ריפמפיצין (Rifampicin) מפחית באופן משמעותי את ההשפעות הנוגדות קרישתיות של וורפרין (warfarin) באמצעות השראת אנזימים, דבר הדורש התאמה מדויקת של המינון וניטור של INR. דיווח מקרה זה מתאר ניהול טיפולי בהדרכת רוקח עבור מטופל המקבל טיפול מקבילי בריפמפיצין ובוורפרין, תוך הדגשת אסטרטגיות מעשיות לשמירה על נוגדות קרישתיות טיפולית במהלך אינטראקציה תרופתית מאתגרת זו מבחינה קלינית.
דיווח מקרה
התאמת מינון וורפרין במהלך טיפול בריפמפיצין: דיווח על מקרה עם השלכות מעשיות על הניטור
במאמר זה
סיכום
תקציר
ניהול הטיפול בוורפרין (Warfarin) הוא מאתגר, מכיוון שהשפעתו כנוגד קרישה מושפעת מאינטראקציות בין תרופות וממשתנות אינדיבידואלית. ריפמפיצין (Rifampicin) הוא מעורר חזק של אנזימי cytochrome P450 ויכול להפחית באופן משמעותי את יעילות הוורפרין, מה שהופך ניטור מובנה והתאמה אישית של המינון לנחוצים.
דו"ח זה נועד לתאר את אסטרטגיית הניהול הקליני לשמירה על אנטי-קוაგולציה תרפויטית במטופל המקבל טיפול מקבילי ב-warfarin וב-rifampicin, תוך התמקדות בניטור יחס נורמלי בינלאומי (INR), התאמת מינונים וניהול בהובלת רוקח.
אנו מציגים מקרה קליני של גבר סיני בן 64 עם יתר לחץ דם ריאתי תרומבואמבולי כרוני, שהיה זקוק לטיפול ממושך בוורפרין ולאחר מכן קיבל טיפול נגד שחפת המכיל ריפמפיצין. המהלך הקליני של המטופל, ערכי ה-INR, התאמות במינון הוורפרין ותוצאות הבטיחות נסקרו באופן רטרוספקטיבי. במהלך מתן הריפמפיפיצין בשילוב עם הוורפרין, יושמה גישת ניטור מובנית בתמיכת רוקח.
לאחר תחילת הטיפול בריפמפיצין, הצורך של המטופל בוורפרין עלה מ-1.5 mg/day ל-4.5 mg/day, המהווה עלייה של כ-200%. ה-INR נוטר פעמיים בשבוע במהלך השלב הראשוני, ובהמשך פעם בשבוע עד להשגת יציבות. טווח INR טיפולי (2–3) הושג לאחר כ-2 חודשים, ללא אירועים תרומבואמבוליים או סיבוכי דימום משמעותיים.
מתן משולב של Rifampicin ו-warfarin דורש ניהול מותאם אישית ולא אסטרטגיות קבועות להתאמת המינון. ניטור תכוף של INR, שינוי מינון בעיתים הנכונות ומעורבות של רוקח עשויים לסייע בשמירה בטוחה על נוגדי קרישה במהלך אינטראקציה תרופתית משמעותית זו מבחינה קלינית.
מבוא
וורפרין (Warfarin) היא תרופה נוגדת קרישה השייכת למשפחת נגזרות הקומרין. היא פועלת על ידי שיבוש המרת ויטמין K לצורת ה-2,3-epoxide שלו (שהוא ויטמין K epoxide), ובכך מפחיתה את ייצור גורמי הקרישה התלויים בוויטמין K (גורמי קרישה II, VII, IX ו-X)1. וורפרין הפכה לאחד התרופות הנוגדות קרישה במתן פה הנרשמות השכיחות ביותר בפרקטיקה קלינית, מכיוון שניתן ליטול אותה פה והיא יעילה בטיפול במחלות תרומבו-אמבוליות (תסביב ורידי), וכן בטיפול בחולים הזקוקים לניתוח להחלפת מסתמי לב ובחולים עם פרפור פרוזדורים. בשל החלון הטיפולי הצר של הוורפרין, היא רגישה למספר רב של אינטראקציות בין תרופה למזון, והמינון הנדרש ליעילות טיפולית עשוי להשתנות מאוד (עד פי 10) בין מטופלים2. בנוסף, פולימורפיזם ב-cytochrome P450 2C9 (CYP2C9) וב-vitamin K epoxide reductase complex subunit 1 (VKORC1) אחראי לחלק מההבדלים במינון הוורפרין הנדרש, מכיוון שהם משפיעים על המטבוליזם של הוורפרין ועל הרגישות אליה; הם אחראים, לפחות באופן חלקי, לכך שאוכלוסיות מסוימות דורשות מינוני בסיס נמוכים יותר של וורפרין מאשר אוכלוסיות אחרות3. הגורמים הפארמקו-גנטיים שהוזכרו קודם לכן משפיעים בעיקר על קביעת מינון הוורפרין בבסיס, ולא על ההשפעה האיכותית של הוורפרין באינטראקציות בין-תרופתיות.
ריפמפיצין (Rifampicin או rifampin) הוא אנטיביוטיקה מהקו הראשון המשמשת לטיפול בשחפת (TB)4. כמעורר חזק של אנזימי cytochrome P450 כבדיים (במיוחד CYP3A4 ו-CYP2C9) ושל נשאי P-glycoprotein, ריפמפיצין מעלה את קצב הסילוק של תרופות רבות הניתנות במקביל לריפמפיצין5. מקרה נפוץ של אינטראקציות תרופתיות בעלות משמעות קלינית הוא השימוש בריפמפיצין יחד עם תרופות אחרות בעלות חלון טיפולי צר, כגון וורפרין (warfarin). הניהול הקליני של חולים עם שחפת ומחלה תרומבואמבולית בו-זמנית בסין טומן בחובו מורכבויות משמעותיות. בפרקטיקה הרגילה, רושמים רבים בוחרים לטפל בחולים באמצעות הפרין במשקל מולקולרי נמוך (low-molecular-weight heparin) במקום נוגד קרישה פומי, בשל חששות מהפחתת החשיפה לנוגד הקרישה בעת שימוש במקביל בטיפול בריפמפיצין. למרות שנוגדי קרישה פומיים ישירים (DOACs), כגון אפיקסבאן (apixaban) וריבקסבאן (rivaroxaban), מהווים חלופות אטרקטיביות לוורפרין בהקשרים קליניים רבים, השימוש בהם עם ריפמפיצין הוא בעייתי מכיוון שריפמפיצין מעורר חזק הן את cytochrome P450 3A4 (CYP3A4) והן את P-glycoprotein (P-gp), שהם נתיבים חשובים המעורבים במטבוליזם ובהובלה של DOACs. אינטראקציה זו עלולה להפחית באופן משמעותי את ריכוזי ה-DOACs בפלסמה ולהעלות פוטנציאלית את הסיכון לתרומבואמבוליזם. בניגוד לוורפרין, כיום חסר ל-DOACs פרמטר ניטור הזמין באופן שגרתי השקול ליחס הבינלאומי מנורמל (INR), מה שהופך את התאמת המינון האישית במהלך מתן משולב של ריפמפיצין למאתגרת.
