באמצעות הסברה קישוריות למדוד את צמיחת סינכרוני של מידע Multi-voxel fMRI לאורך זמן
1 ביולי 2014
קישוריות אינפורמטיבית מודדת את ההתאמה בין מסלולי זמן של מידע מרובה ווקסל על פני אזורי מוח שונים. סדרות זמן של אפליה בדפוס רב-ווקסל מופקות מאזורים ומושווים, וחושפות רשתות שאינן מזוהות בגישת קישוריות פונקציונלית טיפוסית.
המטרה הכללית של פרוצדורה זו היא למדוד קישוריות בין אזורי מוח בהתבסס על שינויים בדפוסי הפעילות המפוזרת שלהם לאורך זמן. הדבר משיג תחילה על ידי בחירת אזור גרעין (seed region). לאחר מכן, מחושבת יכולת ההבחנה (discriminability) של דפוס רב-ווקסלי עבור כל נקודת זמן עבור אזור הגרעין ועבור כל "פנס חיפוש" (searchlight) או אזור עניין.
השלב הסופי הוא לבצע קורלציה בין סדרת הזמנים של יכולת ההבחנה (discriminability) של אזור הגרעין לבין כל "זרקור" (searchlight). בסופו של דבר, קישוריות מידייתית (informational connectivity) משמשת לחשיפת קישוריות בין אזורים שבהם המידע מוכל בדפוסים של ווקסלים. היתרון העיקרי של טכניקה זו על פני שיטות אחרות, כגון קישוריות תפקודית, הוא היכולת לזהות קישוריות באמצעות תנאים שאינם נבדלים בתגובה החיסונית, אך בעלי חתימה רב-משתנית (multivariate signature) ייחודית.
ראשית, עלה בדעתי להשתמש בשיטה זו לאחר שהבנתי שטכניקות קישוריות רבות מתעלמות ממידע המצוי אך ורק בדפוסי פעילות של מספר ווקסלים (multi voxel). בדיוק כפי שאנו יודעים כיום שגישות חד-משתניות (univariate) עיוורות לחלוטין למידע השמור בדפוסי פעילות של מספר ווקסלים. כדי להתחיל בהליך זה, הסר את התנועה ואת אותי החומר הלבן הממוצעים מסדרות הזמן של נתוני FMRI שעברו עיבוד מקדמי, על ידי יצירת מודל רגרסיה עם פרדיקטורים עבור פרמטרי תנועה ואות החומר הלבן הממוצע. לאחר מכן, בצע את הניתוח הבא על השאריות (residuals) שהתקבלו.
ייבאו את השאריות (residuals) שנוצרו לחבילת ניתוח כגון MATLAB או Python, באמצעות ארגז הכלים של MATLAB לקישוריות מידע (informational connectivity) בקוד פתוח, לדוגמה. לאחר מכן, המירו את סדרת הזמנים של כל ווקסל ל-zco. חלקו את נקודות הזמן של מערכי הנתונים לקבוצות עצמאיות, כגון הרצות סורק שונות.
לאחר מכן, צרו רשומה של תוויות התנאים המשויכות לנקודות הזמן על ידי יצירת וקטור של תוויות תנאים. כלומר, העבירו את תוויות התנאים קדימה בכל ריצה בנקודות הזמן של סוף הניסוי, במספר פעמים של חזרות השקול לחמש שניות, וזאת כדי להתחשב בפיגור ההמודינמי בין האירועים לבין אותות ה-FMRI המוקלטים. כדי לבחור אזור זרע (seed region), בודדו אזור אנטומי באמצעות בחירת ווקסלים בתוכנה המועדפת עליכם, או בעזרת אטלס מסומן המאתר אזור באופן פונקציונלי, או על ידי בחירה של ה-searchlight בעל הביצועים הגבוהים ביותר במיפוי מידע מוחי.
