המדינה תלות השפעות על TMS: מבט על התנהגות Phosphene מניע
28 בדצמבר 2010
במאמר זה, נבחן את ההשפעות של תלות המדינה הרלוונטיים חזותית על TMS המושרה phosphenic מצגות מניע.
המטרה הכללית של פרוצדורה זו היא לחקור השפעות של תלות במצב (state dependency) על התנהגות פוספנית (phosphenic) כפי שמעוררה גירוי מגנטי טרנס-קרניאלי. דבר זה מושג תחילה על ידי קביעת סף הפוספנים הבסיסי וההתנהגות שלהם הן ב-V one, V two וב-V five MT plus. השלב השני של הפרוצדורה הוא לעורר תגובות עצביות ספציפיות באמצעות התאמה חזותית, המושגת על ידי הצגת גירויים חזותיים ספציפיים.
השלב השלישי של הפרוצדורה הוא קביעת התנהגות פוספינית חדשה עבור V1, V2 ו-V5 MT+. השלב הסופי של הפרוצדורה הוא מיפוי והשוואה של קבוצת הפוספינים המושרים השנייה מול קבוצת הפוספינים המקורית של קו הבסיס. בסופו של דבר, ניתן להשיג תוצאות המראות כי ניתן להשרות התנהגות פוספינית ספציפית וצפויה באמצעות הסתגלות חזותית לגירויים חזותיים ייחודיים.
ההשלכות של טכניקה זו משתרעות על טיפולים במגוון רב של הפרעות נוירולוגיות או פיזיות המטופלות כיום באמצעות TMS, כפי שהיא חושפת. פעילות מודרכת המבוצעת לפני הטיפול התרפויטי, כגון פיזיותרפיה קלה או פסיכותרפיה, עשויה להוביל להשפעות חשובות וצפויות על ה-TMS ועל תוצאותיו. ראשית, השב את הנבדק על כיסא נוח מול מסך מחשב הסמוך למערכת ה-TMS.
הקדישו רגע להסבר על פרטי הניסוי וודאו שביצעתם סינון של הנבדק כדי להבטיח שאין התוויות נגד ל-TMS בנקודת זמן זו. על הנבדק ועל החוקר לה memasיר אטמי אוזניים להגנה על השמיעה. כעת, הכירו לנבדק את מכשיר ה-TMS על ידי שחרור של מספר פולסים, כדי שיוכל או תוכל לשמוע שוב את צליל הנקיש.
כך ייעשה. הרגישו את תחושת ההקשה כדי שניתן יהיה לסמן את נקודות הגירוי בשלבים הבאים. הניחו כובע שחייה על ראש המטופל, תוךما וידוא שהוא יושב היטב ולא יזוז במהלך הניסוי.
בשלב הבא, השתמש בסרט מדידה כדי לוודא שהמרחק בין מסך המחשב לנסיון (nasion) של הנבדק הוא 60 סנטימטרים. ודא שהנבדק יכול להישאר בישיבה נוחה למשך שאר הניסוי כדי שמרחק זה לא ישתנה. לבסוף, הנח מסכה חוסמת אור על עיניו של הנבדק.
יש להתאים את המסכה כך שתיסגור היטב ללא דליפות אור, כדי שהנבדק יוכל לזהות ולדווח על פוספינים בקלות במהלך שאר הניסוי. לאחר מכן, יהיה צורך לקבוע את סף הפוספין של הנבדק, שכן ידיעה זו תהיה חשובה בעת בחינת ההתנהגות הפספורית בהמשך הפרוטוקול. כדי לקבוע סף זה, ראשית, הגדירו את מכשיר ה-TMS ל-70% power.
כעת החזיקו את הסליל כך שחלקו העליון של שמינית יפנה לקו האמצע הגולגולתי ויצביע על נקודה הנמצאת כ-3 cm מעל ה-inion, והתחילו בגירוי של פולס בודד. כאן אנו מגרה את ההמיספרה השמאלית. הזיזו את הסליל בסריג חיפוש קטן סביב אזור זה כדי לקבוע את המיקום שבו הגירוי מעורר דיווחים עקביים וחד-משמעיים של פוספנים מהנבדק.
הו, האם ראית משהו? כן, זה נראה קצת כמו, כמו דבר דמוי כתם כאן. עם זאת, קחו בחשבון ש-TMS עשוי שלא להשראות פוספינים בכ-40% מהאוכלוסייה, כך שקיים סיכוי שהנבדק לא ידווח על דבר מה.
