מאמר סקירה

התקדמות מחקרית בנוגע למנגנונים הפוטנציאליים ולניהול רב-מודאלי של מחלות פסיכוקרדיולוגיות

54 צפיות

⸱

DOI:

10.3791/72808

⸱

8 בספטמבר 2026

 ,  ,  ,  , 
1Xinjiang Hetian College, 2Anhui University of Chinese Medicine, 3Guang'anmen Hospital of China Academy of Chinese Medical Sciences, 4Changxing Branch of Xinhua Hospital Affiliated to Shanghai Jiao Tong University

* These authors contributed equally

במאמר זה

סיכום

סקירה נרטיבית זו בוחנת את הקשרים הדו-כיווניים בין חרדה ודיכאון לבין מחלת עורקים כליליים, תסמונת קורונרית חריפה ואי-ספיקת לב. היא מסכמת תפקוד לקוי נוירואנדוקריני, דלקת, פגיעה מיטוכונדריאלית, שינויים במיקרוביוטה של המעי, איתות בין הלב למוח, אסטרטגיות ניהול רב-מודאליות וכיווני מחקר עתידיים.

תקציר

מחלות קרדיווסקולריות מופיעות לעיתים קרובות לצד חרדה ודיכאון, מה שיוצר קשר דו-כיווני מורכב בין בריאות הנפש לבריאות הלב וכלי הדם. חרדה ודיכאון עשויים להגביר את הסיכון הקרדיווסקולרי, לפגוע בהיענות לטיפול ובניהול עצמי, ולתרום לתוצאות גרועות יותר לטווח ארוך. לעומת זאת, אירועים קרדיווסקולריים חריפים, תסמינים גופניים מתמשכים ומגבלות תפקודיות עשויים לעורר או להחמיר מצוקה פסיכולוגית. סקירה נרטיבית זו מתמקדת במחלה העלילית (coronary artery disease), תסמוכת קורונרית חריפה ואי-ספיקת לב, ומסכמת את הקשרים האפידמיולוגיים, ההשלכות הקליניות, המכניזמים הפוטנציאליים ואסטרטגיות הניהול הקשורות לחרדה ולדיכאון. המכניזמים הנידונים כוללים הפרעה נוירואנדוקרינית ואוטונומית, דלקת, תפקוד מיטוכונדריאלי לקוי, שינויים במיקרוביוטה של המעי ותקשורת לב-מוח. הסקירה בוחנת גם גישות משולבות הכוללות טיפול קרדיווסקולרי, התערבויות פסיכולוגיות, שיקום באמצעות פעילות גופנית, פרמקו-תרפיה, תמיכה חברתית וניהול דיגיטלי. מחקרים עתידיים צריכים להגדיר סטנדרט לקריטריונים אבחוניים ומדדי תוצאה, להבהיר נתיבים מכניסטיים מרכזיים, לפתח סיווגים פנוטיפיים בעלי משמעות קלינית, לזהות ביומרקרים יעילים ולהעריך התערבויות מקיפות במחקרי רב-מרכזיים. מאמצים אלו עשויים לחזק את הגילוי המוקדם, סיווג הסיכונים, הטיפול המותאם אישית והניהול לטווח ארוך עבור מטופלים עם מחלות קרדיווסקולריות ומצבים נפשיים נלווים.

מבוא

מחלות לב וכלי דם והפרעות בבריאות הנפש, ובמיוחד חרדה ודיכאון, תורמות באופן משמעותי לנטל המחלה העולמי, וקו-אקזיסטנציה (coexistence) ביניהן מסבכת עוד יותר את הניהול הקליני. מחלה פסיכו-קרדיולוגית מתייחסת באופן רחב למצב קליני שבו מחלה בכלי הדם של הלב או תסמינים הקשורים לכלי הדם של הלב קיימים לצד בעיות בבריאות הנפש, כאשר כל מצב משפיע על ההופעה, ההתקדמות והפרוגנוזה של השני1. חרדה ודיכאון נפוצים בקרב חולים עם מחלה בעורקי הכליליים, כולל תסמונת כלילית חריפה ומחלה כלילית כרונית, וכן בקרב חולים עם אי-ספיקת לב. השילוב של מחלה בכלי הדם של הלב והפרעות אלו בבריאות הנפש עלול לפגוע בהיצמדות לטיפול ובאיכות החיים, תוך הגברת הסיכון לאשפוז חוזר, לאירועים קרדיווסקולריים חריפים ולתמותה2.

ראיות מצטברות תומכות בקשר דו-כיווני בין מחלות קרדיווסקולריות לבין דיכאון3. סטרס פסיכולוגי כרוני ומצבים רגשיים שליליים עשויים לתרום להתפתחות ולהחמרה של מחלה קרדיווסקולרית באמצעות הפעלה של ציר ההיפותלמוס-היפופיזה-בלוטת האדרנל (HPA), תפקוד לקוי של מערכת העצבים האוטונומית, תגובות חיסוניות ודלקתיות, והתנהגויות לא בריאות4. לעומת זאת, אירועים קרדיווסקולריים, תסמינים פיזיים מתמשכים ומגבלות תפקודיות עשויים להחמיר חרדה ודיכאון.

למרות שהמחקר בתחום זה התרחב בשנים האחרונות, נותר הגוון המשמעותי (הטרוגניות) בין מחקרים בקטגוריות המחלה, בכלי ההערכה הפסיכולוגית, בקריטריונים האבחנתיים ובמדדי התוצאה, וחלק מהממצאים נותרו לא עקביים. הפרקטיקה הקלינית מוגבלת אף היא בשל זיהוי לא מספק של בעיות בריאות הנפש, נתיבי הפניה שאינם מוגדרים היטב ושיתוף פעולה בין-תחומי לא מספיק. סינתזה מקיפה של הראיות הזמינות והבנה ברורה יותר של הקשר הדו-כיווני בין בריאות הנפש לבריאות הלב וכלי הדם עשויות לסייע בזיהוי מוקדם, בהערכה סטנדרטית, בניהול משולב ובמחקרים עתידיים.

סקירה ופרספקטיבה

מחקר זה נערך כסקירה נרטיבית. בוצע חיפוש ספרות מובנה במאגרי המידע PubMed, Web of Science, Embase, ו-China National Knowledge Infrastructure (CNKI), עם תאריך הגבלה לחיפוש של 30 באפריל 2026. החיפוש התמקד באפידמיולוגיה, במנגנונים הבסיים, בבדיקות סקר ובטיפול במחלת עורקים כליים, אי-ספיקת לב, חרדה, דיכאון ומתח נפשי. פרסומים שהוכרו כמתאימים כללו הנחיות בשפה הסינית ובשפה האנגלית, הצהרות קונסנזוס של מומחים, סקירות שיטתיות, מטא-אנליזות, ניסויים קליניים, מחקרים תצפיתיים ומחקרים פרה-קליניים רלוונטיים. רשומות כפולות, מחקרים שאינם קשורים לסקירה, דוחות עם מידע לא מספק, מאמרים ללא גישה לטקסט מלא, ומחקרים שלא תמכו בנושאים המרכזיים של סקירה זו הוסרו.

לאחר הסרת רשומות כפולות, בוצע סינון של כותרות ותקצירים, ולאחריו הערכה של הטקסט המלא. עדיפות ניתנה לראיות קליניות באיכות גבוהה, בעוד שמחקרי מפתח נשמרו והושלמו בפרסומים רלוונטיים באיכות גבוהה מה-3–5 השנים שקדמו להם. הראיות שנכללו סווגו כקליניות, בעלי חיים, תאיות או תיאורטיות, כאשר מחקרים פרה-קליניים שימשו בעיקר לתמיכה במכניזמים פוטנציאליים. ראיות הנוגעות להתערבויות סונתזו באופן נרטיבי בהתאם למערך המחקר, לעקביות הממצאים ולפוטנציאל לתרגום קליני, וזאת כדי להעריך ולהשוות את רמת הבשלות של הראיות הזמינות.

1. אפידמיולוגיה

חרדה ודיכאון הם תחלואים נלווים שכיחים בקרב חולים עם מחלות קרדיווסקולריות. בקרב חולי לב, שיעורי השכיחות המדווחים של תסמיני דיכאון, תסמיני חרדה ומתח הם 31.3%, 32.9% ו-57.7%, בהתאמה5. השכיחות הכוללת של דיכאון בקרב חולים עם מחלות קרדיווסקולריות היא כ-19%6. בקרב חולים עם אי-ספיקת לב, השכיחות של דיכאון בכל דרגת חומרה מוערכת ב-41.9%7. עם זאת, השכיחות של תסמיני חרדה ודיכאון משתנה באופן משמעותי בקרב חולים מאושפזים עם אי-ספיקת לב8. דיכאון קליני (Major depression) משפיע על כ-19.8% מהחולים ששרדו אוטם שריר הלב חריף9. חולים עם אוטם שריר הלב ללא חסימה בעורקים הכליים (MINOCA) או תסמונת טקוצובו מדווחים גם הם לעיתים קרובות על פגיעה בבריאות הנפשית וירידה באיכות החיים לאחר אירוע חריף. עם זאת, הראיות הזמינות מוגבלות בשל סיכון גבוה להטיה10.

