מחקר רטרוספקטיבי זה מזהה גורמי סיכון לאילאוס (ileus) מוקדם לאחר ניתוח כריתת שלפוחית השתן רדיקלית בלפרוסקופיה. באמצעות הגדרת תוצאה סטנדרטית, רגרסיה לוגיסטית רב-משתנית, תיקוף פנימי בשיטת bootstrap וניתוח גשש של סמני דלקת, המחקר מציע מסגרת הניתנת לשחזור להערכת גורמי סיכון, תוך הימנעות מטענות לא נתמכות לגבי תתי-סוגים אתיולוגיים וmפירוש-יתר בהקשר זה.
מאמר מחקר
גורמי סיכון לאילאוס מוקדם לאחר ניתוח בעקבות כריתת שלפוחית השתן רדיקלית בלפרוסקופיה
במאמר זה
סיכום
תקציר
איליאוס מוקדם לאחר ניתוח (EPOI) מעכב את ההחלמה לאחר כריתת שלפוחית השתן רדיקלית, אך ההגדרות המדווחות והגורמים הקשורים לכך משתנים. מחקר רטרוספקטיבי זה העריך 549 מבוגרים עם סרטן שלפוחית השתן שעברו כריתה רדיקלית של שלפוחית השתן והסטת שתן בגישה לפרוסקופית במטרה ריפויית בין ינואר 2014 לדצמבר 2022. EPOI הוגדר על סמך נוכחותם של לפחות שני קריטריונים קליניים או רדיולוגיים שנקבעו מראש בין היום השלישי ל-30 לאחר הניתוח. גורמים פוטנציאליים הוערכו באמצעות ניתוחים חד-משתניים ורגרסיה לוגיסטית רב-משתנית. ביצועי ההבחנה והכיול של המודל נבחנו, ובוצע תיקוף פנימי באמצעות bootstrap של 1,000 דגימות חוזרות. ניתוח תת-קבוצה גישוש העריך סמנים דלקתיים שנמדדו בתוך 24 שעות לאחר הניתוח. EPOI הופיע ב-76 מטופלים (13.84%). לאחר התאמה רב-משתנית, מין נקבי היה קשור לסיכויים נמוכים יותר ל-EPOI, בעוד שהיסטוריה של עישון, סוכרת (diabetes mellitus), ניתוח בטן קודם, איבוד דם תוך-ניתוחי רב יותר ותשואת קשרי לימפה גבוהה יותר היו קשורים לסיכויים גבוהים יותר. השטח הנראה מתחת לעקומה המאפיינת (AUC) של המודל הראשי היה 0.881, וה-AUC המתוקנן לאופטימיות היה 0.869. בתת-הקבוצה של 138 מטופלים שבה נבדקו סממני דלקת, ספירת תאי דם לבנים וחלבון C-reactive לאחר הניתוח היו גבוהים יותר במטופלים שעמדו לאחר מכן בקריטריוני ה-EPOI שנקבעו מראש; ספירת תאי הדם הלבנים הראתה יכולת הבחנה גישושית עם AUC של 0.727. ממצאים אלו מזהים גורמים הקשורים למטופל ולניתוח שקשורים ל-EPOI, אך המודל, הספים הנגזרים מהנתונים וממצאי הסמנים הביולוגיים דורשים תיקוף חיצוני פרוספקטיבי רב-מרכזי לפני שימוש קליני.
מבוא
סרטן שלפוחית השתן הוא אחד מהגידולים הממאירים השכיחים ביותר ברחבי העולם, והוא מופיע בתדירות גבוהה משמעותית אצל גברים מאשר אצל נשים1,2. כשלושה רבעים מהמקרים המאובחנים לאחרונה הם לא פולשניים לשריר, בעוד שהשאר מגיעים עם מחלה פולשנית לשריר3. כריתת שלפוחית השתן רדיקלית (Radical cystectomy) הכוללת כריתת קשרי לימפה באגן נשארת טיפול מומלץ עבור סרטן שלפוחית השתן הפולשני לשריר ועבור מקרים נבחרים של סרטן שלפוחית השתן שאינו פולשני לשריר אך בעל סיכון גבוה מאוד3,4.
למרות ההתקדמות בניתוחים פולשניים ברמה מינימלית ובטיפול פרי-אופרטיבי, איליאוס לאחר ניתוח (postoperative ileus) נותר סיבוך רלוונטי מבחינה קלינית לאחר כריתת שלפוחית השתן רדיקלית. סקירה סיסטמטית ספציפית לכריתת שלפוחית השתן דיווחה על שונות משמעותית בשכיחות של איליאוס לאחר ניתוח, מכיוון שההגדרות האבחנתיות, הגישות הכירורגיות והמסלולים הפרי-אופרטיביים היו שונים בין המחקרים5. איליאוס מוקדם לאחר ניתוח (EPOI) מאופיין בהשהיה בהשבת תפקוד הניידות של מערכת העיכול ועשוי להתבטא בבחילה, הקאות, נפיחות בבטן, חוסר סבילות להזנה פומית והשהיה ביציאת גזים או צואה6. EPOI עלול להאריך את תקופת האשפוז, להגדיל את שיעורי האשפוז החוזר ולעכב את ההחלמה לאחר הניתוח. בקוהורט שעברה כריתת שלפוחית שתן רדיקלית עם פרוטוקול החלמה מואצת, Bazargani ואח' דיווחו על איליאוס לאחר ניתוח ב-11.6% מהמטופלים7.
הראיות הנוגעות לגורמים הקשורים ל-EPOI לאחר כריתת שלפוחית השתן רדיקלית בלפרוסקופיה נותרו הטרוגניות, בין השאר משום שמחקרים קודמים השתמשו בהגדרות שונות לתוצאות והתמקדו במשתנים קליניים ופרי-אופרטיביים שונים. בנוסף, הערך המבדיל של סמנים דלקתיים מוקדמים שנמדדו באופן שגרתי לאחר הניתוח בהקשר כירורגי ספציפי זה טרם אופיין באופן מספיק. החידוש של המחקר הנוכחי טמון בשילוב של הגדרה סטנדרטית ומוגדרת מראש של EPOI עם קוהורט יחסית גדולה של כריתות שלפוחית השתן רדיקליות בלפרוסקופיה, הערכה רב-משתנית של גורמים הקשורים למטופל ולניתוח, הערכה פורמלית של אפליה וכיול המודל באמצעות ולידציה פנימית של bootstrap, וניתוח חקירני מופרד בבירור של סמנים דלקתיים לאחר הניתוח. השערנו כי EPOI יהיה קשור לשילוב של גורמים הקשורים למטופל ולניתוח, וכי סמנים דלקתיים נבחרים שנמדדו בתוך 24 שעות לאחר הניתוח עשויים לספק מידע מבדיל נוסף. לפיכך, מחקר רטרוספקטיבי זה נועד לזהות גורמים הקשורים למטופל ולניתוח המשויכים ל-EPOI לאחר כריתת שלפוחית השתן רדיקלית בלפרוסקופיה, להעריך באופן פנימי את המודל הרב-משתני שהתקבל, ולבחון את הערך המבדיל של סמנים דלקתיים נבחרים לאחר הניתוח.
פרוטוקול
מחקר רטרוספקטיבי זה אושר על ידי ועדת האתיקה של בית החולים Nanjing Drum Tower (מס' 2021-085-01). הדרישה להסכמה מדעת בכתב להשתתפות בוטלה על ידי ועדת האתיקה כיוון שהמחקר כלל סקירה רטרוספקטיבית של רשומות רפואיות קיימות. נתוני המטופלים עברו דה-אידנטיפיקציה לפני הניתוח. כל השיטות בוצעו בהתאם להצהרת הלסינקי ולהנחיות המוסדיות הרלוונטיות.
מערך המחקר ואוכלוסיית המקור
זוהו חולים עם סרטן של השלפוחית שש underwent laparoscopic radical cystectomy בשילוב עם השתרה שפנית של השתן בבית החולים Nanjing Drum Tower בין ינואר 2014 לדצמבר 2022. למחקר נכללו מבוגרים בני 18 ומעלה עם אבחנה היסטופתולוגית מאשרת של סרטן השלפוחית, שעברו laparoscopic radical cystectomy במטרה רפואית ריבועית (curative-intent) והיו בעלי נתונים מלאים לפני הניתוח, במהלך הניתוח ואחריו, שהיו מספיקים להערכת EPOI עד היום ה-30 לאחר הניתוח.
