מדידות אלקטרופיזיולוגיות של פעילות המוח יתמודד עורר Neonates באמצעות בדיקה שטוח-טיפ מצמידים אלקטרואנצפלוגרם

רלוונטיות תעשייתית למסמך סיכום

מדידה אובייקטיבית של נוציצפציה (nociception) במטופלי יילודים שאינם ורבליים נותנת מענה לפער קריטי בפיתוח אנלגזיים פרה-קליניים, ומאפשרת הערכה ישירה של עיבוד הכאב המרכזי ללא הסתמכות על מדדי התנהגות עקיפים. גישה אלקטרופיזיולוגית זו תומכת בהפחתת סיכונים מכניסטיים של מועמדים לאנלגזיה על ידי אספקת ביומרקרים כמותיים וניתנים לשחזור של פעילות מוחית שמעוררה על ידי גירוי נוקסיס (noxious). השיטה, שניתן ליישמה החל משבוע 34 להריון, מקלה על רציפות תרגומית מוקדמת בתיקוף של מודלים לכאב ביילודים ובסריקת יעילות של אנלגזיים.

יישומים אסטרטגיים במו"פ של ביו-פארמה

גילוי מוקדם ותיקוף מטרה

• ערך מדעי: מאפשר בחינה של היפותזות טיפוליות על ידי מדידת תגובות נוציצפטיביות קורטיקליות כקריאה ישירה של מעורבות מסלולי הכאב המרכזיים.
• ערך תפעולי: מספק פוטנציאלים סטנדרטיים וניתנים לשחזור המעוררים תחושת כאב באמצעות גירוי של פרובה בעלת קצה שטוח, ובכך מפחית את השונות במבחני תיקוף של מטרות (target validation assays).
• ערך ניבוי: תומך בזיהוי מועמדים מובילים (lead identification) על ידי מתן אפשרות להשוואה אובייקטיבית של יעילות אנלגזיה בין תרכובות שונות, באמצעות מדדי נוציצפציה עקביים המבוססים על EEG.

סריקה ופיתוח בדיקה

• מוכנות הבדיקה: מייצרת מדידות כמותיות של משתנה תלוי (למשל, אמפליטודת שיא ב-300 ms לאחר הגירוי) המאפשרות אפיון של תגובה למינון עבור מועמדים לאנלגזיה.
• שחזוריות: דורשת עכבה נמוכה מ-50 kΩ ופרמטרי גירוי קבועים (כוח של 32 mN, יישום מאונך) כדי להבטיח רכישת אות עקבית בין הרצות.
• יכולת הרחבה: השלמת הפרוטוקול ב-~15 דקות למפגש תומכת במוכנות לסריקה בתופעת רב-סריקה (high-throughput screening) כאשר היא משולבת עם מערכות אוטומטיות להגשת גירויים ולרכישת EEG.

מחקר תרגומי ופרה-קליני

• מערכת רלוונטית למחלה: מדמה נוציצפציה (תפיסת כאב) שלונאט אנושי בתינוקות מגיל הריון של 34 שבועות ומעלה, ומספקת נאמנות תרגומית לפיתוח משככי כאבים פרינטליים.
• המשכיות פרה-קלינית: מאפשרת הערכה אורךית של מסלול הנוציצפציה, משלב הגילוי ועד לתיקוף פרה-קליני, באמצעות מעקב אחר הבשלת הפוטנציאלים המעוררים.
• קידום מותאם סיכונים: מדדי נוציצפציה אובייקטיביים מסייעים בקבלת החלטות לגבי המשך הפיתוח (go/no-go) על ידי הפחתת ההסתמכות על אינדיקטורים פיזיולוגיים או התנהגותיים עקיפים לכאב, אשר סובלים ממגבלות ידועות במודלים שאינם ורבליים.