מאפיינים אתניים ופארמקו-גנטיים תורמים להבדלים בדרישות למינון בסיסי של warfarin בקרב אנשים; עם זאת, אין לפרש גורמים אלו כראיה להבדלים ספציפיים לאוכלוסיות בהשראה אנזימטית המתווכת על ידי rifampicin. לפיכך, דיווח זה אינו שואף להשוות וריאציות אתניות באינטראקציה בין rifampicin ל-warfarin. תחת זאת, אנו מציגים מקרה מהעולם האמיתי של מטופל המקבל טיפול ארוך טווח ב-warfarin אשר פיתח שחפת הדורשה טיפול המכיל rifampicin, במטרה לתאר אסטרטגיות בתמיכת רוקח לניהול אינטראקציה תרופתית זו, בעלת משמעות קלינית, כולל תדירות ניטור INR, התאמת מינון warfarin, עיתוי ההשראה האנזימטית וניהול המעבר לאחר הפסקת הטיפול ב-rifampicin.
הצגת מקרה
גבר סיני בן 64 עם היpertension ריאית תרומבואמבולית כרונית (CTEPH) לאחר אנדרטRECTומיה ריאית, פרפור פרוקי (atrial fibrillation) עקבי, יתר לחץ דם וטיפול יציב וממושך בוורפרין, הוכנס למסגרת רפואית עם קוצר נשמה במאמץ ותחושת לחץ בחזה. ההיסטוריה הרפואית שלו כללה אטרופיה של הדעתון (cerebellar atrophy) במשך עשורים, יתר לחץ דם במשך למעלה מ-40 שנה, פרפור פרוקי עקבי במשך למעלה מ-30 שנה, והיpertension ריאית תרומבואמבולית כרונית (CTEPH). הוא אובחן עם CTEPH בינואר 2020 והעביר אנדרטRECTומיה ריאית (PEA) עם מעקף לב-ריאה היפותרמי ב-15 ביוני 2020. לאחר הניתוח, תסמיני לחץ החזה וקוצר הנשמה השתפרו באופן משמעותי. הערכה רפואית זיהתה שחלתuberculosis ריאתית שאובחנה מחדש, הדורשה טיפול אנטי-טוברקולוזי הכולל ריפמפיצין, בעוד שטיפול נוגד קרישה לכל החיים נשאר הכרחי בשל ה-CTEPH והפרפור הפרוקי. תפקודי הכליות והכבד בבסיס היו תקינים, והטיפול בוורפרין הופסק זמנית לצורך פרוצדורות מתוכננות לפני שחודש שנית עם גישור באמצעות אנוקספרין.
בעקבות תחילת הטיפול בריפמפיצין, המטופל עבר ניטור אינטנסיבי של INR בהובלת רוקח, עם התאמה אינדיבידואלית של מנת הוורפרין. למרות עלייה הדרגתית במנת הוורפרין מ-1.5 ל-4.5 mg/day ותנודות זמניות ב-INR, נוגדי קרישה תרפויטיים נשמרו בהצלחה ללא אירועים תרומבו-אמבוליים או דימומים. המטופל נשאר יציב מבחינה קלינית לאורך תקופת המעקב.
אבחנה, הערכה ותכנית טיפול
האתגר הקליני המרכזי היה ניהול האינטראקציה המוכרת בין rifampicin לבין warfarin, אשר מפחיתה באופן משמעותי את הפעילות הנוגדת קרישה באמצעות השראה של אנזימים כבדיים. warfarin מכיל שני אניאומרים, כאשר S-warfarin עובר מטבוליזם בעיקר על ידי CYP2C9 ו-R-warfarin עובר מטבוליזם על ידי CYP1A2 ו-CYP3A4. rifampicin משרה מסלולי מטבוליזם אלו, מה שמוביל להגברת פינוי ה-warfarin ולהפחתת ההשפעה הנוגדת קרישה6,7,8. חלופות נוגדות קרישה נשקלו אך לא נבחרו, מכיוון ש-rifampicin מפחית גם את החשיפה לנוגדי קרישה אורליים ישירים, ו-warfarin מאפשר התאמה אישית של המינון באמצעות ניטור INR. למרות שנוגדי קרישה אוראליים ישירים (DOACs), כגון apixaban ו-rivaroxaban, הם חלופות נפוצות ל-warfarin, יעילותם עלולה להיפגע במהלך טיפול ב-rifampicin, כיוון ש-rifampicin משרה את CYP3A4 ואת P-glycoprotein (P-gp), מה שמוביל לחשיפה מופחתת ל-DOAC ולירידה פוטנציאלית ביעילות נוגדת הקרישה8,9. יתרה מכך, ראיות ממטופלים לאחר PEA עם CTEPH מצביעות על סיכון גבוה יותר ל-VTE חוזר עם DOACs מאשר עם VKAs, מה שתומך בבחירה ב-warfarin במקרה זה6.
הומשך מעקב אחר המטופל אשר נקבע כי הוא זקוק לטיפול נוגד קרישה ארוך טווח, עם סיכון דימום מקובל. לפיכך, תוכנית הטיפול הדגישה את המשך השימוש בוורפרין עם ניטור תכוף של ה-INR, כיוון מינון בהנחיית רוקח, ומעקב קליני שוטף כדי לשמר נוגדי קרישה בטווח טיפולי לאורך כל תקופת הטיפול בריפמפיצין.
