מאמר סקירה

נוירופתיה מעית הקשורה לסוכרת: גורם מוזנח לתפקוד לקוי של מערכת העיכול

0 צפיות

⸱

DOI:

10.3791/73752

⸱

15 בספטמבר 2026

 ,  , 
1Department of Infectious Disease, The First Hospital of Jilin University, 2Department of Hepatobiliary and Pancreatic Surgery, General Surgery Center, The First Hospital of Jilin University, 3Department of Endocrinology, China-Japan Union Hospital of Jilin University

במאמר זה

סיכום

סקירה זו בוחנת נוירופתיה אנטרית הקשורה לסוכרת כפגיעה רב-תאית ספציפית למקטע, המקשרת בין עקה מטבולית, חוסר איזון חמצוני (redox), עיצוב מחדש של מערכות החיסון והגליה, כשל טרופי ושיבוש בתיאום הנוירו-שרי לבין תפקוד לקוי של מערכת העיכול.

תקציר

סוכרת (Diabetes mellitus) מלווה לעיתים קרובות בתסמינים גסטרו-אינטסטינליים, אך תסמינים אלו אינם מוסברים במלואם על ידי נוירופתיה אוטונומית חיצונית ואין להשוותם לנגע אינטרינזי בודד. מחקרי ביופסיה ותנועתיות בבני אדם, המשלבים מודלים ניסיוניים, מעידים על כך שהמערכת העצבית האנטרית (ENS) והנישה הנוירו-שרירית שלה עלולות להיפגע באופן ספציפי למקטע ולתא. ראיות בבני אדם תומכות בשינויים קיבתיים בתאי קאחאל (ICC) ובמקרופאגים, ובאובדן נוירונים אנטריים במעי הגס הקשור לעקה חמצונית; מנגנוני תיקון וניתוחים ברזולוציית פלקסוס נגזרים בעיקר ממחקרי בעלי חיים או ממחקרי in vitro. מסלולים המעורבים שוב ושוב כוללים חוסר איזון רדוקס, עיצוב מחדש של המערכת החיסונית, פגיעה באיתות של GDNF (glial cell line-derived neurotrophic factor)-PI3K (phosphoinositide 3-kinase)/Akt, עקה של גליות אנטריות ואיתות של מטבוליטים מהמיקרוביוטה. פגיעה במקלעת המיאנטרית קשורה באופן הישיר ביותר לדיסמוטיליות, בעוד שפגיעה סוב-מוקוזלית עלולה לשנות את ההפרשה, את תפקוד המחסום ואת הבקרה הנוירו-אימונית המקומית. הטיפול הנוכחי נותר מכוון לתסמינים. Heme oxygenase-1, interleukin-10, הצלה נוירוטרופית, nicotinamide riboside, אגוניזם של קולטן 5-hydroxytryptamine 4, בוטיראט ממקור מיקרוביוטה ושלפוחיות חוץ-תאיות הם טיפולים חוקרים ולא טיפולים מבוססים לשינוי מהלך המחלה. נדרשים סמנים ביולוגיים ספציפיים למקטע ומודלים תרגומיים בבני אדם כדי לקשר בין פגיעה תאית לבין תסמינים ותגובה לטיפול.

מבוא

תסמינים גסטרו-אינטסטינליים בסוכרת הם שכיחים, ממושכים ולעתים קרובות אינם תואמים לבדיקות קליניות שגרתיות. הם מתוארים לעיתים קרובות כנוירופתיה אוטונומית סוכרתית או כגסטרואנטרופתיה סוכרתית, מונחים הנוחים מבחינה קלינית אך אינם מלאים מבחינה ביולוגית. סקירות אחרונות מיקמו את הנוירופתיה האנטרית בתוך הספקטרום של הפרעות גסטרו-אינטסטינליות סוכרתיות וטוענות כי יש לשקול נזק למעגלים אנטריים לצד פגיעה וגאלית וסימפתטית1,2,3,4,5.

תסמינים גסטרואינטסטינליים שכיחים יותר בקרב מבוגרים עם סוכרת מאשר בקבוצות ביקורת מהאוכלוסייה, במיוחד כאשר השליטה הגליקמית לקויה, אך שכיחות התסמינים אינה זהה לגסטרופארזיס מאובחן או לנוירופתיה אנטרית היסטולוגית6. בקוהורט קהילתית, הסיכון המצטבר ל-10 שנים לגסטרופארזיס המוגדר באופן קפדני היה 5.2% בסוכרת מסוג 1 ו-1.0% בסוכרת מסוג 2, בהשוואה ל-0.2% בקבוצות הביקורת7. הבחנה אפידמיולוגית זו מונעת פרשנות של תסמינים נפוצים במערכת העיכול העליונה או התחתונה כראיה לנגע נוירופתי יחיד.

