דור שערה ותרופות repurposing שימוש "RE: סמים בסדר" מערכת
11 בדצמבר 2016
כאן אנו מתארים פרוטוקול המשתמש בכלי יצירת השערות ייעוד מחדש של תרופות מבוססות אינטרנט: "RE:fine Drugs". ניתן לשנות פרוטוקול זה להעדפות המשתמש ברמת סוג השאילתה (גן, תרופה או מחלה) ו/או מגוון האפשרויות המתקדמות הזמינות.
המטרה הכוללת של כלי תוכנה זה היא ליצור ולתעדף השערת ייעוד מחדש של תרופות על סמך נתוני מחקר אסוציאציות כלל-גנומי ונתוני מחקר אסוציאציות ברחבי הפנומה. שיטה זו יכולה לעזור לענות על שאלות בתחום גילוי התרופות, כולל אילו תרופות זמינות ניתן לייעד מחדש כאשר אתה משתמש באינדיקציות למחלה ולאילו מועמדים יש תמיכה רבה יותר בספרות. היתרון העיקרי של טכניקה זו הוא שנקודות כניסה מרובות זמינות כדי לחקור את פוטנציאל הייעוד מחדש בין אם זה מנקודת מבט של מחלה, גן או תרופה ספציפיים.
גש לדף הבית של RE:fine Drugs. התחל בהזנת מונח שאילתה בסרגל החיפוש. מונח זה יכול להיות שם תרופה גנרי, אינדיקציה למחלה חדשה או גן.
סנן את פונקציית סרגל החיפוש כך שתכלול רק את שם התרופה, התוויה למחלה חדשה, סמל גן או את כל הקטגוריות. סרגל החיפוש כולל פונקציית מילוי אוטומטי עבור ערכי שאילתה. הכנס מילת מפתח ולחץ על כפתור החיפוש.
ניתן לאחסן את טבלת התוצאות לפי אפשרויות מרובות כפי שמפורט בשורה העליונה. נווט אל אפשרות החיפוש המתקדם כדי להפעיל את תכונת המידע על תרופות. לחץ על סמל בעמודה מידע עבור תרופה מסוימת.
שימו לב לדף המפרט את ערך ה-P עבור האסוציאציה, שם המחלה, שם התרופה, פרטי הגן ופרטי התרופה. לחץ על כפתור מתקדם הממוקם בצד ימין של העמוד במספר אפשרויות כדי לחדד עוד יותר את התוצאות שסופקו. אפשרויות החיפוש המתקדמות כוללות שינויים בתרופה, אסוציאציה, מחלה, פוטנציאל, גן ופעולה.
ייצא את טבלאות התוצאות על ידי לחיצה על כפתור ייצוא בצד ימין של הדף. לחץ על פשוט כפתור כדי למשוך את חלון החיפוש המתקדם. תחת הכרטיסייה תרופות אופציה מתקדמת, ציין אינדיקציה מסוימת לתרופה או שם תרופה נוסף כדי לסנן את התוצאות.
לחץ על לשונית האסוציאציה כדי לסנן את התוצאות לפי רמת המובהקות P-Value, P-Value מותאם עם שיעור גילוי שגוי, גודל אפקט ו/או סוג מחקר. תחת לשונית המחלה, ציין תיאור מחלה מסוים לשימוש החדש הצפוי. בתוך לשונית הפוטנציאל, סנן את התוצאות לפי האם התוויית התרופה כלולה במסד הנתונים של DrugBank, מספר התקצירים של medline עם התרחשות משותפת של התרופה והמחלה, מספר הניסויים הקליניים.
ערכי מסד נתונים ממשלתיים עם התרחשות משותפת זו, כמו גם פוטנציאל הייעוד מחדש. תחת לשונית הגנים, הזן מזהה פולימורפיזם של נוקלאוטיד יחיד או סמל גן כדי לסנן את התוצאות לפי גנים ספציפיים לתרופה. לחץ על לשונית הפעולה וציין את סוג פעולת התרופה כנגד יעד התרופה כאגוניסט, אנטגוניסט, אחר, לא ידוע או הכל.
בדוגמה זו, הגן IL2RB הוזן כשאילתה מבוססת גנים והוחזרו 12 השערות ייעוד מחדש של תרופות עבור הגן IL2RB. דף המידע המפורט עבור השערת ייעוד מחדש של תרופה מסוימת מסופק מעמודת המידע. מוצגות כאן רק התרופות עם אינדיקציה ידועה למונח מחלת ההשתלה.
