מחקר רטרוספקטיבי זה משלב מדידה חוזרת עיוורת של שלושה מקטעי עורקים כליליים עם ניתוח של נתונים שהיו זמינים בעת הקבלה, תוך התאמה של תזמון המדידות, בתוך קוהורט של חולי מחלת קוואסקי המועשר בתינוקות. המחקר מפריד בין קשרים שקדמו לטיפול לבין תוצאות לאחר הטיפול, מכמת אופטימיות באמצעות bootstrap, ומדגיש כי המודל עבר תיקוף פנימי בלבד ואינו יכול להחליף בדיקת אקו-לב.
מאמר מחקר
מעורבות של העורקים הכליליים לפני טיפול בקוהורט של מחלת קוואסאקי המועשרת בתינוקות: ניתוח מותאם לזמן ותיקוף פנימי של מודל
במאמר זה
סיכום
תקציר
מעורבות של העורקים הכליליים (CAI) במחלת קוואסקי (KD) תלויה בזמן, אך חלק ממודלי הסיכון שפורסמו משלבים ממצאים שלפני הטיפול עם משתנים שהופכים ידועים רק לאחר הטיפול. מחקר רטרוספקטיבי זה, שנערך במרכז אחד, בחן גורמים הזמינים בעת האשפוז הקשורים ל-CAI שנוכחה לפני מתן אימונוגלובולינים תוך-ורידיים (IVIG) בקוהורט עשירה בתינוקות, והעריך באופן פנימי מודל מותאם ללוח הזמנים. ילדים שטופלו בבית החולים לנשים וילדים בקינגדאו (Qingdao Women and Children's Hospital) מינואר 2022 עד דצמבר 2025 היו זכאים להשתתפות כאשר נתונים קליניים לפני הטיפול, מדידות מעבדה ואקו-קרדיוגרמות מאוחסנות היו זמינים. שני קרדיולוגים של ילדים, שלא היו מעודכנים בנתונים הקליניים ובסיווג העורקי, מדדו מחדש את העורק הכלילי הראשי השמאלי (LMCA), את העורק היורד הקדמי השמאלי הפרוקסימלי (LAD), ואת העורק הכלילי הימני הפרוקסימלי (RCA). חושבו מדדי Dallaire Z-scores, ו-CAI הוגדרה כציון Z מקסימלי לפני הטיפול של לפחות 2.0. המודל המלא כלל גיל, יום המחלה בעת ביצוע האקו-קרדיוגרפיה, חלבון C-reactive (CRP), קצב שקיעת כדוריות דם אדומות (ESR), ספירת טסיות ושינויים בגפיים; סטטוס KD מלא/לא מלא ועמידות ל-IVIG הוצאו מרשימת המנבאים הפוטנציאליים כדי להפחית הטיות של שילוב נתונים והטיות זמניות. מבין 216 מטופלים (חציון גיל, 5.7 חודשים), ל-44 (20.4%) הייתה CAI לפני הטיפול. במודל המקוצץ, נשמרו CRP (יחס סיכויים מותאם [aOR] לכל 10 mg/L, 1.151; רווח בר סמך [CI] של 95%, 1.031–1.286), ESR (aOR לכל 10 mm/h, 1.158; 95% CI, 1.001–1.339), ויום המחלה (aOR ליום, 1.130; 95% CI, 1.020–1.252). השטח הנראה מתחת לעקומת מאפייני operating characteristic (ROC) היה 0.745 וירד ל-0.710 לאחר 1,000 דגימות bootstrap חוזרות; שיפוע הכיול המתוקן ב-bootstrap היה 0.82. בסף שנגזר מהנתונים, ערך הניבוי החיובי היה 37.8%, וערך הניבוי השלילי היה 92.1%. שינויים בגפיים לא היו קשורים באופן עצמאי לאחר התאמה ללוח הזמנים. המודל הראה ביצועים בינוניים הספציפיים לקוהורט, ואין להשתמש בו כבדיקה עצמאית או כתחליף לאקו-קרדיוגרפיה. נדרש תיקוף עצמאי לפני יישום קליני.
מבוא
מחלת קוואסקי (KD) היא דלקת כלי דם (וסקוליטיס) חריפה בילדות, שסיבתה אינה מוגדרת במלואה ויש לה נטייה מיוחדת לערב את העורקים הכליליים1,2. השכיחות שלה משתנה באופן משמעותי בין אזורים שונים והיא הגבוהה ביותר באוכלוסיות ממזרח אסיה3. דלקת כלילית עלולה לגרום להרחבה חולפת או להיווצרות מפרצת (אניוריזמה), והשינוי המבני (remodeling) הכלי כך עשוי להוביל להשלכות הממשיכות מעבר למחלה החוםית החריפה2,4. מכיוון שפגמים כליליים עשויים להיות שקטים מבחינה קלינית, אקו-לב תרסוטורקלי (transthoracic echocardiography) נותר מרכזי להערכה הראשונית ולמעקב של ילדים עם חשד ל-KD2.
תינוקות, ובמיוחד אלה שגילם פחות מ-6 חודשים, עשויים להציג פחות מהממצאים המוקו-קוטניים הקלאסיים ולהפגין שכיחות גבוהה יותר של מומיות בעורקים הכליליים5. מצב זה יוצר שני אתגרים קשוריים. ראשית, זיהוי מאוחר עשוי להסיט את מועד ביצוע האקו-קרדיוגרמה הראשונית ליום מאוחר יותר של המחלה, שבו הגדלה של העורקים הכליליים עשויה להיות נראית יותר. שנית, סיווג קליני כ-KD לא שלם עשוי לכלול בעצמו ממצאים תומכים באקו-קרדיוגרמה. לכן, ניתוחים המתעלמים ממועד ביצוע האקו-קרדיוגרמה או המכניסים את סטטוס KD שלם/לא שלם ישירות למודל של מעורבות כלילית, עלולים להיות מושפעים מהסבכה זמנית (temporal confounding) או מהטיית הכנסה (incorporation bias).
מחקרים רבים העריכו את ה-CRP, ESR, הגיל, ספירת טסיות, הפנוטיפ הקליני ומדידות אקו-לב בבסיס כגורמים המנבאים תוצאים כליליים6,7. מחקר זה העריך משתנים זמינים באופן שגרתי לפני הטיפול ביחס למעורבות כלילית שהייתה קיימת כבר לפני מתן IVIG, תוך שימוש במדידה חוזרת עיוורת של שלושת מקטעי העורקים הכליליים, התאמה ליום החולי בעת ביצוע האקו-לב, החרגת משתנים שלאחר הטיפול והערכת מודל מתוקנת בשיטת bootstrap: זיהוי קשרים עם מעורבות כלילית שהייתה קיימת כבר לפני IVIG תוך שימוש במידע שזמין בעת האשפוז בלבד; מדידה של ה-LMCA, LAD ו-RCA באמצעות פרוטוקול סקירה חוזרת עיוורת; התאמה מפורשת ליום החולי באקו-לב לפני הטיפול; החרגת משתנים שלאחר הטיפול מפיתוח המודל; והבחנה בין ביצועים נגליים לביצועים מתוקננים בשיטת bootstrap. בחירות אלו נותנות מענה למקורות נפוצים של הסקות אופטימיות או מעומעמות מבחינה קלינית במחקרים של מודלי ניבוי8,9.
לפיכך, המטרה העיקרית הייתה לזהות גורמים הזמינים בעת הקבלה הקשורים ל-CAI לפני טיפול בקוהורט של תינוקות עם KD, ולהעריך באופן פנימי מודל תמציתי המותאם לתזמון. מטרה משנית הייתה לבחון התנגדות ל-IVIG בנפרד כמאפיין של מהלך המחלה בהמשך, ולא כגורם מנבא לתוצאה כלילית שכבר נמדדה לפני הטיפול.
פרוטוקול
המחקר אושר על ידי ועדת אתיקה של בית החולים לנשים וילדים בצ'ינגדאו (מספר אישור QFELLY-YJ-2026-145). הדרישה להסכמה מדעת פרטנית בוטלה מכיוון שמחקר רטרוספקטיבי זה השתמש בנתונים קליניים קיימים שעברו דה-אידנטיפיקציה ולא כלל התערבות נוספת. המחקר נערך בהתאם להצהרת הלסינקי.
מערך המחקר ומסגרת הדגימה
מחקר עוקבה רטרוספקטיבי זה כלל ילדים עם KD שטופלו במחלקת תינוקות בבית החולים לנשים וילדים של צ'ינגדאו (Qingdao Women and Children's Hospital) בין ה-1 בינואר 2022 ל-31 בדצמבר 2025. מחלקת התינוקות מעדיפה לאשפז תינוקות וילדים צעירים מאוד; בהתאם לכך, העוקבה הייתה צפויה להיות צעירה משמעותית מאוכלוסיית KD בבית חולים הכוללת את כל הגילאים. לפיכך, זו הייתה עוקבה מחלקתית מועשרת בתינוקות ולא מדגם מבוסס אוכלוסייה.