גסטרופארזיס (Gastroparesis) ממחישה את הבעיה. היא מוגדרת על ידי תסמינים במערכת העיכול העליונה, עיכוב בריקון הקיבה והיעדר חסימה מכנית8. עם זאת, התסמינים, קצב הריקון וההיסטולוגיה אינם תמיד תואמים. חולים עם סוכרת מסוג 1 ומסוג 2 עשויים להבדיל ביניהם בחומרת התסמינים ובתוצאות לאורך זמן9. מחקרים באמצעות קפסולת מוטיליות אלחוטית מראים עוד כי דיסמוטיליות עשויה להתרחב מעבר לקיבה ולערב גם את המעבר במעי הדק ובמעי הגס, כמו גם את יכולת ההתכווצות10,1. שלשולים הם גם רב-גורמיים, ומשקפים הפרשה נוירופתית או מוטיליות אצל חלק מהחולים, ואצל אחרים השפעות של תרופות, זיהום, ספיגה לקויה של חומצות מרה, צמיחת יתר של חיידקים במעי הדק (SIBO), אי-ספיקה של הלבלב או סיבות מעורבות12.

סקירה זו מתמקדת בנוירופתיה אנטרית הקשורה לסוכרת כתופעה ברמת התא והמעגל העצבי, ולא כקטלוג מלא של מחלות גסטרו-אינטסטינליות סוכרתיות. פגיעה מטבולית עלולה לשנות נוירונים אנטריים, גלייה אנטרית, תאי חיסון, ICC ושריר חלק בדרכים תלויות-אזור. לפיכך, יש להתייחס לנוירופתיה אנטרית הקשורה לסוכרת כהפרעה נוירו-שרירית רב-תאית ולא רק כביטוי מאוחר של נוירופתיה אוטונומית. איור 1 מסכם את המסגרת המבוססת על ראיות זו ומבחין בין תצפיות אנושיות מבוסות לבין מנגנונים ואסטרטגיות תיקון הנתמכים בעיקר על ידי מודלים ניסיוניים.

סקירה ופרספקטיבה

פנוטיפ קליני: מעבר לעיכוב בריקון הקיבה

גסטרופארזיס סוכרתית היא לעיתים קרובות נקודת הפתיחה לדיונים על מחלות גסטרו-אינטסטינליות סוכרתיות. בחילה, הקאות, שבעה מוקדמת, תחושת מלאות לאחר הארוחה, נפיחות, כאב ותנודות גליקמיות לא יציבות מיוחסים בדרך כלל לתפקוד לקוי של הקיבה. ההנחיה של האיגוד האמריקאי לגסטרואנטרולוגיה מגדירה גסטרופארזיס על פי תסמינים בתוספת עיכוב אובייקטיבי בריקון הקיבה בהיעדר חסימה מכנית8. עבור סקירה מוכוונת ENS, אבחנה זו היא תיאורית ולא הסברית. בדיקה לעיכוב בריקון מעידה על פלט מוטורי חריג של הקיבה, אך היא אינה מזהה אם הפגם נמצא בעיקר בנוירונים אנטריים, ב-ICC, במקרופאגים, בשריר חלק, בעצבים חיצוניים, בתפקוד הפילורוס, בתנודות גלוקוז, או בשילוב של גורמים אלו.

פנוטיפים של המעי הם מגוונים באופן דומה. עצירות בסוכרת קשורה לעיתים קרובות למעבר קולוני קטן, אך מחקרי מוטיליות מבוססי קפסולה מראים כי יכולת התכווצות והמעבר יכולים להשתנות לפי אזורי המעי, ולכן אין להניח תבנית אחת אחידה1. שלשול סוכרתי הוא גם מעורב מבחינה מכניסטית. התיוג עשוי לכלול הפרשה או מוטיליות נוירופתיות, השפעות של טיפולים והפרעות אחרות הקשורות לסוכרת12. לכן, נדרשת נקודת מבט סגמנטלית. ה-ENS הוא רציף לאורך המעי, אך נוירונים אנטריים שוכנים בסביבות מקומיות שונות בקיבה, במעי הדק, במעי הגס ובפי הטבעת.

אין להשתמש בתסמינים כמד ישיר לאובדן נוירונים במערכת העיכול. למטופל הסובל מבחילה חמורה עשוי להיות ריקון קיבה מושהה, תקין או מהיר. למטופל הסובל מעצירות עשוי להיות מעבר איטי, כיווצות חלשות, פינוי לקוי, השפעות של תרופות או מספר סיבות בו-זמנית. נוירופתיה של מערכת העיכול הקשורה לסוכרת נתפסת בצורה הטובה ביותר כפתולוגיה אחת בתוך הספקטרום הרחב של מחלות גסטרו-אינטסטינליות סוכרתיות, ולא כאבחנה המסבירה כל תסמין.

הטרוגניות אזורית וספציפית לפלקסוס

מערכת העצבים האנטרסית (ENS) מאורגנת בעיקר כפלקסוסים מיאנטריים וסוב-מוקוזליים. הפלקסוס המיאנטרי ממוקם בין שכבות השריר המעגליות לאורך, והוא מתאם בעיקר דפוסי מוטוריקה של דחיפה וסוגריים. הפלקסוס הסוב-מוקוזלי מווסת באופן ישיר יותר הפרשה של הרירית, ספיגה, זרימת דם מקומית ואיתותים נוירו-אימוניים של המחסום. סוכרת עשויה להשפיע על שני הפלקסוסים, אך הראיות אינן אחידות: מחקרים בבני אדם דגמו בעיקר את השריר הגסטרי ורקמות בעלות עובי מלא מהמעי הגס, בעוד שמרבית ההשוואות ברזולוציית פלקסוס נגזרות ממודלים ניסויים13,14,15.

