פרוטוקול הערכה מקיפה של תפקוד לקוי בבית ממחלת טרשת לרוחב amyotrophic (ALS)
21 בפברואר 2011
הערכות המטרה של המנגנונים הפיזיולוגיים תמיכה בנאום יש צורך לעקוב אחר התקדמות המחלה אצל אנשים עם ALS ו לכמת את השפעות הטיפול בניסויים קליניים. בסרטון הזה, אנו מציגים מקיף, מכשור מבוססי פרוטוקול לכימות מנוע הביצועים דיבור בקרב אוכלוסיות קליניות.
דיבור. פונקציה הנשלטת על ידי נוירונים מוטוריים בולבטיים היא ככל הנראה אחת הפעולות המוטוריות המורכבות ביותר המבוצעות על ידי בני אדם. הדיבור הוא תוצר של תנועות מתואמות של תתי-המערכות המוטוריות הנשימתיות והארטיקולטוריות. שרירי הנשימה מספקים את הכוח להפקת הדיבור.
מבני הלרינקס (גרון) הם המקור לפונציה או לקול. מקור הקול מעוצב לצלילי דיבור שונים על ידי פעולותיה של תת-מערכת ההגייה, המורכבת מהלשון, הלסת והשפה העליונה והתחתונה. תת-מערכת העיכוב, המורכבת משרירי החיך הרך והלוע, משמשת למניעת בריחת אוויר דרך האף ולהבחנה בין צלילי דיבור פהיים לנחירייים.
ALS היא הפרעה נוירולוגית פרוגרסיבית המשפיעה על הנוירונים המוטוריים במוח ובחוט השדרה. ברגע שהנוירונים המוטוריים בגזע המוח נפגעים, התוצאות ההרסניות של מחלה זו עבור סו (Sue) הן קשות. כיום, בנוירולוגיה קלינית, אין לנו מדד אובייקטיבי ואמין להידרדרות של הנוירונים המוטוריים הבולבאיים. הדבר מוביל לקשיי דיבור ובליעה.
לפיכך, חיוני עבורנו שיהיה בידינו מדד שנוכל לעקוב אחריו לא רק למטרות אבחנתיות, אלא כדי לעקוב אחר המטופלים לאורך שהותם במרפאה. בסרטון זה, נדגים סדרה של פרוצדורות המשמשות את המעבדות שלנו להערכת תפקוד בולברי במטופלים עם LS. אנו משתמשים כעת בפרוטוקול זה כדי לחקור את הקשר בין הידרדרות המערכת הבולברית לבין אובדן התקשורת הפהית, המהווה יעד קליני חשוב. תוצאות מחקר זה יספקו ידע חיוני הדרוש לקידום מטרות מחקריות וקליניות חשובות, כולל שיפור האבחון והניהול של A LS וקביעת היעילות של תרופות ניסיוניות חדשות.
את הפרוצדורות הללו ידגימו June Wong, סטודנטית לתואר מתקדם, ו-Lori Horst, רכזת מחקר במעבדה להפקת דיבור באוניברסיטת נברסקה לינקולן. כדי להעריך את תת-המערכת הנשימתית, רשמו את הלחץ הפהי, זרימת האוויר ואקוסטיקת הדיבור באמצעות מערכת האווירודינמיקה של Atory. ראשית, רשמו את קיבולת החיים, נפח האוויר המקסימלי שנשף לאחר שאיפה מקסימלית; לצורך ההקלטה, בחרו בפרוטוקול קיבולת החיים של PAS. לאחר מכן, חברו מסכת פנים חד-פעמית ל-Pneumo Tacho.
כעת הנחה את המשתתף לשאוף אוויר באופן מקסימלי ולנשוף אותו באופן מקסימלי לתוך המסכה באמצעות תוכנת ה-PAS, כדי לגזור את נפח הנשיפה המקסימלי. לאחר מכן, אסוף נתוני לחץ תת-גלוטלי (לחץ האוויר הזמין בריאות להפקת עיצורים לחוצים) על ידי בחירה בפרוטוקול יעילות הפונציה (voicing efficiency) של ה-PAS. העבר את צינור חיישן הלחץ דרך מסכת הפנים.