במקרה זה, למרבה הצער, הניסוי לא יעבוד ויש לאפשר לנבדק לעזוב. אם ניתן לאתר נקודה חמה של פוספנים (phosphenic hotspot), הקפידו לסמן מיקום זה על קרקפתו של הנבדק.
כעת כוון את הספק המוצא של ה-TMS למעלה ולמטה עד שהנבדק מדווח על פוספנים בדיוק בשלושה מתוך שישה דחפים רצופים. רשום רמת הספק זו כסף השף V one V two של הנבדק. לאחר מכן, באמצעות אותו הליך ואותם פרמטרים כבשלב הקודם, נקבע את סף הפוספנים מעל ה-V five mt plus complex כדי לאתר אזור זה. ראשית, העבר את הסליל למיקום של 0.3 centimeters דורסלית ו-5 centimeters לטרלית ביחס ל-in Ian של הנבדק.
כעת התחילו בגירוי פעימה בודדת. האם נצפה משהו? ושוב, לאחר כל פעימה, בקשו מהנבדק לדווח על כל חוויה פוסיקה (phostic experience).
האם תוכל להצביע על כך ולתאר זאת? זה נמצא ממש כאן. זהו כדור שנע בתנועה סיבובית. שוב, באמצעות פולסים בודדים, התחל בתבנית של רשת חיפוש קטנה.
הזז את הסליל עד להשגת תחושות פוספינים (phosphines) ברורות ועקביות. סמן מיקום זה כנקודת החום (hotspot) של ה-V5 MT פלוס של הנבדק. לבסוף, כוון את הספק הפלט של ה-TMS למעלה ולמטה עד שהנבדק ידווח על פוספינים בדיוק בשלושה מתוך שישה פולסים רצופים.
רשום רמת הספק זו כסףתם המורכב של V5 MT פלוס של הנבדק. לאחר שסף הפוספין נקבע עבור שני האזורים החזותיים, יש למדוד את התנהגות הפוספו הבסיסית של הנבדק. כדי לעשות זאת, עמעם את האורות בחדר והסר את המסכה לחסימת האור של הנבדק.
כעת הנחית על הנבדק להביט בצלב קיבוע יציב המוצג במרכז מסך המחשב למשך 60 שניות. חשוב שהעיניים יישארו ממוקדות במרכז הצלב. החלף את המסכה והעבר את נקודת ה-V one ל-V two.
ייצרו רכבת פולסים בודדת למשך שלוש שניות ב-120% מסף ה-V one V two. לאחר מכן המתינו חמש שניות ובצעו רכבת נוספת. שוב, המתינו חמש שניות ובצעו רכבת שלישית.
לאחר רצף הפולסים הבודד השלישי, בקש מהנבדק לתאר את המיקום ואת מאפייני התנועה של כל הפוספינים שהופעלו. כן, ראיתי בדיוק את אותם הדברים שדיברנו עליהם קודם. ממש כאן.
זה יהיה תגובת הפוספין הבסיסית של הנבדק בכל פעם שתבצעו את הגירוי. לאחר מכן, הגדירו מחדש את הספק ה-TMS ל-120% של סף ה-V5 empty plus והזיזו את הסליל מעל נקודת ה-hotspot של ה-V5 empty plus. חזרו על אותו הליך במיקום זה, תוך מתן של שלוש רכבות פולסים, ורשמו כאן גם את תיאור הפוספין שהתעורר.
כעת, לאחר שנקבעה קו הבסיס הפוספורי, הסיר את מסיכת חסימת האור של הנבדק והנחה אותו להביט בצלב קיבוע יציב המוצג במרכז מסך המחשב למשך 60 שניות. עם זאת, במקום מסך חלק הפעם, נטמיע סדרה של נקודות נעות במספר מיקומים סביב הצלב, כאשר כולן נעות באותו כיוון. גירוי זה אמור להוביל לאדפטציה חזותית, כך שחשיפה ממושכת לגירויים תגרום להטיה בתפיסת גירויים שיוצגו לאחר מכן.
לאחר 60 שניות, החליפו את המסכה מעל נקודת החום (hotspot) של V1V2. ייצרו רכבת פולסים בודדת למשך שלוש שניות ב-120% מסף ה-V1V2. המתינו חמש שניות וחזרו על הפעולה פעמיים נוספות.
לאחר שלושת הרכבים הללו, בקש מהנבדק לדווח על המיקומים ומאפייני התמריץ של כל הפוספינים שעוררו. המשך ברצף דיווחי שלושת הרכבים עד שהתנהגות הפוספין תחזור לרמת הפעילות הבסיסית. לאחר שהתנהגות הפוספין ב-V one ו-V two תחזור לרמת הבסיס, הסר את המסכה של הנבדק ושוב, הבא אותו לצפות בגירוי; לאחר 60 שניות, החזר את המסכה.