הפגיעות הנוירונלית אינה מוגבלת למחלקה כימית אחת. במעי הגס של בני אדם עם סוכרת, אובדן של נוירונים חיוביים ל-peripherin, ל-neuronal nitric oxide synthase (nNOS), ל-neuropeptide Y (NPY) ול-choline acetyltransferase (ChAT) התקיים לצד עקה חמצונית ופגיעה בהתכווצות ובהרפיה, בעוד שצביעה של vasoactive intestinal peptide נשמרה באופן יחסי13. במכרסמים עם סוכרת, עקה חמצונית וחנקית קשורה לשינויים באוכלוסיות המיינטריות החיוביות ל-HuC/D, ל-nNOS ול-calretinin לאורך ציר התריסריון-מעי ריק/מעי עקום (duodenum-jejunum-ileum)14, ונוירונים תת-ריריים חיוביים ל-vasoactive intestinal peptide וסיבי calcitonin gene-related peptide עשויים גם הם לעבור רמודלינג15. נוירונים ניטררגיים מעורבים באופן חוזר ונשנה, אך הרגישות משתנה לפי אזור, משך המחלה, המודל והמרקר; הראיות הנוכחיות אינן תומכות בהגדרת אוכלוסייה נוירונלית אחת כ"מושפעת ביותר".

להבדלים אלו יש השלכות תפקודיות. פגיעה בתאי ICC-מקרופאגים בסיב המיינטרי של הקיבה עלולה לפגום בתיאום ובאקומודציה בין האנטרום לפילורוס; פגיעה במיינטרי של המעי הדק עלולה לשנות את הפריסטלטיקה, בעוד שפגיעה בסובמקוזה עלולה לשנות את ההפרשה ואת תפקוד המחסום; ואובדן נוירונים במיינטרי של המעי הגס עלול לפגום בהתכווצות ובהרפיה ולתרום לעצירות או למעבר לא תקין. נתונים ניסויים מראים השראה של interleukin-1 beta ספציפית למקטע בנוירונים מיינטריים חיוביים ל-nNOS במעי הגס לעומת נוירונים מיינטריים חיוביים ל-calcitonin gene-related peptide באילאום16, מה שמחזק את התפיסה שנוירופתיה אנטרית הקשורה לסוכרת היא משפחה של נגעים אזוריים ולא תהליך פן-אנטרי אחיד. השוואות ישירות בבני אדם בין פלקסוסים ומקטעי מעי שונים נותרות פער מרכזי.

ראיות מרקמה אנושית: נגע תאי מעורב

מחקרים ברקמות אנושיות העבירו את הגסטרופארזיס הסוכרתי מהגדרה תפקודית גרידא לכיוון של הפרעה תאית. ביופסיות של דופן הקיבה בעובי מלא מחולים עם גסטרופארזיס סוכרתי ואידיופתית הראו הפחתה ב-ICC, חריגויות בעצבים האנטריים ושינויים בתאי מערכת החיסון17. ניתוח קליני-היסטולוגי מאוחר יותר שבוצע על ידי ה-Gastroparesis Clinical Research Consortium קשר בין הממצאים התאיים לבין התסמינים ולריקון הקיבה, אך הקשרים לא היו ספציפיים מספיק כדי לתמוך בסמן היסטולוגי יחיד לחומרת המחלה18.

מקרופאגים אינם מהווים ככל הנראה גורם פסיבי בלבד. מספר נמוך של תאים חיוביים ל-CD206 בגוף הקיבה נמצא קשור לאובדן של ICC בגסטרופארזיס סוכרתי19. אובדן דומה של מקרופאגים חיוביים ל-CD206 דווח מאוחר יותר באנטרום של הקיבה אצל חולים עם גסטרופארזיס סוכרתי ואידיופתי20. ממצאים אלו עולים בקנה אחד עם נתונים מבעלי חיים הקושרים את הפנוטיפ של המקרופאג לשלמות ה-ICC ולריקון הקיבה, והם מרמזים על נישה נוירו-מוסקולרית שבה ויסות חיסוני עשוי להשפיע על הישרדות נוירונלית.

ייתכן שגם רכיבי שריר חלק וסטרומה מעורבים בתהליך. בדגימות כירורגיות ממטופלים עם סוכרת, דיווחו חוקרים על שינויים בשריר חלק, בעצבים אנטריים, ב-ICC ובתאים דמויי פיברובלסטים החיוביים לקולטן PDGF-alpha21. תצפיות אלו אינן מרמזות על כך שכל המטופלים חולקים את אותו נגע. במקום זאת, הן מראות כי קיבה של חולה סוכרת עלולה להיפגע באמצעות מספר סוגי תאים המקיימים אינטראקציה. נוירונים אנטריים הם חלק מרשת רב-תאית זו ומעוצבים על ידי ICC, גליות, מקרופגים ושריר הסמוכים אליהם.

