תסמונת כבד-כליה: שינויי פרדיגמה בפיזיולוגיה הפתולוגית, פרדוקס השתלות וניהול דיוקי עתידי

Feng Gao; Xianni Feng; Wei He; Xiaoping Yang; Xiaofeng Wang; Zemin Li

doi:10.3791/73525

הרשמה ל-JoVE נדרשת לצפייה בתוכן זה. התחברו או התחילו בגרסת ניסיון בחינם.

מאמר סקירה

תסמונת כבד-כליה: שינויי פרדיגמה בפיזיולוגיה הפתולוגית, פרדוקס השתלות וניהול דיוקי עתידי

110 צפיות

⸱

DOI:

10.3791/73525

⸱

25 בספטמבר 2026

Feng Gao¹ , Xianni Feng¹ , Wei He² , Xiaoping Yang¹ , Xiaofeng Wang³ , Zemin Li⁴

¹Department of Infectious Diseases, Jiuquan Hospital of Shanghai First People's Hospital, ²Reproductive Medicine Laboratory, Jiuquan Hospital of Shanghai First People's Hospital, ³Emergency Department, Gansu Provincial Maternity and Child-care Hospital, ⁴Department of Nephrology, Jiuquan Hospital of Shanghai First People's Hospital

במאמר זה

סיכום

סקירה זו בוחנת את האבולוציה של הגדרות תסמונת הכבד-כליה (hepatorenal syndrome), המנגנונים, האבחנה, הטיפול וההשתלה. היא מבדילה בין ראיות מבוססות למחלוקות שטרם נפתרו, מעריכה את השימוש ב-terlipressin, בביו-מרקרים ובאסטרטגיות של אלבומין, ומשלבת השתלת כבד, השתלת כבד וכליה בו-זמנית והשתלת כליה לאחר השתלת כבד במסגרת של ניהול רפואה מותאמת אישית.

תקציר

תסמונת כבד-כליות (HRS) היא פנוטיפ חמור של תפקוד כליות לקוי בחולים עם שחמת כבד מתקדמת ובטן נפוחה (ascites). סקירה זו בוחנת את האבולוציה ההיסטורית והקלינית מ-HRS מסוג 1/מסוג 2 להגדרות מפורשות של HRS-AKI, HRS-AKD ו-HRS-CKD. הקריטריונים העכשוויים משתמשים בשינויים דינמיים ברמות הקריאטינין בנסיוב ובתפוקת השתן, מעריכים את התגובה לאחר החייאה נפחית הולמת כאשר הדבר התבקש, ומכירים בכך שפגיעה מבנית בכליות עשויה להתקיים במקביל. המסגרת הפתופיזיולוגית משלבת יתר לחץ פורטלי, התרחבות כלי דם ספלאנכניים, דלקת סיסטמית, מעבר חיידקים (bacterial translocation) ותפקוד לבבי לקוי. שילוב של Terlipressin עם אלבומין מותאם אישית משפר את היפוכה של ה-HRS, אך תגובה ביוכימית אינה מעניקה באופן עקבי יתרון בהישרדות הכללית. הפחתה ברמות הקריאטינין עשויה להוריד את העדיפות המבוססת על MELD; עם זאת, מחקרים זמינים אינם מדגימים הפחתה אחידה בגישה להשתלת כבד. Cystatin C ו-neutrophil gelatinase-associated lipocalin מספקים מידע פנוטיפי ופרוגנוסטי משלים, אך חסרים להם ספי סף מאומתים לטיפול. השתלת כבד נותרת הטיפול הדפיניטיבי עבור חולים מתאימים. השתלה סימולטנית של כבד וכליות דורשת הערכה מבוססת קריטריונים, בעוד שהשתלת כליות לאחר השתלת כבד מספקת אפשרות של רשת ביטחון עבור תפקוד כליות חמור ומתמשך לאחר השתלת כבד בלבד. מדדי CLIF-C ACLF ומודלים מתהווים כגון ReMELD-Na עשויים להשלים את הערכת הסיכונים, אך אינם מחליפים באופן עצמאי את מערכות ההקצאה השולטות. ניהול מדויק דורש הערכה חוזרת סדרתית, תיאום מוקדם עם מרכז השתלות ואינטגרציה רב-תחומית של המודינמיקה, הפנוטיפ של הפגיעה בכליות, בטיחות הטיפול ופוטנציאל ההחלמה.

מבוא

תסמונת כליות-כבד (Hepatorenal syndrome - HRS) היא פנוטיפ של תפקוד כליות לקוי המהווה סכנת חיים, המתפתח בחולים עם שחיתות (cirrhosis) מתקדמת ובצקת בבטן (ascites); הגדרת ה-HRS אינה חלה על פגיעה חריפה בכליות (AKI) במחלת כבד כרונית מתקדמת ומפוקסת (compensated) או באי-ספיקת כבד חריפה¹. הקריטריונים הנוכחיים ל-HRS-AKI כוללים עלייה ברמת הקריאטינין בנסיף (sCr) של לפחות 0.3 mg/dL בתוך 48 שעות או עלייה של לפחות 50% מהערך הבסיסי בתוך 7 ימים, ו/או תפליטת שתן של 0.5 mL/kg/h או פחות למשך 6 שעות לפחות, ללא שיפור בתוך 24 שעות לאחר החייאה נפחית הולמת כאשר הדבר מומלץ קלינית, והיעדר סיבה ראשונית חלופית משמעותית יותר¹. במקום מחלה כלייתית ראשונית, HRS נובעת מדיספונקציה חמורה של מחזור הדם ומדלקת מערכתית המופעלות על ידי יתר לחץ פורטלי ואי-ספיקת כבד². מבחינה היסטורית, HRS הוגדרה כהפרעה תפקודית בעיקרה; הקריטריונים העדכניים מכירים בכך ש-HRS-AKI עשויה להתקיים יחד עם פגיעה תובולרית, פרוטאינוריה או מחלת כליות כרונית. ראיות אלו תומכות בקיומם של פנוטיפים חופפים, ולא מוכיחות ש-HRS תפקודית בהכרח תתפתח לנזק כלייתי מבני¹^,³^,⁴. היא מהווה אחת הסיבוכים החמורים ביותר במחלת כבד בשלב סופי, המעידה על פרוגנוזה קריטית ומהווה אתגר טיפולי משמעותי עם שיעורי תמותה גבוהים היסטורית⁵. ניהולה דורש הבנה עמוקה של הגומלין המורכב בין דיספונקציה של הכבד, המודינמיקה הספלנקנית והמערכתית, ופרפוזיה כלייתית.