כל הרשומות שייתכן שהיו זכאיות במהלך תקופת המחקר נסרקו. קריטריוני ההכללה דרשו אבחנה קלינית של KD, בדיקת אקו-לב שבוצעה לפני עירוי IVIG הראשון, ונתונים מלאים עבור משתני טרום-הטיפול ששימשו בניתוח. ארבעה עשר מתוך 230 מטופלים שנסרקו היו חסרים לפחות מדידה מעבדית אחת או מדידת אקו-לב נדרשת והוצאו מהמחקר, מה שהותיר 216 מקרים מלאים. לא בוצע השלמת נתונים (imputation). מכיוון שכל המקרים הזכאים נכללו, לא בוצע חישוב פרוספקטיבי של גודל המדגם; מורכבות המודל הוגבלה בהתחשב ב-44 אירועי CAI שנצפו.
הגדרות אבחנתיות ונתונים קליניים
אבחנה של KD בוצעה באמצעות הקריטריונים של איגוד הלב האמריקאי (AHA) משנת 2017, שהיו בתוקף לאורך תקופת המחקר2. KD מלא הוגדר על פי הקריטריונים הקליניים המקובלים, בעוד ש-KD לא מלא זוהה באמצעות אלגוריתם האבחנה של ה-AHA בילדים עם חום ממושך שאינו מוסבר ומספר קטן יותר של מאפיינים עיקריים, לאחר שקילת אבחנות חלופיות. מכיוון שממצאים תומכים באקו-לב עשויים לתרום לאבחנה של KD לא מלא, הסטטוס מלא/לא מלא טופל כמאפיין תיאורי והוצא מראש מהמודל הרב-משתני הראשוני.
תאריך תחילת החום הופק מהרשומה הרפואית והוגדר כיום 1 של המחלה. משתנים דמוגרפיים וקליניים כללו גיל, מין, גובה, משקל, טמפרטורה שיא, משך חום כולל, שיעול, שלשולים, הקאות, רגישות יתר (irritability), שפתיים אדומות או סדוקות, לשון תות, אריתמה של צלקת Bacillus Calmette-Guérin, פריחה פולימורפית, הזרקה קונג'ונטיוואלית בילטרלית לא-אקסודטיבית, שינויים בגפיים ולימפדנופתיה צווארית. היום של המחלה שבו בוצע האקו-לב הראשון לפני הטיפול תועד ישירות ושימש כמשתנה התזמון בניתוח המתוקנן.
נעשה שימוש בערכי המעבדה המוקדמים ביותר שהתקבלו לאחר האשפוז ולפני הטיפול ב-IVIG. המדדים היו ספירת תאי דם לבנים (x 10⁹(L)/, אחוז נויטרופילים, ריכוז המוגלובין (g/L), ספירת טסיות (x 10⁹(/L), CRP (mg/L), ו-ESR (mm/h). ספירת דם מלאה ו-CRP הופקו על ידי המעבדה הקלינית של בית החולים באמצעות הפלטפורמה הראשית להמטולוגיה פדיאטרית/CRP, תוך שימוש בריאגנטים, כיליבטורים ובקרות תואמים של היצרן; CRP נמדד בשיטת אימונוטורבידמטריה מועשרת בלטקס. ESR דווח בהתאם לנוהל השגרתי של המעבדה המבוסס על שיטת Westergren. מכיוון כי זו הייתה מחקר עוקבה רטרוספקטיבי של ארבע שנים, אצוות הריאגנטים והבקרות השתנו עם הזמן ולא נחשבו כמשתני מחקר. הנתונים הופקו באמצעות טופס סטנדרטי ונבדקו מול תיק המקור לפני הניתוח. פרטים על מערכות הציוד והריאגנטים מופיעים ב- טבלת חומרים.
משתנים הקשורים לטיפול
במהלך השלב החום החריף, המטופלים קיבלו IVIG במינון כולל של 2 g/kg ואספירין במינון של 30–50 mg/kg/day בהתאם לנתיב הטיפול המוסדי. לאחר הירידה בחום, מינון האספירין הופחת ל-3–5 mg/kg/day.
תחילת העירוי הראשון של IVIG לאחר היום ה-10 למחלה תועדה כמשתנה תיאורי של תזמון הטיפול. עמידות ל-IVIG הוגדרה כחום מתמשך או חוזר עם טמפרטורה של לפחות 38.0 °C המופיע לפחות 36 h לאחר השלמת עירוי ה-IVIG הראשוני, בהתאם להגדרה האופרטיבית ששימשה ברשומות המקור ובמחקרים קודמים על KD10. מכיוון שסטטוס זה הופך לידוע רק לאחר הטיפול, הוא לא היה רשאי להיכלל באף מודל של CAI לפני הטיפול, ונותח רק כמאפיין מאוחר של מהלך המחלה.
בדיקה חוזרת של האקו-קרדיוגרפיה ומדידות של העורקים הכליליים
בדיקות אקו-לב טרנס-תורקיות שבוצעו לפני הטיפול נסקרו מחדש עבור כל המטופלים שנכללו במחקר. לולאות וידאו שמורות נשלו ממערכת ארכיון התמונות והתקשורת (PACS) של המוסד ונמדדו מחדש באמצעות קליפרים אלקטרוניים. נעשה שימוש במבטים סטנדרטיים של ציר קצר פאראסטרנלי ובמבטים משוכללים כדי להדמיות של ה-LMCA, ה-LAD הפרוקסימלי וה-RCA הפרוקסימלי, בהתאם לעקרונות המדידה של אקו-לב פדיאטרי11. קטרי הלומן הפנימיים נמדדו מקצה פנימי לקצה פנימי בסוף הדיאסטולה, תוך שימוש בפריים שבו גבולות כלי הדם ברורים ביותר ומניעת מדידה באזור המשפך של הפתח (ostium), בנקודות פיצול ובמקטעים דיסטליים המצטמצמים באופן גלוי.
את ה-LMCA מדדו במקטע הישר שבין הפיתח (ostium) לפיצול; את ה-LAD מדדו מיד לאחר הפיצול של ה-LMCA ולפני הענף הצדדי העיקרי הראשון; ואת ה-RCA מדדו בערך 3–5 mm לאחר מקורו. כאשר היו זמינים שלושה מחזורי לב תקינים מבחינה טכנית, חושב ממוצע המדידות. גובה ומשקל שנרשמו באותה אשפוז שימשו לחישוב שטח פני השטח של הגוף באמצעות משוואת Haycock12. לאחר מכן חושבו מדדי Z (Z-scores) ספציפיים למקטע באמצעות המשוואות של Dallaire ו-Dahdah13.
שני קרדיולוגים לרכים מנוסים מדדו מחדש באופן עצמאי כל סגמנט, תוך שהם מוסתרים מהביטויים הקליניים, מתוצאות המעבדה, מהתגובה לטיפול ומהסיווג האקו-קרדיוגרפי המקורי. הפרש מוחלט בין צופים הגדול מ-0.2 mm, או כל אי-הסכמה שחצתה קטגוריה של Z-score עורקי, הובילו לבדיקה משותפת של הלופ השמור ולקביעת מדידה מוסכמת. כאשר אף אחד מהתנאים הללו לא התקיים, נעשה שימוש בממוצע של שתי המדידות. השחזור בין צופים כומת בנפרד עבור ה-LMCA, ה-LAD וה-RCA באמצעות מקדמי מתאם תוך-מעמדיים (intraclass correlation coefficients).
הגדרות של תוצאים כליליים
מצב העורקים הכליליים נקבע באמצעות ה-Z-score המקסימלי ב-LMCA, LAD ו-RCA בבדיקה הראשונה שבוצעה לפני הטיפול ב-IVIG. הקטגוריות נקבעו לפי מסגרת ה-AHA2: ללא מעורבות, Z-score <2.0; הרחבה בלבד, Z-score בין 2.0 ל-<2.5; מפרצת קטנה, Z-score בין 2.5 ל-<5.0; מפרצת בינונית, Z-score בין 5.0 ל-<10.0 עם קוטר מוחלט <8 mm; ומפרצת ענקית, Z-score ≥10.0 או קוטר מוחלט ≥8 mm. התוצאה הבינארית הראשונית, CAI לפני טיפול, הוגדרה כ-Z-score מקסימלי ≥2.0. CAI שימש כתוצאה אנליטית בינארית, בעוד שהרחבה ומפרצתוֹת קטנות, בינוניות וענקיות סווגו בנפרד כדי לתאר את הפנוטיפ הכלילי. בניתוח רגישות נעשה שימוש בסף ספציפי יותר למפרצת של Z-score מקסימלי ≥2.5.