להפרעות נפשיות ולמחלות קרדיווסקולריות יש קשר דו-כיווני. מחקרי עוקבה פרוספקטיביים רחבים באוכלוסייה הכללית הראו כי דיכאון קשור לסיכון מוגבר לתמותה מכל סיבה ותמותה קרדיווסקולרית1. בקרב חולים לאחר אוטם בשריר הלב, מחקרים מצאו כי דיכאון קליני לאחר השחרור מבית החולים קשור לסיכון מוגבר לתמותה לבבית בטווח הקצר12. איסכמיה של שריר הלב המושרית על ידי סטרס נפשי תועדה בחולים עם מחלה כלילית יציבה13 והיא קשורה לסיכון גבוה יותר לאירועים קרדיווסקולריים עוקבים14. בידוד חברתי ומגורים לבד קשורים אף הם לסיכון מוגבר לתמותה מכל סיבה בקרב חולים עם מחלה קרדיווסקולרית15. מחקרי רנדומיזציה מנדלית מצביעים עוד על כך שייתכן ודיכאון תורם לסיכון לתוצאים קרדיווסקולריים מסוימים16, מה שתומך בביצוע סקר פסיכולוגי מוקדם ובניהול מותאם לפי רמות סיכון.

2. מנגנונים פתופיזיולוגיים

מחלה פסיכוקרדיולוגית עשויה לנבוע מהשפעות משולבות של הפרעות נוירואנדוקריניות ואוטונומיות, דלקת, תפקוד מיטוכונדריאלי לקוי, דיסביוזה של מיקרוביוטת המעי, ותקשורת משובשת בין הלב למוח.

1. ציר בקרה נוירואנדוקרי ואוטונומי

מצבים רגשיים שליליים, כגון חרדה ודיכאון, עלולים להפעיל את הגרעין פאראוונטריקולרי של ההיפותלמוס ואת המעגלים הקורטיקליים והלימביים הקשורים אליו. הפעלה זו מעודדת שחרור של הורמון משחרר קורטיקוטרופין (CRH), ארגינין ואסופרסין, הורמון אדרנוקורטיקוטרופי (ACTH) וקורטיזול. היא גם מגבירה את הפעילות הסימפתטית ומפחיתה את הוויסות הפאראסימפתטי17, ובכך משפיעה על הצומת הסינו-אטריאלית, על השריר השרי של הלב (myocardium) ועל כלי הדם הכליים.

תרשים סטרס נוירואנדוקריני; השפעת קורטיזול על מקרופאגים לבביים ואטרופיה של קרדיומיוציטים.
איור 1סטרס פסיכולוגי משפיע על הלב באמצעות ציר ההיפותלמוס-היפופיזה-אדרנל ומערכת העצבים האוטונומית. מתח נפשי מפעיל את הגרעין הפארוונטריקולרי ומגרה את ציר ההיפותלמוס–היפופיזה–על- کلیות, מה שמוביל לשחרור של הורמון משחרר קורטיקוטרופין, ארגינין וזופרסין, הורמון אדרנוקורטיקוטרופי וקורטיזול. קורטיזול פועל באמצעות קולטני גלוקוקורטיקואידים במקרופאגים של הלב, המשפיעים על סיגנלינג דלקתי, קיטוב מקרופאגים, פגיעה בתאי שריר הלב (cardiomyocytes) וremodeling של הלב. במקביל, פעילות סימפתטית מוגברת משפיעה על הצומת הסינו-אטריאלי (sinoatrial node), על השריר הלבבי (myocardium) ועל העורקים הכליליים. האיור מציג גם אינטראקציות רגולטוריות המערבות אקסוזומים המופקים מתאי שריר הלב, תאי גזע מזנכימליים ואת מסלול PD-1/PD-L1. קיצורים: PVN, גרעין פראוונטריקולרי; CRH, הורמון משחרר קורטיקוטרופין; AVP, ארגינין ואזופרסין; ACTH, הורמון אדרנוקורטיקוטרופי; GR, רספטור גלוקוקורטיקואיד; IL-6, אינטרלוקין 6; TNF-α, גורם נמק גידול אלפא; IL-1β, אינטרלוקין 1 בטא; miRNA, מיקרו-RNA; MSC, תא גזע מזנכימלי; PD-L1, ליגנד מוות מתוכנן 1; HPA, ציר ההיפותלמוס-היפופיזה-בלוטת האדרנל. אנא לחצו כאן כדי לצפות בגרסה גדולה יותר של איור זה.

גלוקוקורטיקואידים מווסתים תגובות דלקתיות ותיקון רקמות באמצעות רצפטורים של גלוקוקורטיקואידים המבוטאים במקרופאגים. במודלים ניסיוניים של אוטם שריר הלב, אובדן של רצפטורים של גלוקורטיקואידים בתאים מיאלואידיים פוגע בהביה התפקודית של מקרופאגים המופקים ממונוציטים, והוא קשור להיווצרות צלקת חריגה, לאנגיוגנזה ולremodeling ונטריקולרי18. לפיכך, שיבוש באותות של רצפטורים של גלוקורטיקואידים עשוי לשנות את הדלקת ואת תיקון הרקמה לאחר פגיעה בשריר הלב על ידי שיבוש תפקוד המקרופאגים.

בעקבות פגיעה בשריר הלב, הביטוי של ציטוקינים דלקתיים, הכוללים את tumor necrosis factor alpha (TNF-α), interleukin 1 beta (IL-1β), ו-interleukin 6 (IL-6), עולה בתאים שאינם קרדיומיוציטים, כגון מקרופאגים. שינויים אלו קשורים להשקעת קולגן ולעיצוב מחדש של החדרים (ventricular remodeling), מה שמרמז כי דלקת מקומית ואיתות פאראקריני תורמים לוויסות של המיקרוסביבה של שריר הלב19. קרדיומיוציטים פגועים יכולים לשחרר גם אקסוזומים המכילים microRNAs ספציפיים. ביניהם, exosomal miR-146a-5p מווסת את הקיטוב של מקרופאגים ואת הביטוי של גנים הקשורים לדלקת, ובכך מספק ראיות פרה-קליניות לתקשורת דו-כיוונית בין קרדיומיוציטים לתאי מערכת החיסון20.

ראיות פרה-קליניות מצביעות על כך ש-programmed death-ligand 1 (PD-L1) הנשא על ידי גופי אפופטוזה המופקים מתאי גזע מזנכימליים יכול להקיים אינטראקציה עם programmed cell death protein 1 (PD-1) על מאקרופגים. אינטראקציה זו משרה תכנות מחדש מטבולי ומעודדת מעבר מפנוטיפ פרו-דלקתי לפנוטיפ אנטי-דלקתי. עם זאת, ממצאים אלו התקבלו ממודל של פגיעה ריאתית חריפה, והרלוונטיות שלהם לפגיעה לבבית הקשורה ללחץ פסיכולוגי דורשת תיקוף נוסף21. במודל של קרדיומיופתיה מושרית-לחץ, סיגנלינג של PD-1/PD-L1 הגביל את הדלקת בשריר הלב. חסימה של מסלול זה האריכה את התגובה הדלקתית והעיכבה את ההחלמה של מבנה ותפקוד החדר השמאלי2.

2. ציר דלקתי-חיסוני ונוירו-דלקתי

הפעלה דלקתית היא מאפיין פתולוגי חשוב המשותף למחלות פסיכו-קרדיולוגיות. למטופלים עם מחלות קרדיווסקולריות ותסמיני דיכאון עשויים להיות סממנים דלקתיים מוגברים, כולל C-reactive protein (CRP), IL-6 ו-TNF-α23. רמות גבוהות יותר של IL-6, TNF-α ומדדים דלקתיים משולבים נקשרו להופעת דיכאון, אם כי ממצאים בנוגע לקשר האורכי בין CRP לדיכאון נותרו לא עקביים24. מתווכי דלקת עשויים להשפיע על השלמות והתפקוד של מחסום הדם-מוח, וכן על אזורי מוח המעורבים בוויסות רגשי25. נוירו-דלקת הקשורה למחלה קרדיווסקולרית עשויה לתרום לתקשורת דו-כיוונית בין הלב למוח26. מחקרים פרה-קליניים קושרים גם פנוטיפ מיקרוגליאלי פרו-דלקתי להתנהגויות דמויות-דיכאון הקשורות לסטרס. עם זאת, ראיות ישירות למנגנון זה במחלה פסיכו-קרדיולוגית בבני אדם נותרו מוגבלות.