פרוטוקול
כל ההליכים שבוצעו בדיווח מקרה זה ובכללם משתתפים אנושיים, נערכו בהתאם לסטנדרטים האתיים של ועדת המחקר המוסדית ו/או הלאומית, ובהתאם להצהרת הלסינקי מ-1964 ותיקוניה המאוחרים או סטנדרטים אתיים דומים. ועדת הבקרה המוסדית ויתרה על אישור אתי מאחר שדיווח זה תיאר טיפול קליני שגרתי ללא התערבות ניסויית. הסכמה מודעת בכתב לפרסום דיווח מקרה זה וכל נתון נלווה התקבלה מהמטופל.
1. הערכת בסיס של המטופל
- הערכה של מצב נוגדי coagulace (נוגדי קרישה)
- לפני תחילת טיפול נגד שחפת המכיל rifampicin, הוערך מצב נוגדי הקרישה הבסיסי של המטופל, כולל מינון תחזוקה יציב של warfarin, ערכי INR אחרונים, טווח INR יעד, היסטוריה של תרומבואמבוליזם וגורמי סיכון לדימום.
- בהמשך יושמה אסטרטגיה לניהול נוגדי קרישה בתמיכת רוקח, בהתבסס על דיווחים קודמים המתארים ירידה ביעילות ה-warfarin הקשורה ל-rifampicin ואת הצורך בהתאמה אינדיבידואלית של המינון10,11,12. המטופל שמר על בקרת נוגדי קרישה יציבה במשך יותר משנתיים עם warfarin במינון 1.5 mg/day, עם טווח INR יעד של 2–3.
- בדיקות מעבדה בסיסיות, כולל תפקודי כבד, תפקודי כליות, ריכוז המוגלובין ופרמטרים של קרישה, הוערכו לפני התאמת הטיפול. ה-INR של המטופל היה 1.97 בזמן האשפוז, ובדיקות תפקודי כבד וכליות היו בטווח הנורמה.
- נסקרו גם גורמים קליניים שעשויים להשפיע על התגובה ל-warfarin, כולל תרופות נלוות, צריכה תזונתית של ויטמין K ומצב של מחלה חריפה.
- סיכוני התרומבואמבוליזם והדימום של המטופל הוערכו באמצעות מערכות ניקוד קליניות מתוקפות.
הערה: ציון ה-CHA2DS2-VASc שלו היה 2 נקודות, וציון ה-HAS-BLED שלו היה נקודה אחת, מה שתמך בהמשך טיפול נוגד קרישה לטווח ארוך.
- הערכה של סיכוני אינטראקציה
- האינטראקציה הפוטנציאלית בין rifampicin ל-warfarin הוערכה לפני תחילת הטיפול נגד שחפת. rifampicin זוהה כאינדוקטור חזק של אנזימי cytochrome P450, ובמיוחד CYP2C9 ו-CYP3A4, מה שעלול להגביר את מטבוליזם ה-warfarin ולהפחית את יעילות נוגדי הקרישה.
- הוערכו אסטרטגיות חלופיות לנוגדי קרישה. נוגדי קרישה אוראליים ישירים (DOACs), כולל apixaban ו-rivaroxaban, נחשבו לפחות מתאימים כיוון שאינדוקציה של CYP3A4 ו-P-glycoprotein המתווכת על ידי rifampicin עלולה להפחית את החשיפה ל-DOAC. לעומת זאת, warfarin אפשר הערכה ישירה של עצימות נוגדי הקרישה באמצעות ניטור INR והתאמה אינדיבידואלית של המינון.
- גורמים פרמקוגנטיים, כולל וריאנטים של CYP2C9 ו-VKORC1, זוהו כגורמים פוטנציאליים לדרישות מינון בסיסי של warfarin. עם זאת, הם לא שימשו להערכת העוצמה של אינדוקציית האנזימים המתווכת על ידי rifampicin במטופל זה.
2. ניהול נוגדי קרישה סביב ההליך
- הפסקת טיפול ב-Warfarin
- הטיפול ב-Warfarin הופסק זמנית ב-14 באפריל 2022, בשל תכנון של פרוצדורות פולשניות במהלך האשפוך. מצב הנוגדי coagulant (anticoagulation) נוטר במהלך תקופת ההפסקה כדי למזער את הסיכון לתסחיף תרומבואמבולי.
- מכיוון שהמטופל סבל מפרפור פרוזדורים מתמשך ומהיסטוריה של היpertension ריאתית תרומבואמבולית כרונית הדורשת טיפול נוגד קרישה לטווח ארוך, בוצע גישור (bridging) זמני של נוגדי קרישה במהלך הפסקת ה-warfarin.
- גישור באמצעות Enoxaparin
- גישור טיפולי בנוגדי קרישה בוצע באמצעות enoxaparin sodium. בהתחשב במשקל גופו של המטופל, שהיה כ-60 kg, ניתן enoxaparin במינון של 6000 IU (שווה ערך ל-60 mg) כל 12 h, המקביל לכ-1 mg/kg פעמיים ביום.
- לאחר השלמת הפרוצדורות הפולשניות, הטיפול ב-warfarin חודש במינון של 2.25 mg/day. Enoxaparin המשיך להינתן במקביל כטיפול גישור עד שה-INR חזר לטווח הטיפולי.
- הטיפול ב-Enoxaparin הופסק 24 h לאחר מכן, לאחר שהושגה שליטה הולמת בנוגדי הקרישה, וה-warfarin כוונן בהמשך ל-3 mg/day בעת השחרור.
3. ניטור INR במהלך טיפול בריפמפיצין
- שלב השראה מוקדם
- לאחר התחלת טיפול נגד שחפת המכיל rifampicin (rifampicin 0.45 g/day, isoniazid 0.3 g/day, ethambutol 0.75 g/day, ו-pyrazinamide 0.5 g שלוש פעמים ביום), בוצע ניטור INR מובנה.
- במהלך השבועיים הראשונים לאחר תחילת הטיפול ב-rifampicin, בוצעו מדידות INR פעמיים בשבוע, מכיוון שהשראה של אנזימים המתווכת על ידי rifampicin הייתה צפויה להפחית באופן הדרגתי את השפעות ה-anticoagulant של warfarin בתקופה זו.