חסמו את מעברי האף באמצעות אטם אף. כדי למנוע דליפה פוטנציאלית של זרימת אוויר מהאף, הצמידו את המסכה לפניו של המשתתף. כווןו את הצינור כך שיהיה ממוקם בקו האמצע של הלשון, כ-2 cm בתוך הפה.
הנחה את המשתתף לשאוף כמות גדולה פי שניים מהנשימה הרגילה שלו ולהגות את ההברה paw שבע פעמים בנשיפה אחת, תוך שמירה על גובה צליל ועוצמה עקביים (paw paw paw). הקצב נשמר על 1.5 הברות לשנייה. מדוד את לחץ הפה השיא עבור חמש חזרות של paw.
לבסוף, הקליטו את הנשימה בזמן דיבור. במהלך דיבור רציף, בחרו בפרוטוקול הדיבור השוטף של ה-PAS. אספו את אות זרימת האוויר באמצעות מסכה חד-פעמית המותאמת לפנים, תוך דגש על שימוש בקצב דיבור ובעוצמה נורמליים ונוחים. הנחו את המשתתף לקרוא פסקה סטנדרטית של 60 מילים, שפותחה במיוחד לצורך זיהוי אוטומטי ומדויק של גבולות ההפסקה.
ייצאו את עקבות זרימת האוויר לתוכנה ייעודית לניתוח הפסקות בדיבור המבוססת על Matlab. בתוכנית זו, זהו דוגמאות של הפסקות, וקבעו ספי שזיהוי לתחילת הדיבור (onsets) ולסיומו (offsets). עבור אירועים אלו, תוכנת ה-SPA תחלץ באופן אוטומטי את אחוז זמן ההפסקה לצד מדדים אחרים.
על מנת להעריך את תת-המערכת הגרונית באמצעות הקלטות קול, השתמשו בציוד הקלטה אקוסטי באיכות גבוהה. מקמו את המיקרופון במרחק של כ-15 סנטימטרים מהפה. כעת מקמו מיקרופון על יחידת ה-PAS, באותו מרחק מהפה.
לאיסוף נתוני SPL, יש להניח אטם אף כדי לבטל את ההשפעה הפוטנציאלית של אי-ספיקה ולו-פרינגיאלית על איכות הנשימה. להשגת פונציה מקסימלית, הנחה את המשתתף לשאוף את כמות האוויר המקסימלית האפשרית ולאחר מכן להוציא אוויר. יש להשמיע צליל בגובה ובחוזק רגילים למשך זמן ממושך ככל האפשר.
יש להתאמן לפחות פעם אחת ולהדגיש את החשיבות של השקעת מאמץ מרבי לפני ההקלטה. באמצעות גל הקול, מדדו את משך הנשיפה המקסימלי בשניות. טענו את גל הקול הממומדר לתוכנת פרופיל הקול הרב-ממדית לצורך ניתוחים, והוציאו מדדים של ממוצע F zero noise to harmonic ratio ואחוזי jitter ו-shimmer.
בין יתר המדדים, העריכו את תת-מערכת הנשימה באמצעות אקסומטר. הקפידו לכייל את המכשיר לפני כל הקלטה. הניחו את המכשיר על ראש המשתתף יחד עם לוח המסיך, כך שיישען מעל השפה העליונה ויהיה ממוקם במקביל לקרקע.
בקש מהמשתתף לחזור על משפט נחיר אחד ומשפט לא נחיר אחד שלוש פעמים, בקצב דיבור ובעוצמה רגילים. חמישה, פרג, פרג. זהה משפט.
חשבו סטטיסטיקה תיאורית עבור כל משפט. באמצעות תוכנת nater, כיילו מערכת לכידת תנועה אופטית ברזולוציה גבוהה לרישום תנועות פנים בתלת-ממד, והצמידו סמני השתקפות לראשו ולפניו של המשתתף בנקודות ציון אנטומיות ספציפיות. מקמו את המיקרופון להקלטות אקוסטיות של הדיבור במרחק של כ-15 centimeters מהפה.
בקשו מהמשתתף לקרוא משפטים וביטויים בקצב הדיבור ובעוצמה הרגילים שלו. ביי, בובי. פופי (Bye, Bobby. A poppy). בדקו את תנועות סמני הפנים כדי לזהות שגיאות מעקב; תנועות הראש תוקנו על בסיס חיסור של הרכיבים התרגומיים והסיבוביים של תנועת הראש.