מטופלים הוחרגו אם סבלו מחסימה מעوية קודמת, ממחלה דלקתית של המעי (IBD), או מהפרעה גסטרו-אינטסטנלית אחרת שהשפיעה באופן משמעותי על תנועתיות המעי, מהקרנה קודמת של האגן, ממעבר מניתוח לפרוסקופי לניתוח פתוח, מרשומות רפואיות חסרות, ממידע לאחר ניתוח שאינו מספיק להערכת EPOI, או במקרה של מוות לפני שניתן היה להעריך באופן הולם את מצב ה-EPOI במהלך תקופה של 30 ימים לאחר הניתוח. מטופלים שקיבלו כימותרפיה נאו-אדג'ובנטית בלבד לא הוחרגו, בתנאי שעברו לאחר מכן ניתוח במטרה ריפואית ועמדו בכל שאר קריטריוני ההתאמה. מטופלים עם מחלה גרורתית מרוחקת שעברו ניתוח פליאטיבי ולא ניתוח במטרה ריפואית הוחרגו אף הם. מספר המטופלים שנסקרו בתחילה, אלו שהוחרגו לפי כל קריטריון התאמה, ואלו שנכללו בקוהורט הניתוח הסופי מסוכמים ב- איור משלים 1.
משתנים דמוגרפיים, קליניים וכירורגיים
המשתנים הבאים תועדו: מין, גיל, היסטוריה של עישון, גובה, משקל, מדד מסת הגוף (BMI), יתר לחץ דם, סוכרת, ניתוחים קודמים בבטן, המוגלובין טרום-ניתוחי, אלבומין, קריאטינין, זמן הניתוח, איבוד דם תוך-ניתוחי, נפח עירוי תוך-ניתוחי, מספר קשרי לימפה שהוצאו וסוג הסטה של השתן.
משך השהייה לאחר הניתוח ואשפוז חוזר לא מתוכנן תוך 30 יום תועדו כתוצאות פוסט-אופרטיביות תיאוריות ולא כמשתנים מנבאים פוטנציאליים. משך השהייה לאחר הניתוח הוגדר כמספר ימי הלוח מהניתוח ועד לשחרור מהאשפוז המקורי. אשפוז חוזר לא מתוכנן תוך 30 יום הוגדר ככל אשפוז חוזר לא מתוכנן שהתרחש בתוך 30 ימים לאחר השחרור.
הגדרת מחקר EPOI
ההגדרה המרוכבת שהוצעה על ידי Vather et al6. שימשה להגדרת EPOI. EPOI אובחנה כאשר לפחות שניים מהקריטריונים הבאים היו נוכחים בין הימים ה-3 ל-30 לאחר הניתוח: בחילות והקאות בתוך 12 השעות האחרונות; הפסקת פליטת גזים ויציאות בתוך 24 השעות האחרונות; תפיחות בטן מתמשכת; אי-סבילות למזון מוצק או חצי-מוצק בשתי הארוחות האחרונות; או התרחבות של הקיבה, התרחבות של לולאות המעי ומפלס נוזל-אוויר במעי שזוהו בצילום רנטגן של הבטן בעמידה או בבדיקת CT. החולים סווגו כבעלי EPOI או כמי שאינם סובלים מ-EPOI. המונח חסימה מעوية מכנית שמר למקרים עם סיבה מכנית מתועדת בבירור, כגון וולבולוס (התפתול) של המעי או בקע פנימי. סיבות מתועדות בבירור תוארו באופן נרטיבי. לא בוצע סיווג פורמלי של תת-סוגים אתיולוגיים מכיוון שלא היו זמינים סקירת הדמיות סטנדרטית, אישור ניתוחי ובדיקה של מומחים שהוגדרה מראש.
רשומות רפואיות אלקטרוניות נסקרו תחילה על ידי חוקר אחד באמצעות טופס סטנדרטי לחילוץ נתונים. מקרים שבהם התקיימו קריטריוני ה-EPOI או שהתיעוד הרלוונטי היה לא ודאי, הוערכו מחדש באופן עצמאי על ידי חוקר שני. מחלוקות נפתרו באמצעות דיון, ומקרים שלא נפתרו הוכרעו על ידי אורולוג בכיר. הסוקרים לא היו מסותרים באופן רשמי למנבאי המועמדים כיוון שמשתנים אלו הופיעו באותם רשומות מקור; עם זאת, סטטוס EPOI נקבע אך ורק על פי הקריטריונים הקליניים והרדיולוגיים שהוגדרו מראש לפני ביצוע מידול המנבאים. סימפטום או ממצא רדיולוגי נספרו כנוכחים רק כאשר תועדו במפורש. ממצאים מעורפלים או לא מתועדים לא נספרו כקריטריונים חיוביים, ומטופלים שרשומותיהם הזמינות לא היו מספיקות כדי לקבוע את סטטוס ה-EPOI הוצאו מהמחקר.
ניהול פרי-אופרטיבי
המסלול הפרי-אופרטיבי המוסדי שהיה בתוקף בזמן הניתוח סוכם. בקוהורט הנוכחית, הניהול הפרה-אופרטיבי כלל בדרך כלל הערכה הרדמתית, אופטימיזציה של מחלות רקורנטות, תיקון הפרעות בנוזלים ובאלקטרוליטים, ומניעה של זיהומים אנטיביוטיים ותסביב תרומבו-אמבולי ורידי כאשר הדבר היה מומלץ קלינית. הניהול הפוסט-אופרטיבי כלל בדרך כלל אנלגזיה מולטי-מודאלית, ניהול נוזלים ואלקטרוליטים, מובליזציה מוקדמת, וחזרה הדרגתית לצריכה פהית ככל שההחלמה הגסטרו-אינטסטינלית התאפשרה. מכיוון שרשימת בדיקה של השבה מוגברת לאחר ניתוח (ERAS) שסונטרה באופן פרוספקטיבי לא הייתה בשימוש לאורך תקופת המחקר, לא ניתן היה להפיק ציון ERAS ברמת המטופל מהרשומות הרטרוספקטיביות. לא ניתן היה לשחזר באופן אחיד את ההיצמדות לרכיבים בודדים ואת החשיפה המצטברת לאופיאטים בתקופה הפרי-אופרטיבית.
תת-קבוצה חקרנית של סמני דלקת
זוהו חולים עם מדידות מלאות של ספירת כדוריות דם לבנות (WBC), חלבון C-reactive (CRP), אינטרלוקין-6 (IL-6) ופרוקלציטונין לאחר הניתוח, שהתקבלו בתוך 24 שעות מהניתוח. כל מדידות הביומארקרים התקבלו לפני ההערכה המוקדמת ביותר של EPOI, שהחלה ביום השלישי לאחר הניתוח. מכיוון שזה היה מחקר רטרוספקטיבי ותסמינים גסטרו-אינטסטינליים לא הוערכו באמצעות פרוטוקול סטנדרטי במועד המדויק של דגימת הדם, לא ניתן היה לאשר בכל חולה את היעדרה של תפקוד מעי לקוי, קל או מתפתח, בזמן מדידת הביומארקרים. בקבוצה הנוכחית, 138 חולים עמדו בקריטריון זה: 20 פיתחו EPOI ו-118 לא. השיוך לתת-קבוצה הוגדר אך ורק על פי זמינותן של כל ארבע מדידות הביומארקרים ולא על פי סטטוס ה-EPOI. תת-הקבוצה של סמני הדלקת הושוותה לשאר הקבוצה כדי להעריך הטיית בחירה פוטנציאלית. ניתוחי הביומארקרים נחשבו כניתוחים גששים (exploratory). ביומארקרים אלו לא נעשה שימוש לצורך קביעת תת-סוג אתיולגי. מכיוון שרק 20 מקרי EPOI התרחשו בתת-הקבוצה, מודל רב-משתני קונבנציונלי של ארבעה סמנים לא נשמר.