- תוצאות ה-INR נסקרו, מצב ה-anticoagulation הוערך, והמלצות להתאמת מינון הועברו על ידי צוות הרוקחות הקלינית לרופאים המטפלים.
- שלב התאמת המינון
- התאמות במינון ה-warfarin בוצעו בהתאם למדידות INR סדרתיות ולתגובה הקלינית. כאשר ערכי ה-INR נותרו מתחת לטווח הטיפולי (INR <2.0), המינון השבועי של warfarin הועלה בכ-10–20%.
- כאשר ערכי ה-INR חרגו מהטווח הטיפולי, בוצעה הפחתת מינון או השהיה זמנית של המינון בהתאם לדרגת העליית ב-INR ולסיכון לדימום.
- לאחר תקופת הניטור הראשונית של שבועיים, בוצעו הערכות INR מדי שבוע עד להשגת anticoagulation יציב. מינון ה-warfarin של המטופל הועלה בהדרגה מ-3 mg/day בעת השחרור ל-4.5 mg/day במהלך נתינה משולבת של rifampicin.
- במטופל זה, כאשר ה-INR עלה לזמן קצר ל-4.68 במהלך ניטור שגרתי, ה-warfarin הושה למשך יום אחד וחודש למחרת באותו מינון יומי (4.5 mg) לאחר שמדידה חוזרת של ה-INR הראתה ירידה ל-3.21.
- לא ניתן תוסף ויטמין K, ולא התרחשו אירועי דימום. נבחר טיפול שמרני מכיוון שהזינוק ב-INR היה חולף, ולמטופל לא היו תסמיני דימום או גורמי סיכון גבוהים כגון גיל מתקדם, אי-ספיקה כלייתית או שימוש נלווה בנוגדי טבקיות.
4. ניהול לאחר הפסקת הטיפול בריפמפיצין
- לאחר הפסקת הריפמפיצין, תוכננה המשך מעקב אחר ה-INR, מאחר שסיום השראת האנזים עלול להגביר את החשיפה לורפרין ולהוביל לנוגדי קרישה מוגברים.
- דרישות המינון של הוורפרין הוערכו מחדש בהתאם למגמות ה-INR, ובוצעו הפחתות במינון בעת הצורך כדי לשמור על טווח ה-INR המטרה של 2–3.
הערה: לאורך כל תקופת הטיפול, מעורבות של רוקח סייעה בפרשנות ה-INR, בהתאמת המינון, בהדרכת המטופל ובניטור סיבוכים הקשורים לנוגדי קרישה.
תוצאות
תגובה לנוגדי קרישה במהלך טיפול בריפמפיצין
לפני תחילת הטיפול בריפמפיצין, המטופל שמר על אנטי-קוואגולציה יציבה באמצעות וורפרין במינון של 1.5 mg/day (10.5 mg/week), עם יעד INR של 2.0–3.0. לאחר תחילת טיפול אנטי-טוברקולוזי הכולל ריפמפיצין, הדרישה של המטופל לוורפרין עלתה בהדרגה, דבר המשקף חשיפה מופחתת לאנטי-קוואגולנט כתוצאה מהשראת אנזימים המתווכת על ידי ריפמפיצין.
מינון התחזוקה של warfarin עלה ל-4.5 mg/day (31.5 mg/week), מה שמייצג עלייה של כ-200% בהשוואה למינוף הבסיס לפני החשיפה ל-rifampicin. בעקבות ניטור INR בתמיכת רוקח והתאמה אינדיבידואלית של המינון, ה-INR חזר בהדרגה לטווח הטיפולי (2.0–3.0) ונשאר בו לאחר כ-2 חודשים של טיפול נלווה ב-rifampicin (איור 1).
איור 1 מדגים את הקשר הזמני בין תחילת הטיפול בריפמפיצין, העלאת מינון הוורפרין והשינויים ב-INR במהלך המעקב. התבנית שנצפתה הייתה עקבית עם ההופעה המאוחרת הצפויה של השראת אנזימים המושרה על ידי ריפמפיצין וההתייצבות ההדרגתית של התגובה לנוגד הקרישה.
שונות ב-INR ותוצאות בטיחות
במהלך תקופת המעקב, ערכי ה-INR הראו תנודתיות זמנית לאחר תחילת הטיפול בריפמפיצין. ערך ה-INR הנמוך ביותר שנרשם היה 1.42, בעוד שערך ה-INR הגבוה ביותר הגיע ל-4.68. תנודתיות זו נוהלה באמצעות התאמה אינדיבידואלית של מינון הוורפרין בהתאם למדידות INR סדרתיות.
למרות השתנות ב-INR במהלך תקופת האינטראקציה, לא התרחשו אירועים תרומבואמבוליים או סיבוכי דימום משמעותיים. הערכות בטיחות, הכוללות מדידות המוגלובין סדרתיות, בדיקת דם סמוי בצואה והערכה קלינית לפי סולם הדימום של ארגון הבריאות העולמי (WHO), לא זיהו אירועים חריגים בעלי משמעות קלינית.
המטופל נשאר יציב מבחינה קלינית במהלך המשך הטיפול בריפמפיצין ושמר על אנטיקוואגולציה טיפולית עם מינון תחזוקה סופי של וורפרין במינון 4.5 mg/day תחת מעקב בתמיכת רוקח.
תיקוף של פרוטוקול הניהול
הניסיון שלנו מצביע על כך שפרוטוקול ניטור זה הוא ישיים בפרקטיקה הקלינית. העלייה ההדרגתית בדרישות ל-warfarin בעקבות תחילת הטיפול ב-rifampicin וההתייצבות העוקבת של ערכי ה-INR שיקפו את המאפיינים הפארמקוקינטיים הצפויים של השראת אנזימים המתווכת על ידי rifampicin.
השמירה המוצלחת על אנטי-קוואגולציה טיפולית למרות אינטראקציה תרופתית משמעותית מבחינה קלינית הדגימה כי מעקב INR מובנה, התאמה אישית של מינון הוורפרין ומעורבות של רוקח סיפקו גישה ישימה לניהול מטופלים הזקוקים לטיפול סימולטני בריפמפיצין ובוורפרין.
יתרה מכך, היעדרם של אירועים תרומבו-אמבוליים ודימומים משמעותיים במהלך המעקב העידו על כך שהפרוטוקול היה יעיל באיזון שבין יעילות נוגדי הקרישה לבין בטיחותם במסגרת קלינית מורכבת זו.