שרת ה-Toll-like receptor 4 (TLR4)/nuclear factor kappa B (NF-κB)/NOD-like receptor family pyrin domain containing 3 (NLRP3) inflammasome מהווה מסלול פוטנציאלי המקשר בין הפעלה של מערכת החיסון המולדת, הגברה של תהליכי דלקת ופגיעה באנדותל וסקולרי.

תרשים מסלול איתות תאי; זיהוי ליפופוליסכריד (LPS), תגובת ציטוקינים של מקרופאג, הפעלת NF-kB.
איור 2הגברה דלקתית ואתרוסקלרוזיס המתווכים על ידי ליפופוליסכריד/קולטן דמוי-Toll 4. ליפופוליסכריד (Lipopolysaccharide) מפעיל את קולטן דמוי-Toll 4 (Toll-like receptor 4) במקרופאגים, ובכך מעורר את מסלול האיתות של הגורם הגרעיני קאפה B (nuclear factor kappa B) ואת הפעלתו של האינפלמסום NOD-like receptor family pyrin domain containing 3, התלויה במיני רדיקלים חופשיים של חמצן מיטוכונדריאליים. מסלולים אלו מקדמים את הייצור והבשלת ציטוקינים פרו-דלקתיים, כולל אינטרלוקין-1 בטא, אינטרלוקין-6 וגורם נמק גידול אלפא (tumor necrosis factor-alpha). איתות דלקתי מתמשך תורם להפעלה אנדותללית, לגיוס מונוציטים, להיווצרות תאי קצף, להצטברות ליפידים, להתפתחות פלאקים ולאי-יציבות של פלאקים. קיצורים: LPS, ליפופוליסכריד; TLR4, קולטן דמוי-Toll 4; NF-κB, גורם גרעיני קאפה B; ROS, מיני חמצן רהאקטיביים; NLRP3, משפחת קולטנים דמויי-NOD המכילים דומיין פיירין 3; IL-1β, אינטרלוקין 1 בטא; IL-6, אינטרלוקין 6; TNF-α, גורם נמק גידולי אלפא; caspase-1, ציסטאין-אספרטט פרוטאז 1. אנא לחצו כאן כדי לצפות בגרסה גדולה יותר של איור זה.

אותות של עקה תאית, הכוללים זרימה החוצה של אשלגן, מיני חמצן רבטיביים מיטוכונדריאליים ונזק ליזוזומלי, יכולים לקדם את הרכבת האינפלאסום NLRP3 ואת הפעלת caspase-1. תהליכים אלו מניעים את ההבשלה והשחרור של IL-1β ו-IL-1827. ביטוי מוגבר של NLRP3 ו-caspase-1 בתאים מונונוקלאריים של דם פריפרי (PBMCs) ממטופלים עם הפרעה דיכאונית מז׳ור מספק ראיות קליניות ראשוניות למעורבותו של נתיב זה28. עם זאת, טיפולים המכוונים לאינפלאסום NLRP3 נמצאים עדיין בשלב פיתוח מוקדם29.

DNA מיטוכונדריאלי (mtDNA) המשתחרר ממיטוכונדריה פגועה יכול לשמש כתבנית מולקולרית הקשורה לנזק (damage-associated molecular pattern). mtDNA ציטוזולי מזוהה על ידי cyclic GMP-AMP synthase (cGAS), המקטליז את ייצורו של cyclic GMP-AMP (cGAMP) ומפעיל לאחר מכן את ה-stimulator of interferon genes (STING). STING מופעל מקדם את הביטוי של אינטרפרונים מסוג I וציטוקינים פרו-דלקתיים באמצעות סיגנלינג של TANK-binding kinase 1 (TBK1), interferon regulatory factor 3 (IRF3), ו-NF-κB30. קשרי גומלין (Crosstalk) בין מסלולי cGAS-STING ל-NLRP3 עשויים לקשור בין נזק מיטוכונדריאלי לבין הפעלת מערכת החיסון המולדת והגברה דלקתית. דלקת עשויה גם לשנות את העירור העצבי ואת הפלסטיות הסינפטית באמצעות מסלול הקינורנין (kynurenine pathway)31.

3. תפקוד לקוי של המיטוכונדריה ובקרה מטבולית

תפקוד לקוי של המיטוכונדריה עשוי לספק קשר מכניסטי בין עקה חמצונית, דלקת, פגיעה בשריר הלב והפרעות רגשיות. עקה פסיכולוגית נקשרה לשינויים במטבוליזם האנרגיה המיטוכונדריאלי, בהומאוסטזיס של חמצון-חיזור ובשלמות המבנית32. עקה כרונית או מופרזת עלולה לפגוע בפוספורילציה חמצונית, להפחית את ייצור ה-adenosine triphosphate (ATP) ולהגביר את הצטברותם של מיני חמצן רהאיביים (ROS). שינויים אלה עשויים לשבש את פוטנציאל ממברנת המיטוכונדריה, את הומאוסטזיס הסידן, את האפופטוזיס ואת אספקת האנרגיה התאית, ובכך לפגוע הן בכושר הכיווץ של שריר הלב והן בתפקוד הנוירונלי.

בקרת איכות מיטוכונדריאלית כוללת ביוגנזה, איחוי וביקוע, ומיטופגיה. ביוגנזה מיטוכונדריאלית התלויה ב-Peroxisome proliferator-activated receptor gamma coactivator 1 alpha (PGC-1α) ודינמיקה מיטוכונדריאלית המוסדרת על ידי mitofusin 1 (MFN1), mitofusin 2 (MFN2), optic atrophy 1 (OPA1), ו-dynamin-related protein 1 (DRP1) שומרים במשותף על שלמות הרשת המיטוכונדריאלית ועל יעילות הנשימה. מיטופגיה המתווכת על ידי PTEN-induced kinase 1 (PINK1)/Parkin מעורבת אף היא בהומיאוסטזיס מיטוכונדריאלי ובפגיעה רקמנית במודלים ניסיוניים של מחלות קרדיווסקולריות3. בתנאי עקה ודלקת, שיבוש של תהליכים אלו עלול להוביל לפרגמנטציה מיטוכונדריאלית מוגברת, לפגיעה בתפקוד ולייצור מוגבר של ROS.

מיטופגיה המתווכת על ידי PINK1/Parkin מאפשרת את הזיהוי והסרה של מיטוכונדריה פגומות. כאשר פוטנציאל ממברנת המיטוכונדריה יורד, Parkin מגויס באופן סלקטיבי למיטוכונדריה פגומות ומקדם את פירוקן האוטופגי34. מחקרי In vitro מצביעים עוד על כך שיוביקוויטין מפוספור, הנוצר באמצעות פעילות של PINK1, מגייס רספטורים של אוטופגיה, כולל optineurin (OPTN) ו-nuclear dot protein 52 (NDP52), ובכך יוזם את המיטופגיה35.

כאשר בקרת האיכות המיטוכונדריאלית פגומה, מיטוכונדריה פגומות אינן מוסרות ביעילות, מה שמוביל להצטברות מתמדת של ROS, mtDNA ומולקולות אחרות הקשורות לנזק. איור 3 ממחיש את הרצף הקושר בין בקרת איכות מיטוכונדריאלית פגומה, שחרור אותות סכנה והפעלה של מערכת החיסון המולדת. אותות אלו, הקשורים לנזק, יכולים לשמש כמפעילים במעלה הזרם של נתיבי ה-cGAS-STING וה-NLRP3, ובכך להגביר את התגובות הדלקתיות ותגובות מערכת החיסון המולדת.

