מאמר סקירה

מודולציה פרי-אופרטיבית של ציר המעי-כבד בניתוחי כבד: ראיות קליניות וכיוונים עתידיים

31 צפיות

⸱

DOI:

10.3791/73747

⸱

1 בספטמבר 2026

 ,  , 
1Department of The First Operation Room, The First Hospital of Jilin University, 2Department of Hepatobiliary and Pancreatic Surgery, General Surgery Center, The First Hospital of Jilin University, 3Department of Anesthesiology, Hospital of the Jilin Provincial Corps of the Chinese People's Armed Police Force

במאמר זה

סיכום

סקירה זו בוחנת שינויים פרי-אופרטיביים בציר המעי-כבד בניתוחי כבד ואת השפעותיהם על תוצאות לאחר הניתוח. היא מעריכה התערבויות המכוונות למיקרוביוטה, ומדגישה ראיות חזקות יותר עבור פרו-/סינביוטיקה בהפחתת זיהומים, בעוד שסמנים ביולוגיים של המיקרוביום, טיפולים בחומצות מרה, השתלת מיקרוביוטה עיתית וגישות מולטי-אומיקה נותרים בשלבי מחקר ודורשים תיקוף קליני נוסף.

תקציר

כריתת כבד והשתלת כבד נותרות טיפולים מרכזיים למחלות הפטוביליאריות רבות, אך זיהומים לאחר ניתוח, פגיעה בהתחדשות הכבד ואי-ספיקת כבד לאחר כריתה (PHLF) נותרים סיבוכים חמורים. גורמי סטרס פרי-אופרטיביים עלולים לשבש את ציר המעי-כבד על ידי שינוי המיקרוביוטה של המעי, שלם מחסום האפיתל, מטבוליטים מיקרוביאליים, איתות חומצות מרה ומערכת החיסון של המארח. סקירה זו בוחנת כיצד שינויים אלו קשורים לתוצאות קליניות ומעריכה ראיות להתערבויות המכוונות למיקרוביוטה, כולל פרוביוטיקה, סינביוטיקה, אופטימיזציה תזונתית, ניהול אנטיביוטי, מודולציה של חומצות מרה ואסטרטגיות מולטי-אומיקה מתפתחות. אנו מבדילים בין כריתת כבד לבין השתלת כבד מתורם חי או מתורם לאחר מוות, כיוון שאוכלוסיות המטופלים, האנטומיה של השטלה או השארית, החשיפה לאיסכמיה-רפרפוזיה, המצב החיסוני והגדרות התוצאות שונות. ראיות קליניות תומכות באופן העקבי ביותר באסטרטגיות פרו-/סינביוטיות נבחרות להפחתת זיהומים לאחר ניתוח במסגרות בסיכון גבוה, בעוד שניבוי PHLF המבוסס על המיקרוביום, השתלת מיקרוביוטה צואתית (FMT), טיפול המכוון לחומצות מרה ונתיבים המונחים על ידי מולטי-אומיקה מדויקת נותרים בשלב המחקר. עבודות עתידיות צריכות להשתמש בזיהוי שקוף של ספרות, פרוטוקולים פרי-אופרטיביים סטנדרטיים, אוכלוסיות המוגדרות לפי סיכון, תיקוף חיצוני וניסויים פרוספקטיביים רב-מרכזיים. הבנה טובה יותר של האינטראקציות בין המעי לכבד עשויה לסייע בשימור אותות מועילים בין המארח למיקרוביום, תוך הגבלה של טרנסלוקציה ודלקת במהלך ההחלמה.

מבוא

ניתוחי כבד נותרים טיפול מרכזי עבור קרצינומה של תאי הכבד, כולנגיוקרצינומה, גידולים גרורתיים, מחלות כבד ומגאלות שפירות ומחלות כבד בשלב מסיימ. הרדמה מודרנית, טכניקות חסכוניות בפרנכימה, טיפול בהשתלה ומסלולי החלמה מוגברת לאחר ניתוח (ERAS) הפכו את הפעולות הללו לבטוחות יותר. זיהום לאחר ניתוח, השהייה בהחלמה תפקודית ו-PHLF נותרים סיבוכים חמורים1,2,3,4,5,6. חלק מסיכון זה מתחיל במעי. אותים מהמעי מגיעים לכבד דרך הוריד הפורטלי, מחזור חומצות מרה אנטרוהפטי, מטבוליטים מיקרוביאליים ונתיבים חיסוניים, ויכולים לשנות דלקת כבדית והתחדשות במהלך התקופה הפרי-אופרטיבית2,3,4.

סקירה נרטיבית זו מתמקדת בחלון הפרי-אופרטיבי, שבמהלכו צום, הכנת מעיים (במידה ונעשה שימוש), אנטיביוטיקה, הרדמה, חסימת זרימה (inflow occlusion), איבוד דם, עירוי, פגיעת רפרוזיה-איסכמיה, דיכוי חיסוני והזנה לאחר ניתוח עשויים להשפיע על המעי והכבד. אנו מארגנים את הראיות לפי מנגנון, הקשר קליני, סוג המחקר ותוצאה סופית, במקום להקצות משקל שווה לכל המחקרים. אנו מבדילים בין כריתת כבד (hepatectomy), השתקת כבד מתורם חי (LDLT) והשתקת כבד מתורם נפטר (DDLT), כיוון שאוכלוסיות המטופלים, האנטומיה של השתל או השארית, החשיפות החיסוניות והגדרות התוצאות שונות ביניהם. הסקירה בוחנת אילו שינויים בציר המעי-כבד הם ניתנים לטיפול, אילו שימושיים בעיקר כסמנים ביולוגיים, ואילו נשארים כהשערות מכניסטיות.