טענו את הנתונים לתוכנת ניתוח מותאמת אישית בשם smash כדי להסיק את מהירות תנועת השיא כאינדיקטור העיקרי לתפקוד המפרשרי שלנו עבור הלסת והשפתיים. כדי לרכוש בו-זמנית נתוני תנועה ואקוסטיקה של מעקב אחר הלשון, השתמשו במכשיר מעקב אלקטרומגנטי בשם wave. הצמידו חיישן שש-ממדי לגשר האף כדי להקליט את תנועת הראש. הדביקו חיישן חמש-ממדי קטן אחד ללשון בקו האמצע, כ-2 cm מאחורי קצה הלשון, כדי לקבל תנועות לשון שאינן תלויות בתנועת הלסת שמתחתיה.
התאם למשתתף סד נשיכה מוכן מראש בעובי חמישה מילימטרים. מקם את סד הנשיכה בין הטחונים בצד ימין של הפה, וכדי למנוע בליעה של הסד, אבטח אותו באמצעות חוט. כעת בקש מהמשתתף לקרוא משפטים וביטויים.
יש להקליט את תנועות הלשון ביחס למצב הראש לאחר הרכישה. העבירו את הנתונים לתוכנת smash כדי לחשב מהירות בתלת-ממד, וכן כדי לקבוע מדד של שינוי הקשור למחלה של כל איבר הגהה (articulator) ביחס למובנות המשפט. מדד הבדיקה הוא מובנות הדיבור וקצב הדיבור.
בקשו מהמשתתף לקרוא את הרשימה בקצב ובחזקה של דיבור רגיל. שופט מיומן שאינו מוכר למשתתף מתמלל את המשפטים באופן אורתוגרפי. השופט מסמן גם את נקודות ההתחלה והסיום של המשפטים.
לבסוף, תוכנת מבינות המשפטים מייצרת תוצאות של מבינות הדיבור וקצב הדיבור. ההערכה המכשירית של כל אחת ממערכות משנה אלו מביאה לפרופיל מקיף של ביצועי הדיבור הבולברי. עבור הפרט, פרופיל זה מהווה את הבסיס להבנת הליקוי בדיבור ביחס לביצועים תקינים.
בדרך כלל, דוברים בריאים מובנים ב-100% וקוראים בקצב של 190 עד 220 מילים לדקה. במקרה זה, אישה בת 72 המאובחנת עם ALS ודאי מובנת ב-90% ובעלת קצב דיבור איטי מאוד של 94 מילים לדקה. בהשוואה לקבוצת ביקורת בריאה המותאמת לגיל ולמין, נראה כי תת-המערכת הנשימתית שלה מתפקדת באופן נורמלי יחסית.
אחוז זמן ההפסקה הוא המדד היחיד המעיד על שינוי מוקדם בנשימה. עבור הדיבור, תת-המערכת האטורית (atory) מעידה על גובה צליל קולי נמוך מהרגיל, שונות גבוהה יותר ממחזור למחזור כפי שנמדדת על ידי jitter, ויחס הרמוני-רעש מוגבר. הביצועים האטוריים מאופיינים בעלייה ניכרת בנזליות במשפט שבוקע מהפה, ככל הנראה עקב חולשה במערכת השרירים הוולו-פרינגיאלית.
ההפחתה בניגודיות שבין עיצורים פהיים לאפים היא גדולה במידה ניכרת. המבצעים הפהיים מראים הפחתה קלה במהירות השיא של תנועות הלסת והשפה התחתונה, וירידה גדולה מאוד במהירות הלשון. בהערכה של השינוי לאורך זמן עבור מדדי התת-מערכת והמדדים הקליניים עבור שני אנשים היפותטיים עם LS, השינוי לאורך זמן מוצג על ידי שיפועים סטנדרטיים שחושבו עבור כל מדד לאורך סדרה של זמני הקלטה.
לנבדק הראשון יש פרופיל המאפיין ALS בולברי, המראה שינויים במדדים הבולבריים, כאשר תת-המערכת הארטיקולטורית מראה את שיפוע הדעיכה הגדול ביותר לאורך זמן. לנבדק השני יש פרופיל המאפיין ALS ספינלי, המראה יציבות יחסית בתת-המערכת ובמדדים הקליניים הבולבריים. פרוטוקול זה יספק ידע חדש לגבי האופן שבו ALS משפיע על תפקודים בולבריים, כולל דיבור.
