ניצול רצועת מסה בעל פה ללימודים תרופתיים ו טוקסיקולוגי: חלופה פשוטה הומניטרית Gavage האוראלי עבור בעלי חיים
23 במרץ 2016
הפרוטוקול הבא מתאר שיטה חדשנית לניהול תרופה אוראלית כרוני באמצעות רצועת המסה דרך פה (ODS) במקום שיטת gavage יותר הנפוצה האוראלית. אנו מראים כי משלוח סמים פרה-קליני, אוראלי בשיטת ODS מייצג אלטרנטיבה בטוחה, נוחה, ואנושית כדי gavage פה.
המטרה הכוללת של הליך זה היא להשתמש בפולימר דבק ביולוגי המתמוסס דרך הפה כאמצעי בטוח ואנושי למתן תרופות דרך הפה הפרה-קליניות. באמצעות הליך זה, ניתן לשלב תרופה מעניינת ברצועה בטעם המתמוססת דרך הפה למתן דרך הפה של תרכובת ניסוי לחיית ניסוי. היתרון העיקרי של טכניקה זו הוא שניתן להשתמש בה במקרים שבהם גבאז' דרך הפה אינו נסבל היטב.
כדי להפחית את הלחץ במהלך הליכי מתן התרופות שלאחר מכן, אפשר לעכברים להתאקלם לתנאי הגידול ולטכניקת הטיפול של הניסוי. עבור כל עכבר, קבעו את המשקל לפני הניסוי על ידי אחיזת העכבר תחילה באמצע הזנב, והרמת החיה בעדינות מהכלוב. הנח מיד את החיה בסירת משקל על מאזני בעלי חיים, תוך שמירה על אחיזה איתנה בהיבט המדיאלי של הזנב כדי למנוע פציעה ולרשום את משקל החיה.
רשום את משקל המזון במשך יומיים רצופים מומלצים כדי לקבוע את צריכת המזון הבסיסית של כל בעל חיים גם במהלך תקופת ההתרגלות. לאחר שבעלי החיים התאקלמו לסביבתם, העבירו את בעלי החיים לחדר בו יתקיימו הניסויים הבאים. לפני תחילת הניסוי, חיטוי מעקר שתי מחטי נירוסטה לכל קבוצה, ומחט אחת נוספת לגיבוי.
לאחר מכן, השתמש במנקב חורים בגודל רבע אינץ' הזמין מסחרית כדי לחתוך רצועות המסה דרך הפה בקוטר 0.5 סנטימטר, או ODS, עבור כל חיה מרצועת בדיקה מלבנית סטנדרטית. ביום הניסוי, רשמו את משקל החיות כפי שהודגם זה עתה ולאחר מכן הניחו את העכבר הראשון על כלוב רשת מתכת. משוך לאחור את הזנב עם האגודל, המורה והאצבע השלישית הדומיננטית.
העכבר יתפוס את החלק העליון של הכלוב וימתח את גבו. אחוז בשרוול הצוואר עם האגודל, האצבע המורה והאצבע השלישית הלא דומיננטיים, כדי לרסן את החיה בנוחות עם אחיזה בטוחה, ולסובב את החיה למצב זקוף. שימו לב לצבע הריריות.
מראה אדום ורוד מעיד על כך שהעכבר מרוסן בנוחות. כעת טבלו את קצה הנורה של אחת ממחטי הגאווג' בתמיסת סוכרוז 4.25% שהוכנה טרייה כדי לשמש כדבק טעים ל-ODS. לאחר מכן לחץ כלפי מטה על ODS עם קצה הנורה כדי לחבר את ה-ODS לקצה המחט, והנח את הרצועה ליד הנחיריים והפה כדי לאפשר לבעל החיים לצרוך את הסרט.
לחלופין, ניתן להניח את הרצועה ישירות על הלשון כדי שהעכבר יבלע. החלף את המחט באמצע הקבוצה במהלך סשן מינון התרופות כדי למנוע את התפשטות הזיהום. כאן, מוצגות ההשפעות של איברמקטרין הניתן על שתיית אלכוהול מועדפת.