זיהוי ספרות ובחירת ראיות התבססו על חיפושים במאגרי המידע PubMed/MEDLINE, Embase ו-Web of Science, תוך התמקדות עיקרית במחקרים שפורסמו ב-10 השנים האחרונות, כאשר מחקרי מפתח מוקדמים יותר נכללו כאשר סיפקו ראיות מכניסטיות או קליניות חיוניות. אסטרטגיית החיפוש השתמשה בשילובים של מונחי מפתח הכוללים “gut-liver axis”, “gut microbiota”, “microbiome”, “microbial metabolites”, “bile acids”, “probiotics”, “synbiotics”, “fecal microbiota transplantation”, “hepatectomy”, “liver surgery” ו-“liver transplantation”. סינתזה זו מעדיפה ניסויים קליניים מייצגים, סקירות שיטתיות ומטא-אנליזות, הנחיות, מחקרי ביומרקרים תצפיתיים ודיווחים מכניסטיים המנחים ישירות את הפרשנות הפרי-אופרטיבית. הראיות נבחרו על בסיס רלוונטיות קלינית, איכות מתודולוגית ותרומה להבנת מנגנונים, תוצאות או אסטרטגיות תרגומיות הקשורות לוויסות של ציר המעי-כבד בתקופה הפרי-אופרטיבית. הראיות אורגנו לפי התערבות, מסגרת ניתוחית, סוג המחקר, נקודת סיום ומוכנות תרגומית, ולא לפי כרונולוגיית הפרסום.

סקירה ופרספקטיבה

הבסיס המכניסטי להפרעה של ציר המעי-כבד בתקופה הפרי-אופרטיבית

בתנאים רגילים, הכבד מקבל זרם קבוע של אותים מיקרוביאליים ומטבוליים מהמעי. חשיפה ברמה נמוכה מסייעת בשמירה על טולרנטיות חיסונית כבדית מבלי למנוע תגובה לפתוגנים. ניתוח עלול להפר את האיזון הזה. הרדמה, טראומה רקמתית, היפופרפוזיה, אנטיביוטיקה וזמינות מופחתת של סובסטראטים אנטרליים עלולים להפחית את הגיוון המיקרוביאלי, להחליש את הצומתים המהודקים (tight junctions) ולהגביר את חדירות המעי3,4,7. כאשר המחסום נכשל, ליפופוליסכריד (LPS), DNA בקטריאלי, שלפוניות חוץ-תאיות (EVs) ותוצרי מיקרוביאליים אחרים עלולים להיכנס למחזור הפורטלי. תאי קופפר ותאי אנדותל סינוסואידליים כבדיים עשויים אז לקבל אותות דלקתיים חזקים יותר8,9,10.

שני מעגלים מטבוליים ראויים לתשומת לב מיוחדת לאחר כריתה חלקית של הכבד (hepatectomy). חומצות שומן קצרות שרשרת (SCFAs) ותוצרי מיקרוביום קשורים תומכים בשגשוג של תאי כבד (hepatocytes), בביוסינתזה של פוספוליפידים של ממברנה ובסבילות של מערכת החיסון המולד. חשיפה לאנטיביוטיקה ומצבים של היעדר חיידקים (germ-free) פוגעים ברגנרציה במודלים ניסיוניים, בעוד ששיקום של אותות קומנסליים משפר את יכולת הרגנרציה10,11,12,13. חומצות מרה מהוות מעגל שני. הן פועלות כמולקולות סיגנלינג וכן כדטרגנטים לעיכול. המרה של חומצות מרה התלויה במיקרוביוטה מווסתת את הסיגנלינג של רצפטור farnesoid X (FXR), רצפטור Takeda G protein-coupled receptor 5 (TGR5), וגורם גדילה פיברובלסטי מעי 15/19 (FGF15/19). במכרסמים, FGF15, ובבני אדם, FGF19 מיוצרים בתעיים (ileum) ומגיעים לכבד דרך הדם הפורטלי, שם הם פועלים על מסלולים כבדיים המשפיעים על שגשוג, דלקת והסתגלות מטבולית14,15,16,17,18,19,20. לפיכך, דיסביוזיס עלול לפגוע בהחלמה על ידי התרת טרנסלוקציה והחלשת אותות רגנרטיביים.

הקשרים קליניים מובחנים בכריתת כבד והשתלה

יש להתייחס לכריתת כבד ולהשתלת כבד כהקשרים קליניים קשורים אך נפרדים. בהשוואה לכריתת כבד, LDLT ו-DDLT כרוכים באתגרים ביולוגיים שונים, הכוללים פגיעה של איסכמיה-רפרפוזיה בשתל, דיכוי חיסוני, חשיפה למיקרוביום מהתורם ולחץ אנטימיקרוביאלי. לאחר כריתה, הסיכון לתוצאות מושפע רבות מנפח שארית הכבד העתידי, ממחלת כבד בסיסית, פתולוגיה של דרכי המרה ומהיקף הפגיעה הניתוחית. לאחר השתלה, המקבל חשוף לאיסכמיה-רפרפוזיה של השתל, לדיכוי חיסוני, להתאמה בין התורם למקבל, לגודל השתל וללחץ אנטימיקרוביאלי. השתלה מתורם חי והשתלה מתורם שנפטר נבדלות גם באנטומיה של השתל, בהליכים הקשורים לתורם, בהקצאת איברים ובשימור. הבדלים אלו משפיעים על הפרעות במיקרוביום, תגובות חיסוניות, פרופילי סיבוכים ובטיחותן של התערבויות המכוונות למיקרוביוטה. לפיכך, יש לסנתז ראיות בתוך הגדרות אלו, ולא ביניהן, במידת האפשר.

