הכנת פסילי (2) Z 4 ה) - Dienamides על ידי Olefination של אלקנים אלקטרון לקוי עם Allyl אצטט
21 ביוני 2017
את allefination רוטניום- catalyzed של אלקנים לקוי אלקטרונים עם אצטט אלל מתואר כאן. בפרוטוקול זה, ללא שימוש באמינוקרבוניל, יש יעילות גבוהה וסטריאו - ו regioselectivity טובים, פותחים נתיב סינתטי חדש ל ( Z , E ) - שלדידינים.
המטרה הכוללת של פרוטוקול רותניום מזורז ונטול חמצון זה היא לסנתז Z, E-butadienes על ידי אולפינציה של אלקנים חסרי אלקטרונים באמצעות אמינוקרבוניל כקבוצה מכוונת. שיטה זו יכולה לעזור לענות על שאלות מפתח בפונקציונאליזציה קשורה C-H, כגון אוליפינציה של אלקנים באמצעות אליל אצטט. היתרון העיקרי של טכניקה זו הוא שניתן להשיג Z, E-butadiene ישירות מאמיד אקרילי ואליל אצטט גורם לנוגד חמצון באמצעות רותניום זול בזרז.
מי שידגים את ההליך יהיה צ'ונבינג יו, סטודנט לתואר שני במעבדה שלנו; לפני תחילת הליך זה, יבש בקבוקון תגובת מכסה בורג של שמונה מיליליטר עם מוט ערבוב מגנטי תואם בתנור בחום של 120 מעלות צלזיוס למשך למעלה משעתיים. לאחר הוצאת הבקבוקון מהתנור, יש לקרר אותו לטמפרטורת החדר עם גז אינרטי לפני השימוש. בעזרת איזון אנליטי, שקלו 3.7 מיליגרם של רותניום צימה כלוריד דימר ו-13.7 מיליגרם של כסף hexafluoroantimonate לתוך בקבוקון התגובה.
לאחר מכן, הוסף מיליליטר אחד של יבש 1, 2-דיכולורואתאן לתגובה viae. בעזרת האיזון האנליטי, שקלו 0.2 מילימול של אקרילאמיד לתוך בקבוקון התגובה. לאחר מכן, הוסף 43 מיקרוליטר של אליל אצטט לבקבוקון התגובה בעזרת מזרק מיקרו
.לאחר מכן, יש לכסות את בקבוקון התגובה בארגון ולכסות אותו מיד במכסה בורג תואם. מערבבים את תערובת התגובה בטמפרטורת החדר למשך חמש דקות. לאחר מכן מחממים את תערובת התגובה ל -110 מעלות צלזיוס באמבט שמן תוך ערבוב במשך 16 עד 18 שעות.
לאחר קירור הבקבוקון, השתמש בכרומטוגרפיה של שכבה דקה או TLC, כדי לעקוב אחר התקדמות התגובה על ידי השוואת תערובת התגובה לתקן אקרילאמיד. השתמש ביחס של 1:2 של אתיל אצטט ואתר נפט כדי לפתח את לוחית ה-TLC. כעת ממיסים את המוצר הגולמי בנפח מינימלי של דיכלורומתאן ומעמיסים אותו על עמוד סיליקה ג'ל רטוב באתר נפט.
הפרד את תוצרי הצימוד הצולב על ידי כרומטוגרפיה של עמודות, תוך שימוש בתערובת של אתיל אצטט ואתר נפט כחומר הניקוי. לאחר חיבור המוצר המכיל נוזל בבקבוק, אדה את הממס על מאייד סיבובי. לאחר מכן הניחו את הבקבוק מתחת לוואקום גבוה למשך שעתיים לפחות כדי לקבל 20 עד 50 מיליגרם של מוצר לאפיון על ידי ספקטרוסקופיה NMR.
אופטימיזציה של התנאים להכנת 1, 3-בוטאדיאן, כולל הקרנה של תוספים וממיסים שונים, באמצעות דימר רותניום צימן כלוריד שלך כזרז מוצג כאן. היקף התגובה נחקר על ידי הגשת אקרילאמידים שונים לתנאים האופטימליים בנוכחות אליל אצטט 2a. תשואות צנועות עד מצוינות הושגו עם סלקטיביות יחס טובה וסלקטיביות אלקנית.
נבדקה גם התגובתיות של נגזרות אליל שונות ואצטטים מסועפים של אליל. אליל אצטטים שהוחלפו באלפא ובטא היו אינרטיים לחלוטין לצימוד צולב. בעוד שגמא החליף אליל אצטט העניק רק תוצר עקבות.
