה פפילרית של הבלוטה מגן לפי FNAC מודרך באולטרסאונד. כל פאנל מציג את מתאר הנגע ואת השחזור המיקרו-וסקולרי התואם עם השכבה הכמותית שנוצרה על ידי המכשיר. הדוגמאות מדגימות רכישה ושחזור מוצלחים ואינן משמשות להערכת דיוק אבחנתי. קיצורים: SRUS = Super-resolution ultrasound; URM = ultra-resolution microscopic imaging; FNAC = fine needle aspiration cytology. אנא לחץ כאן כדי לצפות בגרסה גדולה יותר של איור זה.

עקומת ROC המשווה בין שיעורי חיובי-אמיתי לחיובי-שגוי; תרשים ביצועי אלגוריתמים של למידת מכונה.
איור 2. עקומות OOF ROC מקובצות לפי מטופלים עבור חמשת המסווגים. כל עקומה מסכמת תחזית אחת שהושארה בחוץ עבור כל קשרית; הקו האלכסוני המקוקווקו מציין הבחנה מקרית. קיצורים: RF = Random Forest; SVM = Support Vector Machine; DT = Decision Tree; XGB = eXtreme Gradient Boosting; GB = Gradient Boosting; OOF = Out-of-fold; ROC-AUC = Receiver Operating Characteristic-Area Under Curve. אנא לחצו כאן להצגת גרסה גדולה יותר של איור זה.

תרשימי ביצועי מודל למידת מכונה: דיוק (accuracy), רגישות (sensitivity), סגוליות (specificity), דיוק חיזוי (precision), מדד F1, ו-ROC-AUC.
איור 3ממוצע ± סטיית תקן (SD) של דיוק (accuracy), רגישות (sensitivity), סגוליות (specificity), דיוק (precision), מדד F1 (F1-score) ו-ROC-AUC לאורך חמישה קיפולי תיקוף (validation folds) מקובצים לפי מטופלים. קיצורים: SD = סטיית תקן; ROC-AUC = מאפייני מקלט-שטח תחת העקומה. אנא לחץ כאן כדי לצפות בגרסה גדולה יותר של דמות זו.

השוואת מטריצות בלבול במודלים של למידת מכונה: יער אקראי (random forest), SVM, עץ החלטה, XGBoost.
איור 4מטריצות בלבול OOF מקובצות לפי מטופלים. השורות מציגות את מחלקת הייחוס והעמודות את המחלקה שנחזתה. כל קשרית נחזתה על ידי מודל שאומן ללא קשריות מאותו מטופל. קיצור: OOF = Out-of-fold. אנא לחצו כאן כדי להציג גרסה גדולה יותר של דמות זו.

תרשים עמודות של ערכי SHAP ותרשים פיזור עבור אנליזת SVM; חשיבות גלובלית, הסברים פרטניים.
איור 5ניתוח OOF SHAP של ה-SVM באמצעות מסביר מבוסס פרמוטציות. (Aדירוג עשרת ערכי ה-SHAP המוחלטים הממוצעים הגבוהים ביותר.B) ערכי SHAP עם סימן עבור אותם משתנים לאורך 68 תחזיות שהושארו בחוץ. קיצורים: OOF = Out-of-fold; SHAP = SHapley Additive exPlanations; SVM = Support Vector Machine; MVD = צפיפות מיקרו-וסקולרית. אנא לחצו כאן כדי להציג גרסה מורחבת של איור זה.

מקור רכישהמנבאיםטיפול במודל
דמוגרפיהגיל; מיןמשתני גיליון מספריים; שניהם נשמרו כקלטים למודל שהוגדרו מראש.
אולטרסאונד במצב B-modeמיקרוקלציפיקציהמשתנה גיליון מספרי; ללא סקאלה גלובלית.
דופלר צבעוניוסקולריות תוך-קשרית (זרימת דם)סווג כמנבא של דופלר צבעוני ולא של B-mode.
CEUS איכותניהגדלה לאחר הזרקה; תבנית הגברה; הומוגניות הגברהמשתני גיליון מספריים; נשמרו כקלטים שהוגדרו מראש.
CEUS כמותיAUC, שיא עוצמה, זמן לשיא, זמן הגעה, זמן עלייה, זמן מעבר ממוצע, זמן לחצי עוצמת השיאשבעה משתנים של עקומי זמן-עוצמה; ללא השלמת נתונים (imputation) או סקאלה גלובלית.
SRUS מיקרווסקולרייחס כלי דם, מורכבות, MVD מקסימום/מינימום/ממוצע/SD, אינדקס פרפוזיה, מהירות זרימה מקסימום/מינימום/ממוצע/SDאחד עשר משתנים מיקרווסקולריים; ללא בחירת תכונות (feature selection) א פריורי.