ניתוח סטטיסטי ופיתוח מודלים
משתנים רציפים נבחנו מבחינת צורת ההתפלגות שלהם וסוכמו כממוצע ± סטיית תקן או כחציון עם טווח בין-רבעוני, לפי העניין. להשוואות בין-קבוצתיות נעשה שימוש במבחן t למדגמים בלתי תלויים או במבחן Mann-Whitney U עבור משתנים רציפים, ובמבחן chi-square או במבחן המדויק של Fisher עבור משתנים קטגוריאליים. כל המבחנים היו דו-זנביים, וערך p < 0.05 נחשב למשמעותי סטטיסטית.
בחירת המנבאים לא התבססה אך ורק על ערכי P חד-משתניים. מודל הרגרסיה הלוגיסטית המלא, המתואם לזמן, כלל גיל, יום המחלה בעת ביצוע האקו-לב לפני הטיפול, CRP, ESR, ספירת טסיות ושינויים בגפיים, כיוון שמשתנים אלו היו זמינים לפני הטיפול וייצגו תחומים דמוגרפיים, זמניים, דלקתיים, המטולוגיים וקליניים. סטטוס של KD מלא/חלקי הוצא מהמודל כדי להפחית הטיות שילוב (incorporation bias). עמידות ל-IVIG ומתן IVIG לאחר היום ה-10 למחלה הוצאו מהמודל כיוון שהיו משתנים לאחר האשפוז או לאחר הטיפול. מקדמי ניפוח השונות (Variance inflation factors) נבחנו כדי להעריך מולטיקוליניאריות. מורכבות המודל פורשה לאור עקרונות גודל מדגם עכשוויים עבור מודלים לניבוי בינארי14.
לאחר מכן הוגדר מודל חסכוני (parsimonious model) ללא בחירה שלבית אוטומטית. גיל, ספירת טסיות ושינויים בגפיים הוסרו רק לאחר אישור שהם לא קשורים באופן עצמאי במודל המלא, ושהסרתם לא שינתה באופן מהותי את המקדמים עבור CRP, ESR וימי מחלה, ולא הפחיתה את יכולת ההבחנה הניכרת. יחסי סיכויים (Odds ratios) דווחו עבור כל עלייה של 10 mg/L ב-CRP, עבור כל עלייה של 10 mm/h ב-ESR, עבור כל עלייה של 50 x 10⁹/L בספירת הטסיות, עבור חודש גיל אחד, ועבור יום מחלה נוסף.
ההבחנה של המודל כומתה באמצעות השטח תחת עקומת מאפייני תפעול המקלט (AUC) ומרווח ברך של 95%. ערכי ה-AUC הושוו באמצעות שיטת DeLong. הכיול תואר באמצעות נקודת חיתוך הכיול, שיפוע הכיול, מדד Brier והסטטיסטי של Hosmer-Lemeshow. עבור התיקוף הפנימי נעשה שימוש ב-1,000 דגימות bootstrap כדי להעריך את האופטימיזם ב-AUC ולהשיג מדדי הבחנה וכיול מתוקננים לאופטימיזם; ערכים גלויים ומתוקננים דווחו בנפרד9,15.
סף ההסתברות שמקסם את מדד Youden בקבוצת הפיתוח שימש אך ורק לחישובים תיאוריים של רגישות, סגוליות, ערכים ניבויים חיוביים ושליליים, ויחסי סבירות. רווחי סמך של Wilson חושבו עבור פרופורציות. מכיוון שהסף נבחר והוערך באותה קבוצה, הוא לא פורש כסף לפעולה קלינית, ולא הוגדרו מראש קטגוריות של סיכון נמוך, בינוני או גבוה.
בניתוחי רגישות הוגדרה התוצאה מחדש כערך Z-score מקסימלי ≥2.5, קבוצת המחקר הוגבלה לאלו עם KD מלא, והמודל חזר על עצמו בילדים מתחת לגיל 12 חודשים. מודל רב-משתני נפרד לא הותאם לילדים בני 12 חודשים ומעלה בשל המספר הקטן של אירועים. הדיווח הונחה על פי הצהרת TRIPOD8. הניתוחים בוצעו באמצעות Python 3.11.9 עם NumPy 1.26.4, pandas 2.2.2, SciPy 1.13.1, statsmodels 0.14.2, scikit-learn 1.5.1, Pingouin 0.5.4, Matplotlib 3.9.1, ו-seaborn 0.13.2. השוואת DeLong יושמה באמצעות NumPy. לניתוחים תיאוריים וטבלאות נתונים נעשה שימוש ב-IBM SPSS Statistics 26.0.
תוצאות
מאפייני קהלת המחקר והטיפול המקדים
מתוך 230 ילדים שנבדקו, 14 הוצאו מהמחקר מכיוון שלפחות אחת ממדידות המעבדה או האקו-לב לפני הטיפול לא הייתה זמינה, מה שהותיר 216 מטופלים לניתוח (איור 1). הגיל החציוני היה 5.7 חודשים (טווח בין-רבעוני [IQR], 3.6–8.9 חודשים); 183 מטופלים (84.7%) היו צעירים מ-12 חודשים, ו-207 (95.8%) היו צעירים מ-24 חודשים, מה שמאשש כי זו הייתה קוהורט עשירה בתינוקות. באופן כללי, 123 מטופלים (56.9%) היו זכרים. מעורבות של העורקים הכליליים (CAI) לפני הטיפול, שהוגדרה כ-Z-score מרבי של העורקים הכליליים של לפחות 2.0 לפני מתן אימונוגלובולינים תוך-ורידיים (IVIG), נצפתה ב-44 מטופלים (20.4%; רווח סמך [CI] של 95%, 15.5%–26.2%). CAI התרחשה ב-39 מתוך 183 ילדים צעירים מ-12 חודשים (21.3%) וב-5 מתוך 33 ילדים בני 12 חודשים ומעלה (15.2%; p = 0.490).
בהשוואה לחולים ללא CAI, חולים עם CAI עברו את בדיקת האקו-לב הראשונית לפני הטיפול בשלב מאוחר יותר של מהלך המחלה (חציון ימי מחלה, 6.0 [IQR, 5.0–9.0] לעומת 5.0 [IQR, 4.0–7.0]; p = 0.028), עמדו פחות פעמים בקריטריונים למחלת קוואסאקי (KD) מלאה (52.3% לעומת 74.4%; p = 0.006), וסבלו פחות פעמים משינויים בגפיים (59.1% לעומת 79.1%; p = 0.010). גיל, מין, גובה, משקל, טמפרטורת שיא, משך חום כולל ושאר המאפיינים הקליניים שתועדו לא היו שונים באופן מובהק בין הקבוצות (טבלה 1).
ממצאים אקו-קרדיוגרפיים ופנוטיפ כלי דם כליליים
בדיקה חוזרת עיוורת של בדיקות האקו-קרדיוגרפיה שבוצעו לפני הטיפול כללה את העורק הכלילי הראשי השמאלי (LMCA), את החלק הפרוקסימלי של העורק הכלילי הקדמי היורד (LAD) ואת החלק הפרוקסימלי של העורק הכלילי הימני (RCA) בכל 216 המטופלים. ההסכמה בין הבודקים הייתה גבוהה עבור כל סגמנט: מקדמי המתאם התוך-מעמדיים היו 0.93 (95% CI, 0.90–0.95) עבור ה-LMCA, 0.90 (95% CI, 0.86–0.93) עבור ה-LAD, ו-0.92 (95% CI, 0.89–0.94) עבור ה-RCA. הכללת ה-LAD לא שינתה את סיווג ה-CAI ברמת המטופל, מכיוון שלא היה אף מטופל עם Z-score של LAD בודד ≥2.0 כאשר ה-Z-scores של ה-LMCA וה-RCA היו <2.0.
מבין 44 המטופלים עם CAI לפני הטיפול, החציון של ה-Z-score העורקי המקסימלי היה 2.81 (IQR, 2.40–3.16). חמישה עשר מטופלים (34.1%) סבלו מהרחבה בלבד (Z-score 2.0 עד <2.5), 26 (59.1%) סבלו מאנוריזמה קטנה (Z-score 2.5 עד <5.0), ו-3 (6.8%) סבלו מאנוריזמה בינונית (Z-score 5.0 עד <10.0). לא זוהתה אף אנוריזמה ענקית (Z-score ≥10.0). ה-LMCA, ה-LAD וה-RCA היו מעורבים ב-28 (63.6%), 18 (40.9%) ו-31 (70.5%) מהמטופלים, בהתאמה. שמונה עשר מטופלים (40.9%) סבלו ממעורבות של מקטע אחד, 19 (43.2%) סבלו ממעורבות של שני מקטעים, ו-7 (15.9%) סבלו ממעורבות של שלושה מקטעים (טבלה 2 ו-איור 2).