התפיסה המושגית של HRS התפתחה לאורך כמעט מאתיים שנה, ובניהם השתקפו התקדמויות בהבנת הפתופיזיולוגיה של הכבד והכליות. תצפיות קליניות מוקדמות במאה ה-19^th במהלך המאה האחרונה תועב כשל כלייתי נלווה למחלות כבד. ה-20^th במהלך המאה השתכלל המונח ונקבעו הקריטריונים האבחנתיים המכריעים של ה-International Ascites Club (ICA) משנת 1996, אשר הציגו את הסיווג ל-HRS מסוג 1 בעל התחלה מהירה ו-HRS מסוג 2 כרוני⁶המבוסס בעיקר על "היפותזת הרחבת כלי הדם העורקיים ההיקפיים". המאה ה-21 הביאה לשינוי פרדיגמה, המשלב מודל המודינמי זה עם התפקידים הקריטיים של דלקת סיסטמית, טרנסלוקציה בקטריאלית ודיספונקציה לבבית בהתקדמות המחלה⁷מסגרות אבחוניות מודרניות, המותאמות כעת לקריטריונים של KDIGO (Kidney Disease: Improving Global Outcomes), חרגו משימוש בספי סביליים סטטיים.¹הסיווג העכשווי משתמש בקריטריונים מפורשים עבור HRS-AKI (פגיעה חריפה בתפקוד הכליות), HRS-AKD (מחלת כליות חריפה) ו-HRS-CKD (מחלת כליות כרונית), ובכך מעתיק את הפרקטיקה מאבחנה שהייתה בעיקרה של שלילה לעבר הערכה מבוססת קריטריונים להכללה, תוך שמירה על הערכה של גורמים מתחרים או נלווים.¹למרות התקדמויות אלו, נותרים אתגרים מעשיים בניהול במערך השטח, אשר מוחמרים לעיתים קרובות בשל נקודות מבט השוואתיות מנוגדות בין ההנחיות הבינלאומיות. אבני הדרך בעלות החשיבות הקלינית הן דיוני הקונסנזוס הראשונים בססארי (1978), הגדרות ה-International Ascites Club משנים 1994–1996, אימוץ קריטריונים דינמיים ל-AKI בשנים 2012–2015, וקונסנזוס ה-ADQI-ICA משנת 2024; כל עדכון שאף לזיהוי מוקדם יותר מבלי להקריב את הספציפיות האבחנתית.¹^,⁶^,⁸^,⁹.

הניהול העכשווי של HRS מדגים מעבר לעבר רפואה מותאמת אישית (precision medicine) בהפטולוגיה. האבחנה נשענת על שינויים דינמיים ברמות הקריאטינין בנסיוב (serum creatinine), שלילה קפדנית של סיבות חלופיות, ושימוש גובר בביומרקרים חדשניים ובמודלים אבחנתיים מסייעים מבוססי בינה מלאכותית (AI) כדי לספק התראות קליניות מוקדמות יותר ולהבדיל בין HRS פונקציונלי לבין פגיעה טובולרית מבנית, אם כי קביעת ערכי הסף האבחנתיים האופטימליים עבור סמנים אלו נותרת אתגר משמעותי בעולם האמיתי¹^,¹⁰. הטיפול הפרמקולוגי עבר מהפכה באמצעות כיווץ כלי דם (vasoconstrictors), בעיקר terlipressin בשילוב עם albumin, המכוון להפרעה ההמודינמית הבסיסית והוכח כמשפר את שיעורי ההחלמה מ-HRS¹¹; עם זאת, ראיות קליניות עולות מעידות כי השגת התאוששות כלייתית באמצעות terlipressin אינה מתרגמת בעקביות ליתרונות מובהקים בהישרדות הכללית¹²^,¹³. מכיוון שרמות הקריאטינין בנסיוב תורמות להקצאה תחת מודל MELD (Model for End-Stage Liver Disease), תגובה ביוכימית עשויה להנמיך את הניקוד המחושב; עם זאת, ההשפעה הקלינית אינה אחידה. מחקר עוקבה קשר בין התגובה לזמן ארוך יותר עד להשתלת כבד, בעוד שניתוח post-hoc נבחר של מחקר CONFIRM לא מצא הבדל בגישה להשתלת כבד בטווח של 30, 60 או 90 ימים. לפיכך, יש להתייחס לסוגיה זו כתלויה במדיניות וכבלתי פתורה, ולא כקנס טיפולי בלתי נמנע¹⁴^,¹⁵. Cystatin C ו-NGAL (neutrophil gelatinase-associated lipocalin) יכולים להוסיף מידע פרוגנוסטי ופנוטיפי, אך נכון לעת זו אין סף מאושר המזהה HRS-AKI או מכוון טיפול בכיווץ כלי דם¹⁶^,¹⁷.

השתלת כבד (LT) היא הטיפול המכריע עבור מטופלים מתאימים, בעוד שהשתלת כבד וכליה סימולטנית (SLKT) שמורה למקרים של התאמה רפואית מובהקת, והשתלת כליה לאחר כבד (KALT) מציעה אסטרטגיית רשת ביטחון כאשר נשארת הפרעה חמורה בתפקוד הכליות לאחר LT לבדה⁵^,¹⁸^,¹⁹^,²⁰^,²¹. מדד ה-CLIF-C ACLF של ה-Chronic Liver Failure Consortium מעריך תמותה לטווח קצר ב-ACLF ועשוי להשלים, אך לא להחליף, מערכות הקצאה כגון MELD²². סקירה זו מסכמת את ההקשר ההיסטורי, את הקריטריונים האבחנתיים המדויקים, את אסטרטגיות הטיפול הנוכחיות²³, וכיוונים עתידיים המתמקדים בוויסות דלקת, בציר המעי-כבד-כליה, וברפואה מותאמת אישית מבוססת פנוטיפ, במטרה סופית לשפר את התוצאות עבור אוכלוסייה זו הנמצאת בסיכון גבוה. בהתאם לכך, סקירה זו מוסיפה השוואה מודעת-מדיניות בין LT לבדה, SLKT ו-KALT, ומזהה אילו קביעות נתמכות בקונסנזוס, הן תצפיתיות, שנויות במחלוקת או מהוות את נקודת מבטו של המחבר.

הגישה מוגבלת. התחברו או התחילו תקופת ניסיון כדי לצפות בתוכן זה.

סקירה ופרספקטיבה

סקירה זו מאורגנת סביב שלוש שאלות קליניות קשורות: כיצד התפתחו ההגדרות והמנגנונים של HRS; כיצד יש למנוע, לזהות ולטפל בפנוטיפים של HRS; וכיצד תפקוד כליות לקוי אמור להשפיע על תכנון LT, SLKT ו-KALT. הסעיף ההיסטורי מסביר מדוע הפרקטיקה עברה מספי סף קבועים של קריאטינין לפנוטיפים דינמיים המבוססים על זמן; סעיף הניהול מעריך את השימוש באלבומין, מכווצי כלי דם, ביומרקרים ובטיחות; והסעיף האחרון עוסק בהקצאה, בניבוי התאוששות ובקבלת החלטות רב-תחומית בעולם האמיתי.