השלכות קליניות של ניתוח כבד

פגיעה בציר מעי-כבד עוזרת להסביר מדוע ניתוח מקומי עלול להוביל למחלה סיסטמית לאחר הניתוח. בכריתת כבד (hepatectomy), תעבורה חיידקית ואובדן תמיכה מטבולית מיקרוביאלית עשויים לתרום לדלקת בדרכי המרה (cholangitis), זיהום תוך-בטני, דלקת ריאות, אלח דם (sepsis), עיכוב ברגנרציה והארכה של משך האשפוז, במיוחד בחולים עם חסימה במגאלות המרה, שחמת, תזונה לקויה, סרקופניה או כריתה נרחבת1,21,22,23,24. השתלת כבד מוסיפה מערכת שונה של גורמי עקה, מכיוון שדיסביוזה, דיכוי חיסוני, גורמים הקשורים לתורם ומקבל, גודל השתל ופגיעה של איסכמיה-רפרפוזיה בשתל מת coexistence לעיתים קרובות. השתלת כבד מתורם חי כוללת שתל חלקי מתוכנן ושיקולים אנטומיים ופרי-אופרטיביים הקשורים לתורם, בעוד שהשתלה מתורם שנפטר כוללת שתל מתורם שנפטר ופרופילים נפרדים של הקצאה, שימור ואיסכמיה. לכן, יש לנתח הגדרות אלו בנפרד, ואין להכליל ממצאי השתלה באופן ישיר על כריתת כבד או בין סוגי השתלות שונים23,25,26,27.

אותה ביולוגיה עשויה להיות רלוונטית ל-PHLF, אך הראיות התומכות פחות חזקות מאלו עבור זיהום לאחר ניתוח. PHLF מוגדר כליקוי בתפקוד הסינתטי, ההפרשתי והניקוי רעלים לאחר כריתת כבד6. מחקרים אחרונים של חתימות DNA מיקרוביאליות ו-EV מרמזים כי אותים של המארח והמיקרוביום עשויים להשלים משתנים קיימים, כולל נפח שארית הכבד העתידי, בילירובין, תפקוד קרישה וחומרת מחלת הכבד הבסיסית8,9. עם זאת, הדיווחים הנוכחיים מעטים, תצפיתיים ולא תוקפו חיצונית; הם לא ביססו ערך ניבוי מצטבר מעבר לפרמטרים קליניים אלו. לפיכך, יש להחשיבם ככלים ליצירת היפותזות לצורך סיווג סיכונים, ולא כהוכחה לכך ששינוי של המיקרוביום סביב הניתוח מונע PHLF.

גם לאיתות בין המעי, הכבד והמוח ראוי להקדיש תשומת לב. אנצפלופתיה כבדית (HE) היא הביטוי הקליני המוכר ביותר של פתולוגיה בציר מעי-כבד-מוח בהepatology, ומיקרוביוטת המעי, הטיפול באמוניה, דלקת, איתות של חומצות מרה והשפעות על מחסום הדם-מוח תורמים למודלים הנוכחיים של HE3,4,28. דליריום לאחר ניתוח כבד עשוי להיות מעורב בנתיבים דלקתיים, כבדיים, מיקרוביאליים וווגאליים, אך הוא אינו זהה ל-HE. קיימים חסרים בראיות ישירות בהקשר של ניתוחי כבד פרי-אופרטיביים, ולכן יש להתייחס למניעת דליריום כבעיה תרגומית (translational) חדשה ולא כהתערבות מבוססת מיקרוביום מבוססת29,30.

חוזק הראיות ופרשנות קלינית

כדי להימנע מטיפול שוויוני בכל הראיות הנוגעות לציר המעי-כבד, יש לפרש טענות קליניות בהתאם לסוג המחקר, להקשר הניתוחי ולנקודת הסיום. טבלה 1 מסכמת ניסויים מייצגים, מטא-אנליזות, מדדי טיפול פרי-אופרטיביים וגישות תרגומיות מתהוות. הסימן הקליני העקבי ביותר נוגע לזיהום לאחר ניתוח, בעוד שסמנים ביולוגיים ל-PHLF, אסטרטגיות של חומצות מרה, FMT ומולטי-אומיקה נותרים בשלבים מוקדמים יותר של איסוף ראיות.

סיווג קליני משנה את המשמעויות של סקירה זו. אסטרטגיות פרו-/סינביוטיות מראות את האות הברור ביותר למניעת זיהומים בקבוצות נבחרות של ניתוחים הפטוביליאריים והשתלות בסיכון גבוה, אך הראיות אינן מבססות משטר טיפולי סטנדרטי אחד. חיזוי PHLF, שינוי חומצות מרה, FMT, מניעת דליריום וטיפול מונחה מולטי-אומיקה נותרים תחת חקירה וטרם שולבו בפרקטיקה הפרי-אופרטיבית השגרתית.