ממצאים מעבדה לפני טיפול
למטופלים עם CAI היו ריכוזי CRP גבוהים יותר לפני הטיפול (77.06 mg/L [IQR, 55.30–94.31] לעומת 49.28 mg/L [IQR, 33.73–75.51]; p < 0.001), ערכי ESR גבוהים יותר (61.00 mm/h [IQR, 48.50–83.00] לעומת 52.00 mm/h [IQR, 39.75–74.50]; p = 0.019), וספירת טסיות גבוהה יותר (400.00 x 10⁹/L [IQR, 327.25–510.75] לעומת 358.00 x 10⁹/L [IQR, 290.75–421.50]; p = 0.017). ספירת WBC (p = 0.422), אחוז הנויטרופילים (p = 0.754), וריכוז ההמוגלובין (p = 0.162) לא נבדלו באופן מובהק (Table 1 ו-Figure 3).
ניתוח רב-משתני מותאם-זמנית
כדי לטפל בשיבוש זמני (temporal confounding) ולהימנע מהטיית הכלה (incorporation bias), סטטוס KD שלם/לא שלם לא נכלל במודל הניבוי, כיוון שממצאים עורקיים כליליים עשויים לתרום לסיווג של KD לא שלם. המודל המלא המתואם לזמן כלל גיל, יום המחלה בעת ביצוע האקו-לב לפני הטיפול, CRP, ESR, ספירת טסיות ושינויים בגפיים. לא זוהתה מולטי-קולינאריות (כל גורמי ניפוח השונות [variance inflation factors] היו <1.8). במודל זה, CRP (יחס סיכויים מתואם [aOR] לכל 10 mg/L, 1.146; 95% CI, 1.021–1.286; p = 0.021) ויום המחלה (aOR ליום, 1.124; 95% CI, 1.012–1.249; p = 0.029) נותרו קשורים באופן בלתי תלוי ל-CAI. הקשר של שינויים בגפיים נחלש מ-OR לא מתואם של 0.382 ל-aOR של 0.612 (95% CI, 0.274–1.367; p = 0.231), ו-ESR היה בעל מובהקות גבולית (aOR לכל 10 mm/h, 1.146; 95% CI, 0.990–1.327; p = 0.067). גיל וספירת טסיות לא היו קשורים באופן בלתי תלוי ל-CAI (טבלה 3).
הסרת הגיל, ספירת הטסיות ושינויים בגפיים לא שינתה באופן מהותי את האומדנים עבור CRP, ESR או ימי מחלה, ולא הפחיתה באופן מהותי את יכולת ההבחנה הניכרת (AUC, 0.745 עבור המודל המקוצר לעומת 0.752 עבור המודל המלא; p = 0.611). לפיכך, מודל האשפוז המקוצר הסופי כלל את CRP, ESR וימי מחלה בעת ביצוע האקו-לב לפני הטיפול. הסיכויים ל-CAI עלו ב-15.1% עבור כל עלייה של 10 mg/L ב-CRP (aOR, 1.151; 95% CI, 1.031–1.286; p = 0.012), ב-15.8% עבור כל עלייה של 10 mm/h ב-ESR (aOR, 1.158; 95% CI, 1.001–1.339; p = 0.048), וב-13.0% עבור כל יום מחלה נוסף (aOR, 1.130; 95% CI, 1.020–1.252; p = 0.020). עם 44 מקרי CAI ושלושה משתנים מנבאים שנשמרו, יחס האירועים-למשתנה היה 14.7.
ביצועי המודל הפנימי ויכולת פרשנות קלינית
למודל החסכוני (parsimonious model) היה AUC גלוי של 0.745 (95% CI, 0.684–0.832). לאחר 1,000 דגימות חוזרות בשיטת bootstrap, האופטימיות הממוצעת הייתה 0.035, וה-AUC המתוקנן לאופטימיות היה 0.710 (איור 4). ל-CRP ול-ESR לבדם היו ערכי AUC של 0.684 ו-0.615, בהתאמה; העלייה המספרית המתונה ב-AUC הגלוי לעומת CRP לבדו לא הגיעה למשמעות סטטיסטית (p = 0.118). כיול גלוי בקוהורט הפיתוח הניב שיפוע כיול של 1.00, נקודת חיתוך של 0.00, ציון Brier של 0.143, ו-χ² של Hosmer-Lemeshow של 7.449 (8 דרגות חופש; p = 0.489). תיקון bootstrap הפחית את שיפוע הכיול ל-0.82, עם נקודת חיתוך מתוקננת של 0.04 וציון Brier מתוקנן של 0.151, מה שמעיד על התאמת יתר (overfitting) מסוימת למרות היעדר חוסר כיול גלוי גס (איור 5).
בסף ההסתברות של Youden שנגזר מהנתונים ועמד על 0.186, המודל זיהה 34 מתוך 44 מטופלים עם CAI וסיווג נכון 116 מתוך 172 מטופלים ללא CAI. הרגישות הייתה 77.3%, הסגוליות הייתה 67.4%, הערך הניבוי החיובי (PPV) היה 37.8%, והערך הניבוי השלילי (NPV) היה 92.1% (טבלה 4). חמישים ושישה מתוך 90 המטופלים שסווגו כחיוביים לא סבלו מ-CAI; לפיכך, שיעור החיוביים-שגויים בקרב המטופלים שנבדקו כחיוביים היה 62.2%. לא הוגדרו רמות סיכון קטגוריאליות מכיוון שהסף נגזר ונבחן באותה קוהורט. סף זה, שנגזר פנימית, אינו סף לפעולה קלינית, ואין להשתמש במודל כבדיקה מאששת עצמאית או כתחליף לבדיקת אקו-לב לפני טיפול. לא הייתה זמינה קוהורט תיקוף בלתי תלויה; כל הערכות הביצועים הן פנימיות לקוהורט פיתוח זה של מרכז בודד.
ניתוחי משתנים מתערבים וניתוחי רגישות
שינויים בגפיים נצפו ב-162 מטופלים ולא נצפו ב-54. מטופלים עם שינויים בגפיים עברו בדיקת echocardiography טרום-טיפולית מוקדם יותר (חציון ימי מחלה, 5.0 לעומת 6.0; p = 0.004), עמדו בתדירות גבוהה יותר בקריטריונים המלאים של KD (123/162 [75.9%] לעומת 28/54 [51.9%]; p = 0.002), וקיבלו פחות תדירות של IVIG לאחר היום ה-10 למחלה (9/162 [5.6%] לעומת 11/54 [20.4%]; p = 0.003). שכיחות ה-CAI הבלתי-מתוקננת שלהם הייתה נמוכה יותר באופן תואם (26/162 [16.0%] לעומת 18/54 [33.3%]; p = 0.011). יחד עם אובדן המובהקות הסטטיסטית במודל המתוקנן לעיתוי, ממצאים אלו מצביעים על כך ששינויים בגפיים סימנו בעיקר זיהוי מוקדם של פנוטיפ קליני טיפוסי, ולא השפעה ביולוגית מגינה עצמאית.
כאשר התוצאה הוגבלה למפרצת כלי דם כליליים (maximum Z-score ≥2.5; 29 אירועים), CRP (aOR לכל 10 mg/L, 1.160; 95% CI, 1.023–1.316; p = 0.021) ומספר ימי המחלה (aOR ליום, 1.151; 95% CI, 1.026–1.292; p = 0.017) נותרו קשורים לתוצאה, בעוד ש-ESR לא היה קשור (aOR לכל 10 mm/h, 1.103; 95% CI, 0.936–1.300; p = 0.242). הגבלת הניתוח ל-151 המטופלים עם KD מלא, ובכך הפחתת הטיות שילוב אפשריות, הניבה הערכות דומות מבחינת הכיוון אך פחות מדויקות; CRP נותר קשור ל-CAI (aOR לכל 10 mg/L, 1.142; 95% CI, 1.002–1.301; p = 0.046), בעוד ש-ESR ומספר ימי המחלה לא הגיעו למובהקות סטטיסטית. ב-183 המטופלים שהיו צעירים מ-12 חודשים, ההערכות היו דומות לאלו של הקוהורט המלא. מודל נפרד לא הותאם לילדים בני 12 חודשים ומעלה מכיוון שרק חמישה אירועי CAI התרחשו בתת-קבוצה זו (Table 5).