1. התפתחות היסטורית של HRS

התפתחות ההבנה הפתופיזיולוגית
ההבנה הפתופיזיולוגית של תסמונת הכליות ההפטו-רנלית (HRS) שיקפה במורכבותה את הסיווג הקליני שלה. בתחילת שנות ה-20^thתצפיות מהמאה ה-20 העלו כי אי-ספיקת כליות בכירוזיס הייתה לרוב פונקציונלית: ההיסטולוגיה של הכליות יכלה להישמר באופן יחסי, והכליות החזירו את תפקו她们 כאשר הותקו מסביבת מחזור הדם הכירוטית, כולל לאחר השתלה במקלטים בעלי תפקוד כבד תקין⁸^,²⁴ממצאים אלו תמכו ברכיב המודינמי חשוב. הוויכוח של אמצע המאה ה-20 התמקד בשאלה האם "מוות של תאי כבד" או שרעלים שנותרו בגוף גרמו לפגיעה כלייתית²⁵לאחר מכן, Hecker ו-Sherlock (1956) הציעו את ההיפותזה ההמודינמית מכוננת של התרחבות כלי דם עורקיים וירידה בסירקולציה האפקטיבית, שבישרה את השימוש בהרחבת נפח וטיפול בכיווץ כלי דם.²⁶.
"היפותזת הרחבת כלי הדם העורקיים ההיקפיים", שנוסחה רשמית על ידי Schrier ועמיתיו בשנת 1988, הפכה למודל הבסיס²⁷זה מספק רצף קוהרנטי: יתר לחץ דם פורטלי מוביל להרחבה וסקולרית ספלנקנית (המתווכת על ידי חמצן חנקני ומרחיבי כלי דם אחרים), המפחיתה את נפח הדם העורקי האפקטיבי. תת-מילוי זה מפעיל מערכות עוצמתיות של כיווץ כלי דם (מערכת העצבים הסימפתטית, מערכת הרנין-אנגיוטנסין-אלדוסטרון והורמון נוגד השתן), הגורמות לכיווץ כלי דם כלייתי עז ולהפחתה ניכרת בקצב הסינון הגלומרולרי (GFR).⁶^,²⁸^,²⁹מחקרים שנעשו בשנות ה-2000 שכללו עוד יותר מודל זה, תוך הדגשת טריגרים ספציפיים כגון זיהום חיידקי (במיוחד פריטוניטיס חיידקית ספונטנית) והבהרת תפקידה של תפקוד לבבי לקוי נלווה ("קרדיומיופתיה של שחמת") בהחמרת היפופרפוזיה כלייתית.³⁰^,³¹.
לאחר שנת 2010, המודל הורחב באופן משמעותי כדי לשלב דלקת מערכתית ואקטיבציה חיסונית כגורמים מרכזיים. טרנסלוקציה בקטריאלית מהמעי ושחרור של תבניות מולקולריות הקשורות לנפתוגנים/נזק (PAMPs/DAMPs) מעוררים קסקדה דלקתית עזה, אשר לא רק מחמירה את התפקוד האנדותליאלי ומגבירה את הכיווץ של כלי הדם הכליתיים, אלא עלולה גם להוביל לנזק טובולרי ישיר ולמוות תאי.³²^,³³עקה חמצונית בתוך סביבה דלקתית זו פוגעת עוד יותר בתפוקת הלב ובמיקרוסירקולציה הכלית.³²יתרה מכך, עם השכיחות הגוברת של מחלות רקע מורכבות – כגון פגימה במערכת החיסון – בתרחישים קליניים מהעולם האמיתי, נזק לפרנכימה של הכליה חופף לעיתים קרובות לליקוי תפקודי. במקום להתייחס לממצאים תפקודיים ומבניים כבלתי שלילים זה בזה, המודל הרב-גורמי המודרני מכיר בכך ש-HRS-AKI עשוי להתקיים במקביל לפגיעה תובולרית, פרוטאינוריה או למחלה כליתית כרונית.⁵^,³⁴^,³⁵בתמיכה עם כך, ראיות לנזק מבני, כגון נפרופתית של מעמשי מרה (bile cast nephropathy) וסממנים מוגברים של פגיעה תובולרית כגון NGAL, מחייבים הערכה קפדנית של פגיעה מבנית חופפת, מבלי לבסס מעבר בלתי נמנע.³^,³⁶.
התפתחות הנומיקלטורה
ההמשגה של תסמונת הכליות ההפטואית (HRS) התפתחה לאורך כמעט מאתיים שנים. במאה ה-19, תצפיות מוקדמות תיארו תפקוד כליות לקוי בחולים עם מחלת כבד, תוך ציון שינויים מבניים מינימליים בנתיחה שלאחר המוות ושימוש במונחים תיאוריים כגון "נפרוזיה מרה" (bile nephrosis).⁸^,³⁷^,³⁸בתחילת שנות ה-20^th במהלך המאה, הופיעו מונחים שניסו לסווג את המצב בהתבסס על המהלך הקליני, ו "תסמונת הכבד-כליה" הפך למונח גנרי, שלעיתים מיושם באופן מעומעם, לתפקוד לקוי של הכליות הקשור לכבד³⁹^,⁴⁰^,⁴¹^,⁴²עבור פרשנות קלינית, תצפיות מוקדמות אלו מספקות הקשר, אך אבני הדרך הרלוונטיות לקבלת החלטות מתחילות במאמצי הגדרת הקונצנזוס בססארי (Sassari) בשנת 1978 ובקריטריונים של מועדון האסקית הבינלאומי (International Ascites Club) משנים 1994–1996.⁶^,⁸.
תפנית מכרעת לעבר סטנדרטיזציה התרחשה בשנת 1996, כאשר ה-International Ascites Club (ICA) הציג את הסיווג המכונן לסוג 1 המתקדם במהירות (HRS-1) וסוג 2 המתקדם לאט (HRS-2)⁶עם זאת, התאמה לפרקטיקה הבינלאומית של נפרולוגיה הביאה לשינוי נוסף במאה ה-21. קונסנס ה-ICA משנת 2015 התהיה באופן מפורש עם הקריטריונים של Kidney Disease: Improving Global Outcomes (KDIGO). המטרה העיקרית לשינוי השם מ-HRS-1 ל-HRS-AKI הייתה להקל על הניהול המוקדם של AKI, על ידי התמקדות בשינויים גמישים ודינמיים ברמת הקריאטינין בסרום, במקום להמתין עד שהמטופלים יגיעו לסף סטטי בשלב מאוחר.⁹^,⁴³בעקבות זאת, הנומנקלטורה הורחבה כך שתכלול HRS-מחלה חריפה של הכליות (AKD) ו-HRS-מחלה כרונית של הכליות (CKD), ובכך סיפקה פנוטיפים המבוססים על זמן ומשך המחלה, במקום רצף מעומעם.¹^,⁷חשוב לציין כי ההגדרה המודרנית של תסמונת ריינל-הפטית שאינה נלווית לפגיעה כלייתית חריפה (HRS-NAKI) אינה מקבילה באופן מלא ל-HRS-2 המסורתית, וזאת בשל מחלוקות מתמשכות בין קווי מנחה של ארגונים שונים. יתרה מכך, היעדר קודים ייעודיים של הסיווג הבינלאומי למחלות (ICD) עבור HRS-NAKI פגע ביכולת להשיג נתונים אפידמיולוגיים מספיקים, שכן מרבית המחקרים הקודמים התמקדו היסטורית כמעט אך ורק ב-HRS-1/HRS-AKI. הרציונל הפרקטי היה להימנע מההמתנה לסף קבוע ומאוחר של קריאטינין בנסיב (sCr), לאפשר שקילת שימוש מוקדמת יותר במכווצי כלי דם, ולתאר תפקוד לקוי מתמשך מעבר ל-AKI באמצעות קריטריונים של HRS-AKD ו-HRS-CKD.¹^,⁹.
התפתחות הקריטריונים האבחנתיים
הקריטריונים האבחנתיים לתסמונת התגובה ההמדינמית של הכליות (HRS) התפתחו דרך שלושה שלבים מרכזיים, כאשר הם עברו מספים סטטיים בלבד להערכה דינמית כוללנית, באופן המשקף את ההבנה הגוברת של הפתופיזיולוגיה שלה (איור 1התיקונים שיפרו את הפרקטיקה על ידי החלפת סף קבוע מאוחר בשינוי דינמי, הבהרה של המקרים שבהם נדרשת הערכת נפח, ומתן אישור מפורש לקיומם של פגיעות כליה במקביל, במקום לדרוש אבחנה של השללה מוחלטת.¹^,⁹.
שלב היסוד (1978–2007): קריטריוני ה-ICA משנת 1996 היוו נקודת מפנה בשל הספציפיות שלהם, והתבססו על סף קבוע של קריאטינין בנסיוב (sCr) (>1.5 mg/dL) והדרה קפדנית של סיבות אחרות לכשל כלייתי. למרות שגישה זו הייתה ספציפית, היא נשאה סיכון לתת-אבחון בחולים עם מסת שריר בסיסית נמוכה, כגון חולים עם שחמת כבד מתקדמת וסרקופניה⁶.
טרנספורמציה דינמית (2012–2015): אימוץ קריטריוני KDIGO ל-AKI חולל מהפכה באבחנה באמצעות התמקדות בשינוי חריף⁴³אלגוריתם ה-ICA משנת 2015 השתמש בהפסקת תרופות משתנות בתוספת אלבומין במינון של 1 גרם/קג'/יום (מקסימום 100 גרם/יום) למשך יומיים.⁹הסכמת ADQI-ICA לשנת 2024 אינה דורשת עוד מתן אלבומין סיסטמטי במשך 48 שעות. כאשר מצב הנפח אינו חד-משמעי, היא מאפשרת מבחן נוזלים של 250–500 מ"ל קריסטלואיד או 1–1.5 גרם/ק"ג של אלבומין בריכוז 20%–25%, ולאחריו הערכה חוזרת בתוך 24 שעות; יש להימנע ממתן אלבומין או להפסיקו כאשר קיימת העמסת נוזלים.¹.
דיוק הפנוטיפ (2019–2024) ואתגרים נוכחיים: הסיווגים האחרונים משתמשים בתזמון ובמשך זמן מפורשים כדי להגדיר את HRS-AKI, HRS-AKD ו-HRS-CKD, ובכך מרחיבים את הפנוטיפים המוכרים מבלי להחליפם ברצף לא מדויק¹בעוד שמסגרת זו היא חסונה מבחינה מושגית, היא מציבה אתגרים משמעותיים לאורך זמן באבחנה ובניהול. הרחבת המיקוד מעבר ל-HRS-AKI מחייבת הערכה קפדנית של תוצאים ארוכי טווח עבור HRS-AKD ו-HRS-CKD, ובמיוחד בנוגע להשלכותיהם על המועמדות להשתלת כבד וכליה משולבת, שכן תפקוד כלייתי לקוי, ממושך ולא פתור, משפיע רבות על ההישרדות לאחר השתלה. הדבר מייצג מעבר מגישה המבוססת בעיקר על קריטריונים של שלילה, לעבר אבחנה המבוססת על קריטריוני הכללה שיכולה להתקיים לצד סימנים אחרים של פגיעה כליית.¹.
התקדמות משמעותית בעידן זה היא חקר של סממנים ביולוגיים (biomarkers) בשתן ובדם, כולל NGAL, אינטרלוקין-18 (IL-18), חלבון קושר חומצות שומן מסוג כבד (L-FABP) וסיסטטין C. סממנים אלו עשויים לספק התראות קליניות מוקדמות יותר מאשר שינוי מאוחר ברמת הקריאטינין בדם (sCr) ולהציע מידע פרוגנוסטי.⁴⁴^,⁴⁵^,⁴⁶סיסטטין C שימושי במיוחד כתוסף כאשר רמת הקריאטינין מוטה כלפי מטה עקב סרקופניה או מסת שריר נמוכה, אם כי דלקת וגורמים אחרים שאינם קשורים ל-GFR עדיין משפיעים על הפרשנות.¹⁶^,¹⁷ההבחנה בין HRS-AKI לבין פגיעה תובולרית חריפה (acute tubular injury) נותרת קשה בשל חפיפה בין הפנוטיפים. מחקרים פרוספקטיביים תומכים בביצוע פנוטיפיזציה משלימה ובקביעת פרוגנוזה, אך לא קיים ערך סף (cut-off) של ביומרקר המוכר באופן אוניברסלי המאפשר אבחנה עצמאית של HRS-AKI או הנחיה לטיפול בכיווץ כלי דם (vasoconstrictor treatment).⁴^,¹⁶^,¹⁷.