טבלה 1: משתנים כמותיים ועיבוד מקדמי. 25 המנבאים שהוגדרו מראש מקובצים לפי מקור הרכישה: גיל ומין; מיקרו-הסתדויות ב-B-mode; כלי דם תוך-קשריים ב-Color Doppler; מדידות CEUS איכותניות וכמותיות; ומדידות מיקרו-וסקולריות ב-SRUS. שמות, מזהי רישום ושדות גודל הגשעה הוצאו מהניתוח. לא היו ערכים חסרים במטריצה של 25 המשתנים. זהות המטופלים שימשה למטרות קיבוץ בלבד. StandardScaler הותאם רק בתוך קיפולי האימון של ה-SVM. קיצורים: CEUS = אולטרסאונד עם חומר ניגוד; SRUS = אולטרסאונד ברזולוציה גבוהה במיוחד; SVM = מכונת וקטור תמיכה.

מקור רכישהמאפייןקשריים שפיריםקשריים ממאיריםערך P
(n = 30)(n = 38)
דמוגרפיהגיל, שנים48 (42, 55)48 (41, 52)0.551
דמוגרפיהמין, n (%)0.012
דמוגרפיה  נקבה26 (86.7%)27 (71.1%)
דמוגרפיה  זכר4 (13.3%)11 (28.9%)
אולטרסאונד B-mode
אולטרסאונד B-modeמיקרו-הסמכה, n (%)0.001
אולטרסאונד B-mode  חסר12 (40.0%)2 (5.3%)
אולטרסאונד B-mode  קיים18 (60.0%)36 (94.7%)
דופלר צבעוניזרימת דם, n (%)0.1
דופלר צבעוני  חסר7 (23.3%)8 (21.1%)
דופלר צבעוני  קיים23 (76.7%)30 (78.9%)
CEUS איכותניהגדלה לאחר ניגוד, n (%)0.001
CEUS איכותני  לא16 (53.3%)5 (13.2%)
CEUS איכותני  כן14 (46.7%)33 (86.8%)
CEUS איכותניהומוגניות של ההגברה, n(%)0.087
CEUS איכותני  הטרוגנית11 (36.7%)23 (60.5%)
CEUS איכותני  הומוגנית19 (63.3%)15 (39.5%)
CEUS איכותנידפוס הגברה, n (%)
CEUS איכותני  היפו-הגברה18 (60.0%)20 (52.6%)
CEUS איכותני  איזו-הגברה3 (10.0%)0 (0.0%)
CEUS איכותני  היפר-הגברה9 (30.0%)18 (47.4%)
CEUS כמותני
CEUS כמותנישטח מתחת לעקומה (AUC), dB·s3255.49 (2457.15, 4048.94)3620.76 (3096.36, 4066.75)0.201
CEUS כמותניעוצמה שיא (PI), dB48.93 (40.93, 55.78)50.22 (42.49, 56.82)0.621
CEUS כמותניזמן לשיא (TTP), s17.78 (16.47, 19.30)20.42 (17.53, 23.47)0.045
CEUS כמותניזמן הגעה (AT), s9.88 (8.23, 11.53)9.88 (8.64, 11.53)0.1
CEUS כמותניזמן עלייה (RT), s8.43 (6.92, 9.55)9.55 (7.00, 12.11)0.164
CEUS כמותניזמן מעבר ממוצע (MTT), s69.38 (60.17, 87.84)82.82 (64.22, 99.15)0.102
CEUS כמותניזמן לחצי עוצמה שיא (THP), s81.62 (70.53, 99.93)95.34 (73.60, 109.44)0.157
SRUS מיקרו-וסקולרי
SRUS מיקרו-וסקולרייחס כלי דם, %56.29 (43.34, 71.44)57.81 (41.49, 70.24)0.772
SRUS מיקרו-וסקולרירמת מורכבות1.68 (1.59, 1.73)1.62 (1.57, 1.69)0.083
SRUS מיקרו-וסקולריצפיפות מיקרו-וסקולרית — מקסימלית15.24 (10.59, 17.88)13.28 (9.60, 15.92)0.142
SRUS מיקרו-וסקולריצפיפות מיקרו-וסקולרית — מינימלית0.07 (0.05, 0.07)0.06 (0.04, 0.07)0.385
SRUS מיקרו-וסקולריצפיפות מיקרו-וסקולרית — ממוצעת6.20 (3.46, 7.45)4.71 (3.74, 6.78)0.161
SRUS מיקרו-וסקולריצפיפות מיקרו-וסקולרית — SD3.15 (2.12, 3.64)2.56 (1.94, 3.04)0.085
SRUS מיקרו-וסקולרימדד פרפוזיה6.81 (4.53, 9.05)7.12 (4.52, 9.90)0.666
SRUS מיקרו-וסקולרימהירות זרימה מקסימלית, mm/s25.13 (22.24, 26.43)26.32 (23.86, 28.00)0.152

טבלה 2: מאפייני בסיס של 30 קשרית בלוטת תריס שפירים ו-38 קשריות ממאירות. מאפיינים דמוגרפיים ומאפייני דימות בבסיס עבור קשריים שפירים (n = 30) וזיוניים (n = 38). הערכים הם n (%) או חציון (טווח בין-רבעוני). תוויות ייחוס הוקצו בהתאם לבדיקת FNAC בהנחיית אולטרסאונד; פתולוגיה היסטולוגית לאחר ניתוח לא הייתה זמינה. קיצורים: EUS = אולטרסאונד עם חומר ניגוד; SRUS = אולטרסאונד ברזולוציה גבוהה (Super-resolution ultrasound).