עמידות ל-IVIG ומהלך המחלה לאחר מכן
עמידות ל-IVIG הופיעה ב-13 מתוך 44 חולים עם CAI לפני הטיפול (29.5%) וב-21 מתוך 172 חולים ללא CAI (12.2%), נתון התואם ל-OR לא מתוקנן של 3.02 (95% CI, 1.37–6.66; p = 0.009; איור 6). מכיוון שעמידות ל-IVIG מוגדרת רק לאחר השלמת הטיפול הראשוני, היא נותחה אך ורק כמאפיין מאוחר של מהלך המחלה ולא נשקלה כמועמדת למנבא בכל מודל מבוסס-אשפוז עבור CAI לפני הטיפול.
זמינות נתונים:
הנתונים ברמת המשתתף לאחר הסרת פרטים מזהים וקבצי הניתוח התומכים ששימשו במחקר זה זמינים מהמחבר המקשר על פי בקשה סבירה.
איור 1: תרשים זרימת מטופלים. מתוך 230 ילדים שנסרקו, 14 הוצאו מהמחקר מכיוון שמדידות מעבדה או אקו-לב לפני הטיפול לא היו זמינות, מה שהותיר 216 מטופלים בקבוצת הניתוח. לארבעים וארבעה מטופלים הייתה מעורבות של העורקים הכליליים לפני הטיפול (CAI; Z-score מקסימלי ≥2.0), ול-172 לא הייתה CAI. אנא לחץ כאן להצגת גרסה גדולה יותר של איור זה.
איור 2: התפלגות ה-Z-score של עורקי הכליליים לפני טיפול. (A) מדדי Z-score ברמת המטופל עבור העורק הכלילי הראשי השמאלי (LMCA) והעורק הכלילי הימני (RCA), עם קווי ייחוס מקווקוים ב-Z = 2.0. העורק היורד הקדמי השמאלי (LAD) נכלל בסיווג המטופלים ומסוכם בטבלה 2. (B) התפלגות ה-Z-score הכלילי המקסימלי במטופלים עם ובלי CAI, עם קווי ייחוס ב-2.0, 2.5 ו-5.0. החציון של ה-Z-score המקסימלי בקבוצת ה-CAI היה 2.81. אנא לחץ כאן כדי להציג גרסה מוגדלת של איור זה.
איור 3: פרמטרים מעבדתיים לפני טיפול בחולים עם ובלי מעורבות של עורקי כלי הלב. תרשימי כינור (Violin plots) עם תרשימי קופסה (boxplots) מוטמעים משווים בין (A) ספירת תאי דם לבנים, (B) אחוז נויטרופילים, (C) ריכוז המוגלובין, (D) ספירת טסיות, (E) חלבון C-reactive (CRP), ו-(F) קצב שקיעת כדוריות דם אדומות (ESR). ערכי ה-P המתאימים היו 0.422, 0.754, 0.162, 0.017, <0.001, ו-0.019, בהתאמה. אנא לחץ כאן כדי להציג גרסה גדולה יותר של איור זה.
איור 4: עקומות מאפייני תפקודי מקלט (ROC) למעורבות של העורקים הכליליים לפני הטיפול. העקומות מראות CRP לבדו (AUC, 0.684), ESR לבדו (AUC, 0.615), ואת מודל הקבלה התמציתי הכולל CRP, ESR ויום המחלה בעת ביצוע אקו-לב לפני הטיפול (AUC גלוי, 0.745; 95% CI, 0.684–0.832). לאחר 1,000 דגימות חוזרות בשיטת bootstrap, ה-AUC המתוקנן לאופטימיות של המודל המשולב היה 0.710. סף ההסתברות המסומן של 0.186 הופק באמצעות מדד Youden בקבוצת הפיתוח. אנא לחצו כאן כדי לצפות בגרסה מורחבת של איור זה.
איור 5: כיול של מודל הקבלה החסכוני (parsimonious admission model). פרופורציות נצפות של CAI מופיעות כנגד הסתברויות ממוצעות שנחזו. כיול גלוי בקוהורט הפיתוח הניב ערך Hosmer-Lemeshow χ² של 7.449 (8 דרגות חופש; p = 0.489), שיפוע כיול של 1.00, ונקודת חיתוך של 0.00. הערכות מתוקנות בשיטת Bootstrap היו שיפוע של 0.82, נקודת חיתוך של 0.04, ומדד Brier score של 0.151. האזור המוצל מייצג את רווח הסמך של 95% בשיטת Bootstrap. אנא לחצו כאן כדי לצפות בגרסה גדולה יותר של איור זה.
איור 6: עמידות ל-IVIG ואנליזות תיאוריות הקשורות לשינויים בגפיים. (A) עמידות ל-IVIG הייתה שכיחה יותר במטופלים עם CAI לפני הטיפול מאשר באלו ללא CAI (29.5% לעומת 12.2%; p = 0.009). (B) נמצא כי במטופלים עם שינויים בגפיים הייתה שכיחות גבוהה יותר של KD מלא, פחות מהם טופלו לאחר היום ה-10 של המחלה, והם הראו שכיחות לא מתוקננת נמוכה יותר של CAI. השוואות אלו הן תיאוריות; שינויים בגפיים לא נשמרו במודל הניבוי המצומצם. נא ללחוץ כאן כדי לצפות בגרסה גדולה יותר של איור זה.
| משתנה | קבוצת CAI (n = 44) | קבוצת No-CAI (n = 172) | p value |
| גיל (חודשים), חציון (IQR) | 5.35 (3.85-8.13) | 6.00 (3.39-9.00) | 0.596 |
| גיל <12 חודשים, n (%) | 39 (88.6) | 144 (83.7) | 0.490 |
| מין זכר, n (%) | 25 (56.8) | 98 (57.0) | 0.985 |
| גובה (cm), חציון (IQR) | 67.50 (61.00-70.75) | 69.00 (64.00-72.00) | 0.186 |
| משקל (kg), חציון (IQR) | 7.65 (6.50-8.95) | 8.05 (6.84-9.00) | 0.411 |
| יום למחלה בבדיקת אקו-לב לפני טיפול, חציון (IQR) | 6.0 (5.0-9.0) | 5.0 (4.0-7.0) | 0.028 |
| טמפרטורת שיא של חום (°C), חציון (IQR) | 39.60 (39.20-40.00) | 39.70 (39.20-40.10) | 0.407 |
| משך חום כולל (ימים), חציון (IQR) | 7.00 (5.00-9.00) | 6.00 (5.00-8.00) | 0.128 |
| KD מלא, n (%) | 23 (52.3) | 128 (74.4) | 0.006 |
| שיעול, n (%) | 22 (50.0) | 79 (46.0) | 0.629 |
| שלשולים, n (%) | 18 (40.9) | 57 (33.1) | 0.334 |
| הקאות, n (%) | 14 (31.8) | 47 (27.3) | 0.555 |
| אירגיטביליות, n (%) | 27 (61.4) | 91 (52.9) | 0.315 |
| שפתיים אדומות או סדוקות, n (%) | 31 (70.5) | 131 (76.2) | 0.435 |
| לשון תות, n (%) | 23 (52.3) | 82 (47.7) | 0.586 |
| אריתמה בצלקת BCG, n (%) | 26 (59.1) | 97 (56.4) | 0.747 |
| פריחה פולימורפית, n (%) | 23 (52.3) | 83 (48.3) | 0.634 |
| הזרקה קונג'ונקטיבית, n (%) | 30 (68.2) | 122 (70.9) | 0.722 |
| שינויים בגפיים, n (%) | 26 (59.1) | 136 (79.1) | 0.010 |
| לימפאדנופתיה צווארית, n (%) | 13 (29.5) | 47 (27.3) | 0.769 |
| ספירת WBC (×10⁹/L), חציון (IQR) | 15.59 (12.08-19.55) | 15.21 (11.25-18.45) | 0.422 |
| נויטרופילים (%), חציון (IQR) | 60.70 (46.30-67.70) | 56.60 (50.50-66.10) | 0.754 |
| המוגלובין (g/L), חציון (IQR) | 104.50 (98.00-112.00) | 108.00 (100.00-115.00) | 0.162 |
| ספירת טסיות (×10⁹/L), חציון (IQR) | 400.00 (327.25-510.75) | 358.00 (290.75-421.50) | 0.017 |
| CRP (mg/L), חציון (IQR) | 77.06 (55.30-94.31) | 49.28 (33.73-75.51) | <0.001 |
| ESR (mm/h), חציון (IQR) | 61.00 (48.50-83.00) | 52.00 (39.75-74.50) | 0.019 |
טבלה 1: מאפיינים קליניים ומעבדתיים לפני טיפול בהתאם למצב העורקים הכליליים. הערכים הם חציון (IQR) או n (%). כל המדידות המעבדתיות והנתונים האקו-קרדיוגרפיים התקבלו לפני מתן IVIG. משתנים רציפים הושוו באמצעות מבחן Mann-Whitney U; משתנים קטגוריאליים הושוו באמצעות מבחן chi-square או מבחן Fisher's exact, לפי העניין. CAI הוגדר כציון Z מקסימלי ≥2.0 לאורך ה-LMCA, ה-LAD וה-RCA. קיצורים: BCG = Bacillus Calmette-Guérin; CAI = מעורבות עורקים כליליים; CRP = חלבון C-reactive; ESR = קצב שקיעת כדוריות דם אדומות; IQR = טווח בין-רבעוני; KD = מחלת קוואסקי; LAD = עורק כלילי שמאלי קדמי יורד; LMCA = עורק כלילי שמאלי ראשי; RCA = עורק כלילי ימני; WBC = תאי דם לבנים.