2. מניעה וניהול של HRS

HRS-AKI, HRS-AKD ו-HRS-CKD הם פנוטיפים מוגדרים המבוססים על זמן ומשך. HRS-AKI עונה על קריטריונים דינמיים של AKI בתוך 7 ימים. HRS-AKD מתאר תפקוד כליות לקוי הנמשך בין 7 ל-90 ימים, כולל AKI מתמשך או לקוי תפקוד שאינו AKI עם eGFR נמוך מ-60 mL/min/1.73 m², ירידה ב-eGFR של לפחות 35%, או עלייה ב-sCr הגבוהה מ-50% כאשר לא קיימת סיבה ראשונית חלופית חזקה יותר. HRS-CKD מציין לקוי תפקוד הנמשך מעבר ל-90 ימים, ובדרך כלל כולל eGFR נמוך מ-60 mL/min/1.73 m²¹^,⁷. מחקרים תצפיתיים מצביעים על כך ש-AKI נפוץ בקרב מטופלים מאושפזים עם שחמת כבד וכי חלק ניכר מהם מפתחים AKD או CKD⁴⁷^,⁴⁸.

מניעה וסיווג סיכונים
אסטרטגיות מניעה הן רב-ממדיות ומכוונות למטופלים בסיכון גבוה ולאירועים מעוררים ספציפיים. טבלה 1 מסכמת מסגרות קליניות מוכרות, אירועים מעוררים, פעולות מומלצות והמגבלה הראייתית של כל אחת מהן, ומבדילה בין מניעה בקרייוזיס עם בצקת (ascites) לבין הערכה וטיפול לאחר התפתחות AKI¹^,¹⁰^,⁴⁹. ראיות מהעת האחרונה קראו תיגר על מספר גישות פרופילקטיות מסורתיות. לדוגמה, בעוד שאלבומין תוך-ורידי הוא חיוני למניעת HRS בעקבות דלקת בטן חיידקית ספונטנית (SBP), שימושו השגרתי בזיהומים חיידקיים שאינם SBP חסר תועה קלינית ברורה⁵⁰^,⁵¹. יתרה מכך, מתן אלבומין אך ורק לתיקון היפואלביומינמיה חמורה ללא התוויות חריפות אינו מציע יתרון הישרדותי גלוי ועשוי להגביר אירועים של עומס נוזלים⁵²^,⁵³^,⁵⁴. בנוסף, הערך הקליני של פרופילקסה אנטיביוטית ראשונית ל-SBP נותר שנוי במחלוקת עמוקה בשל הסיכון הגובר לבחירת אורגניזמים עמידים לריבוי תרופות, מה שמרמז כי נזקים פוטנציאליים עשויים לגבור על התועלת באוכלוסיות עם בצקת דלה בחלבון שאינן נבחרות⁵⁵^,⁵⁶. לעומת זאת, פנטוקסיפילין אינה מומלצת יותר להתוויה זו כיוון שהיא נטלה יעילות בדלקת כבד חריפה הקשורה לאלכוהול⁵⁷. כדי לסנתז משתנים קליניים רב-ממדיים אלה לכדי זרימת עבודה דינמית וברת-ביצוע, מודלי חיזוי מבוססי AI ולמידת מכונה מתהווים מושווים יותר ויותר לגורמי סיכון אלה, ומראים יכולת הבחנה מבטיחה במאגרי נתונים רטרוספקטיביים, אך הם דורשים תיקוף חיצוני ומחקרי השפעה על תוצאות לפני שימוש קליני שגרתי⁵⁸.
טיפול
אלגוריתם ההתערבות (איור 2) מתחיל באישור דינמי של AKI, הערכת סטטוס הנוזלים, בקרת זיהום, סקירת תרופות, בדיקת שתן והדמיה כאשר הדבר מומלץ, והערכה של פגיעה כלייתית מתחרה או נלווית. מעורבות של צוות רב-מקצועי (MDT) תומכת אך אינה מחליפה החלטות מהירות לצד מיטת החולה ותקשורת מוקדמת עם מרכז השתלה¹.
טיפול פרמקולוגי: אבן הפינה של טיפול מבוסס ב-HRS-AKI נשארת טיפול בכיווץ כלי דם (vasoconstrictor therapy) בשילוב עם 20%–25% אלבומין. טרליפרסין היא הטיפול הפרמקולוגי בקו ראשון ברוב האזורים¹^,¹⁰. במחקר CONFIRM, נקודת הסיום המוגדרת מראש של היסב HRS מאומתת התרחשה ב-32% מהמטופלים שטופלו בטרליפרסין וב-17% מהמטופלים שטופלו בפלצבו¹¹. עם זאת, היסב כלייתי אינו מתרגם תמיד לשיפור בתמותה; מחקרי REVERSE ו-OT-0401 הדגימו תועלת בתפקוד הכלייתי ללא יתרון ברור בהישרדות כוללת¹²^,¹³. אלגוריתמים אבחנתיים ישנים השתמשו באלבומין במינון 1 g/kg/day (מקסימום 100 g/day) למשך יומיים. הקונסנזוס הנוכחי ממליץ נגד התניית ניסוי של 48 שעות וממליץ על מתן טרליפרסין מיידי עם 20%–25% אלבומין יומי, בדרך כלל 20–40 g/day, המותאם לסטטוס הנוזלים ומושמט אם מתפתחת בצקת ריאתית או עומס נוזלים¹^,⁹.
התגובה לטיפול מכוונת את העלאת המינון ואת ההערכה האבחנתית מחדש. נוראפינפרין תוך-ורידי הוא חלופה מבוססת יחידה לטיפול נמרץ (ICU) כאשר טרליפרסין אינה זמינה או לא מתאימה, אך ראיות השוואתיות אינן קובעות עליונות או תומכות במעבר שגרתי רק בשל היעדר תגובה מוקדמת⁹^,²³^,⁵⁹. את ה-MAP יש להתאים באופן אישי. מחקר TARGET-C השווה יעדי MAP של 80–85 ו-60–65 mmHg בקרייוזיס עם הלם ספטי, ולא ב-HRS-AKI, ולכן אינו מצדיק יעד מוחלט ואוניברסלי ל-HRS-AKI⁶⁰. בניתוח post-hoc של טרליפרסין, כל עלייה של 5-mmHg ב-MAP המשתנה בזמן הייתה קשורה לסיכון גבוה יותר להיסב מלא של HRS; לפיכך, ניתן לעקוב אחר עלייה של לפחות 5 mmHg כאות תגובה מעשי, אך אין זה סף תיסוף (titration) אוניברסלי ומתוּקף⁶¹. עירוי רציף של טרליפרסין עשוי להפחית את המינון המצטבר ואת התופעות הלוואי בהשוואה למתן בבוליס, אם כי המחקרים הזמינים נותרו מוגבלים⁶²^,⁶³. סיבוכים איסכמיים ונשימתיים מחייבים בחירה ומעקב קפדניים, במיוחד במקרים של ACLF חמור, היפוקסיה בבסיס או MELD גבוה⁶⁴^,⁶⁵.
השתת כבד (LT): השתת כבד הוא הטיפול הרפואי היחיד הפרוקורטיבי הן ל-HRS והן למחלת הכבד הבסיסית. תפקוד הכליות לאחר השתלה משתפר לעיתים קרובות באופן משמעותי, אם כי חלק מהמטופלים עם תפקוד כלייתי לקוי ממושך לפני ההשתלה עשויים לסבול מפגיעה בלתי הפיכה הדורשת תמיכה כלייתית מתמשכת⁶⁶. עבור מטופלים אלה, ניתן לשקול השתלה משולבת של כבד וכליות, אם כי קריטריוני הבחירה נותרו מורכבים⁹. יש לפרש את הראיות באיזון: LT שיפר את ההישרדות בקרב מטופלי HRS מסוג 1 שטופלו, למגיבים לטרליפרסין בקוהורט תצפיתי היו תוצאות כלייתיות ותוצאות הקשורות להשתלה טובות יותר, ומתן טרליפרסין לפני השתלה בניתוחי CONFIRM היה קשור לצורך מופחת בטיפול חלופי לכליות (RRT) לאחר LT; עם זאת, ממצאים אלה אינם מוכיחים כי תגובה ביוכימית לבדה קובעת את ההישרדות או את הגישה להקצאת איברים¹⁴^,¹⁵^,⁶⁸^,⁶⁹. KALT עשוי לשמר את הגישה להשתת כליות עבור מטופלים שעברו LT בלבד אך סובלים מתפקוד כלייתי לקוי חמור ומתמשך, תוך הימנעות מ-SLKT ראשוני מיותר ב-HRS שעלול להיות הפיך; מגבלותיו כוללות תחלואה מתמשכת כתוצאה מכשירות כליות ותלות במדיניות הזכאות ובזמינות האיברים. תקציר מכנס post-safety-net משנת 2025 השווה בין KALT להשתת כליות בלבד (KTA) ול-SLKT וסיפק נתוני תוצאות עדכניים, אך פורמט התקציר בלבד מחייב פרשנות זהירה⁶⁷. סוג הפגיעה הכלייתית, משכה וחומרתה לפני ההשתלה מסייעים גם להעריך תפקוד כליות ממושך לאחר LT ומספקים מידע להערכה בין LT בלבד ל-SLKT¹⁸^,¹⁹^,²⁰^,²¹.
טיפולי גישור: תפקידו של שנט תוך-כבדי ורידלי (TIPS) ב-HRS אינו ודאי, והוא אינו מומלץ כטיפול ראשוני; סקירת Cochrane משנת 2024 מצאה ראיות באיכות נמוכה מדי כדי לאשר את תועלתו⁷⁰^,⁷¹. RRT משמש בעיקר כגשר להשתלה או לניהול סיבוכים חמורים (למשל, חמצת רפרקטורית, היפרקלמיה) במטופלים שאינם מגיבים לטיפול תרופתי. עבור מטופלים שאינם מועמדים להשתלה, RRT לא הראה יתרון ברור בהישרדות כוללת ויש לשקול אותו באמצעות דיון אישי במטרות הטיפול, ולא להציגו כחסר תועלת באופן קטגורי⁷².
יש להשוות הנחיות בינלאומיות בהקשר הפרסום שלהן. הנחיית ה-EASL משנת 2018 והנחיית ה-AASLD משנת 2021 השתמשו בזרימות עבודה אבחנתיות מוקדמות יותר של ICA, בעוד שהקונסנזוס של ADQI-ICA משנת 2024 מסיר את הדרישה לניסוי אלבומין של 48 שעות וממליץ על טרליפרסין ואלבומין מיידיים לאחר אבחנת HRS-AKI. הבדלים אלו משקפים כרונולוגיה, זמינות תרופות והקשר של מערכות בריאות יותר מאשר מחלוקת פשוטה בין EASL ל-AASLD¹^,⁹^,¹⁰^,⁷³.