כפי שנצפה, איברמקטין מפחית באופן משמעותי את צריכת האתנול של 10% במחקר בהשוואה לקבוצת הפלצבו. עם זאת, בהשוואה לקבוצת הביקורת, ערכי צריכת האתנול של קבוצת הפלצבו נמוכים מדי, ולכן עשויים שלא להדגים במדויק התנהגות שתייה חברתית. כאשר אותו ניסוי מבוצע תוך שימוש במערכת אספקת ODS, אין הבדל משמעותי בצריכת האתנול בין העכברים שטופלו בביקורת לבין עכברים שטופלו בפלצבו, מה שמצביע על כך שקבוצת הפלצבו ODS מייצגת בקרה תקפה שאיתה ניתן לבצע השוואה לקבוצת האיברמקטין.
ואכן, על ידי בקרות אלה, איברמקטין מפחית באופן משמעותי ועקבי את צריכת האתנול של 10% מבעלי החיים. לאחר צפייה בסרטון זה, אתה אמור להבין היטב כיצד להשתמש ברצועה המסה דרך הפה כאמצעי בטוח ואנושי למתן תרופות דרך הפה.
צפו בתמליל המלא וקבלו גישה לאלפי סרטונים מדעיים
סקירה כללית
פרוטוקול זה מפרט שיטה חדשנית למתן תרופות כרוני דרך הפה באמצעות רצועה נמסה בפה (ODS), המהווה חלופה הומנית להזנה דרך גרזון (oral gavage). שיטת ה-ODS מאפשרת הולכה של תרופות דרך הפה במודלים פרה-קליניים באופן בטוח ונוח.
מרכיבי מפתח של המחקר
תחום המדע
- פרמקולוגיה
- מחקר פרה-קליני
- מערכות להובלת תרופות
רקע
- מתן תרופה דרך הפה באמצעות סונדה (gavage) מסורתית עלול להיות מלחיץ עבור בעלי חיים בניסויים.
- רצועות הממיסות בפה מספקות שיטה קלה ובעלת טעם למתן תרופות.
- שיטה זו שואפת לשפר את רווחת בעלי החיים במהלך מתן התרופה.
- היא מועילה במיוחד כאשר מתן תרופה בסונדה אינו נסבל.
מטרת המחקר
- פיתוח חלופה הומנית למתן תרופות במחקרי פרה-קליניקה.
- ניצול פולימרים ביו-אדהזיביים להובלה יעילה של תרופות.
- צמצום הסטרס ושיפור החוויה הכללית עבור בעלי החיים.
שיטות שנעשה בהן שימוש
- הכנה של רצועות ממיסות בפה בטעמים המכילות את התרופה.
- האקלמיזציה של עכברים לתנאי הטיפול והגידול.
- מדידת משקל של העכברים לפני מתן התרופה.
- מתן התרופה באמצעות שיטת ה-ODS.
תוצאות עיקריות
- שיטת ה-ODS נסבלה היטב על ידי העכברים.
- רמות הלחץ במהלך מתן התרופה הופחתו באופן משמעותי.
- השגת הולכה יעילה של התרופה בוצעה באמצעות שיטת ה-ODS.
- רווחת בעלי החיים תועדפה לאורך כל המחקר.
מסקנות
- שיטת הרצועה למססה בפה מהווה חלופה רשמית להזנה פומית (oral gavage).
- טכניקה זו משפרת את הטיפול ההומני בבעלי חיים ניסויים.
- מחקרים עתידיים עשויים לבחון לעומק את היישומים של ODS בהולכת תרופות.
שאלות נפוצות
רלוונטיות תעשייתית למנהלים
מתן תרופות באמצעות זריקה פומית (Oral gavage) נותרת שיטה סטנדרטית אך מלחיצה למסירת תרופות בשלב הפרה-קליני, דבר התורם לאובדן בעלי חיים ולשונות בנתונים. שיטת הרצועה הממיסה בפה (ODS) מציעה חלופה הומנית ובעלת רמת דחק נמוכה, התומכת במינון עקבי תוך שיפור רווחת בעלי החיים. גישה זו מגבירה את מהימנות המחקרים הפרה-קליניים על ידי הפחתת גורמים מתערבים פרוצדוראליים בהערכות פרמקולוגיות וטוקסיקולוגיות.
יישומים אסטרטגיים במחקר ופיתוח בביופארמה
גילוי מוקדם ותיקוף מטרה
- ערך מדעי: מאפשר בדיקה של היפותזות טיפוליות עם שונות מופחתת הנובעת ממתח במודלים של בעלי חיים.