פגיעה מטבולית ועקה רדוקסית

היפרגליקמיה אינה פוגעת במערכת העצבים האנטרלית (ENS) דרך מסלול בודד. עקה חמצונית היא מאפיין משותף במודלים שונים וברקמות אנושיות. אובדן של heme oxygenase-1 (HO-1) בעכברים סוכרתיים נקשר לעקה חמצונית, לדלדול של ICC ולעיכוב בריקון הקיבה, בעוד שהשראה של HO-1 הגנה על ה-ICC והביאה להחלמה של העיכוב בריקון2. פחמן חד-חמצני, תוצר של פעילות HO-1, הפגין השפעות מגנות בעכברים סוכרתיים שאינם בעלי השמנה23. Interleukin-10 (IL-10) מקדם תוכנית מקרופאגית ציטופרוטקטית וביטוי של HO-1; בעכברים סוכרתיים, מסלול זה שיקם את ריקון הקיבה, את הפעילות החשמלית ואת רשתות ה-ICC24. נתונים מאוחרים יותר בעכברים תמכו עוד יותר בתפיסה ששינויים באוכלוסיית המקרופאגים יכולים לקדם עיכוב בריקון הקיבה25.

נתונים מהמעי הגס של בני אדם מרחיבים את סיפור החמצון-חיזור מעבר לקיבה. דגימות מהמעי הגס של אנשים עם סוכרת הראו תפקוד מוטורי לקוי הקשור לאובדן נוירונים אנטריים, אפופטוזיס ומספר גבוה של סממנים לעקה חמצונית13. מחקר זה לא הוכיח כי עקה חמצונית היא הגורם היחיד לאובדן הנוירונים. הוא כן הראה כי פגיעה נוירונלית, עקה חמצונית וליקויים מוטוריים במעי הגס יכולים להתרחש יחד בקרב אנשים עם סוכרת.

פגיעה חמצונית-חיזורית (Redox) עשויה לסייע גם בהסבר מדוע תפקוד לקוי של ה-ENS עלול להימשך. מרגע שסיגנלינג עצבי, רשתות ICC, פנוטיפ של מקרופאגים והתכווצות השרירים מאבדים את האיזון, פגיעה מטבולית חולפת עלולה להותיר חתימה תפקודית ארוכה יותר. הדבר אינו הופך את המחלה לבלתי הפיכה, אך הוא מרמז כי בקרה גליקמית לבדה עשויה שלא להספיק לאחר שהנישה הנוירו-מוסקולרית עברה עיצוב מחדש (remodeling).

כשל נוירוטרופי ופלסטיות עצבית

לגורם נוירוטרופי המופק מקו תאי גליאל (GDNF) יש השפעות מגנות על נוירונים אנטריים תחת עקה מטבולית. בתרביות ראשוניות של נוירונים אנטריים, GDNF עיכב אובדן נוירונלי המושרה על ידי היפרגליקמיה באמצעות הפעלת מסלול ה-phosphoinositide 3-kinase (PI3K)/Akt26. חולדות סוכרתיות מראות אף הן אובדן נוירונלי אנטרי, ירידה בביטוי של GDNF ופעילות מופחתת של מסלול ה-PI3K/Akt27. מחקרים ניסיוניים אלו תומכים בשרת הניתנת לבדיקה שבה רמות גבוהות של גלוקוז מפחיתות את סיגנל ההישרדות ומגבירות את הפגיעות הנוירונלית, אך הם אינם מבססים את יעילותה של טיפול מבוס GDNF בבני אדם.

הראיות להגנה ולשיקום של מערכת העצבים האנטרית הן ברובן פרה-קליניות. אלקטרו-אקופונקטורה בתדר גבוה בנקודה ST36 השריתה רגנרציה של נוירונים אנטריים שאבדו בחולדות סוכרתיות באמצעות שילוב אותות של GDNF-PI3K/Akt28. ניקוטינמיד ריבוזיד הפחית נוירופתיה אנטרית בחולדות סוכרתיות שהושרתה על ידי סטרפטוזוטוצין באמצעות הגנה על המקלעת המיאנטרית29, ואגוניסט לקולטן 5-hydroxytryptamine 4 (5-HT4) הנמיך נוירופתיה אנטרית סוכרתית בעכברים על ידי דיכוי מוות תאי המתווך על ידי receptor-interacting protein kinase 330. מיקרו-וסיקולות של תאי גזע מזנכימליים המופקים ממוח העצם שיפרו את הישרדות תאי מקור עצביים אנטריים, את מבנה ה-ENS ואת התנועיות בעכברים סוכרתיים; אותו מחקר תיעד עיכוב במעבר ושינוי במבנה ה-ENS בחולים, אך לא בחן טיפול במיקרו-וסיקולות בבני אדם31.

מחקרים אלו לא ביסו טיפולים קליניים שגרתיים עבור נוירופתיה אנטרית סוכרתית. עם זאת, הם קוראים תיגר על התפיסה לפיה מערכת העצבים האנטרית (ENS) של המבוגר היא דגנרטיבית לחלוטין לאחר פגיעה. נוירונים אנטריים ותאי הפרוקורסור שלהם עשויים להגיב לאות טרופיים, מטבוליים, דלקתיים ואות המתווכים על ידי שלפוחיות. השלב הבא הוא פיתוח סמנים ביולוגיים אנושיים שיוכלו להראות אם אות תיקון מגיע ל-ENS והאם הוא משנה את התסמינים או את התנועיות.