תרשים תהליך נזק מיטוכונדריאלי עם השפעת עקה, מיטופגיה, הפעלת מערכת החיסון והשפעות על הלב.
איור 3הגברה דלקתית המערבת ליקוי בבקרת איכות מיטוכונדריאלית, הפעלת מערכת החיסון המולדת, ופגיעה לבבית ומוחית. מתח (stress) ודלקת עלולים לפגום בבקרת האיכות המיטוכונדריאלית ובמיטופגיה המתווכת על ידי PINK1/Parkin, מה שמוביל להצטברות של מיטוכונדריה פגועה. מיטוכונדריה זו משחררת DNA מיטוכונדריאלי, רדיקלים חופשיים מיטוכונדריאליים (mitochondrial ROS) ותבניות מולקולריות הקשורות לנזק מיטוכונדריאלי (mtDAMPs), המפעילים את נתיבי ה-cGAS-STING וה-NLRP3. התגובה הדלקתית הנובעת מכך מקדמת סיגנלינג של אינטרפרון מסוג I ושל הגורם הגרעיני קאפה B (nuclear factor kappa B), הפעלת caspase-1 ושחרור ציטוקינים. דלקת מתמשכת עלולה להחמיר עוד יותר את הפגיעה המיטוכונדריאלית ולתרום לירידה בתפקוד הלב, לרגישות לאריתמיה, להפחתה באספקת האנרגיה הנוירונלית, לשינוי בפלסטיות הסינפטית ולפגיעה בוויסות רגשי. קיצורים: ROS, מיני רדיקלי חמצן; PINK1, קינאז 1 המושרה על ידי PTEN; Parkin, ליגאז חלבון יוביקוויטין E3 מסוג RBR של Parkin; LC3, חלבון 1 מקושר למיקרוטובולי, שרשרת קלה 3; mtDNA, DNA מיטוכונדריאלי; mtROS, מיני רדיקלי חמצן מיטוכונדריאליים; mtDAMPs, תבניות מולקולריות המקושרות לנזק מיטוכונדריאלי; cGAS-STING, סינתאז של GMP-AMP ציקלי ומעורר של גנים של אינטרפרון; IFNs, אינטרפרונים; NF-κB, גורם גרעיני קאפה B; NLRP3, קולטן ממשפחת NOD המכיל דומיין פיירין 3; IL-1β, אינטרלוקין 1 בטא; IL-18, אינטרלוקין 18; IL-6, אינטרלוקין 6; TNF-α, גורם נמק גידולי אלפא; ATP, אדנוזין טריפוספט. אנא לחצו כאן כדי לצפות בגרסה גדולה יותר של דמות זו.

4. ציר מיקרוביוטת המעי–מעי–לב–מוח

מיקרוביוטת המעי תורמת הן לציר מעי-לב36 והן לציר מיקרוביוטה-מעי-מוח37 באמצעות מסלולים חיסוניים, מטבוליים, עצביים ומסלולים הקשורים למחסום המעי. מטבוליטים מיקרוביאליים מפעילים מגוון רחב של השפעות ביולוגיות. מחקר בבני אדם הראה כי מיקרוביוטת המעי מטבליזת פוספטידילכולין תזונתי לטרימתילאמין, אשר מומר לאחר מכן לטרימתילאמין N-oxide (TMAO), וכי רמות TMAO גבוהות במחזור הדם קשורות לסיכון קרדיווסקולרי38. בקרב חולים עם אי-ספיקת לב, רמות TMAO גבוהות יותר קשורות גם לתוצאות קליניות גרועות יותר39. ראיות ממחקרים משולבים בבני אדם ובבעלי חיים מצביעות על כך ש-L-carnitine תזונתי יכול להיות מטבוליז על ידי מיקרוביוטת המעי כדי לייצר TMAO ולעודד טרשת עורקים40. TMAO עשוי גם להגביר את תגובתיות הטסיות ואת הפוטנציאל התרומבוטי41. מטבוליטים מיקרוביאליים אחרים, כולל חומצות שומן קצרות שרשרת ומטבוליטים נגזרים מטריפטופאן, עשויים לתרום לוויסות חיסוני, לשמירה על שלמות מחסום המעי ולתפקוד עצבי. עם זאת, משמעותם הקלינית נותרה לא ברורה.

מחקרים מטאגנומיים במטופלים עם מחלה קרדיווסקולרית אתרוסקלרוטית הראו כי שינויים בפרופיל התפקודי של מיקרוביוטת המעי קשורים לפנוטיפים של המחלה42. מחקרים מבוססי אוכלוסייה זיהו גם קשרים בין התפקודים של מיקרואורגניזמי מעי נוירו-אקטיביים ספציפיים, איכות חיים ודיכאון43. השתלה של מיקרוביוטת מעי ממטופלים עם דיכאון לעכברים נקיים ממיקרוביום (germ-free) יכולה להוביל להתנהגויות דמויות דיכאון ולשינויים מטבוליים4. באופן דומה, מחקר השתלה בין-מיני אחר מצא כי מיקרוביוטת מעי הקשורה לדיכאון גרמה לשינויים נוירו-התנהגותיים בחולדות המקבלות45.

5. שינויים מבניים ותפקודיים בלב ובמוח ותקשורת בין-איברית

ברמת האיבר, המנגנונים שתוארו לעיל עשויים להוביל לליקויים מבניים ותפקודיים הן בלב והן במוח. בקרב חולים עם אי-ספיקת לב, שינויים ברשתות מוחיות נקשרו לסינון פליטה נמוך יותר של החדר השמאלי, לליקוי קוגניטיבי ולסימפטומים דיכאוניים חמורים יותר46. בכיוון מהמוח אל הלב, סטרס פסיכולוגי ושיבוש בבקרת מערכת העצבים המרכזית עשויים להוביל לשינויים אוטונומיים ונוירואנדוקריניים. הרשת האוטונומית המרכזית, האיזון הסימפתטי-ווגאלי והציר הרחב שבין המוח ללב מספקים מסגרת פיזיולוגית שדרכה מצבים רגשיים שליליים עשויים להשפיע על קצב הלב, על היציבות האלקטרופיזיולוגית ועל טונוס כלי הדם הכליים47.

ראיות פרה-קליניות מצביעות על כך ששלפוחיות חוץ-תאיות (extracellular vesicles) המשתחררות מתאי לב הלב עשויות לשאת microRNAs, חלבונים ומתווכי דלקת המעורבים בתקשורת בין-תאית. נמצא כי אקסוזומים המופקים מפיברובלסטים של הלב משנים את הפנוטיפ של קרדיומיוציטים ומעודדים היפרטרופיה של קרדיומיוציטים48. עם זאת, ממצאים אלו מדגימים בעיקר תקשורת בין-תאית מקומית בתוך הלב ואינם מוכיחים כי אקסוזומים מתווכים איתות למרחקים ארוכים בין הלב למוח בבני אדם. ראיות קליניות עדכניות מספקות תמיכה חזקה יותר לאינטראקציות בין תפקוד הלב, הפרפוזיה המוחית והוויסות האוטונומי. הראיות לתקשורת ארוכת טווח בין הלב למוח המתווכת על ידי שלפוחיות חוץ-תאיות נותרות בעיקר פרה-קליניות ותאורטיות.

3. אסטרטגיות טיפול

מחלה פסיכו-קרדיולוגית דורשת ניהול משולב וממוקד-מטופל הכולל סריקה, הערכה מקיפה49, התערבות ומעקב. המסגרת המוצעת משלבת טיפול קרדיווסקולרי, התערבויות פסיכולוגיות, שיקום באמצעות פעילות גופנית, תמיכה חברתית וניהול דיגיטלי, עם סריקה, הערכה מקיפה, התערבויות מדורגות ומעקב ארוך טווח (איור 4).

תרשים ניהול פסיכו-קרדיולוגי אינטגרטיבי הכולל שלבי סינון, התערבות ומעקב.
איור 4מסגרת ניהול משולבת למחלה פסיכו-קרדיולוגית. המסגרת ממחישה נתיב ממוקד-מטופל המתחיל בסינון פסיכולוגי ובהערכה קרדיווסקולרית ופסיכוסוציאלית מקיפה. לאחר מכן, המטופלים מסווגים בהתאם לסיכון הקליני ומופנים להתערבויות המתאימות, הכוללות טיפול קרדיווסקולרי, טיפול פסיכולוגי, שיקום באמצעות פעילות גופנית, תמיכה חברתית, טיפול פרמקולוגי וניהול דיגיטלי. מעקב ארוך טווח, הערכה חוזרת והתאמת טיפול משולבים לאורך כל הנתיב. אנא לחץ כאן כדי לצפות בגרסה מורחבת של איור זה.

1. סיווג סיכונים, זיהוי מוקדם והערכה מקיפה

  1. סינון פסיכולוגי והערכה מקיפה הם מרכיבים חיוניים בטיפול פסיכו-קרדיולוגי. מטרתם היא לזהות חרדה, דיכאון, סיכון להתאבדות וגורמים פסיכו-סוציאליים העלולים להשפיע על ההיענות לטיפול, ולהנחות הפניה מבוססת רמות סיכון. ניתן להשתמש בשאלון בריאות המטופל-9 (PHQ-9) כדי להעריך את הנוכחות והחומרה של תסמיני דיכאון50. שאלון הפרעת חרדה מוכללת-7 (GAD-7) משמש בדרך כלל לסינון של תסמיני חרדה מוכללת ולהערכת חומרתם51. סולם בית החולים לחרדה ודיכאון (HADS) מתאים להערכה ראשונית של תסמיני חרדה ודיכאון במטופלים עם מחלה גופנית52.
    מטופלים עם תסמינים חמורים, ליקוי תפקודי ניכר או סיכון להתאבדות צריכים לעבור הערכה פסיכולוגית מקצועית. הערכה מקיפה צריכה לכלול את חומרת מחלת הלב וכלי הדם, תפקוד הלב, סיכון לאריתמיה, הפרעות מטבוליות והפרעות שינה, תרופות נלוות, תסמינים פסיכולוגיים, תמיכה חברתית והעדפות המטופל. ביומרקרים הקשורים למנגנוני המחלה טרם תוקפו באופן מספיק לצורך סיווג סיכונים שגרתי. עוצמת הניהול הטיפולי צריכה להתאים לרמת הסיכון של המטופל במסגרת נתיב המשלב סינון, אבחנה, הפניה, טיפול ומעקב.