3. מחלוקות שטרם נפתרו וכיוונים לניהול מדויק

ה"פרדוקס של הטריליפרסין" ותעדוף להשתלת כבד
שאלה רלוונטית קלינית אך לא פתורה היא כיצד שיפור ב-sCr הקשור לטריליפרסין משפיע על הקצאה מבוססת MELD. בקוהורט רב-מרכזית של 82 חולים, 43 (52%) הגיבו לטריליפרסין בתוספת אלבומין; למגיבים הייתה הישרדות גבוהה יותר ללא השתלה בטווח של 30 יום (60% לעומת 33%), חציון זמן המתנה ארוך יותר ל-LT (37 לעומת 17 ימים), ומדד MELD נמוך יותר במועד ה-LT (23 לעומת 29)¹⁴. גם ציוני ה-Model for End-Stage Liver Disease-sodium (MELD-Na) שלהם ירדו, אך קשרים אלו אינם מוכיחים ירידה בנגישות (איור 3A). לעומת זאת, ניתוח post-hoc נבחר של מחקר ה-CONFIRM מצא שכיחות דומה של LT עם טריליפרסין לעומת פלצבו ביום 30 (19% לעומת 21%), ביום 60 (26% לעומת 24%), וביום 90 (28% לעומת 25%; כולם P>0.70), למרות הפחתה גדולה יותר של MELD עם טריליפרסין¹⁵. הראיות תומכות בתיאום מוקדם עם מרכז השתלות ובניטור המודע למדיניות, ולא בקביעה קטגורית שטריליפרסין מפחית בהכרח את הנגישות ל-LT. יש לשקול גם קשרים עם פחות RRT לאחר LT ותוצאות חיוביות לאחר השתלה⁶⁸^,⁶⁹.
ניווט ב"אזור האפור": MELD לעומת CLIF-C ACLF
בנוף הקליני העכשווי, חלק מהחולים עם HRS נופלים לתוך "אזור אפור" פרוגנוסטי שבו MELD עשוי שלא לשקף באופן מלא את הסיכון לטווח קצר. מדד CLIF-C ACLF משלב גיל, ספירת תאי לבנים והערכת כשל איברי של CLIF כדי להעריך תמותה לטווח קצר ב-ACLF; הוא עשוי להגיע לביצועים טובים יותר מ-MELD בקוהורטות נבחרות של ICU אך אינו מהווה תחליף אוניברסלי להקצאה²²^,⁷⁴. דיווח מתוכנית דחופה לתורמי כבד חיים הבחין בתוצאות משופרות בקוהורטות ACLF במצב קריטי⁷⁵. מכיוון שראיות אלו הן תצפיתיות וספציפיות למרכז, הן תומכות בזיהוי והפניה בזמן אך אינן קובעות שהתוכנית עצמה גרמה להבדל בהישרדות. CLIF-C ACLF לוכד דלקת דינמית וכשל רב-איברי ש-MELD אינו לוכד, בעוד ש-ReMELD-Na (איור 3C) מפחית את השקלול היחסי של קראטינין באזור ה-Eurotransplant; שניהם דורשים פרשנות ספציפית למדיניות ואף אחד מהם אינו קובע באופן עצמאי את ההשתלה⁷⁴^,⁷⁶.
מחלוקות לגבי RRT טרום-השתלה, SLKT ו-KALT
העיתוי והמשך ה-RRT טרום-השתלה עשויים לספק מידע על פוטנציאל ההחלמה ותכנון ההשתלה, בעוד ש-RRT נותר מומלץ עבור סיבוכים סטנדרטיים מסכני חיים וכגשר להשתלה. תפקוד לקוי ממושך יכול להעיד על פגיעה עמידה יותר, אך לא קיים הערכה מאושרת ליום של נזק כליתי בלתי הפיך, ואין לפרש את משך הזמן לבדו⁷⁷. תחת מדיניות OPTN שנכנסה לתוקף ב-1 באוגוסט 2025, סעיף 9.9 וטבלה 9-17, כשירות רפואית ל-SLKT במבוגרים כוללת: CKD עם GFR של 60 mL/min או פחות למשך יותר מ-90 ימים רצופים בתוספת דיאליזה או GFR/ס clearance של קראטינין של 30 mL/min או פחות; AKI מתמשך עם דיאליזה לפחות פעם ב-7 ימים או GFR/ס clearance של קראטינין של 25 mL/min או פחות לפחות פעם ב-7 ימים במהלך 6 השבועות האחרונים; או מחלות מטבוליות מוגדרות¹⁸^,¹⁹. מקבלי LT בלבד עם תפקוד לקוי חמור ומתמשך עשויים להיות זכאים לרשת הביטחון של KALT (איור 3B). יש לשלב את סוג פגיעת הכליות, משכה, חומרתה, דימות, חלבון בשתן ותפקוד לאורכי עם קריטריוני המדיניות במקום להתייחס אליהם כדרישה העומדת בפני עצמה¹⁸^,¹⁹^,²⁰^,²¹.
פגיעה כלית תפקודית ומבנית ב-HRS
ויכוח בסיסי נותר לגבי טבעה המדויק של הפגיעה הכלית ב-HRS. הגדרות מסורתיות מאפיינות HRS באופן קשיח כתסמונית "תפקודית גרידא" ללא נזק מבני. עם זאת, ראיות פתולוגיות של bile cast nephropathy בתפקוד כבד חמור מראות שפגיעה כלית מבנית יכולה להתקיים לצד פנוטיפ של HRS; הדבר אינו קובע שלכל חולה עם HRS-AKI יש את אותו נגע³. הפרדיגמה העכשווית מתייחסת ל-HRS-AKI כפנוטיפ המוגדר על פי קריטריונים שיכול להתקיים לצד פגיעה בצינוריות הנובעת מליקוי המודינמי, רעילות של בילירובין, דלקת, זיהום או פגיעות אחרות; היא אינה מניחה התקדמות בלתי נמנעת מתפקוד לקוי תפקודי לנמקרוזה של הצינוריות¹^,³^,⁴^,⁷⁷. בעוד שביומארקרים חדשים כגון NGAL נחקרו רבות כאמצעי להבחנה בין ATN לבין HRS-AKI, לא קיימים ערכים ברורים ומקובלים באופן אוניברסלי המפרידים באופן מוחלט בין מצבים אלו⁴^,⁷⁷. רפואה מותאמת אישית עתידית עשויה לשלב ביומארקרים מאושרים חיצונית וכלים מסייעים מבוססי בינה מלאכותית כדי למפות באופן רציף משתנים מורכבים אלה, ולהבטיח שהטיפולים יותאמו לאיזון בין הפגיעה התפקודית למבנית בחולה הבודד.
שיקולי פרקטיקה קלינית בעולם האמיתי
בניסיוננו הקליני בעולם האמיתי בבית החולים Jiuquan של בית החולים הראשון של העם בשנגחאי, בית חולים כללי אזורי, HRS-AKI מזוהה לעיתים קרובות לאחר מקרי חירום או אשפוז דחוף. הערכה חוזרת סדרתית חשובה באותה מידה כמו האבחנה הראשונית. הצוות המטפל בוחן שוב ושוב את מצב הנפחים, בקרת מקור הזיהום, חשיפה לרעלים כליתיים ולמשתנים, ממצאי שתן, מצב נשימתי, תגובה המודינמית וראיות לפגיעה כלית מבנית, תוך יצירת קשר מוקדם עם מרכז ההשתלות.
זרימת עבודה מעשית של MDT מקשרת בין שירותי הפטולוגיה או מחלות זיהומיות, נפרולוגיה, טיפול נמרץ, רוקחות ומומחיות בהשתלות מבלי לעכב טיפול דחוף. עבור חשד ל-HRS-AKI, אנו שואפים לכנס את הדיסציפלינות הרלוונטיות תוך 24 שעות ולהעריך מחדש לפחות מדי יום במהלך חוסר יציבות המודינמית או טיפול פעיל במצמצמי כלי דם. עבור מועמדים המקבלים RRT, התיעוד צריך להבחין בין האינדיקציה, תחילת ורציפות הדיאליזה, ערכי GFR או clearance של קראטינין לאורכיים, דימות כליות וחלבון בשתן, והרציונל ל-LT בלבד, SLKT או KALT אפשרי. היפוך ביוכימי, ציונים פרוגנוסטיים וביומארקרים מספקים מידע אך אינם קובעים באופן עצמאי את המועמדות¹⁸^,¹⁹^,²⁰^,²¹.

הגישה מוגבלת. התחברו או התחילו תקופת ניסיון כדי לצפות בתוכן זה.