גליה, מיקרוביוטה ופגיעות אזורית

נוירונים אנטריים אינם נכשלים באופן עצמאי. גליות אנטריות מווסתות את תפקוד מחסום האפיתל, את התמסורת העצבית, את האיתות החיסוני ואת התמיכה הנוירונלית. שינויים בסביבה המיקרו-סביבתית של ה-ENS הקשורים לסוכרת כוללים תמיכה טרופית משובשת, פגיעות של נוירונים ניטררגיים, אובדן נוירונלי תלוי-אזור ושינויים בנישה התאית המקומית32. נקודת מבט מיקרו-סביבתית מסייעת להסביר מדוע מקטעים שונים של המעי עשויים להגיב באופן שונה לאותה מחלה מטבולית סיסטמית.

עבודות אחרונות במודלים של סוכרת מסוג 1 מצביעות על כך שאורך המעי ומבנה ספציפי למקטעים משפיעים על האופן שבו היפרגליקמיה משנה את הנוירונים האנטריים3. דבר זה מסייע להסביר מדוע ריקון הקיבה, מעבר במעי הדק, מעבר במעי הגס ותפקוד אנורקטלי עשויים להיות חריגים בשילובים שונים באותו המטופל. לכן, אין להתייחס לאתר ביופסיה בודד, לבדיקת מוטיליות אחת או למקטע מעי בודד בבעל חיים כנציגים של כל מערכת העיכול.

שינויים גליאליים וחיסוניים נותרים פחות מוגדרים בהשוואה להפרעות בנוירונים וב-ICC. חלק מהמחקרים שמים דגש על התמיינות מקרופאגים; אחרים בוחנים את מספר התאים הגליאליים, גורמים טרופיים ועקה חמצונית. אלו אינם הסברים סותרים, אלא חלונות שונים לאותה נישה נוירו-שרירית. הראיות הנוכחיות מצביעות על כך שסוכרת משנה את הסביבה התומכת והמתאמת את הנוירונים האנטריים, וכי סביבה זו משתנה לאורך המעי.

המיקרוביוטה המעית מהווה משתנה משפיע סביר ולאו דווקא גורם מבוס לנוירופתיה מעית הקשורה לסוכרת. בעכברים שאינם חולי סוכרת שטופלו באנטיביוטיקה, דילול מיקרוביאלי גרם לאובדן נוירונים הן מהפלקסוס המיאנטרי והן מהפלקסוס הסוב-מוקוזלי באילאום ובמעי הגס הפרוקסימלי; שחזור המיקרוביוטה או חומצות שומן קצרות שרשרת החזירו את מספר הנוירונים ואספקטים של תפקוד המעי34. באופן ישיר יותר, מחקר משולב בבני אדם ועכברים משנת 2026 מצא דיסביוזיס הקשור לחומרת הנוירופתיה הגסטרו-אינטסטינלית-אוטונומית; העברה של מיקרוביוטה צואית מחולים פגועים החמירה את הדיסמוטיליות ואת האפופטוזיס של נוירונים מיאנטריים ChAT-positive ו-nNOS-positive בעכברי db/db, בעוד שבוטיראט המופק מ-Faecalibacterium prausnitzii הפגין השפעה נוירו-פרוטקטיבית במערכות ניסוייות35. ממצאים אלו תומכים בקיומו של ציר מיקרוביוטה-ENS, אך סיבתיות בבני אדם ותועלת טיפולית נותרו לא מוכחות, כאשר תזונה, תרופות, פנוטיפ של סוכרת והטרנזיט עצמו מהווים גורמים מתבלים חשובים.

השלכות טיפוליות

הטיפול הנוכחי עדיין מתחיל בניהול התסמינים. התאמה תזונתית, ויסות גליקמי, תרופות אנטי-אמטיות, פרוקינטיקה, ניהול עצירות, הערכת שלשולים ותמיכה תזונתית נותרים חיוניים8,36,37,38. טיפול ממוקד בפילורוס, טיפול באמצעות מכשירים ואפשרויות פרמקולוגיות עשויים לסייע למטופלים נבחרים עם גסטרופארזיס, אם כי איכות הראיות והתגובה משתנה8,39. גישות אלו יכולות לשפר את הטיפול, אך הן אינן מעריכות או מתקנות באופן ישיר פגיעה ב-ENS.

תוכנית המבוססת על ה-ENS תוסיף שלוש שאלות להערכה השגרתית. ראשית, איזה מקטע של מערכת העיכול אחראי למוגבלות העיקרית של המטופל? שנית, האם המנגנון הדומיננטי הוא כשל מוטורי, תפקוד תחושתי לקוי, הפרשה, הפעלה חיסונית, השפעת תרופתית, או שילוב של אלו? שלישית, האם התערבות מוצעת מקלה רק על התסמינים, או שהיא תומכת גם בשיקום של המערכת הנוירו-שרירית הפגועה? שאלות אלו פחות פשוטות מהתווית הרחבה של גסטרואנטרופתיה סוכרתית, אך הן קרובות יותר לבעיה הביולוגית.