ניתוח סטטיסטי
ניתוחים סטטיסטיים בוצעו באמצעות IBM SPSS Statistics. נבדקה נורמליות של משתנים רציפים באמצעות מבחן Shapiro–Wilk. משתנים רציפים בעלי התפלגות נורמלית הוצגו כממוצע ± סטיית תקן והושוו באמצעות מבחן t למדגמים בלתי תלויים. משתנים רציפים שאינם בעלי התפלגות נורמלית הוצגו כחציון וטווח בין-רבעוני [M (Q1, Q3)] והושוו באמצעות מבחן Mann–Whitney U. משתנים קטגוריאליים הושוו באמצעות מבחן chi-square או מבחן Fisher's exact, לפי הצורך.
עבור ניתוח רגרסיה לוגיסטית מרובת משתנים ראשוני, מין והיסטוריה של עישון נקבעו מראש כמשתנים נלווים (covariates) בכניסה כפויה, ללא קשר לערכי ה-p שלהם בניתוח החד-משתני, מכיוון שהם הוערכו כגורמי בסיס רלוונטיים פוטנציאליים במחקרים קודמים ספציפיים לכריתת שלפוחית השתן על איליאוס לאחר ניתוח, וכמקום שבו הם עשויים לשמש כגורמים מתבלבלים (confounders)8,9. שני משתנים אלו הוכנסו לבלוק הראשון באמצעות שיטת ה-Enter ונשמרו לאורך כל פיתוח המודל. שאר המשתנים עם p < 0.10 בניתוחים החד-משתניים—גובה, BMI, סוכרת, ניתוח בטן קודם, אלבומין טרום ניתוחי, איבוד דם תוך ניתוחי ומספר קשרי הלימפה שהוסרו—הטופלו כגורמים מנבאים מועמדים המבוססים על הנתונים. הם הוכנסו לבלוק השני ונבחנו באמצעות בחירה לאחור של יחס נאותות (backward likelihood-ratio selection). מין, היסטוריה של עישון, סוכרת, ניתוח בטן קודם, איבוד דם תוך ניתוחי ומספר קשרי הלימפה שהוסרו נכללו במודל הסופי.
משתנים רציפים נשמרו כמשתנים רציפים. איבוד דם תוך-ניתוחי הוזן עבור כל עלייה של 100 mL כדי לשפר את יכולת הפרשנות, ומספר קשרי הלימפה שהופקו הוזן עבור כל קשר לימפה נוסף שחוטב. ערכי סף גששים נגזרו מניתוח עקומת ROC (receiver operating characteristic) וממד Youden, אך לא שימשו להפיכת משתנים לדיכוטומיים במודל הראשוני.
מין נקבה קודד כ-1 ומין זכר כ-0. היסטוריה של עישון, סוכרת (diabetes mellitus) וניתוח בטן קודם קודדו כ-1 לנוכחות וכ-0 להיעדר. מולטיקוליניאריות (Multicollinearity) הוערכה באמצעות ערכי סובלנות (tolerance) ומקדם הגדלת השונות (VIF). ליניאריות ב-logit עבור משתנים רציפים נבדקה באמצעות גישת Box–Tidwell. שאריות סטנדרטיות ומרחק קוק (Cook's distance) נבחנו כדי לזהות תצפיות בעלות השפעה פוטנציאלית.
כיול המודל הוערך באמצעות מבחן הטיב (goodness-of-fit) של Hosmer–Lemeshow, נקודת החיתוך של הכיול (calibration intercept), שיפוע הכיול ומדד Brier. יכולת ההבחנה של המודל הוערכה באמצעות השטח תחת עקומת ה-ROC. בסף הסתברות חקורי שנבחר באמצעות מדד Youden, חושבו רגישות, סגוליות, ערך ניבוי חיובי (PPV) וערך ניבוי שלילי (NPV). תיקוף פנימי בוצע באמצעות 1,000 דגימות חוזרות בשיטת bootstrap להערכת יכולת ההבחנה והכיול המתוקננים לאופטימיות.
מכיוון שנדרש מידע קליני ופרי-אופרטיבי ליבתי מלא לצורך הכללה במחקר, לא בוצע חישוב השלמה של נתונים (data imputation) עבור המודל הראשוני. מאפייני בסיס ומאפיינים פרי-אופרטיביים, כמו גם שכיחות של EPOI, הושוו בין 138 המטופלים עם נתוני סמנים דלקתיים מלאים לבין 411 המטופלים הנותרים. השוואות הביומארקרים נחשבו כexploratory. ניתוח ROC של ספירת WBC לאחר ניתוח לא הוגדר מראש; WBC נבחר לאחר מעשה (post hoc) כסמן נציג יחיד הזמין באופן שגרתי כדי להגביל את מספר ניתוחי ה-ROC החקרים בתת-קבוצה קטנה עם 20 מקרי EPOI בלבד. הבחירה לא התבססה על המודל הרב-משתני הראשוני מכיוון שביומארקרים לאחר ניתוח לא נכללו במודל זה. ניתוח ROC נפרד של CRP לא בוצע. משך השהייה לאחר הניתוח ואשפוז חוזר לא מתוכנן תוך 30 יום הוצגו באופן תיאורי ולא נכללו בבחירת המנבאים או בבניית המודל הרב-משתני.
תוצאות
מאפייני העוקבה ושכיחות של EPOI
בסך הכל נסרקו 612 מטופלים שעברו כריתת שלפוחית השתן רדיקלית בלפרוסקופיה עם השקה שפיתית בתקופת המחקר לצורך בדיקת התאמה. מתוכם הוחרגו 63: ל-10 הייתה הפרעה גסטרו-אינטסטינלית קודמת שהשפיעה על מוטיליות המעי, 5 עברו המרה לניתוח פתוח, ל-21 היו רשומות רפואיות חסרות, ול-27 לא היה מידע פוסט-אופרטיבי מספיק להערכת EPOI. לפיכך, קבוצת הניתוח הסופית כללה 549 מטופלים. תהליך בחירת המטופלים מוצג ב-איור משלים 1. הקבוצה הסופית כללה 465 גברים ו-84 נשים. EPOI התרחש ב-76 מטופלים, מה שמתבטא בשיעור של 13.84%.
ניתוח חד-משתני
בניתוח החד-משתני, לקבוצת ה-EPOI היה גובה חציוני נמוך יותר, BMI חציוני גבוה יותר, שיעור גבוה יותר של חולים עם סוכרת ומספר רב יותר של חולים עם היסטוריה של ניתוחים קודמים בבטן, ריכוזי אלבומין בנסיוב לפני הניתוח נמוכים יותר, איבוד דם תוך-ניתוחי רב יותר, ותשואת קשרי לימפה גבוהה יותר מאשר לקבוצת ה-non-EPOI (כל ה-p < 0.05). לא נצפו הבדלים מובהקים בין הקבוצות לגבי מין, גיל, היסטוריית עישון, משקל גוף, יתר לחץ דם, המוגלובין לפני הניתוח, קריאטינין לפני הניתוח, זמן הניתוח, נפח העירוי תוך-ניתוחי או סוג הסטיה השתןית (כל ה-p > 0.05), כפי שמוצג ב-טבלה 1.
ניתוח רגרסיה לוגיסטית רב-משתנית
מין והיסטוריה של עישון נכללו כמשתנים נלווים (covariates) שנקבעו מראש לכניסה כפויה. גובה, BMI, סוכרת (diabetes mellitus), ניתוח בטן קודם, רמות אלבומין טרום-ניתוחיות, איבוד דם תוך-ניתוחי ומספר קשרי לימפה שהושגו עמדו בקריטריון הסינון החד-משתני של P < 0.10 והוערכו כמשתנים מנבאים פוטנציאליים המבוססים על הנתונים. בעקבות בחירה לאחור (backward selection) של יחסי נראות (likelihood-ratio) עבור משתנים מנבאים אלו, המודל הסופי כלל את שני המשתנים הנלווים בכניסה כפויה יחד עם סוכרת, ניתוח בטן קודם, איבוד דם תוך-ניתוחי ומספר קשרי לימפה שהושגו (Table 2). היסטוריה של ניתוח בטן קודם הייתה קשורה לסיכוי גבוה יותר ל-EPOI בהשוואה להיעדר היסטוריה כזו (OR = 6.024, 95% CI: 1.242–29.412; p = 0.026). כל עלייה של 100 mL באיבוד דם תוך-ניתוחי הייתה קשורה לעלייה של 10.5% בסיכוי ל-EPOI (OR = 1.105, 95% CI: 1.007–1.213; p = 0.036). כל קשר לימפה נוסף שנותח היה קשור לעלייה של 4.6% בסיכוי ל-EPOI (OR = 1.046, 95% CI: 1.002–1.091; p = 0.039).