- ערך תפעולי: תומך בתיקוף פונקציונלי של מטרות על ידי מזעור השפעות מתקלות הנובעות מטראומה הקשורה להזנה בסונדה (gavage).
- ערך ניבוי: משפר את עקביות הנתונים לזיהוי מובילים (leads) באמצעות דיוק משופר במתן תרופות דרך הפה ללא טיפול פולשני.
סריקה ופיתוח בדיקות
- ערך מדעי: מספק דרך מתן פומית הניתנת לשחזור לסריקת תרכובות עם מינימום מניפולציות בבעלי חיים.
- ערך תפעולי: מסייע בסטנדרטיזציה של הבדיקה באמצעות הגשה עקבית של התרופה באמצעות רצועות מומיהות הממיסות במהירות.
- יכולת הרחבה: תומך בתהליכי עבודה בעוצמה גבוהה על ידי פישוט נהלי המינון בין קבוצות המחקר.
מחקר תרגומי ופרה-קליני
- ערך מדעי: שומר על הרלוונטיות למחלה על ידי שימור התנהגות האכלה טבעית במהלך מחקרים של מינון כרוני.
- ערך תפעולי: מאפשר הערכות טוקסיקולוגיות ארוכות טווח עם שיעור נשירה מופחת ושיפור של נקודות סיום הומניות.
- ביטחון ניבוי: מחזק את הרצף התרגומי על ידי התאמת פרופילי PK/PD פרה-קליניים לדפוסי חשיפה רלוונטיים קלינית.
שילוב תהליכי עבודה וצנרת עיבוד (Pipeline)
שיטת ה-ODS משתלבת ברצף הגילוי, החל מאישוש מטרות מוקדם ועד לאופטימיזציה של מובילים ואפיון בטיחות פרה-קליני, במיוחד במקרים בהם נדרש מתן חוזר של מנות דרך הפה.
- ביולוגיה של גילוי: תומכת בבדיקת היפותזות על ידי מתן כרוני של תרכובות דרך הפה, ללא גרימת סטרס פרוצדורלי.
- סריקה: משפרת את המוכנות של הבדיקה (assay) על ידי אספקת נתיב סטנדרטי ולא פולשני להערכת תרכובות in vivo.
- אנליטיקה: מייצרת תוצאות כמותיות פרמקוקינטיות והתנהגותיות עם שונות מופחתת הנובעת מארטיפקטים של טיפול.
- מחקר תרגומי: מקדמת רציפות פרה-קלינית על ידי מידול של מתן תרופות דרך הפה באופן המדמה טוב יותר את המצב הקליני בהשוואה למתן באמצעות זונד (gavage).
- שימוש חוזר ארגוני: משמשת כמערכת הולכה תואמת פלטפורמה הניתנת להתאמה לתחומי טיפול ומינים שונים.
השפעה תפעולית וארגונית
- ערך מדעי: מגביר את הביטחון החזוי על ידי הפחתת עמימות מכניסטית הנובעת מתגובות פיזיולוגיות הקשורות למתח.
- ערך תפעולי: משפר את השחזוריות והסטנדרטיזציה בין אתרים ובפרוטוקולי מחקר.
- ערך אסטרטגי: תומך בקבלת החלטות מדויקת יותר לגבי המשך או הפסקת פיתוח (go/no-go) על ידי הפחתת תוצאות חיוביות/שליליות שגויות הקשורות לארטיפקטים של שיטת ההגשה.
- השפעה על הפורטפוליו: מאפשר תעדוף מותאם סיכון באמצעות נתונים נקיים יותר על מעורבות המטרה (target engagement) ומרווחי בטיחות.
שיקולי יישום
- דורש מומחיות במדעי הפורמולציה כדי להבטיח את יציבות התרופה ואת שלמות הפס (strip).
- תלוי בגישה לכלי חיתוך מדויקים ולחומרי פולימרים ביו-אדהסיביים.
- מחייב תיאום בין-צוותי בין היחידות לפרמקולוגיה, פורמולציה וטיפול בבעלי חיים.
- עשוי להחייב התאמה עבור מינים שונים או תכונות פיזיקו-כימיות שונות של התרופה.
- מוגבל לתרכובות התואמות ספיגה גסטרו-אינטסטנלית או טרנס-מוקוזלית דרך הפה באמצעות המסת הפס.