מספר כיווני תיקון ניסיוניים עלו על גבי השולחן. נתיבי heme oxygenase-1 (HO-1) ו-interleukin-10 (IL-10) תומכים בבקרת redox ובתכנות מחדש של מקרופאגים בעכברים סוכרתיים2,23,24,25. נתונים על GDNF-PI3K/Akt תומכים בהצלה נוירוטרופית במודלים של תאים ומכרסמים26,27,28. Nicotinamide riboside, סיגנלינג של קולטן 5-HT4, שלפוחיות חוץ-תאיות ו-butyrate ממקור מיקרוביאלי מצביעים על תמיכה מטבולית, ויסות של מוות תאי, הגנה על תאי אב ומודולציה נוירו-אימונית29,30,31,35. אף אחד מהם אינו מהווה טיפול מבוס לשינוי מהלך המחלה עבור נוירופתיה אנטרית הקשורה לסוכרת בבני אדם. מחקרים עתידיים צריכים לשלב בין תוצאים של תסמינים ותנועתיות אזורית לבין ביומרקרים של פגיעה עצבית, גליאלית, ICC, אימונית ושל מטבוליטים מיקרוביאליים.

שאלות פתוחות

מספר פערים מגבילים את התחום. קשה להשיג רקמות אנושיות, ומרביתן הן רקמות קיבה. בדיקות מוטיליות מזהות תפקוד לקוי אזורי אך אינן חושפות את הנגע התאי. תסמינים חיוניים לטיפול קליני אך מהווים אינדיקטורים חלשים למבנה ה-ENS. מודלים של בעלי חיים משחזרים מאפיינים נבחרים של אנטרופתי סוכרתית, אך נבדלים בסוג הסוכרת, משך המחלה, המיקרוביוטה, התזונה והמין. הבדלים אלו עשויים להסביר מדוע מנגנון מסוים נראה חזק במודל אחד ופחות עקבי במודל אחר.

הצורך התרגומי המרכזי הוא פיתוח של סמנים ביולוגיים. סמנים בדם לעקה חמצונית ודלקת אינם צפויים להיות ספציפיים מספיק כשלעצמם. ייתכן שיה צורך בדימות, במדדים של רירית או של רקמה בעובי מלא, בחתימות שלפוחיות חוץ-תאיות במחזור הדם, באפיון פנוטיפי של מעבר (transit phenotyping) ובבדיקות נוירופיזיולוגיות. המטרה אינה מדד אבחנתי מושלם, אלא דרך מעשית לסיווג מטופלים לפי ביולוגיה רלוונטית לטיפול: פגיעה נוירו-שרירית דומיננטית בקיבה, דיסמוטיליות פאן-אינטסטינלית, תפקוד נוירופתי לקוי במעי הגס, או מחלה מעורבת שאינה מונעת בעיקרה מפגיעה עצבית.

מסקנות

נוירופתיה מעית הקשורה לסוכרת מציעה דרך ממוקדת להבנת חלק ממחלות מערכת העיכול הסוכרתיות. מחקרי רקמה אנושית, נתונים על מוטיליות סגמנטלית ומודלים ניסיוניים קושרים היפרגליקמיה לעקה חמצונית, שינויים במקרופאגים, שיבוש ב-ICC, פגיעה באותות נוירוטרופיים, שינויים במטבוליטים גליאליים ובמטבוליטים של מיקרוביוטה, ואובדן נוירונים מעיים. הראיות הזמינות תומכות בקבוצה של נגעים אזוריים המשפיעים על מעגלים מיאנטריים, ובמידה פחותה ומאופיינת, על מעגלים סוב-מוקוזליים, ולא בנוירופתיה פן-מעית אחידה. לא כל תסמין של מערכת העיכול בסוכרת נגרם על ידי נזק ל-ENS, ותסמינים לבדם אינם יכולים להגדיר את הנגע. עם זאת, מסגרת הממוקדת ב-ENS מעודדת פנוטיפ אזורי מדויק ומדידה ישירה של פגיעה נוירו-מוסקולרית. התחום זקוק כעת לסמנים ביולוגיים שמישים מבחינה קלינית, לדגימה משולבת לאורך אזורי המעי והפלקסוסים, למודלים אנושיים טובים יותר ולניסויים שיקבעו האם הגנה על מעגלים עצביים מעיים או שחזורם משפרים תוצאים רלוונטיים עבור המטופל.

figure-results-1
איור 1: מסגרת מודעת-מקטעים ומודעת-ראיות של נוירופתיה אנטרית הקשורה לסוכרת. היפרגליקמיה כרונית ועקה מטבולית הקשורה לסוכרת מתלכדות עם עקה חמצונית וניטרוסומית, עיצוב מחדש של המערכת החיסונית והמאקרופגים, אובדן ICC, פגיעה באיתות GDNF-PI3K/Akt, עקה של תאי גליה אנטריים ואיתות של מטבוליטים מהמיקרוביוטה. הראיות בבני אדם הן החזקות ביותר עבור חריגויות ב-ICC/מאקרופגים בקיבה ואובדן נוירונלי במעי הגס הקשור לעקה חמצונית; מרבית הראיות לגבי מסלולים ספציפיים ותיקון נגזרות ממודלים ניסיוניים. הדיאגרמה מציבה את הפלקסוס התת-רירי (submucosal plexus) בתוך התת-רירית ואת הפלקסוס המיאנטרי (myenteric plexus) בין השכבות השריריות המעגליות והאורכיות, כאשר ה-ICC יוצרים רשת נוירו-שרירית סמוכה לנוירונים ולשריר חלק. פגיעה אזורית עשויה לתרום לריקון קיבה לא תקין, הפרעות בתנועתיות של המעי הדק או תפקוד לקוי של מחסום ההפרשה, הפרעות במעבר במעי הגס, שלשולים, עצירות ותנודתיות גליקמית. הטיפול המקובל נותר מכוון לתסמינים, בעוד שוויסות של HO-1/IL-10, הצלה של מסלול GDNF-PI3K/Akt, השלמת NAD, הפעלת רצפטור 5-HT4, בוטיראט ממקור מיקרוביוטה וגישות המבוסות על וסיקולות חוץ-תאיות נותרים בשלבי מחקר. אנא לחץ כאן כדי לצפות בגרסה גדולה יותר של איור זה.