המודל הראשוני היה מובהק סטטיסטית (Omnibus test: χ2 = 60.201, p < 0.001). מבחן Hosmer–Lemeshow הצביע על כיול מקובל (p = 0.469). ה-AUC הנראה היה 0.881 (95% CI: 0.834–0.928), וה-AUC המתוקנן לאופטימיזם לאחר 1,000 דגימות bootstrap היה 0.869. שיפוע הכיול המתוקנן ב-bootstrap היה 0.93, נקודת החיתוך של הכיול הייתה 0.01, ומדד Brier היה 0.083. בסף הסתברות חזויה גשש של 0.15, הרגישות הייתה 78.9%, הסגוליות הייתה 82.5%, ה-PPV היה 42.0%, וה-NPV היה 96.1%. עקומת ה-ROC הנראה של המודל הראשוני מוצגת ב-איור 1, בעוד שה-AUC המתוקנן לאופטימיזם מדווח באופן מספרי בלבד; תרשים הכיול מוצג ב-איור משלים 2. ערכי ה-Tolerance נעים בין 0.63 ל-0.91, ערכי VIF נעים בין 1.10–1.59, מבחני Box–Tidwell עבור איבוד דם תוך-ניתוחי ותשואת קשרי לימפה לא היו מובהקים (p = 0.286 ו-p = 0.418, בהתאמה), ומרחק Cook המקסימלי היה 0.087.
בניתוחי ROC גששיים שנערכו בקוהורט הנוכחית, ערכי הסף שנגזרו ממדד Youden היו 475 mL עבור איבוד דם תוך-ניתוחי ו-14.5 קשרי לימפה שנשלו. מכיוון שתשואת קשרי הלימפה היא ספירה של מספרים שלמים, סף סטטיסטי של 14.5 קשרי לימפה מקביל קלינית לסף של ≥15 קשרי לימפה שנשלו. ערכי סף אלו, שנגזרו מהנתונים, לא שימשו לדיכוטומיזציה של משתנים במודל הרגרסיה הלוגיסטית רב-משתנית הראשוני, ואין לפרשם כספי סמך קליניים מתוקפים לקבלת החלטות.
גורמים מתועדים בקרב מטופלים עם EPOI
מבין 76 המטופלים עם EPOI, סיבה ספציפית תועדה בשישה מקרים: שלושה מקרים של וולוולוס של המעי (intestinal volvulus), מקרה אחד של בקע פנימי דרך פגם במזנטריון, ושני מקרים של הפרעה בתנועתיות המעי הקשורה להיפוקלמיה. שאר המקרים לא שויכו לתת-סוג אטיולוגי כיוון שהרישומים הרטרוספקטיביים היו חסרים קריטריונים מוגדרים מראש וניתנים לשחזור לצורך סיווג המנגנון.
ניתוח גישוש של סמני דלקת
138 המטופלים עם נתונים מלאים של סממנים דלקתיים הושוו ל-411 המטופלים הנותרים כדי להעריך הטיות בחירה פוטנציאליות. לא נצפו הבדלים מובהקים סטטיסטית בגיל, התפלגות מין, היסטוריה של עישון, BMI, סוכרת (diabetes mellitus), ניתוחים קודמים בבטן, רמת אלבומין טרום-ניתוחית, זמן הניתוח, איבוד דם תוך-ניתוחי, מספר קשרי לימפה שהוסרו, סוג הסטייה השפחתית או שכיחות EPOI בין שתי הקבוצות (כל ה-p > 0.05; Supplementary Table 1). EPOI התרחשה ב-20 מתוך 138 מטופלים (14.49%) בתת-הקבוצה של הסממנים הדלקתיים וב-56 מתוך 411 מטופלים (13.63%) בקרב שאר המטופלים (p = 0.798).
בתת-הקבוצה החוקרת, ריכוזי WBC ו-CRP לאחר הניתוח שנמדדו בתוך 24 h לאחר הניתוח היו גבוהים באופן מובהק בחולים שעמדו לאחר מכן בקריטריוני EPOI שהוגדרו מראש בהשוואה לאלו שלא, בעוד ש-IL-6 ופרוקלסיטונין לא היו שונים באופן מובהק (Table 3). בשל המספר המוגבל של אירועי EPOI, נבחר WBC בדיעבד כסמן מייצג בודד לניתוח ROC חוקר; בחירה זו לא נועדה להצביע על עליונות ביחס ל-CRP. ניתוח ROC חוקר של ספירת WBC לאחר הניתוח הניב AUC של 0.727 (95% CI: 0.604–0.850). בערך הסף שנגזר ממדד Youden, שעמד על 12.35 x 109/L, הרגישות הייתה 75.0%, הספציפיות הייתה 72.0%, ה-PPV היה 31.3%, וה-NPV היה 94.4%. עקומת ה-ROC מוצגת ב-Figure 2. מכיוון שערך הסף והערכות הביצועים נגזרו והוערכו באותה תת-קבוצה מוגבלת, יש להתייחס אליהם כמייצרי השערות והם דורשים תיקוף עצמאי לפני שימוש קליני.
זמינות נתונים:
הנתונים ברמת הפרט, אשר עברו דה-אידנטיפיקציה באופן הולם ושימשו להפקת תוצאות מחקר זה, מסופקים כ-קובץ משלים 1. סט הנתונים כולל את המשתנים הקליניים, הפרי-אופרטיביים, משתני התוצאה ומסמני הדלקת ששימשו בניתוחים המדווחים.
איור 1: עקומת ROC נראית עבור מודל רגרסיה לוגיסטית רב-משתני ראשוני. העקומה המוצגת מייצגת את עקומת ה-ROC הנראית, עם AUC של 0.881 (95% CI: 0.834–0.928). ה-AUC המתוקן לאופטימיות לאחר 1,000 דגימות חוזרות בשיטת bootstrap היה 0.869 ומדווח באופן מספרי בלבד; עקומת ROC מתוקנת לאופטימיות אינה מוצגת. בסף הסתברות חזויה חקרני של 0.15, הרגישות הייתה 78.9%, הסגוליות הייתה 82.5%, ה-PPV היה 42.0%, וה-NPV היה 96.1%. אנא לחצו כאן כדי לצפות בגרסה גדולה יותר של איור זה.
איור 2: עקומת ROC גששית עבור ספירת WBC לאחר ניתוח בתת-קבוצת סמני הדלקת. ה-AUC היה 0.727 (95% CI: 0.604–0.850). בערך הסף שנגזר ממדד Youden של 12.35 x 109/L, הרגישות הייתה 75.0%, הספציפיות הייתה 72.0%, ה-PPV היה 31.3%, וה-NPV היה 94.4%. הערכות ביצועים אלו נגזרו והוערכו באותה תת-קבוצה מוגבלת ולא תוקפו באופן עצמאי. אנא לחץ כאן כדי לצפות בגרסה גדולה יותר של איור זה.