מסווגדיוקרגישותספציפיותדיוקמדד F1 (F1-score)ROC-AUC
יער אקראי (Random Forest)תיקוף StratifiedGroupKFold0.548 ± 0.1760.573 ± 0.2970.572 ± 0.1050.603 ± 0.1390.555 ± 0.2040.633 ± 0.137
OOF מאוחד 0.5590.5530.5670.6180.5830.579
מכונת וקטורים תומכים (SVM)תיקוף StratifiedGroupKFold0.686 ± 0.1200.850 ± 0.1800.495 ± 0.2040.678 ± 0.1540.740 ± 0.1180.690 ± 0.164
OOF מאוחד 0.6910.8420.50.6810.7530.655
עץ החלטהתיקוף מסוג StratifiedGroupKFold0.429 ± 0.0730.492 ± 0.2290.402 ± 0.2470.514 ± 0.1690.468 ± 0.1170.447 ± 0.073
OOF מאוחד 0.4260.4740.3670.4860.480.42
XGBoostתיקוף באמצעות StratifiedGroupKFold0.541 ± 0.1510.494 ± 0.1970.595 ± 0.1370.587 ± 0.2280.530 ± 0.2020.571 ± 0.163
OOF מאוחד (pooled OOF) 0.5440.50.60.6130.5510.594
הגברת הgradient (Gradient Boosting)תיקוף StratifiedGroupKFold0.544 ± 0.0990.500 ± 0.0910.550 ± 0.2130.624 ± 0.0870.546 ± 0.0530.579 ± 0.124
OOF מאוחד (pooled OOF) 0.5440.50.60.6130.5510.555

טבלה 3: ביצועי תיקוף צולב (cross-validation) בחמישה קיפולים מקובצים לפי חולה וביצועי OOF מאוחדים. כל הפגייים מאותו חולה הוקצו לאותו קיפול. הערכים הם ממוצע ± SD על פני חמישה קיפולי תיקוף מסוג StratifiedGroupKFold. 68 הפגייים נדגמו מ-63 קבוצות חולים; כל קיפול השריר 5–12 פגייים מ-12–13 קבוצות חולים. כל ערך OOF מאוחד משתמש בחיזוי אחד לכל פגיי שבוצע בקיפול התיקוף שהוציא את כל הפגייים של אותו חולה. איור 3 מציג את מטריצות הבלבול (confusion matrices) המאוחדות של ה-OOF התואמות. קיצורים: OOF = out-of-fold; SVM = Support Vector Machine.

דירוגמאפייןממוצע |SHAP|סטיית תקן של הממוצע |SHAP| (Fold SD)
1מיקרו-הסתיידות0.03570.023
2הגדלה לאחר ניגוד0.03310.0165
3הומוגניות של ההגברה0.02070.008
4מין0.01940.0109
5סטיית תקן של מהירות הזרימה0.01590.01
6ממוצע MVD0.01240.0086
7זמן מעבר ממוצע0.01180.0069
8מינימום מהירות זרימה0.01070.0061
9דפוס הגברה0.01030.0112
10סטיית תקן MVD0.01020.0077

טבלה 4: דירוג תכונות SHAP גלובלי של OOF עבור ה-SVM. ערכי SHAP מכמתים תרומות להסתברות לממאירות של ה-SVM. כל קשרית הוסברה פעם אחת בקיפול האימות המופרד שלה לפי קבוצות חולים. ערכים גלובליים הם ערכי SHAP מוחלטים ממוצעים על פני 68 הסברי OOF; SD של הקיפול הוא סטיית התקן של הערכים המוחלטים הממוצעים הספציפיים לקיפול על פני חמישה קיפולים. הדירוגים הם סיכומים גששניים הספציפיים למודל ואינם מהווים השפעות סיבתיות, סמנים ביולוגיים עצמאיים או ספי קיליניים. קיצורים: OOF = out-of-fold; SVM = Support Vector Machine; MVD = microvascular density; SHAP = SHapley Additive exPlanations.

דיון

גישות אבחוניות נוכחיות לקשריות בבלוטת התריס מסתמכות בעיקר על אולטרסאונד קונבנציונלי, אשר נותר מטבעו תלוי במבצע הבדיקה וכפוף לשונות בין בוחנים5 ולחוסר יכולת להדמיית מיקרו-כלי דם מתחת לגבול הדיפרקציה. למיטב ידיעתנו, המחקר שלנו הוא ההערכה המקיפה הראשונה של מספר אלגוריתמים של למידת מכונה המיושמים על נתוני הדמיית מיקרו-כלי דם באולטרסאונד ברזולוציה גבוהה (SRUS), ובכך הושגה הערכה כמותית אובייקטיבית של הסיכון ל-PTC בקשריות של בלוטת התריס במסגרת מחקרית.