לאחר מכן השוו את ה-MVP של כל נקודת זמן. ציינו MVP פרוטוטייפי עבור כל תנאי. השתמשו בארגז הכלים של MATLAB לקישוריות מידע (informational connectivity) בקוד פתוח.
חשב MVP טיפוסי עבור כל תנאי על ידי חישוב ממוצע של נקודות הזמן של כל תנאי בכל ה-folds פרט לאחד. לאחר מכן, בצע קורלציה בין ה-MVP של כל נקודת זמן לבין ה-MVP הממוצע של כל תנאי מנתוני האימון. פעולה זו תניב ערך קורלציה של 0.1 עבור כל נקודת זמן עבור כל תנאי.
שימו לב כי התנאי עם המתאם הגבוה ביותר כאן יהיה החיזוי של מסווג ה-MVPA המבוסס על המתאם הפופולרי. לאחר מכן, כמתו את יכולת ההבחנה (DISCRIMINABILITY) של ה-MVP עבור כל נקודת זמן, ראשית על ידי זיהוי המתאם המייצג את התנאי של אותה נקודת זמן, ולאחר מכן על ידי חיסור הגבוה ביותר מבין המתאמים שנותרו.
התוצאה היא יכולת ההבחנה של ה-MVP בכל נקודת זמן. כדי לבצע ניתוח search light, מקמו צבר תלת-ממדי סביב כל vle. בתורכם, חזרו על השלב הקודם עבור כל search light, כך שלכל search light תהיה סדרת זמנים של ערכי הבחנה של ה-MVP.
כעת בצעו קורלציה בין סדרת הזמן של ה-MVP Discriminability של הזרע (seed) לבין סדרות הזמן של ה-DISCRIMINABILITY של כל searchlight. באמצעות מתאם דרגות של ספירמן (spearman's rank correlation), ערך ה-RS המתקבל הוא ה-IC בין הזרע לבין ה-searchlight. לאחר מכן, שייכו את ערך ה-IC של כל searchlight לווקסל המרכזי של אותו searchlight, וייצאו את מפת המוח האינדיבידואלית שהתקבלה.
אם הנתונים אינם נמצאים כבר במרחב סטנדרטי, העבירו את מפות ה-IC של המשתתף לאותו מרחב. ניתן, באופן רשות, להחליק את מפות ה-searchlight של הפרט. איור זה מציג דוגמאות של MVP DISCRIMINABILITY בשני אזורים עם MVP Discriminability סינכרונית ללא הפעלה ממוצעת סינכרונית.
נקודות נתונים אלו נאספו בעוד הנבדק צפה במצגות חזותיות של חפצים מעשה ידי אדם, אשר ניתנים להבחנה על ידי תבניות של מספר ווקסלים (multi voxel patterns), אך לא על ידי תגובות ממוצעות. מוצג כאן דוגמה לערכי ה-IC וה-FC בין גרעין (seed) באזורים השמאליים של ה-form gyrus לבין searchlights ברחבי המוח. עוצמות הקישוריות המידעית והתפקודית מסומנות על ציר Z ביחס לתגובה הממוצעת של כל searchlight על ציר X ולדיוק הסיווג של ה-MVPA על ציר Y; הפינה השמאלית העליונה של גרף ה-IC מראה searchlights עם קישוריות מידעית וביצועי סיווג גבוהים, אך רמות תגובה ממוצעות נמוכות.
הפער בפינה השמאלית העליונה של גרף ה-FC מראה כי פנסים מחוברים אלו אינם מזוהים בגישת FC טיפוסית. להלן דוגמה למפות קישוריות. כל שורה מציגה את האזורים המחוברים באופן מובהק לגרעין (seed). המובהקות נקבעת באמצעות Group T test עם גודל אשכול מינימלי מתוך בדיקת פרמוטציות.