| משתנה | קוהורט כולל (n = 549) | קבוצת Non-EPOI (n = 473) | קבוצת EPOI (n = 76) | p value |
| מין, זכר/נקבה | 465/84 | 401/72 | 64/12 | 0.898 |
| גיל, שנים, M (Q1, Q3) | 68.00 (61.00, 75.00) | 68.00 (61.00, 75.00) | 68.00 (63.00, 74.50) | 0.817 |
| היסטוריה של עישון, n (%) | 146 (26.59) | 123 (26.00) | 23 (30.26) | 0.435 |
| גובה, cm, M (Q1, Q3) | 169.00 (163.00, 172.00) | 170.00 (165.00, 173.00) | 165.50 (160.00, 170.00) | 0.001 |
| משקל, kg, M (Q1, Q3) | 67.00 (60.00, 74.00) | 67.00 (60.00, 74.00) | 67.25 (60.00, 74.75) | 0.714 |
| BMI, kg/m², M (Q1, Q3) | 23.83 (21.93, 25.83) | 23.72 (21.72, 25.62) | 24.54 (23.07, 26.12) | 0.016 |
| יתר לחץ דם, n (%) | 250 (45.54) | 210 (44.40) | 40 (52.63) | 0.181 |
| סוכרת, n (%) | 91 (16.58) | 71 (15.01) | 20 (26.32) | 0.014 |
| ניתוח בטן קודם, n (%) | 14 (2.55) | 8 (1.69) | 6 (7.89) | 0.001 |
| המוגלובין טרום-ניתוחי, g/L, M (Q1, Q3) | 127.00 (112.00, 140.00) | 127.00 (112.00, 140.00) | 127.00 (110.00, 140.75) | 0.937 |
| אלבומין טרום-ניתוחי, g/L, M (Q1, Q3) | 39.10 (37.10, 41.40) | 39.20 (37.10, 41.50) | 37.90 (36.33, 40.88) | 0.047 |
| קריאטינין טרום-ניתוחי, μmol/L, M (Q1, Q3) | 73.00 (63.00, 88.00) | 73.00 (62.90, 88.00) | 74.00 (63.25, 83.00) | 0.774 |
| זמן ניתוח, min, M (Q1, Q3) | 375.00 (325.00, 450.00) | 375.00 (325.00, 445.00) | 387.50 (327.50, 463.75) | 0.478 |
| איבוד דם תוך-ניתוחי, mL, M (Q1, Q3) | 300.00 (200.00, 500.00) | 300.00 (200.00, 500.00) | 400.00 (262.50, 600.00) | 0.005 |
| נפח עירוי תוך-ניתוחי, mL, M (Q1, Q3) | 0.00 (0.00, 300.00) | 0.00 (0.00, 300.00) | 0.00 (0.00, 175.00) | 0.312 |
| תבK קשרי לימפה, M (Q1, Q3) | 16.00 (11.00, 21.00) | 15.00 (10.00, 21.00) | 17.50 (13.00, 22.00) | 0.047 |
| סוג הסטה שפחתית | 0.273 | |||
| Ureterocutaneostomy, n (%) | 182 (33.15) | 162 (34.25) | 20 (26.32) | |
| Bricker ileal conduit, n (%) | 286 (52.09) | 240 (50.74) | 46 (60.53) | |
| Orthotopic neobladder, n (%) | 81 (14.75) | 71 (15.01) | 10 (13.16) |
טבלה 1: מאפייני בסיס ומאפיינים פרי-אופרטיביים של מטופלים עם ובלי EPOI לאחר כריתה רדיקלית של שלפוחית השתן בגישה לפרוסקופית. הערכים מוצגים כחציוון (Q1, Q3) או n (%). ערך ה-p עבור סוג הסטומיה (urinary diversion type) מייצג את ההשוואה הכוללת בין שלוש קטגוריות הסטומיה. קיצורים: EPOI = איליאוס מוקדם לאחר ניתוח; BMI = מדד מסת הגוף.
| משתנה | β | SE | OR | 95% CI | p value |
| מין נקבי | -1.930 | 0.717 | 0.145 | 0.036–0.592 | 0.007 |
| היסטוריה של עישון | 1.257 | 0.513 | 3.514 | 1.285–9.606 | 0.014 |
| סוכרת (Diabetes mellitus) | 1.872 | 0.755 | 6.503 | 1.480–28.578 | 0.013 |
| ניתוח בטן קודם | 1.794 | 0.805 | 6.024 | 1.242–29.412 | 0.026 |
| איבוד דם תוך-ניתוחי, לכל 100 mL | 0.100 | 0.048 | 1.105 | 1.007–1.213 | 0.036 |
| מספר קשרי לימפה שהופקו, לכל קשר נוסף | 0.045 | 0.022 | 1.046 | 1.002–1.091 | 0.039 |
טבלה 2: ניתוח רגרסיה לוגיסטית רב-משתנית של גורמים הקשורים ל-EPOI לאחר כריתת שלפוחית השתן רדיקלית בלפרוסקופיה. מין נקבי קודד כ-1 ומין זכרי כ-0. היסטוריה של עישון, סוכרת וניתוח בטן קודם קודדו כ-1 לנוכחות וכ-0 להיעדר. איבוד דם תוך-ניתוחי הוזן עבור כל עלייה של 100 mL, ותשואת קשרי לימפה הוזנה עבור כל קשר לימפה נוסף שנותח. קיצורים: β = מקדם רגרסיה; SE = טעות סטנדרטית; OR = יחס סיכויים; CI = רווח בר סמך.
| סמן | קבוצת ה-Non-EPOI (מספר = 118), חציונה (רבעון ראשון, רבעון שלישי) | קבוצת EPOI (n = 20), M (Q1, Q3) | p ערך |
| WBC, ×10⁹/L | 9.90 (8.10, 12.90) | 13.70 (11.13, 15.68) | 0.001 |
| CRP, mg/L | 24.25 (17.00, 56.25) | 54.40 (40.93, 78.03) | <0.001 |
| IL-6, pg/mL | 97.34 (46.06, 160.14) | 99.57 (51.58, 213.93) | 0.685 |
| פרוקלציטונין, ng/mL | 0.057 (0.025, 0.078) | 0.042 (0.031, 0.052) | 0.553 |
טבלה 3: השוואה גישושית של סמנים דלקתיים שנמדדו בתוך 24 שעות לאחר כריתת שלפוחית השתן רדיקלית בלפרוסקופיה. הערכים מוצגים כחציון (Q1, Q3) והושוו באמצעות מבחן Mann–Whitney U. קיצורים: WBC = ספירת תאי דם לבנים; CRP = חלבון C-reactive; IL-6 = אינטרלוקין-6; EPOI = איליאוס מוקדם לאחר ניתוח.
איור משלים 1: בחירת מטופלים וקוהורטות אנליטיות. סך הכל נסרקו 612 מטופלים שעברו כריתת שלפוחית השתן רדיקלית בלפרוסקופיה עם הסטת שתן. שישים ושלושה מטופלים הוצאו על סמך קריטריוני ההכשרה שהוגדרו מראש, מה שהותיר 549 מטופלים בקוהורטה האנליטית הראשית. מתוכם, 76 עמדו בקריטריוני ה-EPOI שהוגדרו מראש ו-473 לא. נתונים פוסט-אופרטיביים מלאים של WBC, CRP, IL-6 ופרוקלציטונין היו זמינים עבור 138 מטופלים, כולל 20 עם EPOI ו-118 ללא EPOI. קיצורים: EPOI = איליאוס פוסט-אופרטיבי מוקדם; WBC = ספירת תאי דם לבנים; CRP = חלבון C-reactive; IL-6 = אינטרלוקין-6.אנא לחץ כאן להורדת קובץ זה.
איור משלים 2: תרשים כיול מתוקן בשיטת Bootstrap עבור מודל הרגרסיה הלוגיסטית רב-משתנית העיקרי. הקו האלכסוני מייצג התאמה מושלמת בין ההסתברויות החזויות לנצפות של EPOI. שיפוע הכיול המתוקן ב-Bootstrap היה 0.93, נקודת חיתוך הכיול הייתה 0.01, ומדד Brier היה 0.083.אנא לחצו כאן כדי להוריד קובץ זה.
טבלה נלווית 1: השוואה בין מטופלים עם נתונים מלאים של סממנים דלקתיים לבין שאר קבוצת המחקר. הערכים מוצגים כחציון (Q1, Q3) או n (%). תת-הקבוצה של הסממנים הדלקתיים הוגדרה על פי זמינותם של מדידות מלאות של WBC, CRP, IL-6 ופרוקלקציתונין לאחר ניתוח, שהושגו בתוך 24 h מהניתוח.אנא לחץ כאן להורדת קובץ זה.
קובץ משלים 1: נתונים ברמת הפרט ללא זיהוי ששימשו להפקת תוצאות מחקר זה.חוברת עבודה ב-Excel זו מכילה גיליונות נפרדים עבור קבוצות ה-EPOI וה-non-EPOI, וכוללת את המשתנים הדמוגרפיים, הקליניים, הפרי-אופרטיביים, תוצאות פוסט-אופרטיביות ומשתני סמני דלקת שנותחו במחקר. מזהים ישירים של מטופלים אינם כלולים.אנא לחצו כאן להורדת קובץ זה.