התרומה העיקרית של מחקר זה היא מסגרת ניתוח ברמת המטופל המשלבת מדידות SRUS מבוסות מיקום עם מיקרו-בועות ניגודיות, יחד עם אולטרסאונד במצב B-mode, דופלר צבע, CEUS איכותני וכמותי ומשתנים קליניים לצורך סיווג קשרי תירואיד. החידוש טמון בשילוב מידע מיקרו-וסקולרי שנמדד ניסיונית בתוך סט מאפיינים מולטי-מודלי שנקבע מראש וכולל 25 משתנים, והערכתו באמצעות קיבוץ מטופלים עמיד לדליפה, ולא בארכיטקטורת מסווג חדשה. כל הקשריים מאותו מטופל נשמרו בתוך קיפול (fold) בודד; ה-SVM scaler הותאם רק לכל קיפול אימון; והערכת המודל התבססה על ולידציה של חמישה קיפולים מקובצי מטופלים, תחזיות OOF מאוחדות וניתוח OOF SHAP ממוקד. במסגרת זו, ל-SVM היה הדיוק הממוצע הגבוה ביותר (0.686 ± 0.120) וה-ROC-AUC הממוצע הגבוה ביותר (0.690 ± 0.164), אך הספציפיות המאוחדת של ה-OOF הייתה רק 0.50, והביצועים השתנו בין הקיפולים. יחד, ממצאים אלו מבססים גישה הניתנת לשחזור להערכת נתונים מיקרו-וסקולריים ונתוני אולטרסאונד קונבנציונליים משולבים ברמת המטופל, תוך הדגשת תחומים הדורשים שכלול נוסף לפני יישום קליני.

עבודות קודמות בנושא בלוטת התריס ביססו את ההיתכנות של SRUS עם מיקרו-בועות ניגודיות ודיווחו על הבדלים ברמת הקבוצה בזרימה מיקרו-וסקולרית בקוהורט פיילוט של 24 קשריות26. המחקר שלנו מרחיב את הוכחת ההיתכנות של הדימות בשלושה היבטים ספציפיים. ראשית, מדידות של צפיפות כלי דם, מהירות זרימה ופרפוזיה הנגזרות מ-SRUS נותחו לצד מיקרו-הסתיידויות ב-B-mode, וסקולריות תוך-קשרית ב-Color Doppler, ו-CEUS איכותני וכמותי, וכן גיל ומגדר, במקום כהשוואת SRUS מבודדת. שנית, המטופל נחשב ליחידת ההפרדה לאורך כל תהליכי העיבוד המקדים והתיקוף, ובכך נמנע מצב שבו קשריות מאותו מטופל מופיעות הן בנתוני האימון והן בנתוני התיקוף. שלישית, אותה מסגרת מקובצת לפי מטופלים קישרה את ביצועי המודל לתחזיות OOF מאוחדות ולניתוח OOF SHAP ממוקד. יחד, מרכיבים אלה מחברים את הרכישה, האפיון המיקרו-וסקולרי הכמותי, הערכת המודל וההסבר למסלול עבודה ש可חזור אחד, המספק תשתית שעליה יוכלו להיבנות מחקרים עתידיים.

זיהינו מספר מחקרים עדכניים על יישום של AI ולמידה עמוקה לאבחון קשריות בלוטת התריס ממאירות. מועיל להבדיל בין הגישה שלנו לבין אלה. Feng et al. פיתחו מודל רב-מרכזי ורב-מודאלי לסיווג סיכונים לפני ניתוח לסרטן פפילרי של בלוטת התריס27, בעוד ש-Gatta et al. סינתזו מודלים של למידת מכונה שהוערכו חיצונית לאבחנה בין שפיר לממאיר בהתבס על תמונות אולטרסאונד שגרתיות של בלוטת התריס28. Li et al. יישמו רזולוציה-עליונה (super-resolution) חישובית של תמונה בודדת על אולטרסאונד שגרתי לצורך לוקליזציה של קשריות29, ו-He et al. השתמשו ברדיומיקה של B-mode מוגברת ב-GAN כדי לחזות תוצאת FNA לא-דיאגנוסטית (Bethesda I)30. גישות מודעות-גאומטריה, למידה בהעברה (transfer-learning) וגישות מבוסות-Transformer ממחישות עוד יותר את הגיוון האלגוריתמי של מחקר אולטרסאונד בלוטת התריס31. מחקרים אלה משתמשים בתמונות אולטרסאונד שגרתיות, במשתנים קליניים או דימוייים רב-מודאליים, או בייצוגי תמונה מוגברים חישובית; הם אינם מבצעים לוקליזציה של מיקרו-בועות ניגודיות מוזרקות או מכמתים באופן ישיר את הצפיפות והזרימה המיקרו-וסקולרית ברמת הנגע. Habchi et al. יישמו מסגרת למידה בהעברה מבוססת-VGG19 על תמונות אולטרסאונד שגרתיות של בלוטת התריס ודיווחו על דיוק סיווג גבוה במאגר נתונים ציבורי32. למרות שעבודתם הדגימה את הפוטנציאל של למידה עמוקה בתחום זה, היא התבססה אך ורק על מאפייני תמונת B-mode.