אסטרים אחרים של אליל קרבוקסילי הראו תגובתיות מופחתת בהשוואה לאליל אצטט 2a. ואליל מתיל קרבונט 2f היה לא פעיל יותר, ויצר תוצר בתפוקה של 24%. כדי לחקור את מנגנון התגובה, נערכו שני ניסויים עם תווית דאוטריום.
כאשר אקרילאמיד 1g היה נתון למערכת קטליטית סטנדרטית בנוכחות חומצה אצטית D4, מיני הרותניום הקטיוני הוביל להחלפת מימן דאוטריום סלקטיבית Z על אקרילאמיד, מה שמצביע על אירוע ציקלומטאליציה הפיך. יתר על כן, אפקט איזוטופ קינטי של 3.2 נצפה במחקר האיזוטופי הבין-מולקולרי, מה שמרמז על כך ששלב המתכת של קשר פחמן-מימן אולפיני מעורב ככל הנראה בשלב קביעת הקצב.
צפו בתמליל המלא וקבלו גישה לאלפי סרטונים מדעיים
סקירה כללית
מאמר זה מתאר שיטת אולפינציה המזרזת על ידי רותניום עבור סינתזה של (Z,E)-butadienes מאלקנים דלים באלקטרונים באמצעות אליל אצטט. הפרוטוקול משתמש באמינוקרבוניל כקבוצה מכוונת, ומשיג יעילות וסלקטיביות גבוהות ללא צורך במחמצים חיצוניים.
מרכיבי מפתח של המחקר
תחום מדע
- כימיה
- סינתזה אורגנית
- קטליזה
רקע
- אולפינציה (Olefination) היא תגובה מרכזית בסינתזה אורגנית.
- אלקנים דלילי אלקטרונים הם סובסטראטים מאתגרים עבור אולפינציה.
- זרזי רותניום ידועים ביעילותם בתגובות שונות.
- קבוצות מכוונות יכולות להגביר את הסלקטיביות בפונקציונליזציה של C-H.
מטרת המחקר
- פיתוח שיטה יעילה לסינתזה של (Z,E)-butadienes.
- שימוש ב-aminocarbonyl כקבוצה מכוונת (directing group) בתהליך אולפינציה.
- הדגמת פרוטוקול חסר חומרים מחמצנים ובעל עלות אפקטיבית.
שיטות שנעשה בהן שימוש
- תגובת אולפינציה (olefination) מזורזת על ידי רותניום.
- שימוש באליל אצטט כריאגנט.
- הכנת מבחנות תגובה בתנאים אינרטיים.
- שקילה וערבוב של רכיבי הזֶּרֶז.
תוצאות עיקריות
- סינתזה מוצלחת של (Z,E)-butadienes מאקרילימיד ואלליל אצטט.
- יעילות וסלקטיביות גבוהות שנצפו בתגובות.
- הדגמה של השיטה על ידי סטודנט לתואר שני.
- שימוש חסכוני ברותניום כזרז.
מסקנות
- השיטה שפותחה מספקת נתיב סינתטי חדש עבור (Z,E)-butadienes.
- שימוש באמינוקרבוניל כקבוצה מכוונת משפר את תוצאות התגובה.
- פרוטוקול זה מהווה התקדמות משמעותית בטכניקות של פונקציונליזציה של C-H.
שאלות נפוצות
רלוונטיות תעשייתית למנהלים
שיטה זו מאפשרת סינתזה ישירה של Z,E-butadienes מאלקנים דלים באלקטרונים תוך שימוש באמינוקרבוניל כקבוצה מכוונת, ומספקת נתיב חסכוני בשלבים ליצירת שלד דיאנים ביו-אקטיבי. על ידי ביטול הצורך בחמצון חיצוני ושימוש בזרז רותניום זול, התהליך מפחית פסולת ומורכבות תפעולית בשלבים מוקדמים של כימיה רפואית. הסלקטיביות הסטריאוכימית הגבוהה והטווח הרחב של הסובסטראטים תומכים בחקירה מהירה של קשרי מבנה-פעילות במועמדים מובילים המכילים בוטאדיאן.
יישומים אסטרטגיים במחקר ופיתוח בביו-פרמה
גילוי מוקדם ותיקוף מטרה
- ערך מדעי: מאפשר יצירה מהירה של מוטיבים של Z,E-butadiene לצורך בחינת קשרי מבנה-פעילות במבחני תיקוף מטרה.