כרטיסיית האסוציאציה מאפשרת למשתמש לסנן קשרי פנוטיפ SNP לפי מובהקות סטטיסטית ולפי גודל האפקט הגנטי. גודל ההשפעה הגנטית מוגדר כסיכוי לנוכחות מחלה אצל אנשים עם הגנוטיפ הספציפי על פני הסיכויים באנשים ללא אלל SNP. ניתן לסנן את התוצאות תחת לשונית הפוטנציאל על ידי מספר מינימלי של חמישה תקצירים רפואיים המכילים התרחשות משותפת של מונחי תרופות ומחלות.
בדוגמה זו, כל תוצאות התרופה תחת לשונית הגן ממוקדות לגן IL2RB המתאים למונח השאילתה המקורי. לבסוף, תוצאות המסוננות כאגוניסטים תחת לשונית הפעולה מחזירות את כל התרופות הפועלות כאגוניסטים בגן IL2RB. לאחר צפייה בסרטון זה, אתה אמור להבין היטב כיצד להשתמש בכלי RE:fine Drugs כדי ליצור ולתעדף השערת ייעוד מחדש של תרופות.
סקירה כללית
מאמר זה מתאר את השימוש בכלי התכנון מחדש של תרופות מבוסס הרשת, RE:fine Drugs, המאפשר למשתמשים להפיק ולתעדף היפותזות לשימוש חוזר בתרופות בהתבסס על נתונים גנומיים ופנומיים. ניתן להתאים את הפרוטוקול להעדפות המשתמש, כולל סוגי שאילתות כגון גן, תרופה או מחלה.
מרכיבי מפתח של המחקר
תחום המדע
- שימוש חוזר בתרופות
- ניתוח נתונים גנומיים
- ניתוח נתונים פנומיים
רקע
- שימוש חוזר בתרופות יכול להאיץ את תהליך גילוי התרופות.
- מחקרי אסוציאציה רחבי גנום ורחבי פנום מספקים נתונים בעלי ערך ליצירת השערות.
- RE:fine Drugs מציעה נקודות כניסה מרובות לבחינת הפוטנציאל לשימוש חוזר בתרופות.
- הכלי תומך בסוגי שאילתות שונים לשיפור חווית המשתמש.
מטרת המחקר
- אספקת כלי גמיש להצבת היפותזות לאיתור שימושים חדשים לתרופות (drug repurposing).
- הקל על חקירת קשרים בין תרופות, גנים ומחלות.
- תיעדוף היפותזות בהתבסס על נתונים וספרות קיימת.
שיטות שהושתמשו
- משתמשים מזינים מונחי חיפוש הקשורים לתרופות, מחלות או גנים.
- פונקציית החיפוש כוללת אפשרויות השלמה אוטומטית וסינון.
- אפשרויות חיפוש מתקדמות מאפשרות סינון מפורט של התוצאות.
- ניתן לייצא את התוצאות לצורך ניתוח נוסף.
תוצאות עיקריות
- הכלי מחזיר מספר היפותזות לאיתור שימושים חדשים לתרופות (drug repurposing) על בסיס שאילתות המשתמש.
- ניתן לסנן את התוצאות לפי רמות מובהקות וגדלי אפקט גנטי.
- המשתמשים יכולים לצפות במידע מפורט על כל היפותזה.
- אפשרויות הסינון משפרות את הרלוונטיות של התוצאות בהתאם לצרכי המשתמש.
מסקנות
- RE:fine Drugs הוא כלי רב-תכליתי למחקר בתחום התאמת תרופות למטרות חדשות (drug repurposing).
- הוא מאפשר לחוקרים לנצל נתונים קיימים להשגת תובנות טיפוליות חדשות.
- גמישות הכלי תומכת בשאלות מחקר מגוונות בתחום גילוי התרופות.
שאלות נפוצות
רלוונטיות תעשייתית למנהלים
אתחול תרופות (Drug repurposing) מאיץ את הגילוי הטיפולי על ידי ניצול פרופילי בטיחות ונתונים קליניים קיימים, ובכך מקטין את הזמן והעלות בשלבים המוקדמים של גיבוש השערות. מערכת RE:fine Drugs משלבת נתוני GWAS ו-PheWAS כדי לתעדף מועמדים בעלי תמיכה מכניסטית ואפידמיולוגית, מה שמאפשר תיקוף מטרות מונחה נתונים. גישה זו מגבירה את הביטחון החזוי בבחירת הזדמנויות לאתחול תרופות לצורך מיון פורטפוליו וזיהוי מובילים.