2. התערבויות לא-תרופתיות, פסיכולוגיות והתנהגותיות

  1. ניתן לשקול פסיכותרפיה מובנית עבור מטופלים עם חרדה מתמשכת, דיכאון או הפרעות פסיכולוגיות ספציפיות. מטא-אנליזות מצביעות על כך שהתערבויות פסיכוסוציאליות יכולות להפחית תסמיני חרדה ודיכאון בקרב מטופלים עם אי-ספיקת לב, אם כי השפעתן על איכות החיים, האשפוזים והתמותה נותרה מוגבלת53. בניסוי ENRICHD, ההתערבות שיפרה את הדיכאון ואת התמיכה החברתית הנתפסת, אך לא הגבירה את ההישרדות ללא אירועים54. ניהול סטרס עשוי להפחית מצוקה פסיכולוגית, אך השפעותיו על אירועים קרדיווסקולריים דורשות אישור נוסף5.
    במטופלים עם אי-ספיקת לב, טיפול קוגניטיבי-התנהגותי יכול לשפר דיכאון ואיכות חיים, אך לא שיפר התנהגויות של טיפול עצמי או תוצאים קליניים56. טיפול שיתופי מבוס טלפון הוכח כמשפר דיכאון ואיכות חיים הקשורה לבריאות הנפש לאחר ניתוח מעקף עורקים כליים (CABG)57. טיפול שיתופי היברידי עשוי גם הוא לשפר את מצב הרוח, אם כי לא הוכחה הפחתה באשפוזים חוזרים ובתמותה58. ממצאים אלו מעידים כי אין לראות בשיפורים בתסמינים פסיכולוגיים ראיה להגנה קרדיווסקולרית.

3. פעילות גופנית, שיקום פיזי ושיקום המבוס על רפואה סינית מסורתית

  1. שיקום לב מבוס פעילות גופנית הוא מרכיב סטנדרטי בטיפול עבור מטופלים רלוונטיים עם מחלה כלילית ומטופלים נבחרים עם אי-ספיקת לב יציבה. מטא-אנליזות מצביעות על כך ששיקום לב מבוס פעילות גופנית מפחית את הסיכונים למוות קרדיווסקולרי, אוטם שריר הלב ואשפוז בקרב מטופלים עם מחלה כלילית, ובמקביל משפר את איכות החיים הקשורה לבריאות.59ניסוי אקראי מסוג UPBEAT הראה כי הן פעילות אירובית והן סרטרלין הפחיתו תסמיני דיכאון בחולים עם מחלה כלילית.60.
    מטא-אנליזה משנת 2022 הצביעה על כך שתרגול טאי צ'י, כאשר הוא מתווסף לטיפול הסטנדרטי, עשוי לשפר תסמיני דיכאון, כושר גופני ואיכות חיים בקרב חולים עם אי-ספיקת לב כרונית, כאשר ודאות הראיות נעה בין נמוכה מאוד למתונה.61דיקור סיני עשוי גם להקלבאמצעותסימפטומים דיפרסיביים בחולים עם מחלות קרדיווסקולריות ודיכאון. עם זאת, הראיות נותרות לא ודאיות בשל איכות מוגבלת והטרוגניות משמעותית62.
    התערבויות אלו צריכות להשלים, ולא להחליף, טיפולים קרדיווסקולריים ופסיכולוגיים סטנדרטיים. יש להתאים את מרשמי הפעילות הגופנית באופן פרטני בהתאם לסיכון הקרדיווסקולרי, לתפקוד הלב, ליכולת הגופנית, לרמת השבריריות (frailty) ולמצב הפסיכולוגי.

4. התערבויות פרמקולוגיות וביולוגיות מכוונות

  1. טיפול קרדיווסקולרי מודרך על פי קווי מנחה
    1. טיפול תרופתי קרדיווסקולרי המודרך על פי קווים מנחים הוא מרכיב סטנדרטי בטיפול. מטופלים עם מחלה כרונית של העורקים הכליליים צריכים לקבל טיפול אנטי-פלטלי, טיפול להורדת רמות הליפידים, טיפול אנטי-איסכמי ואמצעי מניעה משניים נוספים.63מטופלים עם אי-ספיקת לב צריכים לקבל טיפול תרופתי הולם בהתאם להנחיות, בהתבס על מקדם הפליטה של החדר השמאלי, חומרת התסמינים ומחלות נלוות.64.
  2. טיפול נוגדי דיכאון
    ניתן לרשום נוגדי דיכאון למטופלים עם הפרעות דיכאון או חרדה בדרגה בינונית עד חמורה לאחר הערכה של מומחה, במטרה להפגידבאמצעותהפחתת תסמינים פסיכולוגיים ושיפור של ליקוי תפקודי. ניסוי SADHART הראה שלסרטרלין היה פרופיל בטיחות קרדיווסקולרי כללי חיובי בחולים עם אוטם שריר הלב שהתרחש לאחרונה או תעסף לא יציב ודיכאון מז'ורי. השפעותיה האנטי-דיכאוניות היו בולטות יותר בחולים עם דיכאון חוזר או חמור יותר.65ניסוי ה-CREATE הדגים כי ציטאלופראם שיפר תסמיני דיכאון במטופלים עם מחלה כלילית של הלב ודיכאון66ניסוי ה-REMIT הצביע על כך ש-escitalopram עשוי להפחית את השכיחות של איסכמיה מיקרוקרבולרית של השריר הלבבי המושרה על ידי סטרס נפשי.67.
    יש להתחיל טיפול נוגדי דיכאון בדרך כלל במינון נמוך, תוך ניטור שוטף של התגובה הטיפולית, ההיענות לטיפול והבטיחות הקרדיווסקולרית. עבור מטופלים עם מחלה קרדיווסקולרית ודיכאון, יש להעריך את יעילות הטיפול ואת הבטיחות הקרדיווסקולרית והפסיכיאטרית לאורך כל תקופת הטיפול.68יש להקדיש תשומת לב מיוחדת להארכת מרווח QTc, לתסמונת של ירידה בלחץ הדם התנוחתי (orthostatic hypotension), להיפונטרמיה, לסיכון לדימומים ולאינטראקציות פוטנציאליות עם תרופות אנטי-פלטליות, נוגדי קרישה ותרופות אנטי-אריתמיות. נוגדי דיכאון טריציקליים אינם נחשבים בדרך כלל לקו טיפול ראשון עבור מטופלים עם מחלות קרדיווסקולריות, בשל הפוטנציאל שלהם לגרום להפרעות בהולכה לבבית, לתופעות לוואי אנטי-כולינרגיות ולאריתמיות.
    1. טיפולים אנטי-דלקתיים וטיפולים המכוונים למנגנון
      התערבויות אנטי-דלקתיות וכאלו המכוונות למיטוכונדריה עדיין נמצאות תחת בדיקה. ניסוי ה-CANTOS הראה כי canakinumab הפחית את הסיכון לאירועים קרדיווסקולריים חוזרים מסוימים, אך הגביר את הסיכון לזיהום קטלני.69עם זאת, תוצאות פסיכולוגיות לא הוערכו, ולפיכך הממצאים אינם תומכים בשימוש ב-canakinumab באופן ספציפי עבור חולים עם מחלה פסיכו-קרדיולוגית. אסטרטגיות טיפוליות המכוונות למסלולי cGAS-STING ו-NLRP3 נמצאות גם הן בשלביהן הראשוניים, עם תיקוף לא מספק באוכלוסיות קליניות.