שילוב תהליכי עבודה וצינור עיבוד (Pipeline)

השיטה משתלבת ברצף שבין שלבי הגילוי המוקדמים לשלב הפרה-קליני, ומשמשת ככלי לביולוגיה של גילוי לצורך אישור מעורבות המטרה וכגשר תרגומי להערכת יעילות אנלגזית במערכות רלוונטיות לרכיש Newborn.

• ביולוגיה של גילוי: תומך בבדיקת היפותזות של מטרות אנלגזיות על ידי מדידת תגובות קורטיקליות שנוצרו על ידי גירויים נוקסיים (noxious-evoked) כביומארקר תפקודי של מודולציית המסלול.
• סריקה: מספק פלטי EEG כמותיים ומסנכרנים למבחן (למשל, עוצמת פוטנציאל מעורר באמצעות הטלת תבנית), המאפשרים השוואה בין תרכובות והתקדמות משלב ה-hit לשלב ה-lead.
• אנליטיקה: דורש חלונות ניתוח מוגדרים מראש הננעלים לזמן (200–500 ms לאחר הגירוי) וסינון Woody להתאמת השהיה (latency) כדי להבטיח קריאות כמותיות עקביות.
• מחקר טרנסלציונלי: מקשר לרציפות פרה-קלינית באמצעות יישומיות המותאמת לגיל גסטציוני, מה שמאפשר אקסטרפולציה של השפעות אנלגזיות ממודלים ניאונטליים להערכת כאב קלינית.
• שימוש חוזר ארגוני: מבסס פלטפורמה אלקטרופיזיולוגית ניתנת לשימוש חוזר להערכת נוציצפציה (nociception) על פני מחלקות אנלגזיות שונות, ובכך מפחית פיתוח כפיל של מבחנים בתוכניות לכאב ניאונטלי.

השפעה תפעולית וארגונית

• ערך מדעי: מספק הפחתת סיכונים מנגנונית על ידי בידוד העיבוד הנוציצפטי המרכזי ממשתנים פריפריים או התנהגותיים מבלבלים בהערכת כאב.
• ערך תפעולי: מבטיח שחזוריות באמצעות הגשת גירוי סטנדרטית (פרובה עם קצה שטוח, טריגר מגע) ועיבוד מקדים של EEG (עכבה <50 kΩ, הזרקת ג'ל, הכנת אתר).
• ערך אסטרטגי: משפר את יעילות ההון על ידי מתן אפשרות להחלטות go/no-go אובייקטיביות ומוקדמות לגבי מועמדים לאנלגזיקה, בהתבסס על מעורבות של מערכת העצבים המרכזית.
• השפעה על הפורטפוליו: תומך בתעדוף מותאם סיכונים על ידי כימות יעילות המודולציה של המטרה במערכת נוציצפטיבית נאונוטלית רלוונטית למחלה.

שיקולי יישום

• נדרשת מומחיות במיקום אלקטרודות EEG, ניטור עכבה (impedance) וצמצום ארטיפקטים של אותות ביילודים (למשל, החרגת תנועות יניקה).
• תלוי במגבר EEG המסוגל לדגימה של 2000 Hz, סינון פס מעבר (bandpass) של 1–70 Hz וסינון notch של 50 Hz כפי שמפורט בפרוטוקול.
• נדרש סטנדרטיזציה בין-צוותית של יישום הגירוי (פרוב בעל קצה שטוח בניצב בלחץ של 32 mN) וסנכרון טריגר עם רכישת ה-EEG.
• שיקולי התאמה כוללים כיוונון של עוצמת הגירוי בהתאם לעובי העור התלוי בגיל, תוך שמירה על יכולת זיהוי של פוטנציאלים מעוררי-כאב (noxious-evoked potential).
• מגבלה מעשית: ארטיפקטים של תנועה מהתינוק מחייבים מצב של שקט/שינה במהלך ההקלטה, מה שמגביל את התפוקה בקרב ילודים הסובלים מאגיטציה.

שאלות נפוצות בביופארמה