| ממצא | ערך | הגדרה או הערה |
| ציון Z כלילי מקסימלי | 2.81 (2.40-3.16) | חציון (IQR) |
| הרחבה בלבד | 15 (34.1%) | 2.0 עד <2.5 |
| מפרצת קטנה | 26 (59.1%) | 2.5 עד <5.0 |
| מפרצת בינונית | 3 (6.8%) | 5.0 עד <10.0 |
| מפרצת ענקית | 0 | ≥10.0 |
| מעורבות של LMCA | 28 (63.6%) | ספירת מקטעים לא-בלעדית |
| מעורבות של ה-LAD | 18 (40.9%) | ללא מעורבות מבודדת של ה-LAD |
| מעורבות RCA | 31 (70.5%) | ספירת מקטעים לא-בלעדית |
| מעורבות של מקטע אחד | 18 (40.9%) | מקטע אחד עם Z-score ≥2.0 |
| מעורבות של שני מקטעים | 19 (43.2%) | שני מקטעים עם Z-score ≥2.0 |
| מעורבות של שלושה מקטעים | 7 (15.9%) | מעורבות של ה-LMCA, ה-LAD וה-RCA |
| LMCA ICC (95% CI) | 0.93 (0.90-0.95) | שני צופים מסווגים |
| LAD ICC (95% CI) | 0.90 (0.86-0.93) | שני צופים מסווגים |
| RCA ICC (95% CI) | 0.92 (0.89-0.94) | שני בוחנים מסוככים |
טבלה 2: ממצאי עורקי הכליליים לפני הטיפול בקרב 44 המטופלים עם מעורבות של עורקי הכליליים. קטגוריות העורקים הכליליים נקבעו על בסיס ה-Z-score המקסימלי בין ה-LMCA, ה-LAD וה-RCA. ספירות ספציפיות למקטע אינן בלעדיות. קיצורים: CI = מרווח בר סמך; ICC = מקדם מתאם תוך-מעמדי; IQR = טווח בין-רבעוני; LAD = העורק הכלילי השמאלי היורד הקדמי; LMCA = העורק הכלילי השמאלי הראשי; RCA = העורק הכלילי הימני.
| משתנה מנבא | OR חד-משתני (95% CI); ערך p | aOR מלא מותאם לעיתוי (95% CI); ערך p | aOR של מודל מצומצם (95% CI); ערך p |
| גיל, לכל חודש | 0.988 (0.944-1.034); 0.596 | 0.987 (0.928-1.050); 0.680 | — |
| יום מחלה בעת ביצוע אקו-לב לפני הטיפול, לכל יום | 1.097 (1.010-1.192); 0.028 | 1.124 (1.012-1.249); 0.029 | 1.130 (1.020-1.252); 0.020 |
| CRP, לכל 10 mg/L | 1.180 (1.079-1.291); <0.001 | 1.146 (1.021-1.286); 0.021 | 1.151 (1.031-1.286); 0.012 |
| ESR, לכל 10 mm/h | 1.119 (1.018-1.229); 0.019 | 1.146 (0.990-1.327); 0.067 | 1.158 (1.001-1.339); 0.048 |
| ספירת טסיות, לכל 50 ×10⁹/L | 1.103 (1.018-1.195); 0.017 | 1.019 (0.916-1.134); 0.729 | — |
| KD מלא, כן לעומת לא | 0.376 (0.190-0.746); 0.006 | לא הוזן* | — |
| שינויים בגפיים, נוכח לעומת נעדר | 0.382 (0.189-0.773); 0.010 | 0.612 (0.274-1.367); 0.231 | — |
טבלה 3: קשרים חד-משתניים ורב-משתניים עם מעורבות של העורקים הכליליים לפני הטיפול. המודל המלא כלל בו-זמנית גיל, יום החלה, CRP, ESR, ספירת טסיות ושינויים בגפיים. המודל המצומצם שמר על CRP, ESR ויום חלה. *סטטוס KD מלא/לא מלא הוצא מראש מהמידול הרב-משתני מכיוון שממצאים כליליים עשויים לתרום לאבחנה של KD לא מלא. קיצורים: aOR, יחס סיכויים מותאם; CI = רווח ברטחון; CRP = חלבון C-ריאקטיבי; ESR = קצב שקיעת כדוריות דם אדומות; KD = מחלת קוואסקי; OR = יחס סיכויים.
| מדוד | הערכה | ספירות תומכות או רווח בר-סמך של 95% |
| סף הסתברות | 0.186 | נבחר באמצעות מדד יוּדן (Youden index) בקוהורט הפיתוח |
| חיובי אמיתי / שלילי שגוי | 34 / 10 | 44 מטופלים עם CAI |
| שלילי אמיתי / חיובי שגוי | 116 / 56 | 172 חולים ללא CAI |
| רגישות | 77.3% | 95% CI, 63.0%-87.2% |
| ספציפיות | 67.4% | רווח בר סמך של 95%, 60.1%-74.0% |
| ערך ניבוי חיובי | 37.8% | רווח בר סמך 95%, 28.5%-48.1% |
| ערך ניבוי שלילי | 92.1% | רווח ברתק 95%, 86.0%-95.6% |
| יחס סבירות חיובי | 2.37 | — |
| יחס סבירות שלילי | 0.34 | — |
טבלה 4: ביצועי סיווג נראים בסף Youden הנגזר מהנתונים. רווחי סמך לפרופורציות חושבו באמצעות שיטת Wilson. הסף נבחר והוערך באותה קוהורט פיתוח ולא עבר תיקוף חיצוני. קיצורים: CAI = מעורבות של עורקי כלי הדם הכתריים; CI = רווח סמך.
| ניתוח | מטופלים / אירועים | CRP לכל 10 מ"ג/ליטר, aOR (רווח בר סמך 95%); ערך p | ESR לכל 10 מ"מ/שעה, aOR (95% CI); ערך p | יום מחלה, aOR (95% CI); p ערך | AUC מתוקן לאופטימיות |
| הגדרה ראשונית של CAI (ציון Z ≥ 2.0) | 216 / 44 | 1.151 (1.031-1.286); 0.012 | 1.158 (1.001-1.339); 0.048 | 1.130 (1.020-1.252); 0.020 | 0.710 |
| מפרצת כלי דם כליליים (Z-score ≥2.5) | 216 / 29 | 1.160 (1.023-1.316); 0.021 | 1.103 (0.936-1.300); 0.242 | 1.151 (1.026-1.292); 0.017 | 0.704 |
| השלמה של KD בלבד | 151 / 23 | 1.142 (1.002-1.301); 0.046 | 1.116 (0.923-1.349); 0.257 | 1.127 (0.989-1.284); 0.073 | 0.687 |
| גיל <12 חודשים | 183 / 39 | 1.148 (1.022-1.290); 0.020 | 1.164 (1.001-1.354); 0.048 | 1.136 (1.018-1.268); 0.023 | 0.706 |
טבלה 5: ניתוחי רגישות של מודל הקבלה החסכוני (parsimonious). כל מודל כלל CRP, ESR ויום מחלה בבדיקת האקו-לב הראשונית שלפני הטיפול. ולידציה פנימית בוצעה באמצעות 1,000 דגימות חוזרות בשיטת bootstrap. ניתוח ה-complete-KD בוצע כדי להפחית הטיות שילוב (incorporation bias) פוטנציאליות, שכן ממצאים עורקיים כליליים עשויים לתרום לאבחנה של KD לא שלם. קיצורים: aOR = adjusted odds ratio; AUC = area under the receiver operating characteristic curve; CAI = מעורבות של העורקים הכליליים; CI = רווח ברטחון; CRP = חלבון C-רבתי; ESR = קצב שקיעת כדוריות דם אדומות; KD = מחלת קוואסקי.