תוצאות ה-IC מוצגות כאן באמצעות מפות שטח של אקנה שהופקו עם free surfer בעקבות הליך זה. ניתן לבצע ניתוחים נוספים, כגון קישוריות תפקודית, כדי לבחון שאלות נוספות, כגון האם תנאים מקושרים באופן ייחודי על ידי תבניות רב-ווקסליות או אם הם מסונכרנים גם בתגובות הממוצעות שלהם. לפיכך, לאחר צפייה בסרטון זה, צריכה להיות לכם הבנה טובה כיצד למדוד קישוריות בין אזורים על בסיס התבניות הרב-ממדיות שלהם.
תודה לצפייה.
סקירה כללית
מאמר זה דן בשיטה למדידת קישוריות מידעית בין אזורי מוח, המבוססת על דפוסי פעילות של מספר ווקסלים (multi-voxel) לאורך זמן. הוא מדגיש את היתרונות של גישה זו על פני שיטות מסורתיות של קישוריות תפקודית.
מרכיבי מפתח של המחקר
תחום מדע
- מדעי המוח
- קישוריות מוחית
- ניתוח fMRI
רקע
- קישוריות מידעית (Informational connectivity) מעריכה את הקשר בין מהלכי הזמן של מידע רב-ווקסלי (multi-voxel) באזורי מוח שונים.
- שיטות מסורתיות של קישוריות תפקודית עלולות להחמיץ תבניות משמעותיות של פעילות רב-ווקסלית.
- שיטה זו יכולה לזהות קישוריות תחת תנאים שאינם נבדלים בתגובה החיסונית אך בעלי חתימות רב-משתניות ייחודיות.
- הבנת תבניות קישוריות אלו יכולה להעמיק את התובנות לגבי תפקוד המוח והפרעות נוירולוגיות.
מטרת המחקר
- למדידת הקישוריות בין אזורי מוח על בסיס שינויים בתבניות פעילות מפוזרות.
- להדגמת יעילותה של קישוריות מידעית (informational connectivity) בחשיפת רשתות שלא זוהו באמצעות קישוריות תפקודית.
- לספק מתודולוגיה מפורטת עבור חוקרים ליישום טכניקה זו במחקריהם.
שיטות שנעשה בהן שימוש
- עיבוד מקדמי של נתוני fMRI להסרת תנועה ואותות ממוצעים של החומר הלבן.
- חישוב יכולת הבחנה של תבנית רב-ווקסלית (multi-voxel pattern discriminability) עבור אזורי זרע (seed regions) וסריקות "זרקור" (searchlights).
- מתאם של סדרות זמן של יכולת הבחנה בין אזורי זרע לסריקות זרקור.
- שימוש בשיטות סטטיסטיות לכימות ולהצגה ויזואלית של תוצאות הקישוריות.
תוצאות עיקריות
- זיהוי אזורי מוח המקושרים מידעית אך אינם מזוהים על ידי שיטות מסורתיות.
- הדגמה של ביצועי סיווג גבוהים בזיהוי תבניות קישוריות.
- ייצוג חזותי של מפות קישוריות המראות קשרים משמעותיים.
- תובנות לגבי הקשר בין תבניות מרובות-ווקסלים לבין תגובות ממוצעות לאורך תנאים שונים.
מסקנות
- קישוריות מידעית מספקת כלי רב עוצמה להבנת רשתות מוחיות.
- שיטה זו יכולה לחשוף תבניות קישוריות מורכבות ששיטות מסורתיות עשויות להחמיץ.
- מחקרים עתידיים יכולים להבסס את עצמם על מתודולוגיה זו כדי לחקור היבטים שונים של קישוריות מוחית.