לבסוף, העבירו את סליל הגירוי לנקודה החמה (hotspot) של ה-V5 הריקה פלוס מורכב וחזרו על שלב זה בפרוטוקול עבור מיקום זה. ב-120% מסף הגירוי של ה-V5 MT פלוס, הגירוי עבור התנאי השני משתמש באותו הליך כמו בתנאי הראשון. עם זאת, במקום להציג לנבדק סדרה של נקודות הנעות בכיוון אחד, הציגו סדרה של נקודות שכל אחת מהן נעה בכיוון הראשי היחסי שלה הרחק מנקודה מרכזית, בדומה לתבנית התפרצות כוכבים (starburst) כפי שניתן לראות כאן, כפי שנעשה קודם לכן.
לאחר 60 שניות, החליפו את המסכה. בצעו סדרה של שלושה רכבתי גירויים (trains) ב-120% מסף הרגישות מעל V one ו-V two. בקשו מהנבדק לדווח על פוספנים והמשיכו עד להחזרה למצב הבסיס.
שוב, הסירו את המסכה ובקשו מהנבדק לצפות בגירויי ה-starburst למשך 60 שניות. לאחר מכן, שוב, תוך שימוש באותם פרמטרי גירוי כפי שבוצעו בשלב הקודם, חזרו על הליך זה עבור ה-V five mt plus hotspot. אוקיי. האם תוכל לתאר לי מה ראית?
בטח. זה היה כמו סוג של התפרצות כוכבים, כמו זיקוקים כאן, כאפשרות. לאחר כל תנאי או לאחר השלמת שני התנאים, בקש מהנבדק לצייר על גרף את ההתנהגות הרגשית של האזור עבור כל קבוצת פוספינים. זהו אינו שלב חיוני, אך הוא יספק סט נוסף של נתונים הניתנים לפירוש.
כאן אנו רואים שוב את גירויי ההסתגלות עבור התנאי. תנועה תרגומית פשוטה אחת. כל הנקודות נעות באופן קוהורנטי שמאלה או ימינה.
הפוספינים שהושרה מ-V1 ו-V2 בהמיספירה הימנית והשמאלית. במהלך תנאי 1 צריכה להתרחש תנועה פוספית זהה על פני V1 ו-V2 כפי שנראה כאן. כאן אנו רואים את גירויי ההסתגלות עבור תנאי 2 – נקודות בתנועה רדיאלית הנעות בכיוונים קרדינליים רלוונטיים, בין אם לעבר נקודה מרכזית ובין אם ממנה, וכאן אנו רואים דוגמאות לשרטוטים של פוספינים שהושרה מהקומפלקס V5/MT+ בהמיספירה הימנית והשמאלית במהלך תנאי 2.
הסתגלות חזותית לתבנית ה-starburst אמורה לעורר תנועת phospho starburst זהה מהקומפלקס V five mt plus, אך לא אמורה לשנות את קו הבסיס של V one V two. לאחר צפייה בסרטון זה, תהיה לכם הבנה טובה לגבי האופן שבו ניתן להשריש התנהגות ספרית ספציפית וצפויה באמצעות הסתגלות חזותית לפני גרייה ב-TMS. זהו מהותה של התלות במצב (state dependency).
גירוי זהה או אזורים עצביים זהים יכולים ויגרמו לתגובות משתנות, בהתאם למצב העצבי הראשוני של כל נבדק.
צפו בתמליל המלא וקבלו גישה לאלפי סרטונים מדעיים
סקירה כללית
מאמר זה בוחן את ההשפעות של תלות במצב רלוונטי מבחינה חזותית על הופעות פוספניות המושרות על ידי גרייה מגנטית חוץ-גולגולית (TMS). מחקר זה שואף להבין כיצד גירויים חזותיים יכולים להשפיע על התנהגות פוספנית.
מרכיבי מפתח של המחקר
תחום המדע
- מדעי המוח
- מדעי ההתנהגות
- גירוי מגנטי טרנסקרניאלי
רקע
- פוספנים הם תחושות חזותיות הנוצרות על ידי TMS.
- תלות במצב (State dependency) מתייחסת להשפעתם של גירויים חיצוניים על תגובות עצביות.
- הבנת ההתנהגות הפוספנית יכולה לספק תובנות לגבי עיבוד עצבי.