דיון
מחקר זה בחן גורמים הקשורים למומיות בעורקים הכליליים שהיו קיימות לפני טיפול ב-IVIG בקוהורט של חולי KD עם ייצוג מוגבר של תינוקות. שלושה משתנים שהיו זמינים בעת האשפוז — CRP, ESR, ויום המחלה בעת ביצוע האקו-לב לפני הטיפול — נשמרו במודל המצומצם (parsimonious model). הקשר ההפוך שנצפה עבור שינויים בגפיים בניתוח הבלתי מתוקנן נחלש לאחר התאמה ליום המחלה ולמשתנים נוספים, ועמידות ל-IVIG הוצאה מהמודל כיוון שהיא התרחשה לאחר שנמדדה התוצאה הכלילית. התרומה המתודולוגית של מחקר זה היא ההפרדה הזמנית בין מידע שלפני הטיפול למידע שאחרי הטיפול, התאמה לעיתוי האקו-לב הראשוני, הערכה של שלושה מקטעים בכליליים, ודיווח על ביצועי מודל מתוקננים בשיטת bootstrap. מודלים קודמים של KD שילבו שילובים של מאפיינים דמוגרפיים, סממנים דלקתיים וממצאים אקו-לבבייים בבסיס כדי לנבא מנשרי עורקים כליליים עתידיים, בעוד שמחקרים אחרים אישרו קשרים בין CRP לבין נגעים כליליים6,7. התוצאה הנוכחית הייתה CAI בבדיקה רוחבית לפני הטיפול ולא מנשרי עורקים מאוחרים לאחר הטיפול, והמנבאים המועמדים הוגבלו למידע שהיה זמין בעת ביצוע האקו-לב לפני הטיפול. סדר כרונולוגי זה מונע התייחסות לעמידות ל-IVIG לאחר הטיפול כמנבא של תוצאה כלילית שכבר תועדה לפני הטיפול. הוא גם מגביל את הפרשנות: המודל מעריך קשר בתוך קוהורט זה ואין לתארו ככלי מתוקף לחיזוי מחלה כלילית עתידית.
התפלגות הגיל הצעירה באופן חריג משקפת את מסגרת הדגימה המחלקתית. רוב המטופלים אושפזו דרך המחלקה לתינוקות, המטפלת בעדיפות בתינוקות ובילדים צעירים מאוד; לפיכך, התפלגות הגיל משקפת את דפוס ההפניות המחלקתי ולא את התפלגות האוכלוסייה של KD בקינגדאו או בסין. לתינוקות עשויות להיות תסמינים חלקיים וסיכון גבוה יותר למעורבות כלילית5, אך טווח הגילים הצר מפחית גם את היכולת להעריך השפעות גיל ומגביל את יכולת ההכללה. יחסי הסיכויים (odds ratios) שדווחו עבור CRP, ESR ויום החולי, דורשים לפיכך אישור בקוהורטות הכוללות קבוצות גיל פדיאטריות רחבות יותר, שירותי בית חולים אחרים ונתיבי הפניה שונים. CRP נותר קשור ל-CAI במודל הראשוני ובניתוח שבו נעשה שימוש בסף מפרצת, בעוד שהקשר עם ESR היה חלש יותר ולא נשמר כאשר התוצאה הוגבלה ל-Z-score ≥2.5. דפוס זה עולה בקנה אחד עם העובדה ש-CRP ו-ESR משקפים היבטים חופפים אך לא זהים של התגובה הדלקתית החריפה. הדבר אינו קובע כי אחד הסמנים הוא סיבתי, ואינו הופך אותם לסמנים ביולוגיים חדשים ל-KD. יום החולי היה קשור באופן עצמאי ל-CAI, מה שמדגיש כי ממדי כלי הדם הכליליים נצפים בתוך תהליך מחלה משתנה. בדיקת אקו-לב ראשונית מאוחרת יותר מספקת זמן רב יותר להרחבה עורקית הקשורה לדלקת להפוך לניתנית לגילוי, ועשויה לסמן גם זיהוי קליני מאוחר. העלייה הצנועה, שאינה מובהקת סטטיסטית, ב-AUC הניכר לעומת CRP לבדו, מעידה עוד על כך שהמודל המשולב מוסיף יכולת הבחנה מוגבלת מעבר לסמן דלקתי מוכר.
שינויים בגפיים ממחישים מדוע העיתוי והמבנה האבחנתי הם בעלי חשיבות. מטופלים עם שינויים בגפיים עברו בדיקת אקו-לב מוקדם יותר, עמדו בתדירות גבוהה יותר בקריטריונים המלאים של KD, והיו בעלי סבירות נמוכה יותר להיות מטופלים לאחר היום העשירי למחלה. ברגע שיום המחלה נכלל במודל המלא, הקשר המגן לכאורה נחלש ולא היה עוד מובהק סטטיסטית. לפיכך, יש לפרש שינויים בגפיים כסמן של פנוטיפ קליני שניתן לזהות בקלות, ולא כגורם ביולוגי המגן על העורקים הכליליים. באופן דומה, סטטוס KD מלא/לא מלא לא שימש כגורם ניבוי מכיוון שממצאים כליליים עשויים לסייע בביסוס KD לא מלא; הכנסת סיווג זה למודל עבור אותם ממצאים כליליים הייתה עלולה להוביל למסקנה מעגלית. ניתוח הרגישות של KD מלא סיפק בדיקה חלקית לחשש זה והניב הערכות דומות בכיוונן, אם כי פחות מדויקות. הבדיקה החוזרת בסמיות של ה-LMCA, ה-LAD וה-RCA שיפרה את השלמות והשחזוריות של ההערכה הכלילית. לאף מטופל לא הייתה מעורבות מבודדת של ה-LAD ששינתה את סיווג ה-CAI ברמת המטופל; עם זאת, הערכה כלילית של שלושה מקטעים ממזערת את הפוטנציאל לסיווג שגוי של התוצאה. נדרשת בדיקה מלאה של שלושה מקטעים פרוקסימליים כדי למנוע סיווג שגוי של התוצאה ולהבטיח את השחזוריות של פרוטוקול המדידה. השימוש במערכת Z-score אחת שיפר גם את העקביות בין השיטות והתוצאות. עם זאת, ערכי Z-score כליליים עשויים להשתנות בין משוואות שונות, במיוחד בקרבת ספי סיווג; מחקרים חיצוניים צריכים לבחון האם הממצאים עמידים גם במערכות נורמליזציה מאושרות אחרות.
הערכות הביצועים המתוקנות ממתנות את הפרשנות הקלינית. ה-AUC הגלוי של 0.745 ירד ל-0.710 לאחר תיקון bootstrap, ושיפוע הכיול המתוקן של 0.82 הצביע על התאמת יתר (overfitting) מסוימת. בסף שהופק מהנתונים, הערך הניבוי החיובי היה 37.8%, מה שאומר כי ל-62.2% מהחולים שהמודל הגדיר כחיוביים לא היה CAI לפני הטיפול. הערך הניבוי השלילי היה גבוה יותר, אך ערכי ניבוי תלויים בשכיחות המחלה ועשויים להשתנות משמעותית באוכלוסיית KD רחבה יותר. הסף הופק מאותם נתונים ששימשו להתאמת המודל; אף ניתוח עקומת החלטה (decision-curve analysis) לא ביסס תועלת נטו, ולא הייתה זמינה קוהורט עצמאית. בהתאם לכך, המודל אינו יכול לתמוך במסלול של שלילת אבחנה (rule-out), להחליף בדיקת אקו-לב לפני הטיפול, או להצדיק קטגוריית סיכון קלינית נפרדת. לכל היותר, הממצאים מזהים משתנים שראוי להקדיש להם תשומת לב בזמן שמהלכים הערכות אבחנתיות ואקו-לב סטנדרטיות2,16. עמידות ל-IVIG הייתה שכיחה יותר בקרב חולים שכבר סבלו מ-CAI לפני הטיפול. מכיוון שהגדרת העמידות דורשת תצפית לאחר העירוי הראשוני, קשר זה נתפס בצורה הטובה ביותר כזיקה בין שני סממנים של מהלך מחלה חמור יותר, ולא כראיה לכך שהעמידות ניבאה את המצב הכלילי לפני הטיפול. יש לשמור על ההפרדה הכרונולוגית שנעשה בה שימוש כאן בניתוחים עתידיים. מחקרים המתעניינים בעמידות ל-IVIG כגורם ניבוי צריכים להגדיר נקודת סיום (endpoint) כלילית עוקבת ולהבטיח כי הגורם הניבוי נמדד לפני נקודת סיום זו.