שאלות נפוצות
רלוונטיות תעשייתית למנהלים
קישוריות אינפורמציונית (IC) נותנת מענה לפער קריטי במחקרי מדעי המוח על ידי זיהוי אינטראקציות ברשתות מוחיות שאינן נראות בקישוריות פונקציונלית (FC) מסורתית, במקרים שבהם התנאים אינם מראים הבדלים חד-משתניים אך מציגים דפוסים מובחנים של מספר ווקסלים. יכולת זו משפרת את תיקוף המטרה בתגליות של תרופות נוירו-פסיכיאטריות, על ידי חשיפת מסלולים מכניסטיים הקשורים לפנוטיפים קוגניטיביים או התנהגותיים המניעים פנוטיפים של מחלה. באמצעות בידוד הקישוריות על בסיס דינמיקה של מידע מפוזר ולא על בסיס הפעלה ממוצעת, IC תומכת בביטחון חיזוי לגבי מעורבות המטרה ומודולציה של המסלול בשלבים מוקדמים של התגליות.
יישומים אסטרטגיים במחקר ופיתוח בביופארמה
גילוי מוקדם ותיקוף מטרה
- ערך מדעי: מאפשר בחינה של השערות טיפוליות על ידי זיהוי אזורי מוח שבהם עיבוד המידע משתנה באופן סינכרוני לאורך זמן, ובכך מבהיר את מעורבותם של מסלולים עצביים.
- ערך תפעולי: תומך בהפחתת סיכונים ביולוגיים באמצעות תיקוף של מטרות תפקודיות באמצעות דפוסי קישוריות המתואמים עם פנוטיפים קוגניטיביים, ללא תלות ברמות ההפעלה הממוצעות.
- ערך ניבוי: מגביר את הביטחון בבחירת המטרה על ידי חשיפת רשתות המעבדות מידע ספציפי למצב, ובכך מסייע במיון הפורטפוליו עבור תרופות למערכת העצבים המרכזית (CNS).
סריקה ופיתוח בדיקה
- מוכנות הבדיקה: מכינה מערכות ביולוגיות מתוקפות (למשל, קריאות מבוססות fMRI) לסריקה בהמשך התהליך, על ידי ביסוס מדדים כמותיים הניתנים לשחזור של קישוריות מבוססת מידע.
- סטנדרטיזציה: מקדמת את חסון הבדיקה באמצעות עיבוד מקדים סטנדרטי (הסרת תנועה ואותים של חומר לבן) וביצוע z-scoring לסדרות זמן של ווקסלים, ובכך משפרת את המהימנות בין מעבדות שונות.
- יכולת הרחבה (Scalability): מאפשרת שימוש חוזר בפלטפורמה באמצעות עיצובים מבוססי searchlight או ROI, דבר המאפשר סריקה ניתנת להרחבה של השפעות תרכובות על רשתות עיבוד מידע.
מחקר תרגומי ופרה-קליני
- המשכיות תרגומית: מקשרת בין ממצאי IC משלב הגילוי לבין תיקוף פרה-קליני, על ידי קישור תבניות מידע רב-ווקסליות לנקודות קצה קוגניטיביות או התנהגותיות הרלוונטיות למחלה.
- הפחתת סיכונים מכניסטית: מתמקדת בערך ניבוי על ידי בידוד קישוריות המונעת מדפוסי פעילות מפוזרים, ובכך מפחיתה את ההסתמכות על ביומרקרים חד-משתניים שעלולים להחמיץ פתופיזיולוגיה מרכזית.
- קידום מותאם סיכונים: מספקת בסיס להחלטות של המשך או עצירה (go/no-go) על ידי הצגת השאלה האם תרכובת מסוימת משפיעה על רשתות עיבוד מידע באופן העולה בקנה אחד עם ההיפותזה הטיפולית.
שילוב תהליכי עבודה וקווי עיבוד
קישוריות מידעית משתלבת ברצף הגילוי, החל מבדיקת השערות ועד לזיהוי מועמדים לתרופה (lead identification), במיוחד בפיתוח תרופות למערכת העצבים המרכזית (CNS), שבה הבנת עיבוד מידע עצבי מבוזר היא קריטית לתיקוף המטרה (target validation) ולהשגת תובנה מכניסטית.