- הסתגלות חזותית עשויה להכין תגובות עצביות ספציפיות.
מטרת המחקר
- לבחון את השפעת גירויים חזותיים על התנהגות פוספנית.
- לקבוע קו בסיס לספי פוספנים ולהתנהגויות פוספניות.
- להשוות פוספנים מושריים למדידות קו הבסיס.
שיטות שנעשה בהן שימוש
- קביעת ספי thresholds פוספנים והתנהגויות בסיס.
- הכנת תגובות עצביות באמצעות הסתגלות חזותית.
- מדידת התנהגויות פוספניות חדשות לאחר הצגת גירוי חזותי.
- מיפוי והשוואת תוצאות בין פוספני בסיס לפוספנים מושריים.
תוצאות עיקריות
- גירויים חזותיים ספציפיים יכולים להשרות התנהגויות פוספניות צפויות.
- הסתגלות חזותית משפיעה באופן משמעותי על פוספנים המושרים על ידי TMS.
- התוצאות מדגימות את הקשר בין גירויים חזותיים לתגובות עצביות.
- הממצאים תורמים להבנת התלות במצב (state dependency) בעיבוד עצבי.
מסקנות
- גירויים חזותיים ממלאים תפקיד מכריע בוויסות של חוויות פוספניות.
- ניתן לנצל השפעות של תלות במצב למחקרים נוספים במדעי המוח.
- מחקרים עתידיים עשויים לבחון השלכות רחבות יותר של הסתגלות חזותית על התנהגות עצבית.
שאלות נפוצות
רלוונטיות תעשייתית למנהלים
הבנת תגובות עצביות התלויות במצב היא קריטית להפחתת סיכונים באישור מטרות (target validation) בגילוי תרופות למערכת העצבים המרכזית (CNS), שבהן מודולציה צפויה של העירור הקליפתי יכולה לבסס היפותזות מכניסטיות. פרדיגמה זו של TMS-phosphene מאפשרת הערכה כמותית של האופן שבו מצבים עצביים קודמים משפיעים על תוצאות הגירוי, ובכך תומכת בביטחון תחזיתי במודלים של מעורבות מטרה (target engagement). על ידי קישור של הסתגלות חזותית למדדי phosphene הניתנים לשחזור, גישה זו מציעה מערכת של ביומרקרים ניתנים לתרגום להערכת התגובתיות של מעגלים עצביים במחקר פרה-קליני ובמחקר קליני מוקדם.
יישומים אסטרטגיים במחקר ופיתוח ביו-פרמצבטיים
גילוי מוקדם ותיקוף מטרה
- ערך מדעי: מאפשר בחינה של השערות טיפוליות באמצעות בדיקת האופן שבו מצבים קורטיקליים בסיסיים משנים תגובות עצביות המושרות על ידי TMS במסלולים חזותיים.
- ערך תפעולי: מספק שיטה ניתנת לשחזור ולא פולשנית להערכת השונות במעורבות המטרה בין נבדקים או תנאים.
- ערך חיזוי: תומך בהפחתת סיכונים מכניסטית על ידי זיהוי מצבים עצביים המווסתים תגובות לגירוי באופן צפוי, ובכך מסייע לאסטרטגיות של סטרטיפיקציה של מטופלים.
סריקה ופיתוח בדיקה
- מוכנות הבדיקה: קביעת ספי השתקפות (phosphenic thresholds) בסיסיים ופרופילים התנהגותיים כתוצרים כמותיים סטנדרטיים לצורך תיקוף הבדיקה.
- שחזוריות: שימוש בפרמטרי גירוי קבועים (120% מהסף, שלוש רצפים של 3 שניות) כדי להפיק תגובות השתקפות עקביות לאורך פגישות שונות.
- יכולת הרחבה: מאפשר שימוש חוזר בפלטפורמה על פני אזורי קליפת המוח החזותית (V1/V2 ו-V5/MT+) כדי לבצע תיקוף רב-ערוצי (multiplex) של מטרות.
מחקר תרגומי ופרה-קליני
- המשכיות תרגומית: מקשר בין פרוטוקולים של הסתגלות חזותית לשינויים צפויים בהתנהגות הפוספנים, ובכך ממדל כיצד גירויים סביבתיים עשויים להשפיע על תגובות עצביות לתרופות.
- מערכת רלוונטית למחלה: ישימה על רשתות עיבוד חזותי, ומספקת מערכת רלוונטית למחלות הכוללות היper-excitement קורטיקלי או ליקויים בעיבוד חושי.