מסקנות

ההבנה העכשווית של תסמונת הכבד-כליה (HRS) עברה מהסיווג הקבוע HRS-1/HRS-2 לפנוטיפים מפורשים המבוססים על זמן ומשך: HRS-AKI, HRS-AKD ו-HRS-CKD. יש לזהות את HRS כפנוטיפ של תפקוד כליות לקוי בקרב חולים עם שחיתות כבד מתקדמת ובצקת בבטן (ascites), הנובע מאינטראקציה של תפקוד מחזור דם לקוי, דלקת מערכתית, התעתקות חיידקית, פגיעה לבבית, ובחלק מהחולים, פגיעה מבנית נלווית בכליות. מסגרת זו תומכת באבחנה מוקדמת, הערכה מהירה של מצב הנוזלים ושל גורמים מעוררים, וטיפול מהיר במכווץ כלי דם בשילוב עם אלבומין מותאם אישית כאשר מאובחנת HRS-AKI. השתלת...

הגישה מוגבלת. התחברו או התחילו תקופת ניסיון כדי לצפות בתוכן זה.

גילויים

למחברים אין ניגודי עניינים להצהיר עליהם.

תודות

עבודה זו נתמכה על ידי פרויקט תוכנית המדע והטכנולוגיה של ג'יוקוואן (מענק מספר 2024MA 1039).

הגישה מוגבלת. התחברו או התחילו תקופת ניסיון כדי לצפות בתוכן זה.

