18 ביולי 2018
אסטרטגיית הייצור מוספים לעיבוד UV-crosslinkable hydrogels פותחה. אסטרטגיה זו מאפשרת הרכבה שכבה אחרי שכבה של מבנים הידרוג microfabricated, כמו גם ההרכבה של רכיבים עצמאיים, מניב מכשירים משולבים המכילים רכיבים לזוז כי הם מגיבים הופעה מגנטי.
שיטה זו מדגימה אסטרטגיית ייצור ליצירת מיקרו התקני מיקרו מתוחכמים ותואמים ביולוגית מבוססי הידרוג'ל, המשולבים עם רכיבים נעים הניתנים להפעלה מגנטית. היתרון העיקרי של טכניקה זו הוא שמדובר בשיטה מהירה ופשוטה לייצור מיקרו של מכשירים מורכבים מהידרוג'לים מבוססי PET, המאושרים על ידי ה-FDA לשימוש בבני אדם. התוצאה היא מכשיר תואם ביולוגית לחלוטין וניתן להשתלה.
כדי להתחיל, סקור את פרוטוקול הטקסט הנלווה והשתמש בו כדי לייצר את תא ה-PDMS ולעצב את מסכות הצילום כמתואר בפרוטוקול הטקסט הנלווה. לאחר מכן, צור את המכסה העליון לתא ה-PDMS באמצעות חתיכה לא מטופלת של פתק כיסוי זכוכית מספר שתיים. החל מרמת האפס של המכשיר, הורד את המצע התחתון באמצעות ראש המיקרומטר לגובה הרצוי.
הפקידו נפח קטן של פרה-פולימר PEGDA מספיק כדי לכסות את המצע התחתון ולאחר מכן הניחו את המצע העליון על תא ה-PDMS. חשוב לוודא שאין בועות אוויר כלואות בין המצע העליון והתחתון. בועות אוויר יגרמו להיווצרות נקבוביות גדולות או פגמים בהידרוג'ל הפולימרי.
לאחר מכן, הניחו מסכת צילום עם העיצוב הרצוי על גבי המצע העליון. ודא שהמסכה נמצאת במגע מלא עם המצע העליון ויישר לתחתית המצע. יש להניח על משקפי מגן UV.
לאחר מכן חשוף את ההידרוג'ל לאור UV דרך מסכת הצילום. עוצמת ומשך החשיפה ל-UV תלויים בסוג המערכת ובניסוח PEGDA. לאחר פילמור שכבת ההידרוג'ל, הרם את המצע העליון מתא ה-PDMS.
יש להדביק את השכבות המפולימרים על המצע העליון. הרטיבו את השכבה הפולימרית הזו עם עודף פרה-פולימר לא מקושר ואחסנו אותה הרחק מאור וכדי למנוע מהשכבה להתייבש ולהיסדק. שמור אותו לשימוש מאוחר יותר כדי לאטום את המכשיר המורכב.
כדי ליצור את מבני התמיכה התחתונים, התחל בלקיחת החלקה של כיסוי זכוכית מצופה PDMS והשתמש בו כמצע העליון של תא ה-PDMS. הפקידו עוד קדם-פולימר הידרוג'ל על המצע התחתון וכסו היטב את ה-PDMS עם החלקת כיסוי הזכוכית המצופה PDMS. זאת על מנת להבטיח שהשכבות המפולימריות יישארו על המצע התחתון, מה שמאפשר למשתמש לבנות שכבות כלפי מעלה.
הניחו מסיכת פוטו על גבי הדגימה, והקפידו ליישר אותה כראוי. לאחר מכן, חשוף שוב את הדגימה לאור UV. לאחר החשיפה, הסר את המצע העליון, הוסף עוד פרה-פולימר PEGDA והורד את המצע התחתון באמצעות ראש המיקרומטר לרמה הרצויה.
רמה זו צריכה להתאים לעובי שכבת ההידרוג'ל השנייה שיש לפלמר. בשלב זה, כסו את הבאר שוב במצע העליון מזכוכית מצופה PDMS ויישרו כראוי את מסכת הצילום. לאחר מכן, חשוף את הדגימה לאור UV.
חזור על תהליך זה כמה פעמים שצריך כדי לבנות את המספר הרצוי של שכבות הידרוג'ל. כדי להרכיב ולאטום את המכשיר, הסר תחילה את זכוכית הכיסוי העליונה המצופה PDMS ובעזרת זוג פינצטה, הנח את רכיבי ההידרוג'ל המוכנים מראש, כולל גלגלי שיניים ורכיבים מסוממים מברזל, על מבני התמיכה. כדי לאטום את המכשיר, הביאו תחילה את המצע התחתון לגובה הרצוי הסופי של המכשיר המורכב באמצעות מד הבורג המיקרומטר.
זה צריך להיות הגובה הסופי של המכשיר, תוך התחשבות בעובי השכבות, הרכיבים הפנימיים וכל המרווחים שניתנו לרכיבים נעים. לאחר מכן, הניחו את שכבת ההידרוג'ל המוכנה מראש, המודבקת על החלקת כיסוי הזכוכית הלא מטופלת, על המכשיר המורכב חלקית. הניחו בזהירות את השכבה המוכנה מראש כך שהיא מיושרת נכון למבנים שמתחתיה.