- קידום מותאם סיכון: מאפשרת להעריך האם גירויי הכנה (priming) מסיטים תגובות עצביות באופן צפוי וכיווני, ובכך תומכת בהחלטות של go/no-go בתהליך של תיקוף מטרה (target validation).
שילוב תהליכי עבודה (Pipeline & Workflow)
השיטה משתלבת ברצף הגילוי, החל מתיקוף המטרה ועד למודלים פרה-קליניים, שבהם יש להביא בחשבון השפעות תלויות-מצב כדי למנוע מסקנות של שלילי-שגוי או חיובי-שגוי בנוגע לאפנון המטרה.
- ביולוגיה של הגילוי: תומך בבחינת היפותזות על ידי חשיפת האופן שבו מצבים קודמים של הפעלה עצבית משפיעים על פלטים פוספניים עוקבים המושרים על ידי TMS, ובכך מבהיר את התגובתיות הספציפית למסלול.
- סריקה: מספק פנוטיפים פוספניים כמותיים ומוכנים לבדיקה (מיקום, מאפייני תנועה) המאפשרים השוואה בין מצב בסיס למצבים מותאמים.
- אנליטיקה: מייצר מדידות של משתנים תלויים (סף פוספני, ניידות, מיקום) המאפשרים השוואה סטטיסטית של תגובות עצביות בין תנאים שונים.
- מחקר תרגומי: מקשר בין הסתגלות חזותית חריפה לשינויים מתמשכים בעוררות עצבית, ובכך ממדל כיצד אסטרטגיות של הטרמה (priming) פרה-קליניות עשויות להשפיע על תוצאות קליניות של TMS.
- שימוש חוזר ארגוני: מבסס זרימת עבודה סטנדרטית של TMS-phosphene שניתן להתאימה במעבדות שונות לצורך הערכה עקבית של השפעות המצב העצבי.
השפעה תפעולית וארגונית
- ערך מדעי: מגביר את הביטחון החיזוי בתיקוף המטרה על ידי כימות השפעת המצב העצבי על תוצאות הגירוי, ובכך מפחית עמימות מכניסטית.
- ערך תפעולי: מקדם סטנדרטיזציה באמצעות מיקום קבוע של הסליל, כיול הספק לספים אינדיבידואליים ופרוטוקולים של רצפי פולסים חוזרים.
- ערך אסטרטגי: משפר את קבלת ההחלטות של go/no-go על ידי זיהוי התנאים שבהם ניתן לזהות באופן מהימן מעורבות של המטרה, ובכך מפחית רעש ביולוגי בשלבי סריקה מוקדמים.
- השפעה על תיק הפיתוח: מאפשר תיעדוף של מטרות מותאם סיכון בהתבסס על תגובתיותן תחת מצבים עצביים מוגדרים, ובכך משפר את יעילות ההון בשלב הגילוי.
שיקולי יישום
- נדרשת מומחיות בבטיחות ב-TMS, נוירופיזיולוגיה ופסיכופיזיקה חזותית כדי לזהות במדויק נקודות חמות של פוספנים (phosphenic hotspots) ולפרש דיווחים סובייקטיביים.
- תלוי במכשור מדויק, כולל ניווט עצבי מונחה MRI או סימון נקודות ציון אנטומיות (מבוסס inion) כדי להגיע לאזורי V1/V2 ו-V5/MT+.
- מחייב סטנדרטיזציה בין-צוותית של פרמטרי גירוי חזותי (למשל, מהירות נקודה, כיוון, משך זמן) כדי להבטיח אפקטים של הסתגלות הניתנים לשחזור בין אתרים שונים.
- כולל שיקולי הסתגלות בעת תרגום הפרוטוקול למערכות חושיות או מוטוריות אחרות, שכן אפקטים של תלות במצב (state dependency effects) הם ספציפיים למודאליות.
- מוגבל על ידי שונות בין-אינדיבידואלית ברגישות לפוספנים, כאשר עד 40% מהנבדקים אינם מדווחים על פוספנים ניתנים לזיהוי, דבר המחייב סינון לבדיקת תגובתיות.
שאלות נפוצות בביו-פרמה
Chapters in this video
0:05
Title
1:15
Introduction
1:44
Preparation
3:11
Determining Phosphene Threshold Over V1/V2
4:49
Determining Phosphenic Threshold over the V5/MT+ Complex
6:10
Determine Baseline Phosphene Behavior
7:39
Condition Number One
9:23
Condition Number Two
10:53
Example Phosphene Results
11:58
Conclusion