הנתונים יסייעו בפיתוח גישות יעילות יותר מבחינה כלכלית וניתנות ליישום קלינית לכימות המעורבות הבולברית. הערכה בולברית אובייקטיבית זו עשויה לשמש בעתיד להערכת מגוון רחב של ליקויי מוטוריקה של הדיבור, כולל כאלה הקשורים לשבץ מוחי, פגיעה מוחית טראומטית, טרשת נפוצה ומחלת פרקינסון.
סקירה כללית
סרטון זה מציג פרוטוקול להערכת ביצועי מוטוריקה של הדיבור באנשים עם ALS, תוך התמקדות במנגנוים הפיזיולוגיים המעורבים בהפקת הדיבור. מטרתו לספק מדדים אובייקטיביים לניטור התקדמות המחלה והשפעות הטיפול.
מרכיבי מפתח של המחקר
תחום מדעי
- מדעי המוח
- בקרה מוטורית של הדיבור
- הערכה קלינית
רקע
- דיבור הוא פעולה מוטורית מורכבת הנשלטת על ידי נוירונים מוטוריים בולבריים.
- מחלת ALS פוגעת בנוירונים מוטוריים, מה שמוביל לקשיים בדיבור ובבליעה.
- בנוירולוגיה קלינית חסרות כיום מדדים אובייקטיביים לתפקוד בולברי.
- הערכת התפקוד הבולברי היא קריטית לאבחון ולניהול של ALS.
מטרת המחקר
- פיתוח פרוטוקול הערכה מהימן לתפקוד נוירוני מוטורי בולברי.
- בחינת הקשר בין הידרדרות בולברית לבין אובדן תקשורת.
- שיפור אסטרטגיות האבחון והטיפול ב-ALS.
שיטות שבהן נעשה שימוש
- הקלטת לחץ פה, זרימת אוויר ואקוסטיקה של הדיבור באמצעות ציוד ייעודי.
- הערכה של תתי-מערכות נשימתיות, גרוניות ומפרשיות באמצעות פרוטוקולים שונים.
- שימוש בניתוח צורת גל אקוסטית עבור הקלטות קול.
- שימוש במערכות לכידת תנועה לניתוח תנועות פנים במהלך הדיבור.
תוצאות עיקריות
- ביסוס פרוטוקול מקיף להערכת ביצועי דיבור.
- זיהוי מדדי מפתח להערכת תפקוד בולברי.
- תובנות לגבי השפעת ALS על הפקת דיבור.
- בסיס למחקרים עתידיים על יעילות הטיפול ב-ALS.
מסקנות
- הפרוטוקול שפותח מספק כלים חיוניים להערכה קלינית של ALS.
- מדדים אובייקטיביים עשויים להקל על ניטור התקדמות המחלה.
- הבנה משופרת של מנגנוני הדיבור עשויה להוביל לאסטרטגיות ניהול טובות יותר.
שאלות נפוצות
רלוונטיות תעשייתית למסמך זה
הערכה אובייקטיבית, ספציפית לתתי-מערכות, של תפקוד בולברי לקוי ב-ALS נותנת מענה לפער קריטי באבחון מוקדם, בניטור המחלה ובמדידת תוצאות של טיפולים ניסיוניים. פרופיל כמותי המבוסס על מכשור מאפשר ביטחון חיזוי במעקב אחר התקדמות המחלה ותומך ברציפות של מחקר תרגומי. פרוטוקול זה מחזק את קבלת ההחלטות בניהול פורטפוליו על ידי אספקת נקודות סיום רגישות הניתנות לשחזור, הן לשלבי הגילוי והן לשלבים הפרה-קליניים.
יישומים אסטרטגיים במחקר ופיתוח בביו-פרמה
גילוי מוקדם ותיקוף מטרה
- מאפשר הפחתת סיכונים מנגנונית על ידי בידוד ליקויים תפקודיים בתתי-המערכות הנשימתיות, הפונטוריות, הרזונטוריות והארטיקולטוריות.
- תומך בתיקוף של מטרות באמצעות מדידה אובייקטיבית וכמותית של התקדמות הליקוי הבולברי.
- מסייע בבדיקת השערות בנוגע לפגיעות ספציפית של תתי-מערכות ב-ALS ובהפרעות קשורות.