בניגוד לכך, התרומה הספציפית כאן היא השימוש ב-SRUS מבוס לוקליזציה להשגת משתנים מיקרו-וסקולריים שנמדדו ניסיונית, השילוב שלהם עם מאפייני אולטרסאונד קונבנציונליים ו-CEUS, והערכתם בקיבוץ של מטופלים. המחקרים המצוטטים נותרים משלימים ולא מהווים מדדי ביצועים להשוואה ישירה, מאחר שהקלטים, נקודות הסיום, תקני הייחוס ותכנוני התיקוף שלהם שונים, ואנו רואים במשלביות זו נקודת חוזק, שכן היא מרמזת על מספר נתיבים עצמאיים לשיפור סיווג הסיכונים. ראוי לציין כי ממצאינו משלימים גם גישות מבוסות למידה עמוקה, כגון מסגרת ה-Bandelet Transform המודעת לגאומטריה של Habchi et al.31 ומדדי ה-transfer learning של Xu et al., המתמקדים בסיווג תמונות B-mode קונבנציונליות ולא בביומרקרים המודינמיים כמותיים3 — אלו הן מודליות קלט שונות מהותית הלוכדות היבטים נבדלים של ביולוגיית הגידול.

התוצאות שלנו מצביעות על הבדלים משמעותיים בביצועיהם של חמשת מסווגי ההערכה. SVM הציג את הביצועים הטובים ביותר במונחים של דיוק ממוצע (0.686 ± 0.120) ו-ROC-AUC (0.690 ± 0.164), והפגין את סטיית התקן הנמוכה ביותר בבדיקה צולבת (cross-validation), מה שמעיד על ביצועים חסינים במשימות עם מדגמים קטנים. תיקוף Pooled OOF אישש עוד כי הרגישות (sensitivity) של ה-SVM הייתה 84.2% (32 מתוך 38 קשריים ממאירים זוהו נכונה), וציון ה-F1 שלו היה 0.753, הגבוה ביותר מבין כל המודלים. ליכולת זיהוי עוצמתית זו יש ערך משמעותי בפרקטיקה הקלינית, שכן אבחנה שגויה עלולה להוביל להשלכות חמורות. עם זאת, הספציפיות (specificity) הייתה רק 50.0% (15 מתוך 30 קשריים שפירים סווגו באופן שגוי), דפוס המצריך פרשנות זהירה. ספציפיות צנועה זו משקפת ככל הנראה את טבעו הרב-מדי של מערך הנתונים שלנו (25 משתנים מנבאים לעומת 30 דגימות שפירות). במרחב מאפיינים דליל שכזה, גבול ההחלטה של ה-SVM מושפע באופן לא פרופורציונלי ממספר קטן של קשריים שפירים בעלי מאפייני מיקרו-וסקולריים דמויי-ממאיר, מה שמאלץ את המסווג לאמץ אסטרטגיה שמרנית — סיווג מקרים מעורפלים כממאירים — כדי למזער את כמות השליים השגויים (false negatives). מנקודת מבט קלינית, פשרה זו מקובלת בתרחישי סריקה - ההשלכות של אבחנה שגויה של PTC עלולות להיות חמורות הרבה יותר מאלו של ביצוע FNAC מיותר. במחקרים עתידיים, מומלץ לתת עדיפות לקבוצת מדגמים גדולה יותר, במיוחד על ידי הוספת דגימות שפירות נוספות, ולנסות שוב למידה רגישה לעלות (cost-sensitive learning) או שיטות להפחתת ממדיות כדי לשמור על הרגישות תוך שיפור הספציפיות.

RF מציג דיוק ממוצע (0.548 ± 0.176), הנמוך מזה של SVM. עם זאת, RF הראה ביצועי OOF מאוחדים ומאוזנים (דיוק 55.9%, רגישות 5.3%, סגוליות 56.7%), דבר בעל ערך עבור מערכות לתמיכה בהחלטות קליניות. דירוג החשיבות שלו, המבוסס על Impurity, מיקם את mean MVD, mean flow-velocity ו-perfusion index בין המשתנים המובילים, מה שמעיד על אות SRUS משמעותי. XGBoost ו-Gradient Boosting הראו ביצועים בינוניים; אף אחד מהם לא עלה בביצועיו על RF, ככל הנראה בשל רגישות להיפר-פרמטרים בהינתן גודל מדגם מוגבל (n = 68) ורגולריזציה שמרנית. DT הראה ביצועים נמוכים (דיוק 0.429, ROC-AUC 0.47), קרוב לניחוש אקראי — תוצאה צפויה בהינתן overfitting של עץ בודד. לסיכום, SVM מועדף כאשר מקסום הרגישות הוא בעדיפות עליונה, בעוד ש-RF מציע יתרונות בביצועים מאוזנים וביכולת פרשנות; שניהם דורשים חקירה נוספת.