איור 1: ציר זמן של שינויים במינון warfarin ובערכי INR הקשורים לשימוש ב-rifampicin במהלך המעקב. האיור מציג שינויים סדרתיים במינון היומי של warfarin (קו רציף, ציר y שמאלי, mg/day) וערכי INR (קו מקווקו עם עיגולים, ציר y ימני) מהאשפוז ועד ל-3 חודשי מעקב. האזור המוצל באפור מציין את טווח ה-INR המטרה (2.0–3.0). אירועים מרכזיים מסומנים: (A) תחילת טיפול ב-rifampicin; (B) הפסקת מתן pyrazinamide עקב רעילות כבדית (יום 19); (C) שיא של INR בערך 4.68; (D) התייצבות ה-INR בתוך טווח המטרה במינון תחזוקה של warfarin במינון 4.5 mg/day. מינון ה-warfarin הועלה מ-3 mg/day בעת השחרור ל-4.5 mg/day במהלך מתן משולב של rifampicin, מה שמהווה עלייה של 200% ממינון התחזוקה שלפני האשפוז שהיה 1.5 mg/day. אנא לחצו כאן כדי לצפות בגרסה גדולה יותר של איור זה.
איור 2: השוואה של מינון Warfarin יציב לפני ובמהלך טיפול ב-rifampicin. ציר ה-x מייצג את שלבי הטיפול (לפני טיפול ב-rifampicin ובמהלך מתן משולב של rifampicin), וציר ה-y מייצג את מינון ה-warfarin היומי היציב (mg/day). האיור מדגים את העלייה במינון התחזוקה של warfarin מ-1.5 mg/day לפני תחילת הטיפול ב-rifampicin ל-4.5 mg/day במהלך מתן משולב של rifampicin. אנא לחצו כאן כדי לצפות בגרסה מורחבת של איור זה.
| מקרה | ביבליוגרפיה | מדינה | מספר המטופלים | מין | גיל | מינון Warfarin לפני rifampicin (mg·week⁻¹) | מינון וורפרין יציב במהלך מתן משולב של ריפמפיצין (mg·week⁻¹) | הזמן הדרוש להגעה של ה-INR לטווח הטיפולי במהלך מתן משולב של rifampicin | מינון וורפרין יציב לאחר הפסקת ריפמפיצין (mg·week⁻¹) | הזמן הדרוש להגעה של ה-INR לטווח טיפולי לאחר הפסקת הטיפול בריפמפיצין |
| מקרה 1 | Hu et al., 2021 (סימוכין 10) | סין | 1 | מ' | 64 | 10.5 | 31.5 | כחודשיים | NR | NR |
| מקרה 2 | .Fahmi et al., 2016 (סימוכין 11) | קטאר | 1 | מ' | 55 | 35 | 140 | כ-4 שבועות | 35 | כ-4 שבועות |
| מקרה 3 | סאלם ואח', 2021 (סימוכין 12) | קטאר | 1 | M | 56 | 35 | 105 | כ-6 שבועות | NR | NR |
| מקרה 4 | Self et al., 1975 (סימוכין 14) | ארה"ב | 1 | M | NR | NR | דרישה מוגברת (מינון מוגדל) | NR | NR | NR |
| מקרה 5 | Krajewski, 2010 (סימוכין 15) | ארה"ב | 1 | מ' | NR | NR | אי-השגה של INR טיפולי למרות העלאת המינון | NR | NR | NR |
| מקרה 6 | Martins et al., 2013 (סימוכין 16) | ברזיל | 1 | מ' | 70 | 35 | 70 | כ-4 שבועות | 35 | NR |
| מקרה 7 | Maina et al., 2013 (סימוכין 17) | קניה | 8 | מעורב | NR | משתנה | עלייה של כ-50%–200% | משתנה | משתנה | משתנה |
| מקרה 8 | Dawson et al., 2016 (סימוכין 18) | אוסטרליה | 1 | מ' | 57 | 45 | 150 | כ-5 שבועות | 45 | כ-2 חודשים |
| מקרה 9 | Meng et al., 2015 (סימוכין 19) | סין | 1 | M | 62 | 21 | 63 | כשני חודשים | NR | NR |
| מקרה 10 | Yang et al., 2021 (סימוכין 20) | קנדה | 10 | מעורב | NR | משתנה | עלייה של 50%–600% | משתנה | משתנה | משתנה |
| מקרה 11 | המקרה הנוכחי | סין | 1 | M | 64 | 10.5 | 31.5 | כשחודשיים | 31.5 | ניטור שוטף |
טבלה 1: הזמן הנדרש להשגת INR טיפולי לאחר הפסקת ריפמפיצין, כפי שדווח בעבר ובמחקר זה.
| שלב קליני | ניטור וניהול מומלצים |
| לפני תחילת הטיפול בריפמפיצין | יש לבחון את מינון הוורפרין (warfarin) היציב, ערכי INR אחרונים, תרופות נלוות, סיכונים לדימום/תרומבוזה וגורמים פרמקוגנטיים פוטנציאליים (למשל, וריאנטים של CYP2C9 ו-VKORC1 כאשר הם זמינים). |
| שבועיים ראשונים עד שבוע ראשון לאחר תחילת הטיפול בריפמפיצין | יש לנטר את ה-INR בערך פעמיים בשבוע, כיוון שהשראת אנזימים המושרה על ידי rifampicin מתפתחת בדרך כלל במהלך תקופה זו. אם ה-INR יורד מתחת לטווח הטיפולי (INR < 2.0), שקלו העלאה פרטנית של מינון הוורפרין (warfarin), בדרך כלל בכ-10%–20% מהמינון השבועי. |
| שלב ייצוב ה-INR | ברגע שערך ה-INR מתקרב לטווח הטיפולי או מגיע אליו (ערך מטרה של 2–3), יש להפחית בהדרגה את תדירות הניטור למרווחי זמן שבועיים, עד להשגת אנטיקואגולציה יציבה. |
| לאחר הפסקת הטיפול בריפמפיצין | יש להמשיך בניטור תכוף של ה-INR למשך שבועיים לפחות, כיוון שאינדוקציית האנזימים פגה בהדרגה. ייתכן שיהיה צורך בהורדה מהירה של מינון הוורפרין כדי למנוע נוגדת קרישה מופרזת. |
| במהלך כל הטיפול | מומלץ לשתף רוקחים כדי לתמוך בפירוש תוצאות ה-INR, בהתאמת המינון, בחינוך המטופל ובמניעת סיבוכים הקשורים לטיפול בנוגדי קרישה. |
טבלה 2: סיכום פרקטיקה קלינית על ניהול מעשי של warfarin במהלך מתן משולב עם rifampicin.