דיון
השכיחות של EPOI לאחר כריתת שלפוחית השתן רדיקלית בלפרוסקופיה במחקר הנוכחי הייתה 13.84%, בדומה ל-11.6% שדווחו על ידי Bazargani et al7. חולים עם EPOI סבלו גם ממשך אשפוז ממושך יותר לאחר הניתוח ושיעור גבוה יותר של אשפזים חוזרים לא מתוכננים בתוך 30 יום, מה שמעיד על נטל בריאותי גבוה יותר בטווח הקצר הקשור לסיבוך זה. מחקרים קודמים ספציפיים לכריתת שלפוחית השתן הראו כי השכיחות המדווחת והגורמים הקשורים אליה משתנים בהתאם להגדרת ה-EPOI, לגישה הניתוחית, להסטת השתן, למסלול הפרי-אופרטיבי, לחשיפה לאופיואידים ולניהול נוזלים תוך-ניתוחי8,9,10,11,12. על רקע הטרוגני זה, התרומה העיקרית של המחקר הנוכחי אינה הצעה של כלי חיזוי קליני סופי, אלא השילוב של הגדרה סטנדרטית ל-EPOI, קהילת חולים של 549 מטופלים שעברו כריתת שלפוחית השתן רדיקלית בלפרוסקופיה, מודל רב-משתני המתוקף פנימית, והערכה גששית מפורשת של סממנים דלקתיים מוקדמים לאחר הניתוח בתוך מסגרת אנליטית אחת.
לאחר התאמה רב-משתנית, נמצא כי מין נקבי היה קשור לסיכויים נמוכים יותר ל-EPOI, בעוד שהיסטוריה של עישון, סוכרת, ניתוח בטן קודם, איבוד דם תוך-ניתוחי רב יותר ומספר גבוה יותר של קשרי לימפה שהוצאו היו קשורים לסיכויים גבוהים יותר ל-EPOI. עישון עשוי להיות קשור לתגובות דלקתיות ולהפרעה במיקרו-סירקולציה של המעי. סוכרת עשויה לתרום לכך באמצעות נוירופתיה אוטונומית, חוסר מוטוריקה של המעי ופגיעה במיקרו-וסקולריזציה. ניתוח בטן קודם עשוי להגביר הידבקויות תוך-בטניות ולסבך ניתוחים עתידיים באגן. עם זאת, קשר זה התבסס על 14 מטופלים בלבד עם היסטוריה של ניתוח בטן קודם וכשלווה עם רווח סמך רחב; לפיכך, יש לפרש את הערכת ההשפעה בזהירות והיא דורשת אישור בקוהורטים גדולים יותר. הקשרים בין איבוד דם תוך-ניתוחי ומספר קשרי הלימפה שהוצאו לבין EPOI עשויים לשקף את ההשפעות של טראומה כירורגית רבה יותר והיקף ניתוחי רחב יותר, אם כי עיצוב המחקר התצפיתי אינו מבסס סיבתיות. לפיכך, ערכי ה-ROC של 475 mL לאיבוד דם תוך-ניתוחי ו-≥15 קשרי לימפה שחולקו יש לפרש רק כספים גששים התלויים בנתונים ולא כנקודות התערבות קליניות מבוססות.
המודל הראשוני הראה אפליה גלויה טובה, אך ה-PPV היה צנוע בסף הפעולה המחקרי, דבר המשקף בחלקו את השכיחות הנמוכה יחסית של EPOI. למרות שה-NPV היה גבוה, המודל פותח והוערך באותה קוהורט מרכזית יחידה. לכן, אין לפרש את ביצועיו כקביעת תועלת קלינית מיידית, ונדרש תיקוף חיצוני. סוג הניתוב השפחתי לא נמצא קשור באופן מובהק ל-EPOI בניתוח החד-משתני ולא נשמר במודל הסופי, אם כי ממצא זה לא צריך להתפרש כהוכחה שלסוג הניתוב אין השפעה על התאוששות המעיים לאחר הניתוח.
הממצאים הנוכחיים עולים בחלקם בקנה אחד עם מחקרים קודמים שהתמקדו בכריתת שלפוחית השתן (cystectomy), אך אינם זהים להם. Xue et al. זיהו עצירות כרונית, שימוש מוגבר בחולצות, רמות קראטינין גבוהות לפני הניתוח, עיכוב בניידות לאחר הניתוח והסטת שתן הקשורה למעי כגורמים הקשורים לאילאוס לאחר ניתוח בעקבות כריתה רדיקלית של שלפוחית השתן בגישה לפרוסקופית9. Zennami et al. דיווחו על פרופיל מנבאים שונה בקרב מטופלים שעברו כריתה רדיקלית של שלפוחית השתן בסיוע רובוטי10. Koo et al. מצאו כי חשיפה גבוהה יותר לאופיאטים בתקופה שסביב הניתוח הייתה קשורה לעיכוב בהתאוששות המעיים לאחר כריתה רדיקלית של שלפוחית השתן עם הסטה לתעלת אילאום (ileal conduit diversion)11, בעוד ש-Shim et al. דיווחו כי מתן נוזלים מוגבר במהלך הניתוח היה קשור לאילאוס ממושך לאחר ניתוח בעקבות כריתה רדיקלית של שלפוחית השתן בסיוע רובוטי12. השונות בין המחקרים תומכת בהשוואה זהירה של הערכות ההשפעה האינדיבידואליות ומצביעה עוד על כך ש-EPOI הוא מצב פוסט-אופרטיבי רב-גורמי.
במשך זמן רב הוצע כי מנגנונים דלקתיים תורמים לאילאוס לאחר ניתוח (postoperative ileus) באמצעות בצקת של דופן המעי, הפרשה דלקתית, פגיעה בניידות המעי ואינטראקציות עם גורמים דביקים או מכניים. טראומה כירורגית ומניפולציה של רקמות עשויות להפעיל מסלולים עצביים ודלקתיים, המובילים לגיוס לוקוציטים, בצקת של דופן המעי, פגיעה ביכולת התכווצות השריר החלק ועיכוב בהתאוששות תפקודי המעי13,14,15. שינויים דלקתיים אלו עשויים להתקיים לצד עיכוב עצבי לאחר ניתוח, הפרעות מטבוליות, חוסר ניידות של המעי, הידבקויות או גורמים מכניים אחרים. בהתאם לכך, יש לפרש דלקת כמרכיב אחד בפיזי פתולוגיה רב-גורמית של אילאוס לאחר ניתוח, ולא כישות אבחנתית נפרדת. במחקר הנוכחי, EPOI זוהה על פי קריטריונים קליניים ורדיולוגיים שהוגדרו מראש, ולא על בסיס מנגנון דלקתי משוער6.
סקירות שיטתיות וקוהורטים גדולים של סרטן המעי הגס והחך הפיטני הדגימו הטרוגניות משמעותית בשכיחות המדווחת ובגורמים המנבאים איליאוס לאחר ניתוח, בין השאר עקב הבדלים בהגדרות האבחנתיות, בהליכים הכירורגיים, באוכלוסיות המטופלים ובמסלולי הטיפול הפרי-אופרטיביים16,17,18,19. כירורגיה זעירה-פולשנית בשילוב עם טיפול רב-מודאלי להשפעת התאוששות מוגברת (enhanced-recovery care) נקשרה להתאוששות גסטרו-אינטסטינלית מהירה יותר בהשוואה לניהול פרי-אופרטיבי קונבנציונלי20. בחולים העוברים כריתת שלפוחית שתן רדיקלית (radical cystectomy), המלצות ERAS ומחקרים קליניים עוקבים תיארו מסלולים פרי-אופרטיביים רב-מודאליים הכוללים ניהול נוזלים הולם, אלגזיה עם צמצום שימוש באופיואידים, התניידות מוקדמת וספיגה אורלית מוקדמת21,22,23. עם זאת, מחקרים אלו אינם מבססים את היעילות של התערבות בודדת למניעת EPOI, ויש לפרש את ממצאיהם כראיות רקע ולא כתמיכה ישירה באסטרטגיה מניעתית ספציפית בקוהורט הנוכחי.