ניתוח SHAP ממוקד זיהה הסתיידות מיקרוסקופית, הגדלה לאחר חומר ניגוד והומוגניות של ההגברה כשלושת הגורמים המנבאים המובילים, ואחריהם מין ופרמטרים של SRUS, כולל סטיית תקן של מהירות זרימת הדם, MVD ממוצע וזמן מעבר ממוצע. מאפיינים קונבנציונליים הם הדומיננטיים, אך פרמטרי SRUS מספקים מידע תוסף ועצמאי. חשיבותם של מדדי SRUS עולה בקנה אחד עם יתרונותיהם הפיזיקליים. SRUS יכול להשיג רזולוציה של ~10 µm, בעוד שהרזולוציה של דופלר מסורתי מוגבלת ל-~200–30µm. Zhang et al. אישרו כי למודולים ממאירים יש מהירות זרימה נמוכה יותר (9.86 לעומת 16.76 mm/s, p < 0.01) ו-MVD נמוך יותר19, דבר המשקף את הביולוגיה הפיברוטית והלימפתית-דומיננטית של PTC. ממצאי ה-SHAP שלנו סבירים מבחינה ביולוגית, וההלימה עם קריטריוני TI-RADS תומכת בלמידת דפוסים בעלת משמעות קלינית8.

לסיווג סיכונים מדויק יש השלכות משמעותיות על הטיפול בחולים ועל קבלת החלטות קליניות. אם ניתן יהיה לזהות קשריים בסיכון גבוה באמצעות ניתוח ML של הדמיות SRUS, חולים יוכלו לקבל FNAC במועד מוקדם יותר, מה שיפחית את רמת החרדה וימנע התקדמות של הסרטן. קשריים נבחרים בסיכון נמוך עשויים במקום זאת להיות במעקב באמצעות אולטרסאונד. מדידות מיקרו-וסקולריות כמותיות עשויות להשלים בסופו של דבר את התצפיות הקונבנציונליות בתהליך זה. עם זאת, המחקר הנוכחי לא בחן האם פלט המסווג משפר את ביצועי הרופאים, מפחית את מספר פרוצדורות ה-FNAC המיותרות או משנה את תוצאות הטיפול בחולים. לפיכך, פלטי המודל לא אמורים להנחות החלטות קליניות בשלב זה. במקום זאת, יש להסתכל עליהם ככלים ברמת מחקר המדגימים הוכחת עיקרון ומספקים בסיס להערכה פרוספקטיבית. במהלך הניתוח, כל הקשריים של מטופל בודד חייבים להישאר באותו fold, ויש להתאים את עיבוד המקדמים (preprocessing) באמצעות חלק האימון של אותו fold בלבד.

יש לשקול מספר מגבלות. ראשית, זהו מחקר רטרוספקטיבי מרכז אחד של 68 קשריים מ-63 מטופלים, ללא תיקוף חיצוני; גודל המדגם הקטן עלול להגביר את הסיכון להסגת יתר (overfitting). עם זאת, תיקוף צולב מקובץ מטופלים מספק מידה מסוימת של ביטחון. שנית, כל תוויות הייחוס נגזרו מ-FNAC מודרך באולטרסאונד ולא מהיסטופתולוגיה לאחר ניתוח. FNAC מספק ראיות ציטולוגיות אך אינו שווה ערך לאישור היסטולוגי לאחר ניתוח ועשוי להוביל לטעות בסיווג, במיוחד בקרב קשריים שסווגו כשפירים, למרות שהגבלנו את היקף הקשריים השפירים וביצענו בדיקת גן BRAFV60E בכל הקשריים. שלישית, הקבוצה הממאירה הוגבלה לקשריים שדווחו כ-PTC ב-FNAC, מה שמגביל את היכולת להכליל את הממצאים לסוגים אחרים של ממאירות של בלוטת התריס. רביעית, גורמים קליניים נוספים (תפקוד בלוטת התריס, היסטוריה משפחתית) לא נאספו באופן שיטתי. לבסוף, לא בוצעו אופטימיזציה שיטתית של היפר-פרמטרים, ניתוח כיול או השוואה עצמאית מבוססת תמונות של למידה עמוקה. למרות מגבלות אלה, העקביות של הממצאים שלנו עם הסבירות הביולוגית והספרות הקיימת מעניקה ביטחון בתוקפם. מחקרים עתידיים צריכים לתת עדיפות ל: (1) תיקוף פרוספקטיבי רב-מרכזית בקוהורטות גדולות יותר עם היסטופתולוגיה לאחר ניתוח; (2) מיזוג רב-מודאלי המשלב SRUS עם אלסטוגרפיה ואולטרסאונד קונבנציונלי; (3) סמנים ביולוגיים בנסיוב, פרוטוקולי רכישה סטנדרטיים וקריטריונים לבקרת איכות34, ואופטימיזציה של הנדסת מאפיינים.