5. ניהול דיגיטלי ואורכי

מכשירים לבישים, טיפולים דיגיטליים וניטור מרחוק יכולים להשלים את הטיפול הרפואי הסטנדרטי ולהרחיב את הניהול הרפואי אל מעבר למסגרות קליניות. מכשירים לבישים יכולים לנטר באופן רציף את קצב הלב, פעילות אלקטרוקרדיוגרפית, פעילות גופנית ושינה70. טיפול קוגניטיבי-התנהגותי מבוס אינטרנט (ICBT) בתמיכת מטפל הוכח כמשפר תסמיני דיכאון ואיכות חיים, אם כי השפעותיו על חרדה נותרו לא עקביות71. שיפורים בדיכאון עשויים להישמר למשך 6–12 חודשים72. שיקום לבבי דיגיטלי עשוי לשפר מדדים נבחרים של פעילות גופנית ויכולת תפקודית, אך הראיות בנוגע לתוצאות קליניות ארוכות טווח נותרות מוגבלות73. שיקום לבבי מבוסס סמארטפון נקשר גם הוא לשיפורים ביכולת גופנית, בהתנהגויות בריאותיות, באיכות החיים ובחרדה לאחר התערבות כלילית בעורקי הלב (PCI)74. התערבות ה-eIMPACT הפחיתה תסמיני דיכאון אך לא שיפרה מספר סמנים ביולוגיים של סיכון קרדיווסקולרי75.
כלים דיגיטליים צריכים להשתלב במסלולי הפנייה וטיפול קליניים מבוססים, תוך תיקוף הולם של המכשירים והאלגוריתמים, הגנה על פרטיות הנתונים, צמצום הפער הדיגיטלי ושיפור הנגישות עבור אוכלוסיות מטופלים מגוונות.

6. מיקום של התערבויות על בסיס ראיות ומיקום קליני

כדי להקל על השוואה קלינית של אסטרטגיות ניהול, סקירה זו מספקת סינתזה נרטיבית של התערבויות בהתאם למבנה המחקר, עקביות הממצאים והפוטנציאל לתרגום קליני (Supplementary Table 1). חוזק הראיות מסווג כמשמעותי, מוגבל או ראשוני. התפקיד הקליני של כל התערבות מסווג כניהול או טיפול סטנדרטי, התערבות משלימה פוטנציאלית, התערבות חקרית, או התערבות שאינה מומלצת כעת כעדיפות. סיווגים אלו נועדו לתאר את הבשלות, העקביות וההיקף של הראיות הזמינות, ולא מהווים רמות ראיות פורמליות או דרגות המלצה המשמשות בהנחיות לפרקטיקה קלינית.

מסקנות

ניתן להבין מחלה פסיכו-קרדיולוגית כמצב קליני שבו מחלות קרדיווסקולריות והפרעות פסיכולוגיות, ובמיוחד חרדה ודיכאון, מקיימות אינטראקציה דו-כיוונית. ראיות ממחקרים בבני אדם תומכות בקשרים בין מצוקה פסיכולוגית, תפקוד אוטונומי לקוי, דלקת מערכתית, הפרעות מטבוליות ותוצאים קרדיווסקולריים שליליים. לעומת זאת, מנגנונים מולקולריים ספציפיים, כולל האינפלאמסום NLRP3, סיגנל cGAS-STING, מיטופגיה המתווכת על ידי PINK1/Parkin וציר המעי-לב-מוח, נתמכים בעיקר על ידי מחקרים פרה-קליניים ותצפיתיים. לפיכך, מנגנונים אלו עדיין אינם יכולים להיחשב כנתיבים סיבתיים מבוססים בבני אדם.

הטיפול הקליני צריך להתבצע במסלול משולב המקשר בין סריקה, הערכה, התערבות, הפניה ומעקב. טיפול קרדיווסקולרי המונחה על פי קווי דרישה, פסיכותרפיה מובנית כאשר הדבר מומלץ קלינית, טיפול בנוגדי דיכאון לאחר הערכה מתאימה, ושיקום לב מבוסס פעילות גופנית מהווים את מרכיבי הניהול העיקריים. פסיכו-חינוך, תמיכה חברתית, גישות שיקום מסורתיות והתערבויות דיגיטליות עשויות לספק תמיכה נוספת. טיפולים קרדיווסקולריים משפרים בעיקר את התוצאות הקרדיווסקולריות, בעוד שפסיכותרפיה ותרופות נוגדות דיכאון מתמקדות בעיקר בתסמינים פסיכולוגיים ובליקוי תפקודי נלווה. שיקום לב מבוסס פעילות גופנית עשוי להעניק יתרונות רחבים יותר על ידי שיפור תפקודי, רווחה פסיכולוגית ותוצאות קרדיווסקולריות נבחרות. התערבויות משלימות צריכות להוות תוספת לטיפולים קרדיווסקולריים ופסיכולוגיים מבוססים ולא להחליפם.

טיפולים נוגדי דלקת וטיפולים אחרים המכוונים למנגנונים ספציפיים נותרו בשלב המחקר. עיכוב של IL-1β הראה יתרונות קרדיווסקולריים בחולים נבחרים עם סיכון דלקתי שיורי, אך ממצאים אלו אינם ניתנים להשלמה ישירה לחולים עם מחלה פסיכו-קרדיולוגית. הראיות התומכות בהתערבויות המכוונות ל-NLRP3 נותרות בלתי מספיקות לשימוש קליני שגרתי. אסטרטגיות המכוונות לאיתות cGAS-STING או למיתופגיה המתווכת על ידי PINK1/Parkin נותרות בעיקר מוגבלות למחקר פרה-קליני ולמחקר תרגומי מוקדם.

מחקרים עתידיים צריכים להגדיר סטנדרטים אחידים להגדרות המחלה, לקריטריונים אבחנתיים ולמדדי תוצאה. יש צורך בקוהורטות פרוספקטיביות רב-מרכזיות ובניסויים מרושכמים המונחים על ידי מנגנונים, כאשר תוצאות פסיכולוגיות ומסביביות-לבביות יוערכו בנפרד. המחקר צריך להתקדם מאישוש של מנגנונים בבני אדם, להסמכת ביומרקרים, הערכת בטיחות ואישור של יעילות קלינית. מאמצים אלו עשויים להקל על תרגומם של ממצאים מנגנוניים לגישות מעשיות ואינדיבידואליות לטיפול פסיכו-קרדיולוגי.

טבלה משלימה 1: מיקום מבוסס-ראיות וקליני של התערבויות מפתח בפסיכוקרדיולוגיה. הטבלה מסכמת קטגוריות התערבות עיקריות המשמשות בטיפול פסיכוקרדיולוגי, הכוללות סינון פסיכולוגי, פסיכותרפיה, טיפול שיתופי, שיקום באמצעות פעילות גופנית, גישות שיקום מסורתיות, טיפול בנוגדי דיכאון, תרפיה נוגדת דלקת ומטרות ממוקדות-מנגנון, התערבויות דיגיטליות וניטור מרחוק. עבור כל התערבות, מוצגים הראיות והתוצאות המרכזיות, מקורות תומכים, רמת הבשלות של הראיות והתפקיד הקליני המוצע. הראיות מסווגות כמשמעותיות, מוגבלות או ראשוניות, וההתערבויות ממוקמות כטיפול סטנדרטי, טיפול נלווה, תרפיה חוקרת או כאלה שאינן מומלצות כעת לשימוש שגרתי. קטגוריות אלו מייצגות סינתזה נרטיבית של הראיות הזמינות ואינן מהוות המלצות פורמליות של קווי מנחה. אנא לחצו כאן להורדת קובץ זה.

גילויים

המחברים מצהירים כי אין להם ניגודי אינטרסים. סקירה זו מבוססת אך ורק על מחקרים שפורסמו בעבר ולא כללה מחקר חדש במשתתפים אנושיים.

תודות

המחברים מודים למחלקת ההוראה והמחקר של הפסיכולוגיה באוניברסיטת אנהוי לרפואה סינית ולמיהאו צ'ינג מאוניברסיטת גואנגז'ו לרפואה סינית על הדרכתם ותמיכתם. עבודה זו נתמכה על ידי פרויקט מדעי הרוח והחברה המרכזי לשנת 2025 עבור מוסדות להשכלה גבוהה של מחלקת החינוך במחוז אנהוי, "מנגנוני צימוד ונתיבי אופטימיזציה לטיפוח תחושת קהילתיות לאומה הסינית באמצעות מחקר ולמידה תרבותיים ובמוזיאונים מנקודת מבט של השבעה תרבותית: מחקר אמפירי המבוסס על פרקטיקות באנהוי–שינג'יאנג" (מספר פרויקט 2025AHGXSK30457), ותוכנית הוצאות התפעול למחקר בסיסי עבור מוסדות להשכלה גבוהה באזור האוטונומי שינג'יאנג אויגור, "מנגנונים בסיסיים ואסטרטגיות מאולתרות לטיפוח תחושת קהילתיות לאומה הסינית באמצעות סיורי מחקר ולמידה של מורשת תרבותית מנקודת מבט של השבעה תרבותית" (מספר פרויקט XJEDU2026P141).