התערבויות פרי-אופרטיביות המכוונות לציר המעי-כבד

הנתונים הקליניים הם החזקים ביותר עבור אסטרטגיות פרו-/סינביוטיות, אך התערבויות אלו הן הטרוגניות ויש לפרשן לאור ההקשר הקליני ונקודת הסיום (Table 1). בניסויים אקראים ב-hepatectomy לסרטן דרכי המרה דווח על שיעורי זיהום נמוכים יותר עם סינביוטיקה לאחר הניתוח בתוספת תזונה אנטרלית מאשר עם תזונה אנטרלית לבדה (19%, 4/21 לעומת 52%, 12/23), ועם סינביוטיקה לפני ואחרי הניתוח מאשר עם סינביוטיקה לאחר הניתוח בלבד (12.1%, 5/41 לעומת 30.0%, 12/40)21,22. הוספה מוקדמת של חיידקי חומצה לקטית וסיבים הפחיתה זיהומים חיידקיים לאחר השתלת כבד בהשוואה לסיבים בלבד (3% לעומת 48%) בניסוי אקראי23. ניסוי ה-PREPRO בהשתלת כבד מתורם חי דיווח על פחות סיבוכים זיהומיים כוללים עם סינביוטיקה מאשר עם פלצבו (22% לעומת 44%; odds ratio (OR) 0.359, 95% confidence interval (CI) 0.150–0.858), אך משך האשפוז, סיבוכים לא זיהומיים, שימוש באנטיביוטיקה ותמותה בתוך 30 יום לא היו שונים (27). סקירה שיטתית משנת 2020 על ניתוחי כבד והשתלות דיווחה על pooled relative risk (RR) של 0.46 (95% CI 0.31–0.67), בעוד שמטא-אנליזה משנת 2025 של ניסויים אקראים בניתוחי כבד דיווחה על OR של 0.34 (95% CI 0.25–0.45)1,24. הערכות אלו תומכות באות זיהום כללי בקרב אוכלוסיות כירורגיות מעורבות, ולא באפקט אוניברסלי של hepatectomy. זן החיידק, המינון, התזמון, הרקע התזונתי, החשיפה לאנטיביוטיקה, ההליך הכירורגי וסיכון המטופל היו שונים בין המחקרים, מה שמנע קביעת משטר טיפולי סטנדרטי יחיד.

בחירת המטופלים משפיעה על ההסקה הסיבתית בשל גורמים מתבלבלים (confounding). מטופל בסיכון נמוך העובר כריתה חלקית של הכבד (minor hepatectomy) עשוי להזדקק לתזונת ERAS סטנדרטית ולפרופילקסה אנטימיקרוביאלית שגרתית. מטופלים עם צהבת חסימתית, ניקוז מרה, שחמת, טיפול באנטיביוטיקה רחבת-טווח לאחרונה, עירוי דם, סוכרת, סטאטוזיס, או שארית כבד עתידית קטנה דורשים ניהול הדוק יותר של זיהומים, תזונה, כולסטזיס ותפקוד הכבד לאחר הניתוח. אלו הן רמות סיכון קליניות, ולא מנגנונים. מחקרים המייחסים תוצאות לוויסות של ציר המעי-כבד צריכים לפרט כיצד נמדדו או נשלטו גורמים כגון חשיפה לאנטיביוטיקה, עירויים, גישה ניתוחית, חסימת זרימה נכנסת (inflow occlusion), איבוד דם, ניקוז מרה, דיכוי חיסוני והיצמדות לפרוטוקול ERAS.

מדדי תזונה ו-ERAS זמינים כעת ומהווים את הרציונל המעשי החזק ביותר לטיפול בסיסי. צום לטווח קצר יכול לתמוך בטעינת פחמימות, בתזונה פומית או אנטרלית מוקדמת, ובמניעת איליאוס ממושך, דבר שעשוי לסייע בשמירה על שלמות הרירית ולספק סובסטראטים למטבוליזם של חיידקי הקומנסאלים5,25,31,32. אנטיביוטיקה נותרת הכרחית למניעה ולטיפול, אך חשיפה לספקטרום רחב מדי עלולה להסיר אותות של חיידקי קומנסאלים הדרושים להתחדשות7,12. ניתן לשקול השתלת מיקרוביוטה צואית (FMT) וטיפולים המכוונים לחומצות מרה עבור התוויות נבחרות כגון דיסביוזיס חמור, זיהום חוזר, כולסטזיס או מחלת כבד שומנית הקשורה לתפקוד מטבולי לקוי. לשימוש פרי-אופרטיבי כללי, בחירת תורם ותזמון, דיכוי חיסוני, אינטראקציות תרופתיות, העברת פתוגנים וניטור בטיחות עדיין דורשים ניסויים ספציפיים לניתוחי כבד17,33,34,35,36,37.

לטיפול המכוון לחומצות מרה יש רציונל מכניסטי, אך ראיות קליניות פרי-אופרטיביות מוגבלות. אגוניזם של FXR, מודולציה של המחזור האנטרו-הפטי וניהול קפדני של כולסטזיס עשויים להשפיע על דלקת ועל סיגנלינג רגנרטיבי14,15,16,18,19,20. מאגרי חומצות המרה שונים בפרנכימה תקינה, בסטאטוזיס, בכולסטזיס, בשחמת הכבד ובשתלים מושתלים. בטרם יותאמו התערבויות פרי-אופרטיביות בחומצות מרה מפרוטוקולים של מחלות כבד מטבוליות כרוניות, נדרשים מחקרי פרמקוקינטיקה, מיקרוביאליות, תפקודי כבד ובטיחות באוכלוסיות הכירורגיות הרלוונטיות.