- ביולוגיה של הגילוי: תומכת בבדיקת השערות ובבירור מסלולים על ידי מדידה של האופן שבו מידע מופיע באופן סינכרוני בין אזורי מוח לאורך זמן, ובכך חושפת רשתות תפקודיות הקשורות למצבים קוגניטיביים או התנהגותיים ספציפיים.
- סריקה: משפרת את מוכנות הבדיקה על ידי יצירת מדדי הבחנה כמותיים ורזולוציית-זמן, המאפשרים השוואה של השפעות תרכובות על קישוריות מבוססת מידע.
- אנליטיקה: מספקת פלטים הניתנים לפירוש, כגון מתאם דרג של Spearman של סדרות זמן של מדדי הבחנה, מה שמאפשר השוואה סטטיסטית של עוצמת הקישוריות בין מצבים או קבוצות טיפול.
- מחקר תרגומי: מתחבר לעבודה פרה-קלינית על ידי אספקת קריאה המיושרת עם ביומארקרים (סינכרוניות מידע), שניתן לשכפל במודלים של בעלי חיים באמצעות גישות דומות בהשראת MVPA.
- שימוש חוזר ארגוני: מתפקד כבסיס פלטפורמה לשימוש חוזר ולא כבדיקה חד-פעמית, וניתן ליישום במגוון משימות, קבוצות מטופלים ותחומים טיפוליים העוסקים בעיבוד מידע.
השפעה תפעולית וארגונית
- ערך מדעי: מגביר את הביטחון החזוי על ידי זיהוי קישוריות המבוססת על דפוסי מידע רב-ווקסליים, ובכך מפחית עמימות מכניסטית בתיקוף המטרה.
- ערך תפעולי: מקדם סטנדרטיזציה ושחזור באמצעות שלבי עיבוד מקדים קבועים ומימוש של ארגז כלים בקוד פתוח (למשל, MATLAB/Python).
- ערך אסטרטגי: משפר את קבלת ההחלטות לגבי המשך או הפסקת פיתוח (go/no-go) על ידי זיהוי מטרות שהמודולציה שלהן משפיעה על רשתות עיבוד מידע, ובכך מפחית סיכון ביולוגי בשלבים מאוחרים בתוכניות למערכת העצבים המרכזית (CNS).
- השפעה על הפורטפוליו: מאפשר תעדוף מותאם סיכון על ידי הדגשת מטרות בעלות קשרים מכניסטיים חזקים לפנוטיפים קוגניטיביים באמצעות מודולציה של רשתות מבוססות מידע.
שיקולי יישום
- נדרשת מומחיות בעיבוד מקדמי של fMRI, ניתוח תבניות רב-ווקסלי (multi-voxel pattern analysis) ושיטות של מתאם סטטיסטי.
- תלוי בגישה לסביבות ניתוח של דימות מוחי כגון MATLAB או Python עם תמיכה ב-MVPA ובספריות כלים לקישוריות מידעית (informational connectivity).
- מחייב סטנדרטיזציה בין-צוותית בין צוותי הדימות, המחשוב והביולוגיה כדי להבטיח יישום עקבי של בחירת גרעין (seed selection), הזזת תוויות וחישובי יכולת הבחנה (discriminability).
- כולל שיקולי התאמה בעת יישום IC על מינים שונים, אזורי מוח שונים או משימות קוגניטיביות שונות, במיוחד בהגדרה של תוויות מצב מתאימות ותיקון השהיה המודינמית.
- מגבלות מעשיות כוללות את הצורך ברזולוציה זמנית מספקת ובמספר ניסיונות מספיק כדי להעריך באופן מהימן סדרות זמן של יכולת הבחנה, כפי שצוין בדרישה להזיז את תוויות המצב בחמישה שניות כדי להתחשב בהשהיה ההמודינמית.