לאחר מכן, הניחו מסכת צילום המאפשרת את תקרת המכשיר אך מגנה על הרכיבים הנעים הפנימיים מפני חשיפה ל-UV. בביצוע תקרת המכשיר, חשוב להקפיד על יישור נכון של מסכת הצילום כך שהמכשיר יהיה אטום, תוך הימנעות מחשיפה של הרכיבים הנעים לנורות UV. זה מונע את הפילמור של הרכיבים הנעים על המבנים התומכים.
לאחר יישור נכון, חשוף את המבנה כולו לאור UV. הרם את תלוש כיסוי הזכוכית משלב הייצור. המכשיר האטום צריך להיצמד למצע העליון.
אם המכשיר נשאר דבוק למצע התחתון, הרם בזהירות את המכשיר בעזרת פינצטה שטוחה. הסר בזהירות את כל עודפי ה-PEGDA הלא מפולימרים באמצעות יניקת ואקום. לאחר מכן, בעזרת זוג פינצטה שטוחה, הרם בזהירות את המכשיר מכיסוי הזכוכית.
הנח את המכשיר בתמיסת מלח או במי DI למשך 30 דקות לפחות כדי לאפשר ייצוב והרחבה של המכשיר והרכיבים הפנימיים. כדי להפעיל את המכשיר, הנח מגנט ניאודימיום מתחת או מעל המכשיר בטווח של סנטימטר עד שני סנטימטרים מהמכשיר. בזמן הזזת המגנט, תנועת הרכיבים המסוממים בתחמוצת הברזל תצל על תנועת המגנט.
מכשיר פונקציונלי זה בעל הילוך יחיד יוצר תוך פחות מ-15 דקות. ניתן להפעיל את המכשיר באמצעות מגנט ואיור 7B מציג את המיקומים השונים של מקטע תחמוצת הברזל כאשר הוא מופעל באמצעות מגנט. ניתן להשתמש באסטרטגיה זו ליצירת סוגים שונים של מכשירי מיקרו מבוססי הידרוג'ל.
לדוגמה, הנה שסתום שער פשוט השולט בשחרור תרופות ממאגר יחיד. התנועה הליניארית של רכיב ההידרוג'ל המסומם בתחמוצת הברזל מכניסה את הדיפוזיה של תרופה היפותטית החוצה דרך מוצא. וכאן, סעפת ליניארית מגודרת שולטת בשחרור תרופות ממאגרים מרובים.
כל מאגר מכיל תרופות היפותטיות ותנועת הרכיב המסומם בתחמוצת הברזל מכניסה את תנועת התרופות החוצה מהמאגרים הללו דרך חלון הידרוג'ל המאפשר דיפוזיה של תרופות אלה החוצה. בנוסף, עיצוב מתוחכם המבוסס על כונן ז'נבה יכול לייצר תנועה לסירוגין. הילוך נהיגה עם הסיכה מסוגל להפעיל הילוך מונע גדול יותר ולייצר סיבוב של 60 מעלות על ידי ההילוך עבור כל סיבוב מלא של ציוד הנהיגה.
אסטרטגיית ייצור זו היא שיטה רב-תכליתית ליצירת סוגים שונים של מכשירים מבוססי הידרוג'ל. למרות שהדגמנו את השימוש בו ביצירת מכשירים מבוססי PEG, ניתן להשתמש באסטרטגיה זו עבור כל סוג של הידרוג'ל הניתן לפילמור פוטו. טכניקה זו יוצרת את מה שאנו מאמינים שהוא הדור הבא של מכשירים מושתלים: מכשירים מתוחכמים ותואמים ביולוגית לחלוטין הניתנים לשליטה והפעלה מגנטית ללא צורך במקור חשמל מובנה.
מאמר זה מציג אסטרטגיה חדשנית של ייצור תוסיפי ליצירת מיקרו-התקנים ביו-תואמים המבוססים על הידרוג'ל, עם רכיבים נעים שניתן להפעילם מגנטית. השיטה מאפשרת מיקרו-פבריקציה מהירה ופשוטה של התקנים מורכבים תוך שימוש בהידרוג'לים מבוססי PET המאושרים על ידי ה-FDA.
טכניקה זו לייצור תוספתי מאפשרת ייצור מהיר, שכבה אחר שכבה, של מיקרו-מכונות הידרוג'ל ביו-תואמות בעלות רכיבים המגיבים למגנט, ובכך היא נותנת מענה לצורך במכשירים להשתתלה הפועלים ללא מקורות אנרגיה מובנים. באמצעות שילוב של ננו-חלקיקי תחמוצת ברזל סופרה-פרמגנטיים בתוך הידרוג'לים של PEGDA, השיטה תומכת בהפעלה ללא מגע ובבקרה מדויקת על התנועה, ומספקת ערך חזוי לקונספטים של מכשירים טיפוליים בשלבים מוקדמים. גישה זו מפחיתה עמימות מכניסטית במערכות להולכת תרופות ובמערכות מיקרופלואידיקה, על ידי כך שהיא מאפשרת בניית אבות-טיפוס הניתנים לשחזור ותואמים לדרישות ה-FDA של ארכיטקטורות בעלות חלקים נעים.
השיטה משתלבת ברצף הגילוי, החל מתכנון מונחה-השערה ועד לזיהוי מובילים (lead identification), ומאפשרת חזרות מהירות על קונספטים של מכשירים מבוססי הידרוג'ל לפני תיקוף פרה-קליני.