מסלול התאוששות מדויק מוצע

המסלול המוצע כאן הוא מערכת רעיונית לתכנון ניסויים וטיפול מותאם סיכון, ולא סטנדרט קליני מאושר. סטרטיפיקציית סיכונים טרום-ניתוחית צריכה לשלב משתנים כירורגיים קונבנציונליים עם סיכונים של ציר המעי-כבד, כולל צירוז, ניקוז מרה, כולסטזיס, חשיפה לאנטיביוטיקה לאחרונה, תת-תזונה, סוכרת, סטאטוזיס, כריתת כבד מתוכננת בעתיד, סיכון צפוי לעירוי ודיכוי חיסוני ספציפי להשתלה. תוכניות תוך-ניתוחיות ופוסט-ניתוחיות מוקדמות צריכות להגן על תפקוד מחסום הריריות באמצעות המודינמיקה יציבה, חסימת זרימה מושכלת, נורמותרמיה, אנלגזיה עם חיסכון באופיואידים במידת האפשר, טיפול אנטימיקרוביאלי ממוקד, ותזונה פיתית או אנטרלית מוקדמת5,7,25,31,32. אינטראקציות פרי-ניתוחיות אלו ואסטרטגיות פוטנציאליות להשגחה מדויקת מסוכמות ב-איור 1.

מטופלים בסיכון גבוה עשויים להתאים ל modulates ממוקדים, כגון פרוביוטיקה או סינביוטיקה המוגדרים לפי זנים, סיבים פריביוטיים או תזונה רפואית, הפסקת שימוש במינון גבוה של אנטיביוטיקה שאינה נחוצה, וניטור של פרופילים דלקתיים ושל חומצות מרה1,17,18,21,22,23,24. מולטי-אומיקה ובינה מלאכותית צריכות לתמוך בהחלטות אלו ולא להוות את נקודת הסיום. מטאגנומיקה, מטבוליקה, פרופיל חומצות מרה, סממנים חיסוניים ונתוני רשומות רפואיות אלקטרוניות לאורכו של הזמן עשויים לזהות פנוטיפים של החלמה ולהסב אותות על סטיות מהמהלך הצפוי. מודלים של חיזוי צריכים להיות שקופים, ניתנים לשחזור, מאומתים חיצונית, מכויילים בנפרד עבור כריתת כבד והשתלה, סטנדרטיים בין פלטפורמות אנליטיות שונות, ומקושרים להתערבויות שניתן לבחון באופן פרוספקטיבי.

הנתיב צריך להישאר בר ביצוע מבחינה קלינית. מרכזים רבים אינם מבצעים מטאגנומיקה של צואה או פרופיל חומצות מרה לכל מטופל, ומטופלים במצב לא יציב אינם יכולים להמתין לבדיקות מורכבות. מודל מדורג הוא מעשי יותר: סיווג סיכונים קליני לכל המטופלים, בדיקות מיקרוביאליות או מטבוליזומיות ממוקדות למקרים נבחרים בסיכון גבוה, ומולטי-אומיקה ברמה מחקרית בניסויים פרוספקטיביים. גישה זו יכולה לשפר את הטיפול השגרתי תוך יצירת הראיות הדרושות לבניית פרוטוקולים מדויקים יותר. היישום הקליני צריך להתייחס גם לזמן התוצאות, לשחזור במעבדה, למשילות נתונים, לעלות, ליכולת הפרשנות ולניטור בטיחות.

כיוונים עתידיים

מספר פערים נותרו לפני מעבר ליישום קליני. מחקרים משתמשים בנקודות זמן דגימה שונות, בשיטות ריצוף, בפלטפורמות מטבוליטים, במוצרי פרוביוטיקה, במשטרי אנטיביוטיקה, בפרוצדורות כירורגיות ובהגדרות תוצאה שונות. לפיכך, קבוצות מחקר פרי-ופרטיביות רב-מרכזיות צריכות לאסוף נתונים על צואה, דם, מרה, עירויי דם, אנטיביוטיקה, ניתוחים, דיכוי חיסוני ותוצאות קליניות סביב אבני דרך כירורגיות משותפות. ניסויים צריכים להתייחס לוויסות המיקרוביוטה כסט של התערבויות מוגדרות ולגייס מטופלים על פי הקשר קליני ושכבת סיכון, כגון כולסטזיס, שחמת הכבד, כריתת כבד רחבה, השתקת גרפטים שוליים, השתלה מתורם חי או דיסביוזיס מתועד, במקום לתאר קטגוריות אלו כמנגנונים. מחקרים צריכים לדווח על תוצאות אפסיות לצד זיהומים, אשפוזים, PHLF, דליריום, מוות, אירועים חריגים ואותי בטיחות המתווכים על ידי המיקרוביום. תיקוף חיצוני, סטנדרטיזציה של הפלטפורמות ושחזור עצמאי צריכים להקדים את היישום הקליני.

מסקנות

גורמי עקה פרי-אופרטיביים עלולים לגרום לשינויים מזיקים בציר מעי-כבד, הכוללים דיסביוזיס, ליקוי בתפקוד המחסום, שינויים במטבוליטים מיקרוביאליים והפרעה באותות של חומצות מרה, אשר עשויים לתרום לזיהומים, לדלקת סיסטמית ולפגיעה ברגנרציה לאחר ניתוח כבד. הסימן הקליני בעל השחזוריות הגבוהה ביותר הוא ירידה בזיהומים לאחר ניתוח בעקבות משטרי פרו-סינביוטיקה נבחרים בניתוחים הפטוביליאריים ובהשתלות בסיכון גבוה, אך ההטרוגניות מונעת קביעת פרוטוקול אוניברסלי. הראיות לניבוי PHLF, טיפול המכוון לחומצות מרה, FMT וטיפול מודרך על בסיס מולטי-אומיקה נותרות ברמה המכניסטית, התצפיתית או בתחילת השלב התרגומי; מחקרי ביומרקרים טרם ביססו ערך מוסף מעבר לנפח השארית העתידית של הכבד, בילירובין, תפקוד קרישה וחומרת מחלת הכבד הבסיסית. בפועל, תזונה תואמת ERAS, ניהול רציונלי של אנטיביוטיקה והערכת סיכונים ספציפית להקשר הקליני מהווים בסיס סביר, בעוד שמעשה התערבות צריך להיבחן בנפרד באוכלוסיות העוברות הפאטקטומיה, LDLT ו-DDLT. מחקרי רב-מרכזיים פרוספקטיביים צריכים להנחית סטנדרטיזציה של הדגימה והתוצאים, לתקף מודלי ניבוי באופן חיצוני, לנטר בטיחות ולבדוק האם מודולציה המוגדרת על פי סיכון משפרת תוצאים ממוקדי-מטופל.