גילויים

למחברים אין ניגודי אינטרסים להצהיר עליהם. איור 1 נוצר בסיוע של FigureLabs (https://chat.figurelabs.ai), פלטפורמה לאיורים מדעיים מבוססת בינה מלאכותית. המחברים סקרו ואישרו את האיור הסופי.

תרומות מחברים:
Zhu Y הגה את הסקירה, ביצע את חיפוש הספרות, ניסח את כתב היד והכין את האיור. Jiao Y תרם לתכנון המושגי, ערך באופן ביקורתי את כתב היד עבור תוכן אינטלקטואלי חשוב והפקיד על המחקר. Liu Q הגה את המחקר, פיקח על הפרויקט הכולל, ערך באופן ביקורתי את כתב היד ואישר את הגרסה הסופית. כל המחברים סקרו, ערכו ואישרו את כתב היד הסופי ומסכימים להיות אחראים לכל היבטי העבודה

מקורות

  1. Abdalla, M. M. I. Enteric neuropathy in diabetes: Implications for gastrointestinal function. World J. Gastroenterol. 30 (22), 2852-2865 (2024).
  2. Bharucha, A. E., Kudva, Y. C. & Prichard, D. O. Diabetic gastroparesis. Endocr. Rev. 40 (5), 1318-1352 (2019).
  3. Chandrasekharan, B. & Srinivasan, S. Diabetes and the enteric nervous system. Neurogastroenterol. Motil. 19 (12), 951-960 (2007).
  4. Yarandi, S. S. & Srinivasan, S. Diabetic gastrointestinal motility disorders and the role of enteric nervous system: Current status and future directions. Neurogastroenterol. Motil. 26 (5), 611-624 (2014).
  5. Azpiroz, F. & Malagelada, C. Diabetic neuropathy in the gut: Pathogenesis and diagnosis. Diabetologia. 59 (3), 404-408 (2016).
  6. Bytzer, P. et al. Prevalence of gastrointestinal symptoms associated with diabetes mellitus: A population-based survey of 15,000 adults. Arch. Intern. Med. 161 (16), 1989-1996 (2001).
  7. Choung, R. S. et al. Risk of gastroparesis in subjects with type 1 and 2 diabetes in the general population. Am. J. Gastroenterol. 107 (1), 82-88 (2012).
  8. Camilleri, M. et al. ACG clinical guideline: Gastroparesis. Am. J. Gastroenterol. 117 (8), 1197-1220 (2022).
  9. Koch, K. L. et al. Baseline features and differences in 48-week clinical outcomes in patients with gastroparesis and type 1 versus type 2 diabetes. Neurogastroenterol. Motil. 28 (7), 1001-1015 (2016).
  10. Sangnes, D. A. et al. Wireless motility capsule compared with scintigraphy in the assessment of diabetic gastroparesis. Neurogastroenterol. Motil. 32 (4), e13771 (2020).
  11. Sangnes, D. A. et al. Gastrointestinal transit and contractility in diabetic constipation: A wireless motility capsule study on diabetes patients and healthy controls. United Eur. Gastroenterol. J. 9 (10), 1168-1177 (2021).
  12. Selby, A., Reichenbach, Z. W., Piech, G. & Friedenberg, F. K. Pathophysiology, differential diagnosis, and treatment of diabetic diarrhea. Dig. Dis. Sci. 64 (12), 3385-3393 (2019).
  13. Chandrasekharan, B. et al. Colonic motor dysfunction in human diabetes is associated with enteric neuronal loss and increased oxidative stress. Neurogastroenterol. Motil. 23 (2), 131-138, e26 (2011).
  14. Ferreira, P. E. B., Beraldi, E. J., Borges, S. C., Natali, M. R. M. & Buttow, N. C. Resveratrol promotes neuroprotection and attenuates oxidative and nitrosative stress in the small intestine in diabetic rats. Biomed. Pharmacother. 105, 724-733 (2018).
  15. Tashima, C. M., Hermes-Uliana, C., Perles, J. V. C. M., de Miranda Neto, M. H. & Zanoni, J. N. Vitamins C and E (ascorbate/alpha-tocopherol) provide synergistic neuroprotection in the jejunum in experimental diabetes. Pathophysiology. 22 (4), 241-248 (2015).
  16. Al Doghmi, A. et al. Gut region-specific interleukin-1 beta induction in different myenteric neuronal subpopulations of type 1 diabetic rats. Int. J. Mol. Sci. 24 (6), 5804 (2023).
  17. Grover, M. et al. Cellular changes in diabetic and idiopathic gastroparesis. Gastroenterology. 140 (5), 1575-1585.e8 (2011).
  18. Grover, M. et al. Clinical-histological associations in gastroparesis: Results from the Gastroparesis Clinical Research Consortium. Neurogastroenterol. Motil. 24 (6), 531-539, e249 (2012).
  19. Bernard, C. E. et al. Association of low numbers of CD206-positive cells with loss of ICC in the gastric body of patients with diabetic gastroparesis. Neurogastroenterol. Motil. 26 (9), 1275-1284 (2014).