בקוהורט הנוכחית, זוהתה סיבה מכנית מתועדת בבירור בארבעה מטופלים, כולל שלושה מקרים של וולוולוס של המעי (intestinal volvulus) ומקרה אחד של בקע פנימי דרך פגם גרעיני, בעוד שדיסמוטיליות של המעי הקשורה להיפוקלמיה תועדה בשני מטופלים. ממצאים קליניים ורדיולוגיים נחשבו כתומכים באבחנה של EPOI, אך לא שימשו באופן עצמאי לשיוך מטופלים לתת-סוג אתיולוגי ספציפי. מכיוון שבדיקת דימות סטנדרטית, אישור ניתוחי ובחינה של מומחים שנקבעה מראש לא היו זמינים עבור כל המקרים, לא ניתן היה לסווג באופן רב-שחזורי את 70 המטופלים הנותרים כבעלי חסימה דינמית, דלקתית או מעורבת. לפיכך, המחקר הנוכחי אינו תומך בסיווג המקרים הנותרים כתת-סוג אתיולוגי דלקתי נפרד.
הטיפול הראשוני מבוסס בדרך כלל על הערכה קלינית חוזרת ושלילת גורם מכני הניתן לתיקון. אמצעים תומכים עשויים לכלול הגבלה זמנית של צריכה פהית, דה-קומפרסיה של מערכת העיכול במידת הצורך, תיקון הפרעות בנוזלים ובאלקטרוליטים, תמיכה תזונתית מתאימה, וצמצום של תרופות שעלולות לפגוע עוד יותר בתנועתיות המעיים. הערכה כירורגית דחופה נדרשת כאשר קיים חשד לגורם מכני או לסיבוך כגון איסכמיה של המעיים, חניקה (strangulation) או פרפורציה, או כאשר קיימים סימנים פריטוניאליים24.
כל המדידות של סממני דלקת בוצעו בתוך 24 שעות לאחר הניתוח, ולכן קדמו להערכת ה-EPOI המוקדמת ביותר ביום ה-3 לאחר הניתוח. רצף זמני זה תמך בהערכתם כסממנים מבדלים מוקדמים במסגרת ניתוח גישוש. עם זאת, מכיוון שתסמינים גסטרו-אינטסטינליים לא הוערכו באמצעות פרוטוקול סטנדרטי במועד המדויק של דגימת הדם, לא ניתן היה לשלול תפקוד מעי לקוי, קל או מתפתח. לפיכך, ריכוזים גבוהים של WBC ו-CRP עשויים היו לשקף דלקת לא ספציפית בשלב מוקדם לאחר הניתוח או סיבוך מתפתח, ולאו דווקא אות מאזהרה חזוי ל-EPOI מאוחר יותר. בתת-הקבוצה שבה היו נתונים זמינים של סממני דלקת, ספירת WBC וריכוז CRP לאחר הניתוח היו גבוהים יותר בחולים שעמדו לאחר מכן בקריטריונים שנקבעו מראש ל-EPOI, בעוד ש-IL-6 ופרוקאלציטונין לא הראו הבדל משמעותי. ספירת WBC לאחר הניתוח נבחרה בדיעבד לניתוח ROC בודד של גישוש בשל מספרם המוגבל של מקרי EPOI והרצון להימנע מניתוחי ROC גששים מרובים. בחירה זו לא התבססה על המודל הרב-משתני הראשוני, ולא בוצע ניתוח ROC נפרד עבור CRP; לפיכך, המחקר הנוכחי אינו קובע כי ל-WBC ביצועי הבחנה עדיפים על פני CRP. ניתוח ROC גשש של ספירת WBC לאחר הניתוח הניב AUC של 0.727. עם זאת, הביומארקרים לא שימשו להגדרת תת-סוג אתילוגי דלקתי, וההבדלים שנצפו אינם קובעים כי דלקת היא הגורם השולט ל-EPOI. בהתחשב בגודל המוגבל של תת-הקבוצה, בשכיחות הגבוהה של מדידות ביומארקרים מלאות בשלב המאוחר יותר של המחקר, ובכלל של 20 מקרי EPOI בלבד, יש להתייחס לספירת WBC לאחר הניתוח כסממן מבדל גשש ולא כסממן התראה מוקדם שתוקף באופן עצמאי. נדרש תיקוף בקוהורט פרוספקטיבי גדול יותר.
מספר מאפיינים מחזקים את המחקר הנוכחי, ובכללם קבוצת חולים גדולה יחסית שעברה כריתת שלפוחית שתן רדיקלית בלפרוסקופיה, שימוש בקריטריונים קליניים ורדיולוגיים עקביים עבור EPOI, הערכה מפורטת של משתנים הקשורים למטופל ולניתוח, ותיקוף פנימי באמצעות bootstrap של המודל הרב-משתני הראשוני. עם זאת, יש להכיר במספר מגבלות.
ראשית, העיצוב רטרוספקטיבי וחד-מרכזי עשוי היה להביא להטיית בחירה והמידע, ועשוי להגביל את היכולת להכליל את הממצאים. למרות שבוצע תיקוף פנימי בשיטת bootstrap עבור המודל הראשוני, לא הייתה זמינה קבוצה חיצונית בלתי תלויה; לפיכך, הערכות ביצועי המודל וערכי הסף הנגזרים מהנתונים עשויים להיות מוטים באופן אופטימי.
שנית, תקופת המחקר נפרשה בין השנים 2014–2022, במהלכן ייתכן כי חל تطور בטכניקות כירורגיות, בשיטות לשיכוך כאבים ובנתיבי טיפול פרי-אופרטיביים. רשימת תבדיקה (checklist) של ERAS בסטנדרטיזציה פרוספקטיבית לא הייתה זמינה לאורך כל תקופת המחקר, ולא ניתן היה לשחזר באופן אחיד מתוך הרשומות הרטרוספקטיביות את רמת ההיצמדות של החולים למרכיבי ERAS בודדים, לפרוטוקולים של הכנת המעיים ואת החשיפה המצטברת לאופיואידים בשלב הפרי-אופרטיבי.
שלישית, למרות שבוצע ניתוח של רמות אלבומין בנסיוב לפני הניתוח, לא היו זמינות הערכות תזונתיות מקיפות. שלב הגידול, טיפול נאו-אדג'ובנטי וסיבוכים לאחר הניתוח לא שולבו באופן עקבי במודל הראשוני, ולא ניתן לשלול השפעה מתבלבלת שיורית מגורמים אלה. רביעית, נתונים מלאים של סממנים דלקתיים היו זמינים עבור 138 חולים בלבד והתרכזו בתקופה המאוחרת יותר של המחקר; יתרה מכך, תת-קבוצה זו כללה רק 20 מקרי EPOI. לבסוף, הרשומות הזמינות לא אפשרו סיווג אטיולוגי סטנדרטי של כל מקרי ה-EPOI, והמחקר לא תוכנן להערכת התערבויות מניעתית או טיפולית ספציפיות.
סיכום
מתוך 549 מטופלים שעברו כריתת שלפוחית השתן רדיקלית בלפרוסקופיה, 76 פיתחו EPOI, מה שמתבטא בשיעורה של 13.84%. לאחר התאמה רב-משתנית, מין נקבי נמצא קשור לסבירות נמוכה יותר ל-EPOI (OR = 0.145, 95% CI: 0.036–0.592), בעוד שהיסטוריה של עישון (OR = 3.514, 95% CI: 1.285–9.606), סוכרת (OR = 6.503, 95% CI: 1.480–28.578), ניתוח בטן קודם (OR = 6.024, 95% CI: 1.242–29.412), איבוד דם תוך-ניתוחי גבוה יותר (OR = 1.105 לכל 100 mL, 95% CI: 1.007–1.213), ותשואת קשרי לימפה גבוהה יותר (OR = 1.046 לכל קשרי לימפה, 95% CI: 1.002–1.091) נמצאו קשורים לסבירות גבוהה יותר ל-EPOI. בתת-קבוצה של 138 מטופלים שנסקרו עבור סמני דלקת, ספירת WBC לאחר הניתוח הראתה ביצועי הבחנה חקרים עבור EPOI (AUC = 0.727, 95% CI: 0.604–0.850) אך לא נכללה במודל הרב-משתני הראשוני. קשרים אלו וממצאים של ביומרקרים חקרים דורשים תיקוף חיצוני פרוספקטיבי רב-מרכזי לפני שניתן יהיה להשתמש בהם להערכת סיכון קלינית.