תרשים של מודולציה של ציר המעי-כבד בתקופה הפרי-אופרטיבית בניתוחי כבד, המדגיש מסלולי איתות.
איור 1: מודולציה של ציר המעי-כבד בתקופה הפרי-אופרטיבית בניתוחי כבד. גורמי עקה כירורגיים כגון הרדמה, צום, אנטיביוטיקה, היפופרפוזיה, פגיעת איסכמיה-רפרפוזיה, עירוי דם, דיכוי חיסוני ועקה דלקתית עלולים לגרום לדיסביוזיס, לתפקוד לקוי של מחסום המעי, לשינוי באיתות של חומצות שומן קצרות שרשרת וחומצות מרה, ולהגברת ההסעה הפורטלית של תוצרי מיקרוביאליים. שינויים אלו עשויים להגביר את הסיכון לזיהום לאחר ניתוח, דלקת סיסטמית, עיכוב בהתחדשות הכבד ו-PHLF, אך הראיות התומכות משתנות בהתאם לנקודת הסיום ולאוכלוסייה. מסלול ההחלמה המדויק (precision recovery pathway) הוא מסגרת רעיונית המוכנה לניסויים, וטרם תוקף באופן פרוספקטיבי כמסלול קליני מקיף. החץ של FGF19 מצביע על איתות מהאיליאום לכבד באמצעות הסעה פורטלית של FGF19 מהאיליאום. קיצורים: ERAS = Enhanced Recovery After Surgery; FGF19 = fibroblast growth factor 19; FXR = farnesoid X receptor; LPS = lipopolysaccharide; PHLF = post-hepatectomy liver failure; SCFAs = short-chain fatty acids; TGR5 = Takeda G protein-coupled receptor 5. אנא לחץ כאן כדי לצפות בגרסה גדולה יותר של איור זה.

תחום ראיותאות אפקט או רמת ראיותפירוש קליני ומגבלות
סינביוטיקה בניתוחי כריתת כבד לסרטן דרכי המרהבניסויים אקראיים במרכז יחיד דווח על שיעורי זיהום נמוכים יותר לאחר הניתוח: 19% (4/21) לעומת 52% (12/23) עם סינביוטיקה בתוספת הזנה אנטרלית, ו-12.1% (5/41) לעומת 30.0% (12/40) עם סינביוטיקה לפני הניתוח ואחריו.21,22.רלוונטי ביותר לכריתה הפטוביליארית בסיכון גבוה. הראיות תומכות באיתור של זיהום, אך המחקרים ישנים, קטנים ותלויים בפרוטוקול ספציפי. חשיפה לאנטיביוטיקה, ניקוז מרה, עירויי דם וטכניקה כירורגית מגבילים את הייחוס המכניסטי.
סינביוטיקה או פרה-/פרוביוטיקה בהשתלת כבדבניסוי אקראי דווחו שיעורי זיהום חיידקי של 3% בקבוצה שקיבלה חיידקים חומצת חלב בתוספת סיבים, לעומת 48% בקבוצה שקיבלה סיבים בלבד.23בניסוי של סינביוטיקה לאחר השתלת כבד מתורם חי דווח על פחות זיהומים בסיכום הכללי (22% לעומת 44%; OR 0.359, 95% CI 0.150–0.858), אך לא נרשם הבדל במשך האשפוז, בסיבוכים שאינם זיהומיים, בשימוש באנטיביוטיקה או בשיעור התמותה בטווח של 30 יום.27.יש לייחס את ממצאי ההשתלה למסגרת של איסכמיה-רפרפוזיה של אלוגרפט במצב של דיכוי חיסוני. אין להכלילם באופן ישיר על חולי הפטקטומיה.
מטא-אנליזות של ניתוחי כבד והשתלות כבדסקירה משנת 2020 דיווחה על שיעור נמוך יותר של זיהומים עם פרו-/סינביוטיקה (RR משוקלל 0.46, רווח ברת סמך של 95% 0.31-0.67)1מטא-אנליזה של ניסויים אקראיים משנת 2025 דיווחה על שיעור נמוך יותר של סיבוכים זיהומיים לאחר ניתוח (OR 0.34, 95% CI 0.25-0.45)24.אות הזיהום המאוחד הוא עקבי, אך הטרוגניות בזנקים, במינון, בתזמון, בטיפול השוואתי ובאוכלוסייה מונעת קביעת משטר טיפולי סטנדרטי יחיד.
תזונה בגישת ERAS וניהול מושכל של אנטיביוטיקההנחיות ומחקרים פרי-אופרטיביים תומכים בהזנה מוקדמת, בצום קצר יותר ובשימוש רציונלי באנטימיקרוביאליים כטיפול בסיסי5,7,25,31,32גודלי אפקט ישירים המתווכים על ידי המיקרוביום בניתוחי כבד נמדדים לעיתים רחוקות.ניתן ליישם זאת מבחינה קלינית כעת, אך יש לתאר נהלים אלו כתומכים ובשמירה על המיקרוביוטה, ולא כטיפול מוכח המכוון למיקרוביום.
אסטרטגיות של חומצות מרה, השתלת מיקרוביוטה צואית, מולטי-אומיקה וסמנים ביולוגיים של PHLFהראיות הן בעיקר מכניסטיות, לא כירורגיות, תצפיתיות או טרנסלציונליות מוקדמות8,9,14,15,16,17,18,19,20,33,34,35,36,37אותות של DNA מיקרוביאלי ושל שלפוחיות חוץ-תאיות ב-PHLF נותרים בשלב של יצירת היפותזות.מועיל לצורך פנוטיפ של סיכון ותכנון ניסויים, אך לא לטיפול שגרתי ללא תיקוף פרוספקטיבי, ניטור בטיחות וכיול ספציפי לאוכלוסייה.