מקורות

  1. Rozanski A, et al. The epidemiology, pathophysiology, and management of psychosocial risk factors in cardiac practice: the emerging field of behavioral cardiology. J Am Coll Cardiol. 2005;45(5):637–651. doi:10.1016/j.jacc.2004.12.005.
  2. Levine GN, et al. Psychological health, well-being, and the mind-heart-body connection: a scientific statement from the American Heart Association. Circulation. 2021;143(10):e763–e783. doi:10.1161/CIR.0000000000000947.
  3. Wu J, et al. Cardiovascular disease and depression: a bidirectional relationship and its clinical implications. Front Psychiatry. 2026;16:1675680. doi:10.3389/fpsyt.2025.1675680.
  4. Vaccarino V, Bremner JD. Stress and cardiovascular disease: an update. Nat Rev Cardiol. 2024;21(9):603–616. doi:10.1038/s41569-024-01024-y.
  5. Karami N, et al. Global prevalence of depression, anxiety, and stress in cardiac patients: a systematic review and meta-analysis. J Affect Disord. 2023;324:175-189. doi:10.1016/j.jad.2022.12.055.
  6. Rafiei S, et al. Depression prevalence in cardiovascular disease: global systematic review and meta-analysis. BMJ Support Palliat Care. 2023;13(3):281-289. doi:10.1136/spcare-2022-003884.
  7. Moradi M, et al. Global prevalence of depression among heart failure patients: a systematic review and meta-analysis. Curr Probl Cardiol. 2022;47(6):100848. doi:10.1016/j.cpcardiol.2021.100848.
  8. Hamatani Y, et al. Prevalence, temporal change, and determinants of anxiety and depression in hospitalized patients with heart failure. J Card Fail. 2022;28(2):181-190. doi:10.1016/j.cardfail.2021.07.024.
  9. Thombs BD, et al. Prevalence of depression in survivors of acute myocardial infarction. J Gen Intern Med. 2006;21(1):30–38. doi:10.1111/j.1525-1497.2005.00269.x.
  10. Leissner P, et al. Mental health status and quality-of-life after an acute myocardial infarction with non-obstructive coronary arteries or takotsubo syndrome: a systematic review. Eur J Prev Cardiol. 2025:zwaf101. doi:10.1093/eurjpc/zwaf101.
  11. Meng R, et al. Association of depression with all-cause and cardiovascular disease mortality among adults in China. JAMA Netw Open. 2020;3(2):e1921043. doi:10.1001/jamanetworkopen.2019.21043.
  12. Frasure-Smith N, Lespérance F, Talajic M. Depression following myocardial infarction: impact on 6-month survival. JAMA. 1993;270(15):1819–1825. doi:10.1001/jama.1993.03510150053029.
  13. Jiang W, et al. Prevalence and clinical characteristics of mental stress-induced myocardial ischemia in patients with coronary heart disease. J Am Coll Cardiol. 2013;61(7):714-722. doi:10.1016/j.jacc.2012.11.037.
  14. Vaccarino V, et al. Association of mental stress-induced myocardial ischemia with cardiovascular events in patients with coronary heart disease. JAMA. 2021;326(18):1818–1828. doi:10.1001/jama.2021.17649.
  15. Long RM, et al. Loneliness, social isolation, and living alone associations with mortality risk in individuals living with cardiovascular disease: a systematic review, meta-analysis, and meta-regression. Psychosom Med. 2023;85(1):8-17. doi:10.1097/PSY.0000000000001151.
  16. Lu Y, et al. Genetic liability to depression and risk of coronary artery disease, myocardial infarction, and other cardiovascular outcomes. J Am Heart Assoc. 2021;10(1):e017986. doi:10.1161/JAHA.120.017986.
  17. Helman TJ, Headrick JP, Stapelberg NJC, Braidy N. The sex-dependent response to psychosocial stress and ischaemic heart disease. Front Cardiovasc Med. 2023;10:1072042. doi:10.3389/fcvm.2023.1072042.
  18. Galuppo P, et al. The glucocorticoid receptor in monocyte-derived macrophages is critical for cardiac infarct repair and remodeling. FASEB J. 2017;31(11):5122–5132. doi:10.1096/fj.201700317R.
  19. Yue P, Massie BM, Simpson PC, Long CS. Cytokine expression increases in nonmyocytes from rats with postinfarction heart failure. Am J Physiol Heart Circ Physiol. 1998;275(1):H250-H258. doi:10.1152/ajpheart.1998.275.1.H250.
  20. Chen C, et al. Role of cardiomyocyte-derived exosomal microRNA-146a-5p in macrophage polarization and activation. Dis Markers. 2022;2022:2948578. doi:10.1155/2022/2948578.
  21. Jiang T, et al. Apoptotic bodies inhibit inflammation by PDL1-PD1-mediated macrophage metabolic reprogramming. Cell Prolif. 2024;57(1):e13531. doi:10.1111/cpr.13531.
  22. Hayashi T, et al. The programmed death-1 signaling axis modulates inflammation and LV structure/function in a stress-induced cardiomyopathy model. JACC Basic Transl Sci. 2022;7(11):1120–1139. doi:10.1016/j.jacbts.2022.05.006.
  23. Varghese TP, et al. Interplay of inflammatory biomarkers in heart disease patients with depressive symptoms: an update. Curr Probl Cardiol. 2024;49(3):102352. doi:10.1016/j.cpcardiol.2023.102352.
  24. Shi R, et al. Inflammatory markers and incident depression: evidence in a population-based prospective study. Psychoneuroendocrinology. 2022;142:105806. doi:10.1016/j.psyneuen.2022.105806.
  25. Medina-Rodriguez EM, Beurel E. Blood brain barrier and inflammation in depression. Neurobiol Dis. 2022;175:105926. doi:10.1016/j.nbd.2022.105926.
  26. Hu JR, Abdullah A, Nanna MG, Soufer R. The brain-heart axis: neuroinflammatory interactions in cardiovascular disease. Curr Cardiol Rep. 2023;25(12):1745-1758. doi:10.1007/s11886-023-01990-8.
  27. Xu J, Nunez G. The NLRP3 inflammasome: activation and regulation. Trends Biochem Sci. 2023;48(4):331–344. doi:10.1016/j.tibs.2022.10.002.
  28. Alcocer-Gómez E, et al. NLRP3 inflammasome is activated in mononuclear blood cells from patients with major depressive disorder. Brain Behav Immun. 2014;36:111-117. doi:10.1016/j.bbi.2013.10.017.
  29. Xia CY, et al. The NLRP3 inflammasome in depression: potential mechanisms and therapies. Pharmacol Res. 2023;187:106625. doi:10.1016/j.phrs.2022.106625.
  30. Kim J, Kim HS, Chung JH. Molecular mechanisms of mitochondrial DNA release and activation of the cGAS-STING pathway. Exp Mol Med. 2023;55(3):510–519. doi:10.1038/s12276-023-00965-7.
  31. Badawy AA-B, Dawood S, Bano S. Kynurenine pathway of tryptophan metabolism in pathophysiology and therapy of major depressive disorder. World J Psychiatry. 2023;13(4):141-148. doi:10.5498/wjp.v13.i4.141.
  32. Picard M, McEwen BS. Psychological stress and mitochondria: a systematic review. Psychosom Med. 2018;80(2):141–153. doi:10.1097/PSY.0000000000000545.
  33. Wu Y, et al. PINK1/Parkin-mediated mitophagy in cardiovascular disease: from pathogenesis to novel therapy. Int J Cardiol. 2022;361:61–69. doi:10.1016/j.ijcard.2022.05.025.
  34. Narendra D, Tanaka A, Suen DF, Youle RJ. Parkin is recruited selectively to impaired mitochondria and promotes their autophagy. J Cell Biol. 2008;183(5):795–803. doi:10.1083/jcb.200809125.
  35. Lazarou M, et al. The ubiquitin kinase PINK1 recruits autophagy receptors to induce mitophagy. Nature. 2015;524(7565):309–314. doi:10.1038/nature14893.
  36. Bui TVA, et al. The gut-heart axis: updated review for the roles of microbiome in cardiovascular health. Korean Circ J. 2023;53(8):499–518. doi:10.4070/kcj.2023.0048.
  37. Yang H, et al. A narrative review of relationship between gut microbiota and neuropsychiatric disorders: mechanisms and clinical application of probiotics and prebiotics. Ann Palliat Med. 2021;10(2):2304–2313. doi:10.21037/apm-20-1365.
  38. Tang WHW, et al. Intestinal microbial metabolism of phosphatidylcholine and cardiovascular risk. N Engl J Med. 2013;368(17):1575–1584. doi:10.1056/NEJMoa1109400.
  39. Tang WHW, et al. Prognostic value of elevated levels of intestinal microbe-generated metabolite trimethylamine-N-oxide in patients with heart failure: refining the gut hypothesis. J Am Coll Cardiol. 2014;64(18):1908-1914. doi:10.1016/j.jacc.2014.02.617.