סריקה ופיתוח בדיקה (Assay)
- מספק תוצאות כמותיות מאושרות לשימוש כמדדי תוצאה רגישים בניסויי תרופות.
- מבצע סטנדרטיזציה של ההערכה על פני מספר תתי-מערכות של הדיבור, ובכך משפר את השחזוריות ואת היכולת להשוות בין בדיקות.
- מאפשר פרוטוקולים ניתנים להרחבה ומוכנים לעבודה על פלטפורמה להערכת ההשפעה הטיפולית על תפקוד מוטורי של הדיבור.
מחקר תרגומי ופרה-קליני
- מתואם עם נקודות סיום רלוונטיות למחלה על ידי לכידת שינויים אורכיים בביצועי הדיבור הקשורים להתקדמות ה-ALS.
- תומך בפיתוח ביומרקרים תרגומיים באמצעות מדדים אובייקטיביים ספציפיים לתתי-מערכות.
- מסייע בקבלת החלטות על קידום מותאם-סיכון על ידי אספקת אינדיקטורים מוקדמים ליעילות טיפולית או לכישלון.
שילוב תהליכי עבודה וצינורות עיבוד
פרוטוקול זה משלב שלבי גילוי מוקדמים ועד לתיקוף פרה-קליני, ובכך מספק רצף של נקודות סיום כמותיות עבור ALS והפרעות ניווניות של מערכת העצבים הקשורות אליה.
- ביולוגיה של הגילוי: מאפשרת בחינה מונחית-השערה של התדרדרות תתי-מערכות הבולב러스 והשפעתה על אובדן התקשורת.
- סריקה: מספקת תוצאות כמותיות הניתנות לשחזור לצורך השוואה בין מחקרים ובין קבוצות נבדקים.
- אנליטיקה: מייצרת מדדים סטנדרטיים כגון קצב דיבור, מובנות וביצועים ספציפיים לתתי-מערכות לצורך ניתוח סטטיסטי חסון.
- מחקר תרגומי: מגשרי בין שלבי הגילוי לשלבים הפרה-קליניים באמצעות מעקב אחר שינויים רלוונטיים למחלה לאורך זמן.
- שימוש חוזר ארגוני: ניתן להתאמה להערכת ליקויים מוטוריים בדיבור במצבים נוירולוגיים אחרים, ובכך תומך בתועלת רחבה יותר עבור מו"פ.
השפעה תפעולית וארגונית
- ערך מדעי: מגביר את הביטחון החזוי ומפחית עמימות מכניסטית במחקרי התקדמות של ALS.
- ערך תפעולי: משפר את הסטנדרטיזציה, השחזוריות והיכולת להרחבה (scalability) של הערכת תפקוד בולברי.
- ערך אסטרטגי: מסייע בקבלת החלטות go/no-go ומבצע אופטימיזציה של הקצאת משאבים באמצעות אספקת נקודות סיום (endpoints) רגישות ואובייקטיביות.
- השפעה על הפורטפוליו: תומך בתעדוף מותאם סיכון ובקידום של מועמדים טיפוליים המכוונים לתפקוד בולברי לקוי.
שיקולי יישום
- דורש מומחיות מדעית מיוחדת בהערכת מוטוריקת הדיבור ובמחלות ניווניות של מערכת העצבים.
- דורש גישה למיכשור מתקדם, הכולל מערכות של לחץ-זרימה, ניתוח אקוסטי ומעקב תנועה בתלת-ממד.
- מחייב סטנדרטיזציה רב-צוותית של הפרוטוקולים ושל צינורות ניתוח הנתונים.
- התאמה למודלים נוירולוגיים שונים עשויה לדרוש התאמה אישית ותיקוף של הפרוטוקול.
- מגבלות מעשיות כוללות את עלות המיכשור ואת הצורך בצוות מיומן לרכישת נתונים ולפרשנותם.
שאלות נפוצות בביופרמה
Chapters in this video
0:05
Title
0:55
Introduction
2:19
Respiratory Subsystem
5:05
Phonatory Subsystem
6:23
Resonatory Subsystem
7:10
Articulatory Subsystem: Face
8:10
Articulatory Subsystem: Tongue
9:22
System-level Assessment
9:58
Comprehensive Analyses of Bulbar Dysfunction in ALS
10:05
Case Study: Healthy Talkers vs. a Talker with ALS