טבלה 1: רמת ראיות, אוכלוסייה, אות השפעה ופירוש קליני עבור מודולציה של ציר המעי-כבד התוך-ניתוחית בניתוחי כבד. הטבלה מסכמת ניסויים אקראים מייצגים, מטא-אנליזות, מדדי טיפול תוך-ניתוחיים וגישות תרגומיות מתהוות, תוך הבחנה בין אוכלוסיות של כריתת כבד להשתלת כבד וציון המגבלות העיקריות המשפיעות על היישום הקליני. קיצורים: CI = רווח בר סמך; FMT = השתלת מיקרוביוטה צואית; LAB = חיידקי חומצה לקטית; OR = יחס סיכויים; PHLF = אי-ספיקת כבד לאחר כריתה; RR = סיכון יחסי.

גילויים

המחברים מצהירים כי אין להם ניגודי עניינים.

מקורות

  1. Kahn J, Pregartner G, Schemmer P. Effects of both pro- and synbiotics in liver surgery and transplantation with special focus on the gut-liver axis: a systematic review and meta-analysis. Nutrients. 2020;12(8):2461. doi:10.3390/nu12082461.
  2. Micó-Carnero M, et al. Effects of gut metabolites and microbiota in healthy and marginal livers submitted to surgery. Int J Mol Sci. 2021;22(1):44. doi:10.3390/ijms22010044.
  3. Tripathi A, et al. The gut-liver axis and the intersection with the microbiome. Nat Rev Gastroenterol Hepatol. 2018;15(7):397-411. doi:10.1038/s41575-018-0011-z.
  4. Albillos A, de Gottardi A, Rescigno M. The gut-liver axis in liver disease: pathophysiological basis for therapy. J Hepatol. 2020;72(3):558-577. doi:10.1016/j.jhep.2019.10.003.
  5. Joliat GR, et al. Guidelines for perioperative care for liver surgery: Enhanced Recovery After Surgery (ERAS) Society recommendations 2022. World J Surg. 2023;47(1):11-34. doi:10.1007/s00268-022-06732-5.
  6. Rahbari NN, et al. Posthepatectomy liver failure: a definition and grading by the International Study Group of Liver Surgery (ISGLS). Surgery. 2011;149(5):713-724. doi:10.1016/j.surg.2010.10.001.
  7. Shi L, Yu Y, Ma Z, Jiang W. Gut microbiota, liver disease, and perioperative anesthesia: interactions, risks, and therapeutic opportunities. Front Cell Infect Microbiol. 2025;15:1759076. doi:10.3389/fcimb.2025.1759076.
  8. Cohen SJ, et al. Microbiota transfer following liver surgery involves microbial extracellular vesicle migration that affects liver immunity. Hepatol Commun. 2023;7(6):e0164. doi:10.1097/HC9.0000000000000164.
  9. Cohen SJ, et al. Liver microbial DNA signatures and extracellular vesicle epitopes as predictors of post-hepatectomy liver failure. iScience. 2025;28(10):113618. doi:10.1016/j.isci.2025.113618.
  10. Zheng Z, Wang B. The gut-liver axis in health and disease: the role of gut microbiota-derived signals in liver injury and regeneration. Front Immunol. 2021;12:775526. doi:10.3389/fimmu.2021.775526.
  11. Yin Y, et al. Gut microbiota promote liver regeneration through hepatic membrane phospholipid biosynthesis. J Hepatol. 2023;78(4):820-835. doi:10.1016/j.jhep.2022.12.028.
  12. Wu X, et al. Oral ampicillin inhibits liver regeneration by breaking hepatic innate immune tolerance normally maintained by gut commensal bacteria. Hepatology. 2015;62(1):253-264. doi:10.1002/hep.27791.
  13. Kiseleva YV, et al. Gut microbiota and liver regeneration: a synthesis of evidence on structural changes and physiological mechanisms. J Clin Exp Hepatol. 2024;14(6):101455. doi:10.1016/j.jceh.2024.101455.
  14. Huang W, et al. Nuclear receptor-dependent bile acid signaling is required for normal liver regeneration. Science. 2006;312(5771):233-236. doi:10.1126/science.1121435.
  15. Uriarte I, et al. Identification of fibroblast growth factor 15 as a novel mediator of liver regeneration and its application in the prevention of post-resection liver failure in mice. Gut. 2013;62(6):899-910. doi:10.1136/gutjnl-2012-302945.
  16. Seaman S, et al. Intestinal Sirtuin 1 controls liver regeneration via regulating the intestinal FXR/FGF15 axis in mice. Cell Mol Gastroenterol Hepatol. 2026 May 22:101813. doi:10.1016/j.jcmgh.2026.101813.
  17. Chaudhari SN, et al. A microbial metabolite remodels the gut-liver axis following bariatric surgery. Cell Host Microbe. 2021;29(3):408-424.e7. doi:10.1016/j.chom.2020.12.004.
  18. Jia W, Xie G, Jia W. Bile acid-microbiota crosstalk in gastrointestinal inflammation and carcinogenesis. Nat Rev Gastroenterol Hepatol. 2018;15(2):111-128. doi:10.1038/nrgastro.2017.119.