- ערך תפעולי: מספק פרוטוקול מהימן וללא חומרים מחמצנים להפקה של סטראו-איזומרים מוגדרים, ובכך מפחית את נטל ההפרדה של איזומרים באופטימיזציה של שלב ה-hit-to-lead.
סריקה ופיתוח בדיקות (Assay Development)
- ערך מדעי: מספק תוצרי (Z,E)-dienamide עקביים בדרגת טוהר גבוהה, מה שמאפשר סריקה הדירה של תרכובות מול מטרות ביולוגיות.
- ערך תפעולי: עושה שימוש במזרז ruthenuim זול ומונע צווארי בקבוק של טיהור כרומטוגרפי באמצעות טרנספורמציות סלקטיביות בעלות תנובה גבוהה.
מחקר תרגומי ופרה-קליני
- ערך מדעי: תומך בסינתזה של תוואי ביניים של דיאנאמיד (dienamide) לפיתוח מועמדים פרה-קליניים, שבהם פרמקורות בוטדיאן מווסתים את המעורבות במטרה.
- ערך תפעולי: תואם לאקרילאמידים מגוונים עם תחליפי N, המאפשר סינתזה מקבילית של ספריות אנלוגים לצורך פרופילינג של ADME/רעילות.
שילוב תהליכי עבודה וצנרת עיבוד
השיטה משתלבת בתהליכי עבודה של שלבי הגילוי המוקדמים, ומאפשרת גישה מהירה לשלדי בוטאדיאן לצורך זיהוי מובילים (leads) ותומכת במחזורי תכנון-בנייה-בדיקה (design-make-test) איטרטיביים בתוכניות של כימיה רפואית.
- ביולוגיית גילוי: מקל על בדיקת היפותזות באמצעות אספקת גשש דיינאמיד (dienamide) בעלי סטריאוכימיה מוגדרת, לצורך חקירת כיסי קשירה של מטרות ומערכות יחסים של מבנה-תפקוד.
- סריקה: מייצר פלטי (Z,E)-דיינאמיד טהורים וכמותיים המתאימים למסעות סריקה בריכוזים גבוהים הדורשים איכות תרכובת עקבית.
- אנליטיקה: מייצר תוצרים הניתנים לבידוד המאפשרים אפיון באמצעות NMR ו-LC-MS, דבר המאפשר מעקב בטוח אחר התרכובת והערכת טהרות.
- מחקר תרגומי: מקשר לעבודה פרה-קלינית באמצעות אספקת אבני בניין של דיינאמיד לחקר SAR במודלים הרלוונטיים למחלה.
- שימוש חוזר ארגוני: מבסס פלטפורמה קטליטית לשימוש חוזר עבור סינתזת בוטאדיאן במספר פרויקטים, ובכך מפחית את מאמצי האופטימיזציה מחדש.
השפעה תפעולית וארגונית
- ערך מדעי: מחזק את הביטחון החזוי באמצעות יצירה סטריאוסלקטיבית של מוטיבי דיאנים ביו-אקטיביים, ובכך מפחית עמימות מכניסטית בפירוש SAR.
- ערך תפעולי: מספק תנובות גבוהות (עד 80%) עם מינימום פסולת, מה שמשפר את יעילות החומרים ומקצר את זמני הניקוי.
- ערך אסטרטגי: מאפשר קבלת החלטות מהירה יותר לגבי המשך התהליך (go/no-go) על ידי מתן גישה מהירה לאנלוגים מגוונים של בוטאדיאן למחקרי מעורבות מטרה.
- השפעה על הפורט폴יו: תומך בתעדוף מותאם סיכון באמצעות גישה אמינה וניתנת להרחבה לשלדים של דיאנים המאתגרים מבחינה סינתטית.
שיקולי יישום
- דורש מומחיות בקטליזה אורגנו-מתכתית ובטכניקות רגישות לאוויר לטיפול במזרזי רותניום ובמלחי כסף.
- מחייב יכולת עבודה באטמוספירה אינרטית (ארגון או חנקן) וחימום באמבט שמן ל-110 °C למשך 16–18 שעות.
- דורש גישה לתשתית של TLC אנליטית וכרומטוגרפיית עמודות לצורך ניטור התגובה וטיהור המוצר.
- כולל התחשבות במגבלות טווח הסובסטראט, מאחר שאליל אצטטים עם תחליף בגמא מראים ריאקטיביות נמוכה.
- דורש אופטימיזציה של הממס (DCE) וכמות המזרז ([Ru(p-cymene)Cl₂]₂ בריכוז 3 mol %, AgSbF₆ בריכוז 20 mol %) להשגת תוצאות עקביות בין מעבדות שונות.