לסיכום, מחקר זה מדגים את ההיתכנות של יישום אלגוריתמים קונבנציונליים של למידת מכונה למדידות מיקרו-וסקולריות כמותיות ב-SRUS כדי לתמוך בסיווג גששי של קשריות בבלוטת התריס. SVM הדגים רגישות גבוהה אך סגוליות מוגבלת, מה שתומך בתפקידו הפוטנציאלי ככלי עזר לסריקה ולא כתחליף לאבחנה. למרות שתוצאות אלו הן ראשוניות, ממצאינו מבססים תהליך הערכה הניתן לשחזור ועמיד מפני דליפת נתונים, ומצדיקים תיקוף פרוספקטיבי בקוהורטות גדולות יותר.

גילויים

למחברים אין ניגודי עניינים להצהיר עליהם.

תודות

המחברים מודים לצוות המחלקה לאולטרסאונד של בית החולים Beijing Friendship Hospital, Capital Medical University, על סיועם באיסוף נתוני המטופלים.

חומרים

רשימת החומרים שנעשה בהם שימוש במאמר זה
שםחברהמספר קטלוגהערות
מסווג Decision Treescikit-learnVersion 1.5.2מסווג למידת מכונה
מחט לביופסיה בשאיבה עם מחט דקהמש ל-FNAC מודרך באולטרסאונד
מסווג Gradient Boostingscikit-learnVersion 1.5.2מסווג למידת מכונה
קתטר תוורידימש למתן חומר ניגוד
PythonPython Software FoundationVersion 3.11.9שפת תכנות המשמשת לניתוח למידת מכונה
מסווג Random Forestscikit-learnVersion 1.5.2מסווג למידת מכונה
SHAP (permutation explainer)SHAP DevelopersVersion 0.46.0ניתוח הסבירות של המודל
חומר הניגוד SonoVueBraccoחומר ניגוד לאולטרסאונד לצילומי CEUS/SRUS
StandardScalerscikit-learnVersion 1.5.2סטנדרטיזציה של תכונות עבור pipeline של SVM
סליין נורמלי סטרילימש לשטיפה תוורידית לאחר הזרקת חומר ניגוד
StratifiedGroupKFoldscikit-learnVersion 1.5.2ולידציה צולבת מקובצת לפי מטופלים
מסווג Support Vector Machine (SVM)scikit-learnVersion 1.5.2מסווג עם גרעין Radial-basis-function
מתמר U5-15LE linear-arrayVINNO TechnologyU5-15LEמתמר אולטרסאונד ליניארי
מערכת אולטרסאונד ULTIMUS 9EVINNO TechnologyULTIMUS 9Eמערכת דימות אולטרסאונד המשמשת לצילומי B-mode, Color Doppler, CEUS ו-SRUS
XGBoostXGBoost DevelopersVersion 2.1.1מסגרת Gradient boosting