דיון
האינטראקציה בין ריפמפיצין לוורפרין מהווה אתגר קליני משמעותי, מכיוון שריפמפיצין עלולה להפחית באופן ניכר את היעילות נוגדת הקרישה באמצעות השראה של אנזימים. וורפרין מורכבת משני אניאומרים, כאשר S-warfarin עוברת מטבוליזם בעיקר על ידי CYP2C9 ו-R-warfarin עוברת מטבוליזם בעיקר על ידי CYP1A2 ו-CYP3A4. ריפמפיצין משרה את נתיבי מטבוליזם אלה, מה שמוביל להגברת הפינוי של וורפרין ולהפחתה בפעילות נוגדת הקרישה6,7,8. תחילת ההשראה האנזימטית מתרחשת בדרך כלל בתוך 1–2 שבועות לאחר תחילת הטיפול בריפמפיצין ופגה בהדרגה לאחר הפסקת הטיפול, כאשר קצב התחלופה של האנזימים חוזר לרמתו הבסיסית9,13.
במקרה זה, מינון הוורפרין של המטופל עלה מ-1.5 mg/day לפני תחילת הטיפול בריפמפיצין ל-4.5 mg/day במהלך הטיפול המקבילי, המהווה עלייה של כ-200%. העיתוי של העלאת המינון וההתייצבות העוקבת של ה-INR תאמו את המאפיינים הפרמקוקינטיים הצפויים של השראת אנזימים הנגרמת על ידי ריפמפיצין, ולא השפעה הספציפית לאוכלוסייה.
עם זאת, יש לציין כי ייצוב ה-INR במקרה זה ארך כחודשיים, פרק זמן ארוך יותר מ-2–4 השבועות שדווחו בדרך כלל עד להגעה למצב יציב של השראה אנזימטית על ידי rifampicin9,13. ניתן להסביר חלקית מהלך ממושך זה על ידי אירוע קליני שהתרחש במקביל: הטיפול ב-pyrazinamide הופסק ביום ה-19 של הטיפול נגד השחפת בשל הפטו-טוקסיות הנגרמת מהתרופה (עלייה של alkaline phosphatase מ-117 IU/L ל-193 IU/L). תפקוד כבדי לקוי וההתאוששות שאחריו במהלך תקופה זו עשויים היו להוסיף שונות למטבוליזם של warfarin, ובכך להשפיע על מסלול הזמן של ייצוב ה-INR. לפיכך, לוא ציר הזמן של חודשיים שנצפה במקרה זה לא להתפרש כמשך זמן טיפוסי או צפוי של אינטראקציה בין rifampicin ל-warfarin, אלא כהשתקפות של ההקשר הקליני המורכב הכולל הפטו-טוקסיות בו-זמנית והתאמת תרופות.
גישות ניהול קודמות עבור מטופלים הזקוקים לטיפול בריפמפיצין כללו לעיתים קרובות מעבר מנוגדי קרישה במתן פומי לנוגדי קרישה במתן פראנטרנלי, בשל חששות לגבי ירידה ביעילות נוגדי הקרישה. עם זאת, טיפול ארוך טווח בהפרין בעל משקל מולקולרי נמוך עשוי להיות כרוך במגבלות מעשיות, כולל הזרקות יומיות, נטל טיפולי וירידה בהיתכנות לניהול ממושך של המטופל באופן אמבולטורי.
בהשוואה ל-DOACs, לורפרין (warfarin) יש יתרון ייחודי בהקשר זה מכיוון שניתן להעריך ישירות את עוצמת נוגדי הקרישה באמצעות ניטור INR, דבר המאפשר התאמה אישית של המינון. למרות ש-DOACs מהווים חלופות יעילות להתוויות רבות, רמת החשיפה אליהם עלולה לרדת משמעותית במהלך טיפול בריפמפיצין (rifampicin) עקב השראת CYP3A4 ו-P-glycoprotein, וניטור שגרתי השקול ל-INR אינו זמין בדרך כלל8,9. לכן, בחולים נבחרים הזקוקים לטיפול ממושך בריפמפיצין, טיפול בורפרין תחת ניטור קפדני עשוי להוות חלופה מעשית כאשר בדיקות INR תכופות ומעקב קליני הם בריכים.
הספרות המקצועית העוסקת בהעלאת מינון הוורפרין (warfarin) בעת מתן משולב עם ריפמפיצין (rifampicin) מראה הטרוגניות ניכרת במידת ההעלאה הנדרשת. מידת העלייה במינון הוורפרין נעה בין כ-50% ליותר מ-600%. גם הזמן הנדרש להחזרת ה-INR לרמה טיפולית לאחר הפסקת הריפמפיצין השתנה, ולעיתים קרובות ארך בין חודש לחמישה חודשים10,11,12,14,15,16,17,18,19,20 (טבלה 1, איור 2). סיכום של הפרקטיקה הקלינית לניהול מעשי של וורפרין בעת מתן משולב עם ריפמפיצין מוצג ב-טבלה 2.
גורמים פרמקוגנטיים תורמים באופן משמעותי לדרישות מינוני הבסיס של ורפרין. פולימורפיזמים ב-CYP2C9 וב-VKORC1 אחראים לחלק ניכר מהשונות הבין-אישית במינוני ורפרין, כאשר מספר מחקרים מצביעים על כך שגורמים גנטיים אלו עשויים להסביר עד לכ-50% מהשונות במינון19,20. אללים של CYP2C9 בעלי תפקוד מופחת מפחיתים את סילוק הוורפרין ומקושרים לדרישות מינון נמוכות יותר21,22. דווח כי האליל CYP2C9*3 מופיע בכ-3%–5% מהאנשים ממוצא סיני, אם כי השכיחות משתנה בין קהילות סיניות ואזורים גיאוגרפיים שונים3,21,22,23. לעומת זאת, CYP2C9*2 אינו נפוץ בקרב אוכלוסיות סיניות, בעוד שוריאנטים הקשורים לרגישות ל-VKORC1, ובמיוחד VKORC1 −1639G>A ו-VKORC1 1173T, שכיחים מאוד באוכלוסיות ממזרח אסיה17,18.