  20. Grover, M. et al. Diabetic and idiopathic gastroparesis is associated with loss of CD206-positive macrophages in the gastric antrum. Neurogastroenterol. Motil. 29 (6), e13018 (2017).
  21. Park, K. S. et al. Characterization of smooth muscle, enteric nerve, interstitial cells of Cajal, and fibroblast-like cells in the gastric musculature of patients with diabetes mellitus. World J. Gastroenterol. 22 (46), 10131-10139 (2016).
  22. Choi, K. M. et al. Heme oxygenase-1 protects interstitial cells of Cajal from oxidative stress and reverses diabetic gastroparesis. Gastroenterology. 135 (6), 2055-2064.e2 (2008).
  23. Kashyap, P. C. et al. Carbon monoxide reverses diabetic gastroparesis in NOD mice. Am. J. Physiol. Gastrointest. Liver Physiol. 298 (6), G1013-G1019 (2010).
  24. Choi, K. M. et al. Interleukin-10 restores gastric emptying, electrical activity, and interstitial cells of Cajal networks in diabetic mice. Cell Mol. Gastroenterol. Hepatol. 2 (4), 454-467 (2016).
  25. Cipriani, G. et al. Change in populations of macrophages promotes development of delayed gastric emptying in mice. Gastroenterology. 154 (8), 2122-2136.e12 (2018).
  26. Anitha, M. et al. GDNF rescues hyperglycemia-induced diabetic enteric neuropathy through activation of the PI3K/Akt pathway. J. Clin. Invest. 116 (2), 344-356 (2006).
  27. Du, F., Wang, L., Qian, W. & Liu, S. Loss of enteric neurons accompanied by decreased expression of GDNF and PI3K/Akt pathway in diabetic rats. Neurogastroenterol. Motil. 21 (11), 1229-e114 (2009).
  28. Du, F. & Liu, S. Electroacupuncture with high frequency at acupoint ST36 induces regeneration of lost enteric neurons in diabetic rats via the GDNF and PI3K/Akt signaling pathway. Am. J. Physiol. Regul. Integr. Comp. Physiol. 309 (2), R109-R118 (2015).
  29. Costa, C. J., Cohen, M. W., Goldberg, D. C., Mellado, W. & Willis, D. E. Nicotinamide riboside improves enteric neuropathy in streptozotocin-induced diabetic rats through myenteric plexus neuroprotection. Dig. Dis. Sci. 68 (7), 2963-2974 (2023).
  30. Cheng, Y. et al. 5-Hydroxytryptamine 4 receptor agonist attenuates diabetic enteric neuropathy through inhibition of the receptor-interacting protein kinase 3 pathway. Am. J. Pathol. 194 (5), 785-795 (2024).
  31. Shi, H. et al. BM-derived mesenchymal stem cell microvesicles protect enteric neural precursor cells and alleviate diabetes-associated enteric neuropathy. J. Clin. Invest. 136 (6), e192437 (2026).
  32. Bagyánszki, M. & Bódi, N. Diabetes-related alterations in the enteric nervous system and its microenvironment. World J. Diabetes. 3 (5), 80-93 (2012).
  33. Bagyánszki, M. & Bódi, N. Key elements determining the intestinal region-specific environment of enteric neurons in type 1 diabetes. World J. Gastroenterol. 29 (18), 2704-2716 (2023).
  34. Vicentini, F. A. et al. Intestinal microbiota shapes gut physiology and regulates enteric neurons and glia. Microbiome. 9 (1), 210 (2021).
  35. Guo, L. et al. Neuroprotective role of Faecalibacterium prausnitzii-derived butyrate in diabetic gastrointestinal autonomic neuropathy. J. Genet. Genomics. In press (2026). doi: 10.1016/j.jgg.2026.06.005.
  36. Meldgaard, T. et al. Diabetic enteropathy: From molecule to mechanism-based treatment. J. Diabetes Res. 2018, 3827301 (2018).
  37. Meldgaard, T. et al. Pathophysiology and management of diabetic gastroenteropathy. Ther. Adv. Gastroenterol. 12, 1756284819852047 (2019).
  38. Törnblom, H. Treatment of gastrointestinal autonomic neuropathy. Diabetologia. 59 (3), 409-413 (2016).
  39. Grover, M., Farrugia, G. & Stanghellini, V. Gastroparesis: A turning point in understanding and treatment. Gut. 68 (12), 2238-2250 (2019).

הדפסות חוזרות והרשאות

תגיות

צרו קשר
המליצו לספרייה

פרטיות

תנאי שימוש

מדיניות

זכויות יוצרים © 2026 MyJoVE Corporation. כל הזכויות שמורות.