נותרו מספר מגבלות. העיצוב רטרוספקטיבי במרכז אחד וההגבלה למחלקה אחת המתמקדת בתינוקות גורמים להטיית בחירה ומגבילים את היכולת להכליל את הממצאים. רק 44 אירועי תוצאה ראשוניים היו זמינים, ולכן הערכות המקדמים והכיול המתוקן נותרו לא מדויקים, למרות הגבלת המודל הסופי לשלושה משתנים מנבאים. ארבעה-עשר מטופלים שנסרקו הוצאו מניתוח מקרי-מלא (complete-case analysis), וייתכן שהנתונים החסרים לא היו אקראיים. הניתוח העריך את מצב העורקים הכליליים לפני הטיפול בנקודת זמן אחת ולא בחן נסיגה, התקדמות, תרומבוזה או תוצאות ארוכות טווח אחרות בעקבותיה. ייתכן שקיים שיבוש (confounding) שיורי עקב עיכוב בהפניה, טיפול טרום-בית חולים, זיהום נלווה וגורמים מעבדתיים שלא נמדדו. לבסוף, המודל עבר תיקוף פנימי בשיטת bootstrap בלבד; לא בוצע עבורו תיקוף עצמאי ולא הוכח תועלת קלינית נטו9. עבודות עתידיות צריכות להשתמש בהליכי מדידה שהוגדרו באופן פרוספקטיבי, לגייס טווח גילאים רחב יותר ממספר מרכזים, לשמור על הסדר הכרונולוגי של המנבאים והתוצאות, ולהעריך את המודל הסופי בקוהורט חיצוני גדול מספיק. תיקוף חיצוני צריך לדווח על אפליה (discrimination), כיול כללי (calibration-in-the-large), שיפוע כיול ותועלת נטו רלוונטית מבחינה קלינית, במקום להסתמך על AUC בלבד. כל כיול מחדש צריך להיות מונחה על ידי הביצועים שנצפו בקוהורטים חיצוניים.
לסיכום, בקוהורט זה של מרכז יחיד של חולי KD עם ייצוג גבוה של תינוקות, רמות גבוהות יותר של CRP ו-ESR לפני הטיפול ויום מחלה מאוחר יותר בבדיקת האקו-לב הראשונית היו קשורים לנוכחות של CAI לפני מתן IVIG. שינויים בגפיים לא נותרו קשורים באופן בלתי תלוי לאחר התאמה לעיתוי, ועמידות ל-IVIG טופלה כראוי כמאפיין של מהלך המחלה לאחר הטיפול. המודל הפרוסימוני הראה הבחנה בינונית, עדות לאופטימיות, וערך ניבוי חיובי נמוך. ממצאים אלו הם ספציפיים לקוהורט, אינם מחליפים בדיקת אקו-לב, ודורשים תיקוף עצמאי לפני כל יישום קליני.
גילויים
המחברים מצהירים כי אין ניגודי אינטרסים.
תודות
המחברים מודים לצוותי קרדיולוגיית ילדים והרשומות הרפואיות בבית החולים לנשים וילדים של צ'ינגדאו (Qingdao Women and Children's Hospital) על סיועם בשליפת ארכיון האקו-קרדיוגרפיה ובאימות הנתונים. מחקר זה לא קיבל מימון חיצוני.
חומרים
| שם | חברה | מספר קטלוג | הערות |
|---|---|---|---|
| Aspirin | Bayer HealthCare Co., Ltd. | טבליות בציפוי אנטרי, 100 mg; H20120236 | |
| מנתח המטולוגיה ו-CRP אוטומטי | Shenzhen Mindray Bio-Medical Electronics Co., Ltd., China | BC-7500 CRP | |
| מערכת ארכיון ומדידה אקו-קרדיוגרפית | Institutional PACS / Samsung Medison | ארכיון PACS/DICOM; קליפרים אלקטרוניים HS70A | |
| מערכת למדידת ESR | Institutional clinical laboratory | מערכת מבוססת Westergren | |
| ריאגנטים להמטולוגיה ו-CRP | Shenzhen Mindray Bio-Medical Electronics Co., Ltd., China | ריאגנטים ובקרות תואמי יצרן | |
| IBM SPSS Statistics | IBM Corp., Armonk, NY, USA | גרסה 26.0 | |
| אימונוגלובולין תוך-ורידי | Shandong Taibang Biological Products Co., Ltd., China | Human Immunoglobulin (pH 4), 5%, 2.5 g/50 mL; S20013001 | |
| מבחנות לאיסוף דם K2-EDTA | Institutional clinical laboratory | מבחנות K2-EDTA פדיאטריות | |
| מתמר phased-array קרדיאלי פדיאטרי | Samsung Medison Co., Ltd., Republic of Korea | PA4-12B, 4–12 MHz | |
| סביבת סטטיסטיקה Python | Python Software Foundation and open-source contributors | Python 3.11.9; NumPy 1.26.4; pandas 2.2.2; SciPy 1.13.1; statsmodels 0.14.2; scikit-learn 1.5.1; Pingouin 0.5.4; Matplotlib 3.9.1; seaborn 0.13.2 | |
| מערכת אקו-קרדיוגרפיה טרנס-תורקית | Samsung Medison Co., Ltd., Republic of Korea | HS70A |
מקורות
- Burns JC. The etiologies of Kawasaki disease. J Clin Invest. 2024;134(5):e176938. doi:10.1172/JCI176938.
- McCrindle BW, et al. Diagnosis, treatment, and long-term management of Kawasaki disease: a scientific statement for health professionals from the American Heart Association. Circulation. 2017;135(17):e927-e999. doi:10.1161/CIR.0000000000000484.
- Uehara R, Belay ED. Epidemiology of Kawasaki disease in Asia, Europe, and the United States. J Epidemiol. 2012;22(2):79-85. doi:10.2188/jea.JE20110131.
- Rowley AH, Shulman ST. The epidemiology and pathogenesis of Kawasaki disease. Front Pediatr. 2018;6:374. doi:10.3389/fped.2018.00374.
- Salgado AP, et al. High risk of coronary artery aneurysms in infants younger than 6 months of age with Kawasaki disease. J Pediatr. 2017;185:112-116.e1. doi:10.1016/j.jpeds.2017.03.025.
- Son MBF, et al. Risk model development and validation for prediction of coronary artery aneurysms in Kawasaki disease in a North American population. J Am Heart Assoc. 2019;8(11):e011319. doi:10.1161/JAHA.118.011319.
- Shuai S, et al. Prediction of coronary artery lesions based on C-reactive protein levels in children with Kawasaki disease: a retrospective cohort study. J Pediatr (Rio J). 2023;99(4):406-412. doi:10.1016/j.jped.2023.02.005.
- Collins GS, Reitsma JB, Altman DG, Moons KGM. Transparent reporting of a multivariable prediction model for individual prognosis or diagnosis (TRIPOD): the TRIPOD statement. Ann Intern Med. 2015;162(1):55-63. doi:10.7326/M14-0697.
- Steyerberg EW, Harrell FE Jr. Prediction models need appropriate internal, internal-external, and external validation. J Clin Epidemiol. 2016;69:245-247. doi:10.1016/j.jclinepi.2015.04.005.
- Tremoulet AH, et al. Resistance to intravenous immunoglobulin in children with Kawasaki disease. J Pediatr. 2008;153(1):117-121. doi:10.1016/j.jpeds.2007.12.021.
- Lopez L, et al. Recommendations for quantification methods during the performance of a pediatric echocardiogram: a report from the Pediatric Measurements Writing Group of the American Society of Echocardiography Pediatric and Congenital Heart Disease Council. J Am Soc Echocardiogr. 2010;23(5):465-495; quiz 576-577. doi:10.1016/j.echo.2010.03.019.
- Haycock GB, Schwartz GJ, Wisotsky DH. Geometric method for measuring body surface area: a height-weight formula validated in infants, children, and adults. J Pediatr. 1978;93(1):62-66. doi:10.1016/S0022-3476(78)80601-5.
- Dallaire F, Dahdah N. New equations and a critical appraisal of coronary artery Z scores in healthy children. J Am Soc Echocardiogr. 2011;24(1):60-74. doi:10.1016/j.echo.2010.10.004.
- Riley RD, et al. Calculating the sample size required for developing a clinical prediction model. BMJ. 2020;368:m441. doi:10.1136/bmj.m441.
- Steyerberg EW, et al. Assessing the performance of prediction models: a framework for traditional and novel measures. Epidemiology. 2010;21(1):128-138. doi:10.1097/EDE.0b013e3181c30fb2.
- Jone PN, et al. Update on diagnosis and management of Kawasaki disease: a scientific statement from the American Heart Association. Circulation. 2024;150(23):e481-e500. doi:10.1161/CIR.0000000000001295.