מאפיינים פרמקו-גנטיים אלו, ובמיוחד השכיחות הגבוהה יותר של וריאנטים הקשורים לרגישות ל-VKORC1, עשויים להסביר באופן חלקי מדוע מטופלים מזרח-אסיאתים רבים זקוקים למינוני תחזוקה בסיסיים נמוכים יותר של וורפרין בהשוואה לאנשים ממוצא אירופאי23,24. עם זאת, הבדלים גנטיים אלו משפיעים בעיקר על הרגישות הבסיסית לוורפרין ועל דרישות המינון, ולא מעידים על רגישות שונה להשראת אנזימים המתווכת על ידי ריפמפיצין. לפיכך, אין להשתמש במאפיינים פרמקו-גנטיים ואתניים כדי להסיק את עוצמת האינטראקציה בין ריפמפיצין לוורפרין, אשר נותרת אינדיבידואלית מאוד ומחייבת ניטור והתאמת מינון ספציפיים למטופל25,26.
מקרה זה מספק ראיות מעשיות התומכות בגישה מובנית בתמיכת רוקח לניהול טיפול ב-warfarin במהלך טיפול ב-rifampicin. התרומה העיקרית של דיווח זה אינה קביעת הערכות ברמת האוכלוסייה לגבי האינטראקציה בין rifampicin ל-warfarin, אלא להדגים כיצד ניטור אינטנסיבי של INR והתאמה פרטנית של המינון יכולים לשמר נוגדי קרישה בטוחים במצב קליני מאתגר.
נדרשים מחקרים עתידיים פרוספקטיביים הכוללים קבוצות נבדקים גדולות יותר כדי לאפיין טוב יותר את המנבאים של העלאת מינון הוורפרין במהלך טיפול בריפמפיצין, כולל סממנים פרמקו-גנטיים, מצב דלקתי, תרופות נלוות ומאפיינים קליניים. פיתוח ותיקוף של מודלים לניבוי מינון מבוססי ראיות עשויים לשפר עוד יותר את הניהול האישי של נוגדי הקרישה.
לדו"ח זה מספר מגבלות. ראשית, הוא מייצג חוויה של מטופל בודד ואינו יכול לקבוע שונות בין-אישית או אוכלוסייתית. שנית, לא בוצעו בדיקות פרמקו-גנטיות; לפיכך, לא ניתן היה להעריך באופן ישיר את התרומה של וריאנטים של CYP2C9 ו-VKORC1. שלישית, לא ניתן היה להפריד לחלוטין את ההשפעות העצמאיות של isoniazid מאלו של rifampicin. רביעית, ייתכן ששונות ב-INR במהלך האשפז הושפעה חלקית מטיפול נוגד קרישה מגשר (bridging anticoagulation), שכן הפסקת מתן warfarin וחפיפה עם enoxaparin עשויות להשפיע על פרשנות ה-INR המוקדמת. לכן, יש להתייחס למקרה זה כדוגמה קלינית מעשית ולא כראיה להבדלים ספציפיים לאוכלוסייה באינטראקציה בין rifampicin ל-warfarin.
דיווח זה מדגיש את הצורך בניטור תכוף של רמות INR והתאמות מינון מהירות (העלאה) בעת מתן משולב של rifampicin עם warfarin. נצפתה עלייה במינון התחזוקה של warfarin עבור המטופל (כ-200%), ו-INR תרפויטי הושג לאחר כ-2 חודשים, פרק זמן ארוך יותר מה-2–4 שבועות המדווחים בדרך כלל, ככל הנראה בשל גורמים מבלבלים כגון hepatotoxicity מקבילה במהלך תקופת השראת האנזים. האלמנטים החשובים ביותר בדיווח זה הם החשיבות של ניטור INR מובנה, זיהוי העיתוי של השראת אנזימים וביטול השראה (de-induction), ומעורבות רוקח להבטחת ניהול בטוח של סוג זה של אינטראקציה בין תרופות. למרות שסטטוס פרמקו-גנטי ואתני עשויים להשפיע על דרישות מינון הבסיס של warfarin, דיווח זה אינו מספק תמיכה להסקת מסקנות מבוססות אוכלוסייה לגבי העוצמה או הגודל של האינטראקציה בין rifampicin ל-warfarin. מקרה זה הוא הדגמה של ניהול קליני ולא מחקר אתני השוואתי. נדרשים מחקרים נוספים עם אוכלוסיות מטופלים גדולות יותר כדי לאפיין את השונות בדרישות מינון של warfarin בעת שימוש בו במקביל ל-rifampicin, וכדי לפתח הנחיות ניטור משופרות המבוססות על ראיות.
גילויים
המחברים מצהירים כי אין להם ניגודי עניינים הקשורים לעבודה זו. במהלך הכנת כתב היד, השתמשו המחברים בכלים מסייעים מבוססי בינה מלאכותית (AI) אך ורק לצורך זיקוק השפה ושיפור הקריאות. כל התוכן המדעי, פרשנות הנתונים והמסקנות נסקרו ואומתו באופן עצמאי על ידי המחברים.
תודות
המחברים מבקשים להודות למטופל ולבני משפחתו על מתן הסכמתם לפרסום דיווח מקרה זה. המחברים מודים גם על תמיכת צוות הרוקחות הקלינית שהיה מעורב בניטור המטופל ובניהול הטיפול בנוגדי קרישה.