  40. Koeth RA, et al. Intestinal microbiota metabolism of L-carnitine, a nutrient in red meat, promotes atherosclerosis. Nat Med. 2013;19(5):576–585. doi:10.1038/nm.3145.
  41. Zhu W, et al. Gut microbial metabolite TMAO enhances platelet hyperreactivity and thrombosis risk. Cell. 2016;165(1):111–124. doi:10.1016/j.cell.2016.02.011.
  42. Jie Z, et al. The gut microbiome in atherosclerotic cardiovascular disease. Nat Commun. 2017;8(1):845. doi:10.1038/s41467-017-00900-1.
  43. Valles-Colomer M, et al. The neuroactive potential of the human gut microbiota in quality of life and depression. Nat Microbiol. 2019;4(4):623–632. doi:10.1038/s41564-018-0337-x.
  44. Zheng P, et al. Gut microbiome remodeling induces depressive-like behaviors through a pathway mediated by the host's metabolism. Mol Psychiatry. 2016;21(6):786-796. doi:10.1038/mp.2016.44.
  45. Kelly JR, et al. Transferring the blues: depression-associated gut microbiota induces neurobehavioural changes in the rat. J Psychiatr Res. 2016;82:109–118. doi:10.1016/j.jpsychires.2016.07.019.
  46. Gao Q, et al. Mapping brain synergy dysfunction in heart failure patients with reduced and mildly reduced ejection fraction using multimodal neuroimaging: functional and molecular insights. Eur J Radiol. 2026;203:113018. doi:10.1016/j.ejrad.2026.113018.
  47. Valenza G. Depression as a cardiovascular disorder: central-autonomic network, brain-heart axis, and vagal perspectives of low mood. Front Netw Physiol. 2023;3:1125495. doi:10.3389/fnetp.2023.1125495.
  48. Bang C, et al. Cardiac fibroblast-derived microRNA passenger strand-enriched exosomes mediate cardiomyocyte hypertrophy. J Clin Invest. 2014;124(5):2136–2146. doi:10.1172/JCI70577.
  49. Bueno H, et al. 2025 ESC Clinical Consensus Statement on mental health and cardiovascular disease: developed under the auspices of the ESC Clinical Practice Guidelines Committee. Eur Heart J. 2025;46(41):4156–4225. doi:10.1093/eurheartj/ehaf191.
  50. Kroenke K, Spitzer RL, Williams JBW. The PHQ-9: validity of a brief depression severity measure. J Gen Intern Med. 2001;16(9):606–613. doi:10.1046/j.1525-1497.2001.016009606.x.
  51. Spitzer RL, Kroenke K, Williams JBW, Löwe B. A brief measure for assessing generalized anxiety disorder: the GAD-7. Arch Intern Med. 2006;166(10):1092–1097. doi:10.1001/archinte.166.10.1092.
  52. Zigmond AS, Snaith RP. The hospital anxiety and depression scale. Acta Psychiatr Scand. 1983;67(6):361–370. doi:10.1111/j.1600-0447.1983.tb09716.x.
  53. Chernoff RA, et al. Psychosocial interventions for patients with heart failure and their impact on depression, anxiety, quality of life, morbidity, and mortality: a systematic review and meta-analysis. Psychosom Med. 2022;84(5):560-580. doi:10.1097/PSY.0000000000001073.
  54. Berkman LF, et al. Effects of treating depression and low perceived social support on clinical events after myocardial infarction: the Enhancing Recovery in Coronary Heart Disease Patients (ENRICHD) randomized trial. JAMA. 2003;289(23):3106-3116. doi:10.1001/jama.289.23.3106.
  55. Blumenthal JA, et al. Enhancing cardiac rehabilitation with stress management training: a randomized, clinical efficacy trial. Circulation. 2016;133(14):1341–1350. doi:10.1161/CIRCULATIONAHA.115.018926.
  56. Freedland KE, et al. Treatment of depression and inadequate self-care in patients with heart failure: one-year outcomes of a randomized controlled trial. Gen Hosp Psychiatry. 2023;84:82-88. doi:10.1016/j.genhosppsych.2023.06.001.
  57. Rollman BL, et al. Telephone-delivered collaborative care for treating post-CABG depression: a randomized controlled trial. JAMA. 2009;302(19):2095–2103. doi:10.1001/jama.2009.1670.
  58. Rollman BL, et al. Efficacy of blended collaborative care for patients with heart failure and comorbid depression: a randomized clinical trial. JAMA Intern Med. 2021;181(10):1369-1380. doi:10.1001/jamainternmed.2021.4978.
  59. Dibben G, et al. Exercise-based cardiac rehabilitation for coronary heart disease: a meta-analysis. Eur Heart J. 2023;44(6):452–469. doi:10.1093/eurheartj/ehac747.
  60. Blumenthal JA, et al. Exercise and pharmacological treatment of depressive symptoms in patients with coronary heart disease: results from the UPBEAT study. J Am Coll Cardiol. 2012;60(12):1053-1063. doi:10.1016/j.jacc.2012.04.040.
  61. Hui J, et al. Effects of Tai Chi on health status in adults with chronic heart failure: a systematic review and meta-analysis. Front Cardiovasc Med. 2022;9:953657. doi:10.3389/fcvm.2022.953657.
  62. Lu L, et al. Acupuncture in treating cardiovascular disease complicated with depression: a systematic review and meta-analysis. Front Psychiatry. 2022;13:1051324. doi:10.3389/fpsyt.2022.1051324.
  63. Virani SS, et al. 2023 AHA/ACC/ACCP/ASPC/NLA/PCNA guideline for the management of patients with chronic coronary disease. Circulation. 2023;148(9):e9-e119. doi:10.1161/CIR.0000000000001168.
  64. Heidenreich PA, et al. 2022 AHA/ACC/HFSA guideline for the management of heart failure. Circulation. 2022;145(18):e895-e1032. doi:10.1161/CIR.0000000000001063.
  65. Glassman AH, et al. Sertraline treatment of major depression in patients with acute myocardial infarction or unstable angina. JAMA. 2002;288(6):701-709. doi:10.1001/jama.288.6.701.
  66. Lespérance F, et al. Effects of citalopram and interpersonal psychotherapy on depression in patients with coronary artery disease: the Canadian Cardiac Randomized Evaluation of Antidepressant and Psychotherapy Efficacy (CREATE) trial. JAMA. 2007;297(4):367-379. doi:10.1001/jama.297.4.367.
  67. Jiang W, et al. Effect of escitalopram on mental stress-induced myocardial ischemia: results of the REMIT trial. JAMA. 2013;309(20):2139-2149. doi:10.1001/jama.2013.5566.
  68. Lichtman JH, et al. Depression and coronary heart disease: recommendations for screening, referral, and treatment: a science advisory from the American Heart Association. Circulation. 2008;118(17):1768–1775. doi:10.1161/CIRCULATIONAHA.108.190769.
  69. Ridker PM, et al. Antiinflammatory therapy with canakinumab for atherosclerotic disease. N Engl J Med. 2017;377(12):1119–1131. doi:10.1056/NEJMoa1707914.
  70. Spatz ES, Ginsburg GS, Rumsfeld JS, Turakhia MP. Wearable digital health technologies for monitoring in cardiovascular medicine. N Engl J Med. 2024;390(4):346-356. doi:10.1056/NEJMra2301903.
  71. Kwek SQ, et al. Effectiveness of therapist-supported internet-based cognitive behavioural therapy interventions on depression, anxiety and quality of life among patients with cardiovascular disease: a systematic review and meta-analysis. Eur J Cardiovasc Nurs. 2025;24(6):860-870. doi:10.1093/eurjcn/zvaf084.
  72. Westas M, et al. Effects of internet-delivered cognitive behavioural therapy adapted for patients with cardiovascular disease and depression: a long-term follow-up of a randomized controlled trial at 6 and 12 months posttreatment. Eur J Cardiovasc Nurs. 2022;21(6):559-567. doi:10.1093/eurjcn/zvab131.
  73. Heimer M, et al. eHealth for maintenance cardiovascular rehabilitation: a systematic review and meta-analysis. Eur J Prev Cardiol. 2023;30(15):1634-1651. doi:10.1093/eurjpc/zwad145.
  74. Lao SSW, Chair SY, Wang Q, Leong MLT. The feasibility and effects of smartphone-based application on cardiac rehabilitation for patients after percutaneous coronary intervention: a randomized controlled trial. J Cardiovasc Nurs. 2024;39(1):88-101. doi:10.1097/JCN.0000000000000993.
  75. Stewart JC, et al. Effect of modernized collaborative care for depression on depressive symptoms and cardiovascular disease risk biomarkers: eIMPACT randomized controlled trial. Brain Behav Immun. 2023;112:18-28. doi:10.1016/j.bbi.2023.05.007.

הדפסות חוזרות והרשאות

תגיות

צרו קשר
המליצו לספרייה

פרטיות

תנאי שימוש

מדיניות

זכויות יוצרים © 2026 MyJoVE Corporation. כל הזכויות שמורות.