יישומים אסטרטגיים במחקר ופיתוח בביו-פארמה
גילוי מוקדם ותיקוף מטרה
- ערך מדעי: בוחן השערות טיפוליות על ידי קישור וריאנטים גנטיים לפנוטיפים של מחלה באמצעות שלשות של תרופה-גן-מחלה.
- ערך תפעולי: מאפשר חקירה שיטתית של מועמדים לשימוש חוזר (repurposing) מנקודות כניסה של מחלה, גן או תרופה.
- ערך חיזוי: תוקף מועמדים באמצעות תמיכה בספרות, עוצמת הקשר ומובהקות סטטיסטית כדי להפחית עמימות מכניסטית.
סריקה ופיתוח בדיקה
- ערך מדעי: הכנת השערות מבוססות ביולוגית לצורך תיקוף בהמשך במסכים פנוטיפיים או כאלו המבוססים על מטרה.
- ערך תפעולי: סטנדרטיזציה של בחירת מועמדים באמצעות סינון הדיר ב-P-value, גודל אפקט והופעה משותפת בספרות.
- יכולת הרחבה: תמיכה בייצוא של תוצאות מסוננות לצורך שילוב בתהליכי סריקת תרכובות והערכות מוכנות של בדיקות.
מחקר תרגומי ופרה-קליני
- ערך תרגומי: מתאימה קשרים בין תרופות למחלות המתוקפים גנטית עם מודלים פרה-קליניים לצורך הפחתת סיכונים מכניסטיים.
- ביטחון חיזוי: משתמשת בגודל אפקט ובספי סף לשחזור כדי לתמוך בהחלטות של go/no-go בתיקוף מטרות.
- המשכיות: מגשרת בין יצירת השערות בשלב הגילוי לבין תיקוף פרה-קליני באמצעות מערכי נתונים ניתנים לייצוא ועשירים בהערות.
שילוב תהליכי עבודה וצינור עיבוד
מערכת RE:fine Drugs תומכת בגילוי מוקדם על ידי יצירת היפותזות לשימוש חוזר בתרופות, המנחות את שלבי זיהוי המולקולה המובילה (lead identification) והתיקוף הפרה-קליני באמצעות תיעדוף מבוסס נתונים.
- ביולוגיה של גילוי: תומך בבדיקת היפותזות על ידי קישור אותות GWAS/PheWAS למטרות תרופתיות ולהתוויות של מחלות.
- סריקה: משפר את המוכנות לבדיקות (assays) באמצעות אספקת רשימות מסוננות ומדורגות של תרכובות לאימות במודלים תאיים או פנוטיפיים.
- אנליטיקה: מספק פלטיים כמותיים הכוללים P-values, גדלי אפקט ומדדי ספרות כדי לאפשר השוואה בין תנאים שונים.
- מחקר תרגומי: מקשר בין אסוציאציות גנטיות למנגנוני מחלות, ובכך תומך בהתאמת סממנים ביולוגיים (biomarkers) ובאימות מסלולים.
- שימוש חוזר ארגוני: משמש כלוח בקרה (dashboard) רב-פעמי ליצירה איטרטיבית של היפותזות על פני תחומים טיפוליים ומסעות גילוי.
השפעה תפעולית וארגונית
- ערך מדעי: מגביר את הביטחון בתיקוף המטרה באמצעות קשרים בין תרופות למחלות המעוגנים גנטית.
- ערך תפעולי: מבטיח שחזור באמצעות סינון סטנדרטי וטבלאות תוצאות הניתנות לייצוא.
- ערך אסטרטגי: משפר החלטות go/no-go על ידי הפחתת הסיכון הביולוגי במועמדים מוקדמים לאתחול שימוש בתרופות (repurposing).
- השפעה על הפורטפוליו: מאפשר תיעדוף של הזדמנויות לאתחול שימוש בתרופות, מותאם לסיכון, על בסיס עוצמת הראיות ואיכות הנתונים.
שיקולי יישום
- דורש היכרות עם פרשנות של GWAS/PheWAS ומאגרי נתונים של תרופות ומטרים (drug-target databases).
- תלוי בגישה למקורות נתוני גנומיקה, פנוטיפ וספרות לצורך ביצועים אופטימליים.
- מחייב סטנדרטיזציה בין-צוותית של קריטריוני הסינון לצורך תעדוף עקבי של היפותזות.
- כולל התאמה לתחומי מחלה ומסוגי מטרות שונות באמצעות הגדרות שאילתה וסינון הניתנות להתאמה אישית.
- מוגבל על ידי השלמות ודיוקם של מערכי נתוני GWAS/PheWAS ושל משאבי האנוטציה של התרופות.