חומרים
| שם | חברה | מספר קטלוג | הערות |
|---|---|---|---|
| מדד CHA2DS2-VASc | משאב הנחיות של European Society of Cardiology | https://www.escardio.org | הערכת סיכון לתסביב תרומבואמבולי בפרפור פרוקי (atrial fibrillation) |
| סורק טומוגרפיה ממוחשבת (CT) | China–Japan Friendship Hospital Radiology Department | ציוד מוסדי | אבחנה והערכת מעקב של שחפת ריאתית |
| זריקת Enoxaparin sodium | Sanofi | מידע על המוצר: https://www.sanofi.com | גישור נוגדי קרישה במהלך הפסקה זמנית של warfarin |
| GraphPad Prism | GraphPad Software LLC | https://www.graphpad.com | הכנת דמויות וויזואליזציה |
| מדד HAS-BLED | משאב הנחיות של European Society of Cardiology | https://www.escardio.org | הערכת סיכון לדימום |
| מדידת יחס נורמלי בינלאומי (INR) | Laboratory Department, China–Japan Friendship Hospital | הליך מעבדה מוסדי | ניטור עוצמת נוגדי הקרישה |
| Microsoft Excel | Microsoft Corporation | https://www.microsoft.com | רישום נתונים וארגון ציר זמן קליני |
| קפסולות Rifampicin | Zhejiang Shapuaisi Pharmaceutical Co., Ltd., China | מידע על המוצר זמין מהיצרן | טיפול בשחפת וחשיפה להשראת אנזימים |
| תרבית ליחה ל-Mycobacterium tuberculosis | Clinical Microbiology Laboratory, China–Japan Friendship Hospital | הליך מעבדה מוסדי | אישור אבחנת שחפת |
| טבליות Warfarin sodium | Orion Corporation, Finland | מידע על המוצר: https://www.orionpharma.com | טיפול נוגד קרישה לטווח ארוך והתאמת מינון |
| סולם דימומים של WHO | World Health Organization | >https://www.who.int | הערכת סיבוכי דימום |
מקורות
- Hirsh J, et al. American Heart Association/American College of Cardiology Foundation guide to warfarin therapy. J Am Coll Cardiol. 2003;41(9):1633-52.
- International Warfarin Pharmacogenetics Consortium. Estimation of the warfarin dose with clinical and pharmacogenetic data. N Engl J Med. 2009;360(8):753-64.
- Johnson JA, et al. Clinical Pharmacogenetics Implementation Consortium guidelines for CYP2C9 and VKORC1 genotypes and warfarin dosing. Clin Pharmacol Ther. 2011;90(4):625-9.
- Falzon D, et al. WHO guidelines for the programmatic management of drug-resistant tuberculosis: 2011 update. Eur Respir J. 2011;38(3):516-28.
- Kim KY, Epplen K, Foruhari F, Alexandropoulos H. Update on the interaction of rifampin and warfarin. Prog Cardiovasc Nurs. 2007;22(2):97-100.
- Bunclark K, et al. A multicenter study of anticoagulation in operable chronic thromboembolic pulmonary hypertension. J Thromb Haemost. 2020;18(1):114-22.
- Ageno W, et al. Oral anticoagulant therapy: Antithrombotic Therapy and Prevention of Thrombosis, 9th ed: American College of Chest Physicians evidence-based clinical practice guidelines. Chest. 2012;141(2 Suppl):e44S-e88S.
- US Food and Drug Administration. Drug development and drug interactions: Table of substrates, inhibitors, and inducers. 2023. Available from: https://www.fda.gov/drugs/drug-interactions-labeling/drug-development-and-drug-interactions-table-substrates-inhibitors-and-inducers.
- Heimark LD, et al. The mechanism of the warfarin-rifampin drug interaction in humans. Clin Pharmacol Ther. 1987;42(4):388-94.
- Hu YN, et al. Effect of rifampicin on anticoagulation of warfarin: A case report. World J Clin Cases. 2021;9(5):1087-95.
- Fahmi AM, Abdelsamad O, Elewa H. Springerplus. 2016;5:8.
- Salem M, et al. Genetic polymorphism effect on warfarin-rifampin interaction: A case report and review of literature. Pharmgenomics Pers Med. 2021;14:149-56.
- Ohno Y, Hisaka A, Ueno M, Suzuki H. General framework for the prediction of oral drug interactions caused by CYP3A4 induction from in vivo information. Clin Pharmacokinet. 2008;47(10):669-80.
- Self TH, Mann RB. Interaction of rifampin and warfarin. Chest. 1975;67(4):490-1.
- Krajewski KC. Inability to achieve a therapeutic INR value while on concurrent warfarin and rifampin. J Clin Pharmacol. 2010;50(6):710-3.
- Martins MA, et al. Rifampicin-warfarin interaction leading to macroscopic hematuria: A case report and review of the literature. BMC Pharmacol Toxicol. 2013;14:27.
- Maina MW, et al. Describing the profile of patients on concurrent rifampin and warfarin therapy in western Kenya: A case series. Drugs R D. 2013;13(3):191-7.
- Dawson J, et al. Prolonged induction of warfarin metabolism and a paradoxical INR response in a mitral valve replacement patient receiving rifampicin for infective endocarditis. Biomed Res Clin Pract. 2016;1:DOI: 10.15761/BRCP.1000112.
- Meng H, J. Rifampin and increase of warfarin dose: A case report and review of the literature. Chin Pharm J. 2015;50(6):550-3.
- Yang CS, Boswell R, Bungard TJ. A case series of the rifampin-warfarin drug interaction: Focus on practical warfarin management. Eur J Clin Pharmacol. 2021;77(3):341-8.
- Zhang X, Li G. Clinical pharmacist participated in anticoagulation treatment of a patient with nonvalvular atrial fibrillation and tuberculous pleurisy. 15th Forum on the Way to Success for Chinese Young Pharmacists. 2016;1–5.
- Lee CR, Thrasher KA. Difficulties in anticoagulation management during coadministration of warfarin and rifampin. Pharmacotherapy. 2001;21(10):1240-6.
- Wei M, et al. A new algorithm to predict warfarin dose from polymorphisms of CYP4F2, CYP2C9, and VKORC1 and clinical variables: Derivation in Han Chinese patients with nonvalvular atrial fibrillation. Thromb Haemost. 2012;107(6):1083-91.
- Takeuchi F, et al. A genome-wide association study confirms VKORC1, CYP2C9, and CYP4F2 as principal genetic determinants of warfarin dose. PLoS Genet. 2009;5(3):e1000433.
- Leveque D, et al. Mechanisms of pharmacokinetic drug-drug interactions. Rev Med Interne. 2010;31(2):170-9.
- Nishimura Y, et al. Inhibitory effect of antituberculosis drugs on human cytochrome P450-mediated activities. J Pharmacol Sci. 2004;96(3):293-300.