  19. Kaur I, Juneja P, Tiwari R, et al. Secondary bile acids in portal blood contribute to liver regeneration in a rat model of partial hepatectomy. Am J Physiol Gastrointest Liver Physiol. 2024;327(4):G586-G597. doi:10.1152/ajpgi.00301.2023.
  20. Pandey SN, Goyal K, Rana M, et al. Microbiome-derived bile acids as endogenous regenerative mediators in liver repair. Regen Ther. 2025;30:681-690. doi:10.1016/j.reth.2025.08.011.
  21. Kanazawa H, et al. Synbiotics reduce postoperative infectious complications: a randomized controlled trial in biliary cancer patients undergoing hepatectomy. Langenbecks Arch Surg. 2005;390(2):104-113. doi:10.1007/s00423-004-0536-1.
  22. Sugawara G, et al. Perioperative synbiotic treatment to prevent postoperative infectious complications in biliary cancer surgery: a randomized controlled trial. Ann Surg. 2006;244(5):706-714. doi:10.1097/01.sla.0000219039.20924.88.
  23. Rayes N, et al. Supply of pre- and probiotics reduces bacterial infection rates after liver transplantation: a randomized, double-blind trial. Am J Transplant. 2005;5(1):125-130. doi:10.1111/j.1600-6143.2004.00649.x.
  24. Karitnig R, Bogner A, Jahn N, et al. Value of probiotics on outcome in patients following liver surgery: a systematic review and meta-analysis. Medicina (Kaunas). 2025;61(6):1068. doi:10.3390/medicina61061068.
  25. Brustia R, et al. Guidelines for perioperative care for liver transplantation: Enhanced Recovery After Surgery recommendations. Transplantation. 2022;106(3):552-561. doi:10.1097/TP.0000000000003808.
  26. Cooper TE, Scholes-Robertson N, Craig JC, et al. Synbiotics, prebiotics and probiotics for solid organ transplant recipients. Cochrane Database Syst Rev. 2022;9(9):CD014804. doi:10.1002/14651858.CD014804.pub2.
  27. Mallick S, Kathirvel M, Nair K, et al. A randomized, double-blinded, placebo-controlled trial analyzing the effect of synbiotics on infectious complications following living donor liver transplant: PREPRO trial. J Hepatobiliary Pancreat Sci. 2022;29(12):1264-1273. doi:10.1002/jhbp.1182.
  28. Lu H, Zhang H, Wu Z, Li L. Microbiota-gut-liver-brain axis and hepatic encephalopathy. Microbiome Res Rep. 2024;3(2):17. doi:10.20517/mrr.2023.44.
  29. Yang Y, Eguchi A, Wan X, et al. Depression-like phenotypes in mice with hepatic ischemia/reperfusion injury: a role of gut-microbiota-liver-brain axis via vagus nerve. J Affect Disord. 2024;345:157-167. doi:10.1016/j.jad.2023.10.142.
  30. Han R, Song Y, Wang Y, et al. Gut microbiota and postoperative delirium: mechanistic integration of the gut-liver-anesthesia axis in the context of liver disease and perioperative intervention strategies. Front Med (Lausanne). 2026;13:1832034. doi:10.3389/fmed.2026.1832034.
  31. Li XQ, et al. Advancements in nutritional diagnosis and support strategies during the perioperative period for patients with liver cancer. World J Gastrointest Surg. 2024;16(8):2409-2425. doi:10.4240/wjgs.v16.i8.2409.
  32. Zhuang L, et al. Effect of an ERAS-based pulmonary rehabilitation exercise program on perioperative outcomes in liver resection patients: a prospective study. Eur J Phys Rehabil Med. 2026;62(2):210-219. doi:10.23736/S1973-9087.26.08972-0.
  33. Xia Y, Ren M, Yang J, et al. Gut microbiome and microbial metabolites in NAFLD and after bariatric surgery: correlation and causality. Front Microbiol. 2022;13:1003755. doi:10.3389/fmicb.2022.1003755.
  34. Cerreto M, et al. Bariatric surgery and liver disease: general considerations and role of the gut-liver axis. Nutrients. 2021;13(8):2649. doi:10.3390/nu13082649.
  35. Cammarota G, Ianiro G, Tilg H, et al. European consensus conference on faecal microbiota transplantation in clinical practice. Gut. 2017;66(4):569-580. doi:10.1136/gutjnl-2016-313017.
  36. Yadegar A, Bar-Yoseph H, Monaghan TM, et al. Fecal microbiota transplantation: current challenges and future landscapes. Clin Microbiol Rev. 2024;37(2):e00060-22. doi:10.1128/cmr.00060-22.
  37. Maestri M, et al. Gut microbiota modulation in patients with non-alcoholic fatty liver disease: effects of current treatments and future strategies. Front Nutr. 2023;10:1110536. doi:10.3389/fnut.2023.1110536.

הדפסות חוזרות והרשאות

תגיות

צור קשר
המלצה לספרייה

פרטיות

תנאי שימוש

מדיניות

2026 © זכויות יוצרים MyJoVE Corporation. כל הזכויות שמורות.