מקורות

Nadim MK, et al. Acute kidney injury in patients with cirrhosis: Acute Disease Quality Initiative (ADQI) and International Club of Ascites (ICA) joint multidisciplinary consensus meeting. J Hepatol. 2024;81(1):163-83.
Pose E, et al. Hepatorenal syndrome in cirrhosis. Gastroenterology. 2024;166(4):588-604.e1.
Van Slambrouck C, et al. Bile cast nephropathy is a common pathologic finding for kidney injury associated with severe liver dysfunction. Kidney Int. 2013;84(1):192-7.
Belcher JM, et al. Kidney biomarkers and differential diagnosis of patients with cirrhosis and acute kidney injury. Hepatology. 2014;60(2):622-32.
Simonetto DA, Ginès P, Kamath PS. Hepatorenal syndrome: pathophysiology, diagnosis, and management. BMJ. 2020;370:m2687.
Arroyo V, et al. Definition and diagnostic criteria of refractory ascites and hepatorenal syndrome in cirrhosis. International Ascites Club. Hepatology. 1996;23(1):164-76.
Angeli P, Garcia-Tsao G, Nadim MK, Parikh CR. News in pathophysiology, definition and classification of hepatorenal syndrome: a step beyond the International Club of Ascites (ICA) consensus document. J Hepatol. 2019;71(4):811-22.
Eknoyan G, Epstein M. Hepatorenal syndrome: a historical appraisal of its origins and conceptual evolution. Kidney Int. 2021;99(6):1321-30.
Angeli P, et al. Diagnosis and management of acute kidney injury in patients with cirrhosis: revised consensus recommendations of the International Club of Ascites. J Hepatol. 2015;62(4):968-74.
Biggins SW, et al. Diagnosis, evaluation, and management of ascites, spontaneous bacterial peritonitis and hepatorenal syndrome: 2021 practice guidance by the American Association for the Study of Liver Diseases. Hepatology. 2021;74(2):1014-48.
Wong F, et al. Terlipressin plus albumin for the treatment of type 1 hepatorenal syndrome. N Engl J Med. 2021;384(9):818-28.
Wong F, et al. Terlipressin improves renal function and reverses hepatorenal syndrome in patients with systemic inflammatory response syndrome. Clin Gastroenterol Hepatol. 2017;15(2):266-72.e1.
Sanyal AJ, et al. A randomized, prospective, double-blind, placebo-controlled trial of terlipressin for type 1 hepatorenal syndrome. Gastroenterology. 2008;134(5):1360-8.
Piano S, et al. Response to terlipressin and albumin is associated with improved liver transplant outcomes in patients with hepatorenal syndrome. Hepatology. 2021;73:1909-19.
Rockey DC, et al. Terlipressin for hepatorenal syndrome in patients with early-stage acute-on-chronic liver failure. Liver Int. 2025;45:e70399.
Jaques DA, et al. Biomarkers for acute kidney injury in decompensated cirrhosis: a prospective study. Nephrology (Carlton). 2019;24:170-80.
Maiwall R, et al. Cystatin C predicts acute kidney injury and mortality in cirrhotics: a prospective cohort study. Liver Int. 2018;38:654-64.
Organ Procurement and Transplantation Network. OPTN policies: Policy 9.9 and Table 9-17, medical eligibility criteria for liver-kidney allocation [Internet]. Rockville (MD): Health Resources and Services Administration; 2025 [cited 2026 Aug 25]. Available from: https://www.hrsa.gov/sites/default/files/hrsa/optn/optn_policies.pdf
Wilk AR, et al. Developing simultaneous liver-kidney transplant medical eligibility criteria while providing a safety net: a 2-year review of the OPTN's allocation policy. Am J Transplant. 2021;21:3593-607.
Eerhart MJ, et al. Kidney after liver transplantation matched-pair analysis: are kidneys allocated to appropriate patients to maximize their survival? Transplantation. 2020;104:804-12.
Dixon W, et al. The type, duration, and severity of pretransplant kidney injury predict prolonged kidney dysfunction after liver transplantation. Liver Transpl. 2024;30:1159-68.
Jalan R, et al. Development and validation of a prognostic score to predict mortality in patients with acute-on-chronic liver failure. J Hepatol. 2014;61:1038-47.
Khemichian S, Francoz C, Nadim MK. Advances in management of hepatorenal syndrome. Curr Opin Nephrol Hypertens. 2021;30(5):501-6.
Epstein M, et al. Renal failure in the patient with cirrhosis. The role of active vasoconstriction. Am J Med. 1970;49(2):175-85.
Bradley SE. The pathogenesis of renal insufficiency. N Engl J Med. 1945;233:498-504.
Hecker R, Sherlock S. Electrolyte and circulatory changes in terminal liver failure. Lancet. 1956;271:1121-5.
Schrier R, et al. Peripheral arterial vasodilation hypothesis: a proposal for the initiation of renal sodium and water retention in cirrhosis. Hepatology. 1988;8(5):1151-7.
Ginès A, et al. Incidence, predictive factors, and prognosis of the hepatorenal syndrome in cirrhosis with ascites. Gastroenterology. 1993;105(1):229-36.
Roberts L, Kamath P. Ascites and hepatorenal syndrome: pathophysiology and management. Mayo Clin Proc. 1996;71(9):874-81.
Ruiz-del-Arbol L, et al. Circulatory function and hepatorenal syndrome in cirrhosis. Hepatology. 2005;42(2):439-47.
Arroyo V, Terra C, Ginès P. Advances in the pathogenesis and treatment of type-1 and type-2 hepatorenal syndrome. J Hepatol. 2007;46(5):935-46.
Bernardi M, et al. Mechanisms of decompensation and organ failure in cirrhosis: from peripheral arterial vasodilation to systemic inflammation hypothesis. J Hepatol. 2015;63(5):1272-84.
Kronsten V, Shawcross D. Clinical implications of inflammation in patients with cirrhosis. Am J Gastroenterol. 2025;120(1):65-74.
Ginès P, et al. Hepatorenal syndrome. Nat Rev Dis Primers. 2018;4(1):23.
Khemichian S, Nadim M, Terrault N. Update on hepatorenal syndrome: from pathophysiology to treatment. Annu Rev Med. 2025;76(1):373-87.
Bairaktari E, et al. Partially reversible renal tubular damage in patients with obstructive jaundice. Hepatology. 2001;33(6):1365-9.
Flint A. Clinical report on hydro-peritoneum, based on an analysis of forty-six cases. Am J Med Sci. 1863;45(90):306-39.
Eknoyan G. On the etymology of nephritis: a historical appraisal of its origins. J Am Soc Nephrol. 2020;31(6):1170-3.
Cardi E. The hepatorenal syndrome; a historical review. AMA Arch Surg. 1956;73(2):224-7.
Orr T, Helwig F. Liver trauma and the hepatorenal syndrome. Ann Surg. 1939;110(4):682-92.