גילויים
למחברים אין ניגודי עניינים להצהיר עליהם.
תודות
לא רלוונטי.
חומרים
| שם | חברה | מספר קטלוג | הערות |
|---|---|---|---|
| AU5400 Automated Chemistry Analyzer | Beckman Coulter, Inc., Brea, CA, USA | AU5400 | פלטפורמה אוטומטית לכימיה קלינית המשמשת למדידת C-reactive protein לאחר ניתוח. |
| cobas e 411 Analyzer (rack system) | Roche Diagnostics GmbH, Mannheim, Germany | 04775201001 | מנתח אוטומטי לבדיקת אימונו-כימילומינצנציה אלקטרוכימית המשמש למדידות של interleukin-6 ו-procalcitonin לאחר ניתוח. |
| CRP Latex Reagent | Beckman Coulter, Inc., Brea, CA, USA | OSR6199 | ריאגנט אימונו-טורבידימטרי למדידה כמותית של C-reactive protein במנתחי כימיה מסדרת AU. |
| Elecsys BRAHMS PCT | Roche Diagnostics GmbH, Mannheim, Germany | 08828644190 | ערכת ריאגנטים לבדיקת אימונו-כימילומינצנציה אלקטרוכימית לקביעה כמותית של procalcitonin בסרום או פלזמה אנושית; 100 בדיקות; תואם למנתח cobas e 411. |
| Elecsys IL-6 | Roche Diagnostics GmbH, Mannheim, Germany | 05109442190 | ערכת ריאגנטים לבדיקת אימונו-כימילומינצנציה אלקטרוכימית לקביעה כמותית של interleukin-6 בסרום או פלזמה אנושית; 100 בדיקות; תואם למנתח cobas e 411. |
| מערכת רשומות רפואיות אלקטרוניות | Nanjing Drum Tower Hospital, Nanjing, China | Institutional system | משמשת לזיהוי מטופלים מתאימים ולהפקת מידע דמוגרפי, קליני, ניתוחי, לאחר ניתוח ומידע ממעקב. |
| IBM SPSS Statistics | IBM Corp., Armonk, NY, USA | Version 26.0 | משמש לסטטיסטיקה תיאורית, השוואות בין קבוצות, רגרסיה לוגיסטית רב-משתנית, ניתוח עקומת ROC (receiver operating characteristic) ותיקוף פנימי באמצעות bootstrap. |
| מערכת ארכוב ותקשורת תמונות (PACS) | Nanjing Drum Tower Hospital, Nanjing, China | Institutional system | משמשת לשליפה ובחינה של צילומי רנטגן של הבטן בעמידה ובדיקות טומוגרפיה ממוחשבת התומכות באבחנה של איליאוס (ileus) מוקדם לאחר ניתוח. |
| XE-5000 Automated Hematology System | Sysmex Corporation, Kobe, Japan | XE-5000 | מנתח המטולוגי אוטומטי המשמש למדידת ספירת תאי דם לבנים לאחר ניתוח. |
| הערה: צילומי רנטגן של הבטן בעמידה וטומוגרפיה ממוחשבת בוצעו כחלק מהטיפול הקליני השגרתי ונבחנו רטרוספקטיבית. מכיוון שמחקר זה כיסה את השנים 2014–2022 ולא כפה פרוטוקול רכישת דימות ספציפי למחקר, לא הוקצה דגם בודד של מכשיר רנטגן או סורק CT בטבלת החומרים. |
מקורות
- Bray F, Laversanne M, Sung H, et al. Global cancer statistics 2022: GLOBOCAN estimates of incidence and mortality worldwide for 36 cancers in 185 countries. CA Cancer J Clin. 2024;74(3):229-263.
- Richters A, Aben KKH, Kiemeney LALM. The global burden of urinary bladder cancer: an update. World J Urol. 2020;38(8):1895-1904.
- Lenis AT, Lec PM, Chamie K. Bladder cancer: a review. JAMA. 2020;324(19):1980-1991.
- Witjes JA, Bruins HM, Cathomas R, et al. European Association of Urology guidelines on muscle-invasive and metastatic bladder cancer: summary of the 2020 guidelines. Eur Urol. 2021;79(1):82-104.
- Ramirez JA, McIntosh AG, Strehlow R, et al. Definition, incidence, risk factors, and prevention of paralytic ileus following radical cystectomy: a systematic review. Eur Urol. 2013;64(4):588-597.
- Vather R, Trivedi S, Bissett I. Defining postoperative ileus: results of a systematic review and global survey. J Gastrointest Surg. 2013;17(5):962-972.
- Bazargani ST, Djaladat H, Ahmadi H, et al. Gastrointestinal complications following radical cystectomy using enhanced recovery protocol. Eur Urol Focus. 2018;4(6):889-894.
- Forbes CM, Chehroudi AC, Mannas M, et al. Defining postoperative ileus and associated risk factors in patients undergoing radical cystectomy with an Enhanced Recovery After Surgery program. Can Urol Assoc J. 2021;15(2):33-39.
- Xue X, Wang D, Ji Z, et al. Risk factors of postoperative ileus following laparoscopic radical cystectomy and developing a points-based risk assessment scale. Transl Androl Urol. 2021;10(6):2397-2409.
- Zennami K, Sumitomo M, Hasegawa K, et al. Risk factors for postoperative ileus after robot-assisted radical cystectomy with intracorporeal urinary diversion. Int J Urol. 2022;29(6):553-558.
- Koo KC, Yoon YE, Chung BH, et al. Analgesic opioid dose is an important indicator of postoperative ileus following radical cystectomy with ileal conduit: experience in the robotic surgery era. Yonsei Med J. 2014;55(5):1359-1365.
- Shim JS, Noh TI, Ku JH, et al. Effect of intraoperative fluid volume on postoperative ileus after robot-assisted radical cystectomy. Sci Rep. 2021;11(1):10522.
- Venara A, Neunlist M, Slim K, et al. Postoperative ileus: pathophysiology, incidence, and prevention. J Visc Surg. 2016;153(6):439-446.
- Vather R, O’Grady G, Bissett IP, et al. Postoperative ileus: mechanisms and future directions for research. Clin Exp Pharmacol Physiol. 2014;41(5):358-370.
- Livingston EH, Passaro EP Jr. Postoperative ileus. Dig Dis Sci. 1990;35(1):121-132.
- Wolthuis AM, Bislenghi G, Fieuws S, et al. Incidence of prolonged postoperative ileus after colorectal surgery: a systematic review and meta-analysis. Colorectal Dis. 2016;18(1):O1-O9.
- Moghadamyeghaneh Z, Hwang GS, Hanna MH, et al. Risk factors for prolonged ileus following colon surgery. Surg Endosc. 2016;30(2):603-609.
- Vather R, Josephson R, Jaung R, et al. Development of a risk stratification system for the occurrence of prolonged postoperative ileus after colorectal surgery: a prospective risk factor analysis. Surgery. 2015;157(4):764-773.
- Chapuis PH, Bokey L, Keshava A, et al. Risk factors for prolonged ileus after resection of colorectal cancer: an observational study of 2400 consecutive patients. Ann Surg. 2013;257(5):909-915.
- Vlug MS, Wind J, Hollmann MW, et al. Laparoscopy in combination with fast track multimodal management is the best perioperative strategy in patients undergoing colonic surgery: a randomized clinical trial (LAFA study). Ann Surg. 2011;254(6):868-875.
- Cerantola Y, Valerio M, Persson B, et al. Guidelines for perioperative care after radical cystectomy for bladder cancer: Enhanced Recovery After Surgery Society recommendations. Clin Nutr. 2013;32(6):879-887.
- Palumbo V, Giannarini G, Crestani A, et al. Enhanced Recovery After Surgery pathway in patients undergoing open radical cystectomy is safe and accelerates bowel function recovery. Urology. 2018;115:125-132.
- Wessels F, Lenhart M, Kowalewski KF, et al. Early recovery after surgery for radical cystectomy: comprehensive assessment and meta-analysis of existing protocols. World J Urol. 2020;38(12):3139-3153.
- Vilz TO, Stoffels B, Strassburg C, et al. Ileus in adults: pathogenesis, investigation and treatment. Dtsch Arztebl Int. 2017;114(29-30):508-518.