מקורות

  1. Mu C, et al. Mapping global epidemiology of thyroid nodules among general population: a systematic review and meta-analysis. Front Oncol. 2022;12:1029926.
  2. Moon JH, et al. Prevalence of thyroid nodules and their associated clinical parameters: a large-scale, multicenter-based health checkup study. Korean J Intern Med. 2018;33(4):753-62.
  3. Dean DS, Gharib H. Epidemiology of thyroid nodules. Best Pract Res Clin Endocrinol Metab. 2008;22(6):901-11.
  4. Uppal N, Collins R, James B. Thyroid nodules: global, economic, and personal burdens. Front Endocrinol (Lausanne). 2023;14:1113977.
  5. Durante C, et al. The diagnosis and management of thyroid nodules: a review. JAMA. 2018;319(9):914-24.
  6. Lim H, Devesa SS, Sosa JA, Check D, Kitahara CM. Trends in thyroid cancer incidence and mortality in the United States, 1974-2013. JAMA. 2017;317(13):1338-48.
  7. Gharib H, et al. American Association of Clinical Endocrinologists, American College of Endocrinology, and Associazione Medici Endocrinologi medical guidelines for clinical practice for the diagnosis and management of thyroid nodules—2016 update. Endocr Pract. 2016;22(5):622-39.
  8. Tessler FN, et al. ACR Thyroid Imaging, Reporting and Data System (TI-RADS): white paper of the ACR TI-RADS Committee. J Am Coll Radiol. 2017;14(5):587-95.
  9. Petranović Ovčariček P, et al. The 2025 ATA guidelines for differentiated thyroid cancer—ten years of professional debate and measured progress. Eur J Nucl Med Mol Imaging. 2026;53(4):2213-6.
  10. Christensen-Jeffries K, et al. Super-resolution ultrasound imaging. Ultrasound Med Biol. 2020;46(4):865-91.
  11. Carmeliet P. Angiogenesis in health and disease. Nat Med. 2003;9(6):653-60.
  12. Zhang B, et al. Utility of contrast-enhanced ultrasound for evaluation of thyroid nodules. Thyroid. 2010;20(1):51-7.
  13. Rago T, Vitti P. Role of thyroid ultrasound in the diagnostic evaluation of thyroid nodules. Best Pract Res Clin Endocrinol Metab. 2008;22(6):913-28.
  14. Xia S, et al. Super-resolution ultrasound and microvasculomics: a consensus statement. Eur Radiol. 2024;34(11):7503-13.
  15. Song P, Rubin JM, Lowerison MR. Super-resolution ultrasound microvascular imaging: is it ready for clinical use? Z Med Phys. 2023;33(3):309-23.
  16. Errico C, et al. Ultrafast ultrasound localization microscopy for deep super-resolution vascular imaging. Nature. 2015;527(7579):499-502.
  17. Couture O, Hingot V, Heiles B, Muleki-Seya P, Tanter M. Ultrasound localization microscopy and super-resolution: a state of the art. IEEE Trans Ultrason Ferroelectr Freq Control. 2018;65(8):1304-20.
  18. Gao JY, Hou C. Progresses and clinical application of super-resolution ultrasound imaging: a narrative review. Ultrasound J. 2025;17(1):29.
  19. Zhang G, et al. Ultrasound super-resolution imaging for the differential diagnosis of thyroid nodules: a pilot study. Front Oncol. 2022;12:978164.
  20. Wildman-Tobriner B, et al. Using artificial intelligence to revise ACR TI-RADS risk stratification of thyroid nodules: diagnostic accuracy and utility. Radiology. 2019;292(1):112-9.
  21. Toro-Tobon D, et al. Artificial intelligence in thyroidology: a narrative review of the current applications, associated challenges, and future directions. Thyroid. 2023;33(8):903-17.
  22. Peng S, et al. Deep learning-based artificial intelligence model to assist thyroid nodule diagnosis and management: a multicentre diagnostic study. Lancet Digit Health. 2021;3(4):e250-9.
  23. Chen C, et al. Deep learning to assist composition classification and thyroid solid nodule diagnosis: a multicenter diagnostic study. Eur Radiol. 2024;34(4):2323-33.
  24. Bini F, et al. Artificial intelligence in thyroid field: a comprehensive review. Cancers (Basel). 2021;13(19):4740.
  25. Habchi Y, Kheddar H, Himeur Y, Ghanem MC. Machine learning and transformers for thyroid carcinoma diagnosis. J Vis Commun Image Represent. 2026;115:104668.
  26. Zhang M, Wang X, Deng Y, Tang K. Multimodal ultrasound integration pathways and paradigm innovations in precision diagnosis and treatment of thyroid cancer. Acad Radiol. 2026. Epub ahead of print.
  27. Feng JW, et al. Development and validation of the multidimensional machine learning model for preoperative risk stratification in papillary thyroid carcinoma: a multicenter, retrospective cohort study. Cancer Imaging. 2025;25(1):98.
  28. Gatta E, et al. Machine learning for diagnosis of malignant thyroid nodules based on thyroid ultrasound: systematic review and meta-analysis of studies with external datasets. Eur J Radiol Open. 2026;16:100716.
  29. Li J, Guo Q, Peng S, Tan X. Super-resolution based nodule localization in thyroid ultrasound images through deep learning. Curr Med Imaging. 2024;20(1):e15734056269264.
  30. He S, et al. Super-resolution ultrasound radiomics for pre-FNA prediction of nondiagnostic (Bethesda I) thyroid nodules. Front Endocrinol (Lausanne). 2026;17:1710097.
  31. Habchi Y, Kheddar H, Ghanem MC, Hwaidi J. Adaptive bandelet transform and transfer learning for geometry-aware thyroid cancer ultrasound classification. Diagnostics (Basel). 2026;16(4):554.
  32. Habchi Y, Kheddar H, Himeur Y. Adaptive bandelet transform and transfer learning for geometry-aware thyroid cancer ultrasound classification [conference paper]. In: 2024 International Conference on Telecommunications and Intelligent Systems (ICTIS). IEEE; 2024. p. 1-6.
  33. Xu Y, Xu M, Geng Z, Liu J, Meng B. Thyroid nodule classification in ultrasound imaging using deep transfer learning. BMC Cancer. 2025;25(1):544.
  34. Gou TH, et al. Application value of super-resolution ultrasound imaging in the diagnosis of American College of Radiology Thyroid Imaging Reporting and Data System category 4 and 5 thyroid nodules. Zhongguo Yi Xue Ke Xue Yuan Xue Bao. 2026. doi:10.3881/j.issn.1000-503X.16808.

הדפסות חוזרות והרשאות

תגיות

SHAPFive Fold Cross Validation
צרו קשר
המליצו לספרייה

פרטיות

תנאי שימוש

מדיניות

זכויות יוצרים © 2026 MyJoVE Corporation. כל הזכויות שמורות.