Levy R, Simons D, Aronson S. Fatal hepatorenal syndrome associated with phenurone therapy. N Engl J Med. 1950;242(24):933-6.
Wong F, Blendis L. Historical aspects of ascites and the hepatorenal syndrome. Clin Liver Dis (Hoboken). 2021;18(Suppl 1):14-27.
James M, et al. Canadian Society of Nephrology commentary on the 2012 KDIGO clinical practice guideline for acute kidney injury. Am J Kidney Dis. 2013;61(5):673-85.
Gambino C, et al. Diagnostic and prognostic performance of urinary neutrophil gelatinase-associated lipocalin in patients with cirrhosis and acute kidney injury. Hepatology. 2023;77(5):1630-8.
Girish V, Maiwall R. Tracking the trajectory of kidney dysfunction in cirrhosis: the acute kidney injury-chronic kidney disease spectrum. Clin Mol Hepatol. 2025;31(3):730-52.
Yang H, et al. Advances in the diagnosis of early biomarkers for acute kidney injury: a literature review. BMC Nephrol. 2025;26(1):115.
Ostermann M, et al. Acute kidney injury. Lancet. 2025;405(10474):241-56.
Patidar K, et al. Acute kidney disease is common and associated with poor outcomes in patients with cirrhosis and acute kidney injury. J Hepatol. 2022;77(1):108-15.
Xu X, et al. Chinese guidelines on the management of ascites in cirrhosis: Chinese Society of Hepatology, Chinese Medical Association. Hepatol Int. 2024;18(4):1071-89.
Thévenot T, et al. Effect of albumin in cirrhotic patients with infection other than spontaneous bacterial peritonitis. A randomized trial. J Hepatol. 2015;62(4):822-30.
Guevara M, et al. Albumin for bacterial infections other than spontaneous bacterial peritonitis in cirrhosis. A randomized trial. J Hepatol. 2012;57(4):759-65.
China L, et al. A randomized trial of albumin infusions in hospitalized patients with cirrhosis. N Engl J Med. 2021;384(9):808-17.
Trebicka J, Garcia-Tsao G. Controversies regarding albumin therapy in cirrhosis. Hepatology. 2025;81(1):288-303.
Schleicher EM, et al. Effect of albumin treatment duration on response rates and outcomes in patients with cirrhosis and acute kidney injury. J Hepatol. 2025;83(3):682-91.
Karvellas CJ, et al. AASLD Practice Guidance on acute-on-chronic liver failure and the management of critically ill patients with cirrhosis. Hepatology. 2024;79(6):1463-502.
Silvey S, et al. Spontaneous bacterial peritonitis is associated with high mortality, which interacts with antibiotic prophylaxis in a national cirrhosis cohort. Aliment Pharmacol Ther. 2026;63(8):1109-18.
Thursz MR, et al. Prednisolone or pentoxifylline for alcoholic hepatitis. N Engl J Med. 2015;372(17):1619-28.
Tian J, Cui R, Song H, Zhao Y, Zhou T. Prediction of acute kidney injury in patients with liver cirrhosis using machine learning models: evidence from the MIMIC-III and MIMIC-IV. Int Urol Nephrol. 2024;56(1):237-47.
Olson JC, Subramanian RM. Comparative efficacy of terlipressin and norepinephrine for treatment of hepatorenal syndrome-acute kidney injury: a systematic review and meta-analysis. PLoS One. 2024;19:e0296690.
Maiwall R, et al. A randomized controlled trial (TARGET-C) of high vs. low target mean arterial pressure in patients with cirrhosis and septic shock. J Hepatol. 2023;79(2):349-61.
Cullaro G, et al. The relationship between mean arterial pressure and terlipressin in hepatorenal syndrome-acute kidney injury reversal: a post hoc analysis. Hepatology. 2025 Mar 7.
Danielsen K, et al. Mapping the hemodynamic effects of terlipressin in patients with hepatorenal syndrome using advanced magnetic resonance imaging. JHEP Rep. 2025;7(8):101452.
Bajaj JS, et al. Safety and efficacy of continuous infusion terlipressin (BIV201): a phase 2 trial in patients with decompensated cirrhosis and refractory ascites. Liver Transpl. 2025.
Wong F, et al. Terlipressin use and respiratory failure in patients with hepatorenal syndrome type 1 and severe acute-on-chronic liver failure. Aliment Pharmacol Ther. 2022;56(8):1284-93.
Allegretti AS, et al. From past to present to future: terlipressin and hepatorenal syndrome-acute kidney injury. Hepatology. 2025;81(6):1878-97.
Utako P, et al. Clinical outcomes after liver transplantation for hepatorenal syndrome: a systematic review and meta-analysis. Biomed Res Int. 2018;2018:5362810.
Park SS, et al. Kidney after liver transplantation (KALT) in the post-safety net era. Am J Transplant. 2025;25(8 Suppl 1):S470-1.
Boyer TD, et al. Impact of liver transplantation on the survival of patients treated for hepatorenal syndrome type 1. Liver Transpl. 2011;17:1328-32.
Weinberg EM, et al. Decreased need for renal replacement therapy in liver transplant recipients after pretransplant treatment of hepatorenal syndrome type 1 with terlipressin. Liver Transpl. 2024;30:347-55.
Rössle M, Gerbes A. TIPS for the treatment of refractory ascites, hepatorenal syndrome and hepatic hydrothorax: a critical update. Gut. 2010;59(7):988-1000.
Gonzalez-Garay A, et al. Transjugular intrahepatic portosystemic shunts for adults with hepatorenal syndrome. Cochrane Database Syst Rev. 2024;1(1):CD011039.
Jung C, Chang J. Hepatorenal syndrome: current concepts and future perspectives. Clin Mol Hepatol. 2023;29(4):891-908.
European Association for the Study of the Liver. EASL Clinical Practice Guidelines for the management of patients with decompensated cirrhosis. J Hepatol. 2018;69(2):406-60.
Ramzan M, et al. Comparison of CLIF-C ACLF score and MELD score in predicting ICU mortality in patients with acute-on-chronic liver failure. Cureus. 2020;12(2):e7087.
Kwon HM, et al. Benefits of liver transplant in critically ill patients with acute-on-chronic liver failure: implementation of an urgent living-donor program. Am J Transplant. 2025;25(1):150-63.
Goudsmit BFJ, et al. Refitting the Model for End-Stage Liver Disease for the Eurotransplant region. Hepatology. 2021;74:351-63.
Francoz C, Nadim MK, Durand F. Kidney biomarkers in cirrhosis: determining the threshold for simultaneous liver and kidney transplantation. J Hepatol. 2016;65(4):809-24.

הגישה מוגבלת. התחברו או התחילו תקופת ניסיון כדי לצפות בתוכן זה.

הדפסות חוזרות והרשאות

גלה מאמרים נוספים

ליקוי בתפקוד הכליות שחית (אסיטס) בשחמת HRS-AKI HRS-CKD יתר לחץ דם פורטלי התרחבות כלי דם סplanchnic דלקת מערכתית השתלת כבד